Гострий лімфобластний лейкоз (ALL, ГЛЛ)/лімфобластна лімфома (ЛБЛ) – це захворювання клональних гемопоетичних стовбурових клітин В- або Т-клітинного походження. Система класифікації Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) 2017 року класифікує ці захворювання як попередники лімфоїдних новоутворень.

Лімфобласти є характерними клітинами цього захворювання.  Діагноз ГЛЛ ставиться, коли кількість бластів перевищує 20%. Іноді у пацієнтів спостерігають первинне ураження лімфатичних вузлів або екстранодальних ділянок (LBL – Лімфобластна лімфома). 

Епідеміологія

ГЛЛ – це в основному захворювання дітей молодше 6 років з невеликим переважанням чоловіків. Близько 85% випадків мають В-клітинне походження, а 15% – Т-клітинне походження. 

На LBL припадає приблизно 2% усіх НХЛ. B-LBL становить приблизно 10% усіх випадків LBL, і переважна більшість (90%) є T-LBL. Т-клітинний ГЛЛ частіше зустрічається у чоловіків, афроамериканців і підлітків. T-ALL становить приблизно 25% дорослих ALL.

Орієнтовна щорічна захворюваність на гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ) у всьому світі становить від 1 до 5 випадків/100 000 населення, і більше двох третин випадків ГЛЛ мають В-клітинний фенотип.

В-клітинна ГЛЛ/ЛБЛ – це переважно дитяче захворювання, причому три чверті випадків зустрічаються у дітей віком до 6 років; є другий пік захворюваності у дорослих старше 60 років. 

В-клітинний ГЛЛ зустрічається трохи частіше у чоловіків, ніж у жінок. Захворюваність на B-клітинну ALL/LBL у три рази вища серед білих людей, ніж серед чорношкірих. Латиноамериканське населення має найвищий рівень захворюваності серед усіх етнічних груп, і захворюваність, як видається, зростає в деяких районах Центральної та Південної Америки (наприклад, Гватемала, Перу) з невідомих причин. 

Причина B-клітинної ALL/LBL невідома, але вона може бути пов’язана з іонізуючою радіацією та/або ще невідомими інфекційними агентами. Справжній сімейний ALL зустрічається рідко, хоча він був пов’язаний із спадковими мутаціями PAX5, ETV6 і TP53. Існує підвищена частота В-клітинної ГЛЛ у дітей із синдромом Дауна та іншими конституційними розладами. В-клітинний ALL/LBL також асоціюється з певними однонуклеотидними поліморфізмами в конкретних генах, включаючи GATA3, ARID5B, IKZF1, CEBPE та CDKN2A/B.

Клінічні прояви

В-клітинний лімфобластний лейкоз і В-клітинна лімфобластна лімфома є збігаючими клінічними проявами одного захворювання.

Більшість пацієнтів мають ознаки, пов’язані з анемією, нейтропенією та/або тромбоцитопенією через ураження кісткового мозку. Кількість лейкоцитів може бути зниженою, нормальною або помітно підвищеною. Симптоми можуть включати втому, інфекції або легкі/спонтанні синці чи кровотечі. Біль у кістках або артралгії можуть бути явними скаргами, а конституційні симптоми (наприклад, лихоманка, нічна пітливість, ненавмисна втрата ваги) часто присутні, але, як правило, легкі. Гепатомегалія, спленомегалія та/або лімфаденопатія спостерігаються приблизно у половини дорослих. Ураження центральної нервової системи (ЦНС) може проявлятися краніальними невропатіями або менінгеальними симптомами.

Діагностика

B-клітинний ALL/LBL зазвичай підозрюють у дитини або дорослого з циркулюючими лімфобластами та/або безболісною лімфаденопатією, його можна запідозрити на фоні цитопенії нез’ясованої етіології; втоми, інфекції, легких або спонтанних синців/кровотеч; конституціональних симптомів; болю у кістках; та/або гепатомегалія або спленомегалія. 

Оцінка повинна включати загальний аналіз крові з диференціальним дослідженням, дослідження периферичного мазка, імунофенотипування периферичної крові або кісткового мозку та дослідження кісткового мозку; у деяких випадках оцінка може включати ексцизійну або пункційну біопсію лімфатичного вузла.

Цей матеріал також слід проаналізувати цитогенетичними та молекулярними методами, щоб уможливити класифікацію відповідно до класифікації Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ).

Діагностика B-клітинної ALL/LBL вимагає виявлення лімфобластів із характерним імунофенотипом у периферичній крові, кістковому мозку чи інших залучених тканинах; хоча немає консенсусу щодо мінімальної частки лімфобластів у кістковому мозку, слід уникати діагностики B-клітинної ALL/LBL, якщо лімфобластів <20% .

Лімфобластні новоутворення класифікуються на основі В-клітинного походження проти Т-клітинного походження:

• B-клітинний лімфобластний лейкоз/лімфома (B-клітинний ALL/LBL)
• Т-клітинний лімфобластний лейкоз/лімфома (Т-клітинний ALL/LBL)

Лейкемія та лімфома є накладанням клінічних проявів одного захворювання (тобто В-клітинний ALL/LBL); діагностика та класифікація не розрізняють ці захворювання.

У мазку крові виявляються лімфобласти, які можуть варіюватися від дрібних клітин з невеликою цитоплазмою, конденсованим ядерним хроматином і нечіткими ядерцями до більших клітин з помірною кількістю цитоплазми, розсіяним хроматином і кількома ядерцями. 

Можуть бути присутні кілька азурофільних цитоплазматичних гранул, але палички Ауера відсутні.

Лімфобласти в мазку периферичної крові

Лімфобласти в мазку кісткового мозку

Проточна цитометрія/імуногістохімія  –  імунофенотип, визначений за допомогою проточної цитометрії та/або імуногістохімії з циркулюючих лімфобластів, зразка кісткового мозку або матеріалу лімфатичних вузлів, необхідний для діагностики B-клітинної ALL/LBL. 

Важливою характеристикою В-клітинної ALL/LBL  є експресія В-клітинних антигенів за відсутності Т-клітинних антигенів; в деяких випадках може виявлятися мієлоїдний антиген:

• В-клітинні антигени – лімфобласти В-клітинного ALL/LBL майже завжди позитивні на В-клітинні маркери CD19, цитоплазматичний CD79a та цитоплазматичний CD22; жоден із цих маркерів окремо не є специфічним для діагнозу, але їх позитивність у комбінації або при високій інтенсивності переконливо підтверджує діагноз.
  • У більшості випадків лімфобласти також позитивні на CD10, CD24, PAX5 і TdT (термінальна дезокситрансфераза); Експресія CD20 і CD34 варіабельна, а CD45 може бути відсутнім або тьмяним. Експресія CD20 присутня приблизно в 40-50 % всіх випадків В-клітин.
• Т-клітинні антигени – Т-клітинні антигени (наприклад, CD3) негативні.
• Мієлоїдні антигени – мієлоїдні антигени, такі як CD13 і CD33, можуть експресуватися, що не виключає діагноз В-клітинної ALL/LBL; однак експресія мієлопероксидази (MPO) вважається визначальною для мієлоїдної лінії та виключає діагноз.

Експресія CD13 та/або CD33 пов’язана з певними категоріями В-клітин ALL/LB (наприклад, ETV6::CBFA2 , KMT2A , BCR::ABL1 ).

Цитогенетичний/молекулярний аналіз  –  звичайне хромосомне смугування з або без флуоресцентної гібридизації in situ (FISH) і молекулярний аналіз (на перегрупування генів і моделі експресії генів) слід проводити на циркулюючих лімфобластах, зразках кісткового мозку та/або лімфатичних вузлах матеріал для класифікації B-клітинного ALL/LBL. 

Флуоресцентна гібридизація in situ (FISH) для t(12;21) може бути важливою, оскільки цю перебудову важко розпізнати за допомогою каріотипування. З огляду на те, що наявність злитих генів KMT2A і BCR::ABL1 може визначати прогноз і рішення щодо лікування, для цих аномалій слід провести тест FISH. 

Слід також провести тестування для виявлення BCR:ABL1 -подібного ALL, в ідеалі шляхом профілювання експресії генів. Альтернативні підходи (наприклад, скринінг масивів низької щільності [LDA], проточна цитометрія для виявлення надмірної експресії CRLF2 або виявлення злитих генів, асоційованих з BCR:ABL1 -подібним ALL за допомогою цитогенетики/FISH або секвенування РНК) також можна використовувати для виявлення багатьох випадків BCR :ABL1 -як ALL. 

Перегрупування генів рецепторів антигенів у В-клітинних ALL/LBL є змінною і не є специфічною для лінії; як наслідок, виявлення таких перегрупувань не є надійним методом для визначення походження. Майже всі випадки В-клітинної ГЛЛ мають перебудову важкого ланцюга імуноглобуліну (IGH ), але до 70 % випадків також мають перебудову генів гамма- або бета-ланцюга рецептора Т-клітин (TCR).

Класифікація, різновиди

Усі випадки B-клітинної ALL/LBL слід класифікувати відповідно до імунофенотипічної та цитогенетичної/генетичної класифікації.

Немає необхідності розрізняти лейкемію та лімфому, оскільки вони вважаються різними клінічними проявами одного захворювання.

Класифікація пухлин кровотворної та лімфоїдної тканин Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) класифікує ALL/LBL відповідно до лімфоїдної лінії походження, цитогенетичних даних і молекулярних особливостей.

Класифікація ВООЗ 2016 року ALL/LBL  базується на імунофенотипі, цитогенетичних аномаліях і молекулярних змінах. 

ALL/LBL широко поділяють на пухлини В-клітин, Т-клітин і природних клітин-кілерів (NK) на основі імунофенотипу. 

B-клітинний ALL/LBL, NOS   – B-клітинний ALL/LBL, не специфікований іншим чином (NOS) не має жодної з ознак, які визначають різні цитогенетичні/генетичні категорії.

Ph+; t(9;22)(q34,1; q11,2); BCR::ABL1  –  Філадельфійська (Ph) хромосома, t(9;22), пов’язана з експресією онкогену BCR::ABL1. Хоча Ph+ ALL історично вважався несприятливою ознакою, його прогностичне значення покращилося в еру інгібіторів тирозинкінази.

Ph виявляється приблизно в одній чверті дорослих ALL, але лише у 2-4 відсотках випадків у дітей; захворюваність зростає з віком і виявляється у 40-50 % пацієнтів ≥60 років.

Ph+ B-клітинний ALL/LBL визначається за допомогою хромосомних смуг, флуоресцентної гібридизації in situ (FISH) та/або виявлення BCR::ABL1 за допомогою RT-полімеразної ланцюгової реакції; приблизно половина випадків експресує білок p210 BCR::ABL1 (характерний для хронічного мієлоїдного лейкозу), а половина експресує білок p190. 

t(v;11q23,3); KMT2A – rearranged  –  Ця категорія B-клітин ALL/LBL містить t(v;11q23.3) і транслокацію, що включає KMT2A (раніше називався MLL ) з одним із >100 партнерів злиття, включаючи AFF1 (AF4), MLLT1 (ENL) або MLLT3 (AF9).

Це найпоширеніша категорія B-клітинної ALL у немовлят; це рідше зустрічається у дітей старшого віку, але стає все більш поширеним у дорослому віці. Кількість лейкоцитів (лейкоцитів) зазвичай підвищується, часто >100 000/мкл. Ураження центральної нервової системи (ЦНС) є загальним і може спостерігатися інфільтрація інших органів, хоча чисті лімфоматозні прояви не є типовими.

KMT2A -перебудовані пухлини зазвичай демонструють про-В імунофенотип (CD19+, CD10-), часто з коекспресією мієлоїдних маркерів CD15, CD33 і CD68. 

Лейкемії з делецією 11q23.3 без перегрупування KMT2A не входять до цієї категорії. 

t(12;21)(p13.2;q22.1); ETV6::RUNX1  –  ця категорія В-клітин ALL/LBL пов’язана з t(12;21) і злиттям ETV6::CBFA2 (раніше відомим як TEL::AML1).

Цей підтип є найпоширенішою формою B-клітинної ALL/LBL, пов’язаної з визначальною хромосомною перебудовою у дітей (приблизно одна чверть випадків); це не спостерігається у немовлят і рідко зустрічається в дорослому віці.

Ці пухлини зазвичай мають пре-В-клітинний імунофенотип (CD19+, CD10+). Відсутність або тьмяна експресія CD9, CD20 і CD66c є відносно специфічною для цього типу пухлин. Злоякісні клітини зазвичай є CD34+, і вони часто експресують мієлоїдні антигени (особливо CD13). 

Ця форма B-клітинної ALL/LBL пов’язана з унікальною ознакою експресії генів. FISH може знадобитися для виявлення цього розладу, оскільки деякі перебудови є цитогенетично загадковими.

B-клітина ALL/LBL t(12;21)(p12;q22); ETV6::CBFA2 асоціюється з хорошим прогнозом.

Гіпердиплоїдія  –  гіпердиплоїдна В-клітина ALL/LBL має >50 хромосом, як правило, без транслокацій або інших структурних хромосомних змін. Гіпердиплоїдний B-клітинний ALL можна виявити за допомогою звичайного каріотипування, FISH або проточної цитометрії ДНК-індексу.

Гіпердиплоїдний В-клітинний ГЛЛ поширений у дітей (≥25 % випадків у дитинстві), він не спостерігається у немовлят, і його частота знижується серед дітей старшого віку. У дорослому віці (від 7 до 8 %) В-клітинна ГЛЛ зустрічається рідко.

Гіпердиплоїдний В-клітинний ALL/LBL не має морфологічних або клінічних ознак. Лімфобласти мають пре-В-клітинний імунофенотип (CD19+, CD10+) і в більшості випадків є CD34+; CD45 часто відсутній .

Прогностичне значення у дорослих невизначено, але гіпердиплоїдний В-клітинний ГЛЛ має дуже сприятливий прогноз у дітей. 

Гіподиплоїдія  –  гіподиплоїдний B-клітинний ALL/LBL характеризується втратою однієї або кількох хромосом.

Близько 5 % випадків В-клітинної ALL/LBL є гіподиплоїдними, але лише 1 % має <45 хромосом. Захворюваність гіподиплоїдією вища у дорослих.

Лімфобласти гіподиплоїдних В-клітин ALL/LBL мають пре-В-клітинний імунофенотип (CD19+, CD10+), але немає інших відмінних імунофенотипічних або клінічних ознак.

Всі гіподиплоїдні В-клітинні випадки можуть бути розділені на основі кількості хромосом на категорії з характерними генетичними ураженнями: майже гаплоїдні (23-29 хромосом), низькі гіподиплоїдні (33-39), високі гіподиплоїдні (40-43) і майже- диплоїдний (від 44 до 46); Як приклад, майже гаплоїдний В-клітинний ALL часто має мутації RAS або рецепторної тирозинкінази, тоді як більшість низькогіподиплоїдного B-клітинного ALL мають мутації втрати функції TP53 та/або RB1.

Майже диплоїдні класи асоціюються з хорошим прогнозом, але всі інші класи гіподиплоїдних В-клітин ALL/LBL асоціюються з поганим прогнозом.

t(5;14)(q31.1;q32.1); IGH::IL3  –  у цій категорії лімфобласти містять транслокацію між IL3 та IGH (важкий ланцюг імуноглобуліну).

На цей рідкісний розлад припадає <1 % випадків B-клітинної ГЛЛ, про нього повідомлялося як у дітей, так і у дорослих.

Форма B-клітинної ALL/LBL часто асоціюється з низькою кількістю циркулюючих лімфобластів, що супроводжується безсимптомною еозинофілією; еозинофіли є реактивною популяцією клітин, а не частиною злоякісного клону. Навіть невелика кількість CD19+, CD10+ бластів у пацієнта з еозинофілією переконливо свідчить про цей діагноз.

Перебудова між IL3 на хромосомі 5 та IGH на хромосомі 14 викликає конститутивну надекспресію IL3.

Вважається, що прогноз не відрізняється від інших категорій В-клітинної ГЛЛ.

t(1;19)(q23;p13,3); TCF3-PBX1  –  наявність t(1;19) транслокації та/або злиття TCF3 (також відомого як E2A ) і PBX1 визначає цю категорію. Транслокація TCF3::PBX1 генерує злитий білок, який діє як активатор транскрипції, а також заважає нормальному функціонуванню TCF3 і PBX1.

Ця цитогенетична/генетична аномалія відносно поширена у дітей (приблизно 6 % B-клітинної ОЛЛ), але рідше зустрічається у дорослих.

Лімфобласти зазвичай мають пре-В фенотип і є CD19+, CD10+, CD9+, експресують цитоплазматичний важкий ланцюг Mu та є тьмяними або негативними для CD34. Ця категорія не має унікальних морфологічних або клінічних аспектів, але має чіткий профіль експресії генів. У цих пацієнтів може бути підвищений ризик рецидиву ЦНС.

Категорія В-клітин ALL/LBL t(1;19)(q23;p13.3); TCF3::PBX1 не має особливого прогностичного значення при сучасному лікуванні. 

Демонстрація лише перебудови TCF недостатня для діагностики цієї категорії лейкемії, тому що альтернативна транслокація TCF3, яка включає ген HLF , пов’язана з t(17;19) і пов’язана з несприятливим прогнозом.

BCR::ABL1 -подібний (Ph-подібний)  –  ця категорія пов’язана з сигнатурою експресії гена, яка нагадує сигнатуру ALL Ph+ B-клітин, але в клітинах відсутні характерна (9;22) транслокація та пов’язаний злитийген BCR::ABL1.

На BCR ::ABL1 -подібну категорію припадає приблизно 10 % дитячих B-клітинних ALL/LBL, але до однієї третини випадків у дорослих.

Пацієнти з BCR::ABL1 -подібним B-клітинним ALL/LBL, як правило, мають високу кількість лейкоцитів при зверненні. Лімфобласти мають фенотип CD19+, CD10+. 

Випадки з транслокаціями CRLF2 показують високий рівень експресії поверхневого CRLF2 за допомогою проточної цитометрії, але немає специфічних імунофенотипових особливостей, пов’язаних з іншими молекулярними аномаліями. Деякі перебудови можна виявити за допомогою традиційного аналізу каріотипу, але інші є загадковими. Діагностика цього стану зазвичай вимагає аналізу експресії генів у поєднанні з цитогенетичним і молекулярним діагностичним тестуванням.

Приблизно в половині цих випадків є транслокації за участю CRLF2, тоді як інші мають транслокації за участю тирозинкіназ (наприклад, JAK2 , ABL1, ABL2, PDGFRB, NTRK3, TYK2, CSF1R) або активації EPOR. Значна частка цих пухлин також має мутації в IKZF1, гені, який кодує важливий транскрипційний регулятор розвитку лімфоїдів. Частота специфічних перебудов залежить від віку. Перегрупування CRLF2 є найпоширенішими змінами в усіх вікових групах. Злиття ABL частіше зустрічаються у дітей, а перегрупування JAK2 частіше зустрічаються у молодих людей

Ця категорія B-клітинної ALL/LBL асоціюється з поганим прогнозом, а випадки з транслокаціями CRLF2 мають особливо поганий прогноз.

iAMP21  –  Ампліфікація частини хромосоми 21 зазвичай виявляється зондом FISH для RUNX1, який виявляє ≥5 копій гена (або ≥3 додаткових копій на одній аномальній хромосомі 21). Ця аномалія менш поширена у дорослих. В-клітинний ALL/LBL підвищується в 3000 разів у осіб із конституційною Робертсонівською транслокацією rob(15;21)(q10;q10) через хромотрипсис; цей механізм також може сприяти спорадичним випадкам iAMP21.

На частку цього утворення припадає приблизно 2 % B-клітинної ГЛЛ і зазвичай виявляється у дітей старшого віку, особливо у тих, у кого низька кількість лейкоцитів.

У більшості випадків iAMP21 пов’язаний з іншими хромосомними змінами. Це пов’язано з поганим прогнозом у дітей, хоча більш інтенсивна терапія може подолати цей несприятливий ризик.

Інші генетичні підтипи  – Молекулярна та генетична оцінка когорти з майже 2000 випадків дитячого та дорослого B-клітинного ALL/LBL виявила додаткові чіткі генетичні підтипи, які ще належить включити до класифікації ВООЗ. 

До них належать підтипи, визначені структурними перебудовами в генах DUX4, NUTM1, MEF2D, ZNF384 і MYC, а також інші генетичні аберації, пов’язані з PAX5 і IZKF1. Найбільш поширений з цих підтипів, визначений різноманітний PAX5 зміни, становили 7 % випадків у цій серії та мали ознаки, пов’язані із захворюванням високого ризику у дітей. Потрібні додаткові дослідження для оцінки цих нових генетичних підтипів, які, ймовірно, будуть включені в майбутні класифікації ВООЗ.

Класифікація ВООЗ гострого лімфобластного лейкозу

ВООЗ класифікує ALL як В-лімфобластний лейкоз/лімфому або Т-лімфобластний лейкоз/лімфому. 

B лімфобластний лейкоз/лімфома:

• B-лімфобластний лейкоз/лімфома, не уточнений
• В-лімфобластний лейкоз/лімфома з рецидивуючими генетичними аномаліями
• B-лімфобластний лейкоз/лімфома з t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1
• B-лімфобластний лейкоз/лімфома з t(v;11q23.3); KMT2A 
• B-лімфобластний лейкоз/лімфома з t(12;21)(p13.2;q22.1); ETV6-RUNX1
• В-лімфобластний лейкоз/лімфома з гіпердиплоїдією
• В-лімфобластний лейкоз/лімфома з гіподиплоїдією
• B-лімфобластний лейкоз/лімфома з t(5;14)(q31.1;q32.3) IL3-IGH
• B-лімфобластний лейкоз/лімфома з t(1;19)(q23;p13.3); TCF3-PBX1
• Попередньо: B-лімфобластний лейкоз/лімфома, BCR-ABL1- подібний
• Попередньо: B-лімфобластний лейкоз/лімфома з iAMP21

Т-лімфобластний лейкоз/лімфома:

• Попередньо: ранній Т-клітинний попередник лімфобластного лейкозу
• Попередньо: природний кілер (NK) лімфобластний лейкоз/лімфома

FAB-класифікація гострого лімфобластного лейкозу

• ALL-L1: дрібні клітини з гомогенним ядерним хроматином, правильною формою ядра, малими або відсутніми ядерцями, мізерною цитоплазмою та від легкої до помірної базофілії.
• ALL-L2: великі гетерогенні клітини зі змінним ядерним хроматином, неправильною формою ядра, 1 або більше ядерцями, різною кількістю цитоплазми та різною базофілією
• ALL-L3: Великі однорідні клітини з тонким хроматином із крапками; регулярні ядра; видатні ядерця; і рясна, глибоко базофільна цитоплазма. 

Диференційна діагностика

При проведенні диференційної діагностики слід враховувати:

Бластна криза ХМЛ

Дуже важливо відрізнити PH-позитивний  ГЛЛ від хронічного мієлоїдного лейкозу (ХМЛ) при бластному кризі.

ГЛЛ, що трансформується з мієлодиспластичного синдрому, все ще вважається ГЛЛ, але у тих, хто трансформується з інших мієлопроліферативних або мієлодиспластичних/мієлопроліферативних новоутворень, корисно знати, що гостре захворювання виникло внаслідок основного хронічного захворювання.

Лімфома Беркітта  –  лімфома Беркітта (BL) – це високоагресивна В-клітинна неходжкінська лімфома, яка може проявлятися у вигляді пухлини, що швидко зростає (наприклад, пухлина щелепи чи черевної порожнини) та/або  лейкемія. BL може мати істотнe клінічну та морфологічну схожість з ALL/LBL. Гістологія БЛ зазвичай виявляє високопроліферативні мономорфні клітини середнього розміру з базофільною цитоплазмою (часто має вигляд «зоряного неба») , які, як правило, більші за лімфобласти ALL/LBL. Діагноз BL базується на морфології, імунофенотипі та цитогенетичних/молекулярних особливостях і відрізняється від ALL/LBL характерним імунофенотипом В-клітин зрілого зародкового центру та транслокацією, що включає хромосому 8 та/або MYC перегрупування, як обговорюється окремо. 

Інші гострі лейкемії  –  лімфобласти ALL/LBL важко відрізнити морфологічно від інших форм гострого лейкозу, особливо тих, які є мінімально диференційованими:

• Гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ) – мієлобласти ГМЛ зазвичай є незрілими клітинами з великими ядрами, помітними ядерцями та різною кількістю блідо-блакитної цитоплазми (іноді зі слабкою грануляцією та/або паличками Ауера). Клітини AML зазвичай фарбуються на мієлопероксидазу (MPO) або лізоцим і зазвичай є негативними на B- і T-клітинні антигени та TdT; деякі випадки AML експресують антигени, пов’язані зі стовбуровими клітинами або лімфоїдними лініями.  
• Гостра недиференційована лейкемія (AUL) – бластні клітини AUL є морфологічно м’якими і загалом не відрізняються від клітин B-ALL/LBL. Ці утворення розрізняють за імунофенотипом; Бласти AUL не експресують специфічні для лінії антигени за допомогою проточної цитометрії чи імуногістохімії, тоді як бласти ALL/LBL експресують B- або T-лімфоїдні антигени. 
• Гостра лейкемія зі змішаним фенотипом (MPAL) – Діагностика MPAL вимагає демонстрації як мієлоїдних, так і лімфоїдних маркерів за допомогою проточної цитометрії та/або імуногістохімічного дослідження. 

Хронічний мієлоїдний лейкоз (ХМЛ)  –  ХМЛ зазвичай проявляється як розширена популяція мієлоїдних клітин на різних стадіях диференціювання з характерним t(9;22) (філадельфійська хромосома) з перегрупуванням BCR – ABL1, що може супроводжуватися спленомегалією та/або конституціональними симптомами. 

Проте приблизно 10 % ХМЛ у бластній фазі можуть мати домінуючу популяцію лімфобластів. ХМЛ можна відрізнити від ALL/LBL шляхом виявлення t(9;22) або BCR-ABL1 у мієлоїдних клітинах. 

• Мієлоїдні/лімфоїдні новоутворення, пов’язані з еозинофілією та перегрупуванням PDGFRA, PDGFRB або FGFR1 або PCM1-JAK2  –  ці рідкісні новоутворення часто супроводжуються лімфаденопатією внаслідок проліферації лімфобластів Т-лінії (або рідше В-лінії), які морфологічно та імунофенотипово не відрізняється від звичайного LBL. Характерні перебудови генів також присутні в мієлоїдних клітинах, а також у лімфобластах, і ці порушення слід запідозрити, якщо дослідження крові виявляє лейкоцитоз та еозинофілію. Вони діагностуються на основі ідентифікації одного з патогенних перебудов генів (перелічених вище), як правило, за допомогою флуоресцентної гібридизації in situ (FISH). 

• Апластична анемія  –  Апластична анемія (АА) може проявлятися у дітей у вигляді панцитопенії з ретикулоцитопенією (часто <10 000/мкл) і глибоким гіпоцелюлярним ураженням кісткового мозку зі зниженням усіх кровотворних елементів. На відміну від ALL/LBL, при АА відсутній інфільтрат злоякісних клітин; замість цього простір кісткового мозку в основному складається з жирових клітин і строми кісткового мозку.
• Невеликі круглі синьоклітинні пухлини.  У дітей невеликі круглі синьоклітинні пухлини, включаючи саркому Юінга (ES) і периферичну примітивну нейроектодермальну пухлину (PNET), можуть морфологічно нагадувати B-ALL/LBL, але ці захворювання відрізняються рівномірною популяцією невеликих, круглих, блакитних клітин з гіперхроматичними ядрами та мізерною цитоплазмою; відсутність В-лімфоїдних маркерів; може включати певні цитогенетичні/молекулярні зміни (наприклад, t(11;22)(q24;q12), перегрупування EWSR1 – FLI1 ). 
• Незлоякісні розлади  –  Ознаки та симптоми ALL/LBL є неспецифічними, і певні незлоякісні захворювання можуть клінічно нагадувати ALL/LBL та/або виявляти лімфоцити, які можуть нагадувати лімфобласти.

У диференційну діагностику  можуть бути включені такі захворювання:

Імунна тромбоцитопенія (ІТП) пов’язана з ізольованою тромбоцитопенією, яка клінічно може нагадувати ALL/LBL. 

Діагноз ІТП у здорової на вигляд людини з типовим проявом (тобто раптова поява петехіального висипу або синців із ізольованою тромбоцитопенією) є простим. Тромбоцитопенія при ІТП, особливо в контексті нормального загального аналізу крові, як правило, є більш серйозною, ніж при ALL/LBL. 

Навпаки, тромбоцитопенія при ALL/LBL майже завжди пов’язана з іншими клінічними та лабораторними результатами (наприклад, лихоманка, біль у кістках, втрата ваги, гепатоспленомегалія, лімфаденопатія, лейкоцитоз, анемія, лімфобласти периферичної крові). 

Інфекційне захворювання та інші причини лімфоцитозу та/або аномальних лімфоцитів включають:

• Вірус імунодефіциту людини (ВІЛ)
• Інфекційний мононуклеоз
• Коклюш
• Остеомієліт
• Туберкульоз
• Токсичність важких металів
• Тимома
• Аутоімунні захворювання (включаючи ювенільний ревматоїдний артрит у дітей)

Прогноз

Прогноз при B-клітинній ALL/LBL пов’язаний з віком, клінічними особливостями та цитогенетичними/генетичними особливостями. 

Клінічні ознаки, які пов’язані з несприятливим прогнозом, включають:

1. Вік (≤1 рік або ≥10 років)
   • Багато немовлят мають транслокації за участю KMT2A ( MLL ) на 11q23, що асоціюється з поганим прогнозом у будь-якому віці.
   • Діти старшого віку частіше мають гіпердиплоїдію та t(12;21), що забезпечує кращий прогноз.
   • ALL/LBL у дорослих В-клітин частіше асоціюється з аномаліями t(9;22) або низьким ризиком t(v;11q23.3), а виживаність нижча, ніж у дитячому віці.
2. Кількість лейкоцитів ≥50 000/мкл
3. Раса (іспаномовна або темношкіра) через геномні варіації та соціально-економічні фактори
4. Чоловіча стать

Лікування

Гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ) із позитивною філадельфійською хромосомою (Ph+) є біологічно та клінічно відмінною формою, класифікованою як ГЛЛ з t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1 у системі класифікації Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ). 

Експресія тирозинкінази BCR-ABL1 відрізняє Ph+ ALL від інших типів ALL і робить цю лейкемію чутливою до лікування інгібітором тирозинкінази BCR-ABL1 (TKI), який є важливим компонентом лікування. Терапія індукції ремісії призначена для досягнення повної гематологічної ремісії та надійної молекулярної відповіді. Ця фаза лікування повинна супроводжуватися підтримуючою терапією після ремісії, щоб забезпечити довготривалий контроль захворювання та можливе лікування.

Лікування вперше діагностованого гострого лімфобластного лейкозу (ГЛЛ) із позитивною філадельфійською хромосомою (Ph+) у дорослих.

Перед лікуванням пацієнта слід обстежити на наявність супутніх захворювань, неврологічних симптомів і критичної цитопенії. 

Необхідно підтвердити наявність BCR-ABL1, оцінити придатність за станом здоров’я та встановити центральний венозний катетер. Перед початком індукційної терапії слід стабілізувати медичні ускладнення (наприклад, інфекції, кровотечі).

Клінічна/лабораторна оцінка

• Клінічні:
  • Ускладнення та наслідки лейкемії. Пацієнта слід обстежити на наявність ускладнень та наслідків анемії (наприклад, задишки, слабкості), нейтропенії (наприклад, інфекції) та тромбоцитопенії (наприклад, кровотечі, синці).
  • Супутні захворювання – слід оцінити клінічні прояви супутніх захворювань, включаючи захворювання серця, легеневі процеси та ниркову недостатність, оскільки вони можуть вплинути на вибір індукційної терапії. 
  • Неврологічна оцінка. Пацієнти з головними болями, змінами зору, слабкістю або іншими неврологічними симптомами або ознаками (наприклад, краніальні нейропатії, моторні або сенсорні зміни, атаксія) повинні пройти візуалізацію та люмбальну пункцію (ЛП), щоб визначити, чи ураження центральної нервової системи (ЦНС) пов’язані з ураженням лейкемією. Зауважте, що якщо ЛП не виконується як частина оцінки перед лікуванням, терапевтична ЛП для проведення профілактичної інтратекальної хіміотерапії має збігатися з початком індукційної терапії ремісії, як описано нижче. 
  • Лейкостаз. Пацієнти з легеневими, неврологічними або серцевими патологіями на тлі гіперлейкоцитозу (наприклад, кількість лейкоцитів >200 000/мікрол) повинні бути оцінені на лейкостаз і лікуватися, як обговорюється окремо. 
• Лабораторна оцінка:
  • Загальний аналіз крові з диференціалом, протромбіновий час (ПЧ), частковий тромбопластиновий час (ПЧТ), фібриноген, D-димер.
  • Хімічні аналізи сироватки, включаючи електроліти, глюкозу, функції нирок і печінки, лактатдегідрогеназу (ЛДГ), кальцій, фосфор, сечову кислоту, альбумін і загальний білок.
  • Серологічне дослідження гепатиту В і С, вірусу простого герпесу (ВПГ) і цитомегаловірусної (ЦМВ) інфекції.
  • Типування людського лейкоцитарного антигену (HLA) слід проводити для пацієнтів, які є кандидатами на майбутню трансплантацію гемопоетичних клітин (HCT).
  • Тест на вагітність для жінок дітородного віку.
• Візуалізація:
  • Серцева функція – вихідне дослідження фракції викиду за допомогою ехокардіограми або радіонуклідної вентрикулограми. Ведення пацієнтів із зниженою серцевою функцією (наприклад, фракція викиду <40 %, значні аритмії) обговорюється нижче. 
  • Неврологічна візуалізація. Як зазначалося вище, пацієнти з неврологічними ознаками повинні пройти візуалізацію та ЛП, щоб визначити, чи пов’язані вони з лейкемічним ураженням ЦНС. 
  • Інші візуалізації слід виконувати, як це виправдано, для дослідження інфекцій чи інших наслідків лейкемії чи супутніх захворювань.

Перед початком терапії слід провести цитогенетичне та молекулярне тестування, щоб відрізнити Ph+ ALL від інших станів і підтвердити виявлення BCR-ABL1, щоб встановити базову лінію для моніторингу вимірюваної залишкової хвороби (MRD).

• Дослідження кісткового мозку, включаючи гістологічну оцінку досвідченим гематопатологом, цитогенетику, імунофенотип і молекулярний аналіз на BCR-ABL1 слід провести під час встановлення діагнозу, щоб виключити ALL з негативним філадельфійським хромосомою, хронічний мієлоїдний лейкоз (ХМЛ) у фазі лімфоїдного бластного кризу, та інші стани в диференціальній діагностиці. 
• Необхідно провести кількісну ПЛР у реальному часі (RQ-PCR) для транскрипту BCR-ABL1, щоб встановити базове значення для моніторингу MRD.
• Аналіз мутацій BCR-ABL1 зазвичай не проводиться на початку індукційної терапії.

Медична придатність  –  перед початком терапії ми оцінюємо медичну придатність на основі стану працездатності, супутніх захворювань і фізіологічної придатності. Важливо, що вік сам по собі не визначає рівень фізичної підготовки.

Розглядаючи супутні захворювання, хронічним захворюванням слід приділяти більшу вагу, ніж тимчасовим станам, спричиненим ускладненнями лейкемії (наприклад, інфекцією, серцевою недостатністю, що посилюється анемією), які можуть покращитися за допомогою ефективної індукційної терапії та можуть підвищити толерантність до наступної терапії.

Інструменти для оцінки придатності за станом здоров’я:

• Функціональний статус Східної кооперативної онкологічної групи (ECOG).
• Фізіологічна придатність (наприклад, супутні захворювання, повсякденна діяльність, тести фізичної працездатності, когнітивні здібності), виміряна індексом супутніх захворювань Чарлсона (CCI).
• Класифікація придатності за станом здоров’я
  • Медична придатність: як ECOG PS 0 до 2 , так і CCI 0 до 2
  • Медично непридатний, але не слабкий: ECOG PS ≥3 або CCI ≥3
  • Слабкий: І ECOG: ≥3 , і CCI ≥3

Терміни лікування  –  важливо контролювати ускладнення лейкемії та стабілізувати медичний стан пацієнта перед початком індукційної терапії ремісії. Може знадобитися кілька днів для отримання результатів цитогенетичних та/або молекулярних досліджень для підтвердження діагнозу Ph+ ALL та виключення інших станів у диференціальній діагностиці.

Очікуючи патологічного підтвердження діагнозу Ph+ ALL, можна лікувати інфекції, кровотечі, гіперурикемію, дегідратацію, ниркову дисфункцію, анемію, тромбоцитопенію та інші ускладнення. 

Зазвичай може бути рекомендована гідратацію та алопуринол, щоб зменшити ризик гіперурикемії та її ускладнень. Якщо спостерігається виражений лейкоцитоз (наприклад, >50 000 лейкоцитів/мікрол), може бути рекомендоване поступове збільшення глюкокортикоїду (наприклад, починаючи з преднізону 25 мг на день) перед початком індукційної терапії. Деякі центри регулярно вводять глюкокортикоїди протягом трьох днів і проводять моніторинг синдрому лізису пухлини в очікуванні підтвердження діагнозу Ph+ ALL, але роль такого попереднього лікування ALL у дорослих не була чітко встановлена.

Необхідно вставити пристрій центрального венозного доступу.

Консультації

Направлення до групи трансплантологів для оцінки придатності для HCT та початку пошуку сімейного або альтернативного донора.

Консультування з питань фертильності та збереження.

Індукція ремісії

Пацієнта з Ph+ ALL слід або направити до спеціалізованого центру для надання медичної допомоги, або його повинен лікувати клініцист, який має необхідний досвід і ресурси для лікування з суворим дотриманням сучасного опублікованого протоколу. Після вибору схеми лікування важливо дотримуватися опублікованого протоколу, а не вибирати компоненти з різних протоколів лікування. 

Основні компоненти  –  Існує консенсус, що всі схеми індукції ремісії для Ph+ ALL повинні включати:

●BCR-ABL1 інгібітор тирозинкінази (TKI). 

плюс

●Глюкокортикоїди або хіміотерапія. 

Інгібітор тирозинкінази

Для терапії індукції ремісії Ph+ ALL рекомендовано схему, яка включає ІТК, а не схему, яка не включає ІТК, ґрунтуючись на кращих показниках відповіді та віддалених результатах із невеликою додатковою токсичністю, коли ІТК включені.

Жодне рандомізоване дослідження не порівнювало конкретні режими індукції ремісії з або без ІТК. Проте включення ІТК в індукційну терапію пов’язане з помітно кращими результатами та незначною додатковою токсичністю, що базується на численних проспективних і ретроспективних дослідженнях. 

Важливо, що ІТК є важливим компонентом індукційної терапії Ph+ ALL, але одного цього недостатньо. Оскільки ІТК сам по собі не забезпечує достатньо глибокої та/або стійкої молекулярної відповіді, його необхідно комбінувати з хіміотерапією або глюкокортикоїдом.

Вибір ІТК –  немає специфічних ІТК BCR-ABL1, які є оптимальними для всіх пацієнтів із Ph+ ALL. Вибір ІТК залежить від профілю токсичності, супутніх захворювань, простоти введення, доступності та вартості. ІТК не порівнювалися прямо в Ph+ ALL, а різні режими індукції не були спеціально перевірені для кожного ІТК.

Дазатиніб має відомий досвід у проспективних дослідженнях і може певним чином проникати в ЦНС, він ефективний проти деяких мутацій BCR-ABL1, які не реагують на іматиніб, і, як правило, добре переноситься. 

Лікування іншим ІТК може проводитися з таких причин:

• Наявні протипоказання до дазатинібу.
• Дазатиніб не схвалений до використання в певному регіоні.

Пацієнтам із плевральним випотом, легеневою гіпертензією, серцевими аритміями або якісними порушеннями тромбоцитів зазвичай призначають іматиніб, нілотиніб або понатініб.

Управління з харчових продуктів і медикаментів США (FDA) схвалило дазатиніб для Ph+ ALL, але він схвалений не в усіх країнах. Іматиніб, схвалений Європейським агентством з лікарських засобів (EMA) для початкового лікування Ph+ ALL, є прийнятною альтернативою.

Окремі ІТК не порівнювалися прямо в Ph+ ALL. Мета-аналіз та аналіз балів зі збігом зі схильністю показали перевагу схем на основі понатінібу над схемами, що містять ІТК першого або другого покоління, але понатініб пов’язаний із значною серцево-судинною токсичністю.

Лікування ІТК слід розпочинати під час встановлення діагнозу та продовжувати шляхом індукції ремісії та лікування після ремісії, якщо немає непереносимості або доказів стійкості до захворювання. Безперервна дія ІТК пов’язана з кращими результатами порівняно з імпульсним або періодичним лікуванням.

Побічні ефекти необхідно ефективно контролювати, щоб досягти оптимальної безпеки пацієнта, комфорту та результатів. Усі ІТК пов’язані з певними ранніми несприятливими ефектами, які можуть включати висип, нудоту, м’язові судоми, набряки, діарею або втому. Більшість із цих ранніх несприятливих ефектів є помірними, самообмеженими, і ними можна керувати за допомогою підтримуючих заходів. 

Дазатиніб

Дазатиніб – є багатоцільовим ІТК, який широко використовується для Ph+ ALL. Лікування пов’язане з цитопеніями, плевральним випотом/затримкою рідини, подовженням інтервалу QTc та кровотечею. Слід уникати застосування дазатинібу пацієнтам із кровотечею в анамнезі, плевральним випотом або серцевою недостатністю.

Дазатиніб призначають у дозі 140 мг перорально щодня незалежно від прийому їжі; таблетки не слід подрібнювати або розрізати. Пацієнти повинні пройти скринінг за допомогою електрокардіограми (ЕКГ) для визначення інтервалу QTc на початковому рівні, а гіпокаліємія або гіпомагніємія повинна бути скоригована перед застосуванням дазатинібу. Пацієнтам з порушенням функції печінки або нирок корекція початкової дози не потрібна. Рекомендується дотримуватися обережності пацієнтам, які приймають інші лікарські засоби, які можуть призвести до подовження інтервалу QTc, а також сильні індуктори або інгібітори CYP3A4.

Більшість побічних ефектів дазатинібу є легкими та проходять самостійно. Проте у пацієнтів може спостерігатися подовження інтервалу QTc, затримка рідини (побічні ефекти ≥3 ступеня приблизно у 4 %), загострення застійної серцевої недостатності або значна кровотеча. Повідомлялося про серйозні та потенційно смертельні крововиливи з боку ЦНС та шлунково-кишкового тракту приблизно у 1 та 4 % пацієнтів відповідно; більшість випадків кровотечі були пов’язані з тяжкою тромбоцитопенією, антикоагулянтами та/або інгібіторами функції тромбоцитів.

У поєднанні з хіміотерапією дазатиніб зазвичай пов’язаний із >90% CR (Complete Response – Повна відповідь). Наприклад, індукція ремісії за допомогою дазатинібу та глюкокортикоїду у 63 пацієнтів – 98 % досягли CR та 29 % молекулярної повної ремісії. Також повідомлялося про високі показники CR і стійку молекулярну відповідь для дазатинібу в поєднанні з хіміотерапією низької інтенсивності, хіміотерапією високої інтенсивності і різними схемами хіміотерапії.

Дазатиніб активний проти багатьох мутацій домену кінази BCR-ABL1, які можуть бути присутніми на низьких рівнях під час діагностики, але він не активний проти мутації T315I (проти якої, як правило, ефективний лише понатиніб).

ІТК плюс хіміотерапія.  

Вибір режиму хіміотерапії  –  для режиму індукції ремісії Ph+ ALL, що включає хіміотерапію, рекомендовано режим хіміотерапії низької або середньої інтенсивності, а не режим хіміотерапії високої інтенсивності. Це припущення ґрунтується на кращих результатах, меншій токсичності та меншій кількості смертей, пов’язаних із лікуванням, у дослідженні, у якому пацієнтів випадковим чином розподіляли на хіміотерапію низької інтенсивності проти хіміотерапії високої інтенсивності.

Дослідження фази 3 випадковим чином розподіляло 268 дорослих із Ph+ ALL на один цикл іматинібу плюс хіміотерапія низької інтенсивності (вінкристин) проти одного циклу ІТК плюс хіміотерапія високої інтенсивності (гіпер-CVAD; гіперфракціонований циклофосфамід, вінкристин, доксорубіцин, дексаметазон). 

Усі пацієнти, хто досяг великої молекулярної відповіді, перейшли до алогенної або аутологічної трансплантації стовбурових клітин.

У порівнянні з гіпер-CVAD терапія низької інтенсивності була пов’язана з вищим рівнем CR (98 проти 91 %) і меншою кількістю ранніх смертей (1 проти 7 %). Рівень MMolR був подібним в обох групах (66 проти 64 %), і не було різниці в п’ятирічних показниках безрецидивної або загальної виживаності (37 і 46 % відповідно). При терапії низької інтенсивності спостерігалося менше побічних ефектів ≥3 ступеня, включаючи нейтропенію (6 проти 14 % відповідно), тромбоцитопенію (0 проти 3 %), інфекційні події (37 проти 58 %) та іншу токсичність (41 проти 46 %).

Немає єдиної думки щодо визначення схем хіміотерапії низької, середньої та високої інтенсивності. Важливо, що оскільки багато пацієнтів з Ph+ ALL є старшими та/або мають значні супутні захворювання, навіть схеми низької інтенсивності можуть бути пов’язані зі значними побічними ефектами.

Нижче наведено приклади схем на основі хіміотерапії, які були поєднані з ІТК для Ph+ ALL:

Низька інтенсивність  –   схеми низької інтенсивності такими, що включають лише один немієлосупресивний хіміотерапевтичний засіб (наприклад, вінкристин) плюс глюкокортикоїд. Ці схеми придатні для пацієнтів з будь-яким рівнем фізичної підготовки, але потрібна обережність для хворих із слабкістю або похилого віку, оскільки вінкристин може спричинити кишкову непрохідність або обстипацію у літніх пацієнтів, особливо якщо вони прикуті до ліжка. Вибір протоколу низької інтенсивності залежить від закладу, але EWALL-PH-01 є прикладом режиму низької інтенсивності:

Дексаметазон (10 мг на день протягом п’яти днів), потім дазатиніб (100 мг перорально на день), вінкристин (2 мг внутрішньовенно  дні 1, 8, 15, 22) і дексаметазон 40 мг протягом двох днів. Для пацієнтів старше 70 років дозу вінкристину зменшують до 1 мг, а дозу дексаметазону – до 20 мг на добу протягом двох днів. Негематологічні побічні ефекти в основному були інфекціями, набряками та периферичною нейропатією.

Лікування 71 пацієнта (середній вік 69 років) EWALL-PH-01 було пов’язано з 96 % CR та 65 % великої молекулярної відповіді. Коефіцієнти п’ятирічної загальної і безрецидивної виживаності  становили 36 і 28 % відповідно; лише сім пацієнтів пройшли алогенну трансплантацію стовбурових клітин Серед пацієнтів, у яких зрештою стався рецидив, мутація BCR-ABL1 T315I була виявлена ​​у трьох чвертей обстежених. Побічні ефекти ≥3 ступеня включали інфекції (37 %) та інші негематологічні події (41 %).

Помірна інтенсивність  –   більшість мультиагентних схем і/або схем, що містять антрацикліни, є хіміотерапією помірної інтенсивності. Такі схеми придатні для придатних за станом здоров’я пацієнтів і для окремих пацієнтів, які не придатні за медичними показаннями, але не слабкі. 

●CALGB 10701 – Схема CALGB 10701 починається з циклу дазатинібу плюс дексаметазону, після чого системно та інтратекально вводиться метотрексат , а для пацієнтів із >20 % лімфобластів у кістковому мозку – вінкристин і даунорубіцин.

Попередні результати, представлені в абстрактній формі, повідомляють про 45-місячну медіану ЗВ, 55% трирічну ЗВ і 43% трирічну безрецидивну виживаність  серед 64 пацієнтів, які спостерігалися протягом чотирьох років.

●Міні-hyperCVD (варіант гіпер-CVAD, який використовує знижені дози хіміотерапії та не включає антрациклін) та інші схеми помірної інтенсивності повідомляли про подібні результати.

Високоінтенсивна  –  високоінтенсивні режими хіміотерапії підходять лише для здорових пацієнтів. Такі режими можуть досягти стійкої молекулярної відповіді, але вони пов’язані зі значною захворюваністю, пов’язаною з лікуванням, і можливою смертністю. 

Hyper-CVAD включає вісім 21-денних циклів гіперфракціонованого циклофосфаміду, MESNA, доксорубіцину, вінкристину, дексаметазону, які чергуються з метотрексатом, цитарабіном і лейковорином, а також інгібітором ІТК (наприклад, понатініб, дазатиніб або іматиніб).

Лікування 76 пацієнтів (середній вік 47 років) понатінібом і гіпер-CVAD було пов’язано зі 100 % CR, 97 % MMolR, 73 % molCR і 70 % трирічної EFS.

Найпоширенішими побічними явищами ≥3 ступеня були інфекція (86 %), підвищення трансаміназ (32 %), підвищення білірубіну (17 %), панкреатит (17 %), гіпертонія (16 %), кровотеча (13 %) і висип ( 12 %); шість пацієнтів померли під час прийому дослідного препарату, у тому числі троє від інфекції, один від крововиливу та двоє від інфаркту міокарда.

РЕЖИМИ ДЛЯ Ph-ПОЗИТИВНИХ B-ALL

AYA пацієнти

Дорослі пацієнти (<65 років і без істотних супутніх захворювань)

Лікування вперше діагностованого гострого лімфобластного лейкозу (ГЛЛ) із позитивною філадельфійською хромосомою (Ph+) у дорослих.

Моніторинг та оцінка відповіді

Моніторинг під час індукційної терапії.  

Пацієнти, які проходять індукційну терапію, потребують щоденного клінічного та лабораторного обстеження для лікування цитопеній, метаболічних порушень та оцінки ускладнень лейкемії.

Більшість пацієнтів потребують госпіталізації з підтримкою препаратів крові під час терапії індукції ремісії. Іноді окремі пацієнти можуть лікуватися амбулаторно. Щоденне лабораторне обстеження повинно включати загальний аналіз крові та біохімічний аналіз функції нирок, глюкози та електролітів. Рівні кальцію, фосфору та сечової кислоти слід контролювати до нормалізації, а аналізи функції печінки слід оцінювати принаймні щотижня.

Підтримуюча терапія є критично важливим компонентом індукційної терапії, включаючи лікування цитопеній, інфекцій, лізису пухлини та інших ускладнень, які супроводжують лікування гострого лейкозу. 

Оцінка відповіді  –  Основною метою індукційної терапії є досягнення початкової повної гематологічної ремісії (ПВ). Подальше лікування визначається тим, чи досяг пацієнт CR проти меншої відповіді (тобто рефрактерного захворювання).

Дослідження кісткового мозку зазвичай проводиться, коли абсолютна кількість нейтрофілів становить >1000/мікрол, а кількість тромбоцитів >100 000/мікрол після індукційної терапії. 

Для точної оцінки клітин кісткового мозку необхідна біопсія.

• Мікроскопія – гематологічний CR визначається як <5 % бластів у кістковому мозку та крові та відновлення нормального кровотворення (>25 % клітинності та нормальних показників периферичної крові).
• Цитогенетика – кістковий мозок та/або периферичну кров слід досліджувати на персистенцію філадельфійської хромосоми за допомогою хромосомних смуг або флуоресцентної гібридизації in situ (FISH), щоб задокументувати ступінь повної цитогенетичної ремісії (CCyR). Важливість досягнення CCyR була продемонстрована в міжнародному дослідженні ALL, яке включало як Ph+ ALL, так і Ph-негативний ALL; порівняно з пацієнтами, які не досягли CCyR, загальна виживаність (ЗВ) була кращою для пацієнтів, які досягли CCyR (45 проти 5 %, відповідно).
• Вимірна залишкова хвороба (MRD) – MRD оцінюється за допомогою кількісної полімеразної ланцюгової реакції (RQ-PCR) для BCR-ABL1. MRD для Ph+ ALL обговорюється нижче. 

Подальше лікування визначається відповіддю на індукційну терапію:

• Повна ремісія – для пацієнтів, які досягли CR, лікування після ремісії включає інгібітор тирозинкінази (TKI) плюс консолідаційну терапію (наприклад, імунотерапію, хіміотерапію та/або трансплантацію гемопоетичних клітин) з наступною підтримуючою терапією.
• Молекулярна ремісія – повна морфологічна ремісія плюс невизначуваний BCR-ABL1 за допомогою кількісної полімеразної ланцюгової реакції зворотної транскриптази (RT-PCR).
• Рефрактерна хвороба – пацієнти, які не досягають CR за допомогою індукційної терапії, вважаються такими, що мають рефрактерну хворобу. 

Оцінка відповіді на лікування

Моніторинг MRD

Виявлення та моніторинг MRD є важливим аспектом лікування дорослих із ГЛЛ з позитивною (Ph+) і негативною (Ph-) філадельфійською хромосомою.

Вплив на прогноз  –  залежно від використовуваного методу, до 80 % дорослих з ГЛЛ матимуть виявлення MRD одразу після завершення індукційної терапії.

Численні дослідження показали, що пацієнти з виявленою MRD мають значно вищий рівень рецидивів.

MRD найчастіше виявляється за допомогою методів полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) і багатобарвної проточної цитометрії. ПЛР зі зворотною транскриптазою (RT-PCR) можна використовувати для виявлення специфічної для лейкемії злитої мРНК, такої як BCR::ABL, отриманої в результаті t(9;22). Досліджуються більш надійні методи з використанням мультиплексної ПЛР з глибоким секвенуванням і проточною цитометрією нового покоління. 

Виявлення пацієнтів із стійкою MRD, які мають найвищий ризик рецидиву, може уможливити терапію після ремісії новими препаратами, такими як інотузумаб, озогаміцин, блінатумомаб і CD19-спрямовані химерні антигенні рецепторні Т-клітини (CAR-T), усі з яких були показані бути ефективним у досягненні негативного MRD, навіть у пацієнтів з рецидивом або рефрактерним захворюванням.

Ph+ ALL  –  злитий ген BCR::ABL, пов’язаний із філадельфійською (Ph) хромосомою, t(9;22), який зустрічається приблизно у 30 % дорослих із ГЛЛ, є маркером поганого прогнозу. Такі пацієнти регулярно лікуються алогенною трансплантацією гемопоетичних клітин (HCT) після індукції ремісії. 

RT-PCR можна використовувати для виявлення та моніторингу злитого гена BCR::ABL. Існує два основних варіанти гена злиття. Приблизно 70 % пацієнтів мають підтип p190. Підтип p210 (присутній у переважної більшості пацієнтів з хронічним мієлоїдним лейкозом) становить від 25 до 30 % випадків.

Виявлення MRD за допомогою RT-PCR аналізу BCR::ABL передбачає ранній рецидив. Як приклад, в одному дослідженні повідомлено, що статус MRD на момент першої повної ремісії не був прогностичним, але статус MRD через три місяці та після прогнозував виживання. Невідомо, чи можна цих пацієнтів вилікувати без алогенної HCT. 

Декілька досліджень статусу MRD після алогенної або аутологічної HCT у пацієнтів з ГЛЛ, позитивною за філадельфійською хромосомою, свідчать про те, що позитивний MRD може ідентифікувати пацієнтів, які мають ймовірність рецидиву. У найбільшій серії відносний ризик рецидиву був значно вищим для пацієнтів із виявленим транскриптом BCR::ABL після HCT порівняно з пацієнтами без виявленого BCR::ABL (відносний ризик 5,7, p = 0,025) . Середній час від виявлення позитивного результату ПЛР до клінічного рецидиву становив 94 дні.

Терміни оцінки MRD:

• Після завершення первинної індукції.
• Кінець консолідації.
• Додаткове визначення MRD – слід орієнтуватися на використовуваний режим ПХТ.
• Частота  моніторингу може бути збільшена у пацієнтів із молекулярним рецидивом або стійким низьким рівнем залишкової хвороби.
• Для деяких методів базовий зразок (тобто перед лікуванням) необхідний для характеристики лейкемічного клону для подальшої оцінки MRD.

Зареєструйтеся на нашому сайті прямо зараз, щоб мати доступ до більшої кількості навчальних матеріалів!

Зареєструватися

Підписатися на наші сторінки:

• Facebook
• Telegram
• Instagram
• Pinterest
• YouTube

Список джерел:

1. NCCN clinical guidelines
2. Yan L., Ping N., Zhu M., Sun A., Xue Y., Ruan C., Drexler H.G., MacLeod R.A.F., Wu D., Chen S. Clinical, immunophenotypic, cytogenetic, and molecular genetic features in 117 adult patients with mixed-phenotype acute leukemia defined by WHO-2008 classification. Haematologica. 2012;97:1708–1712. doi: 10.3324/haematol.2012.064485. PMC free article PubMed
3. Bene M.C., Castoldi G., Knapp W., Ludwig W.D., Matutes E., Orfao A., van’t Veer M.B. Proposals for the immunological classification of acute leukemias. European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL) Leukemia. 1995;9:1783–1786. PubMed Google Scholar
4. Borowitz M.J., Harris N.L., Porwit A., Matutes E. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. World Healh Organization Classification of Tumours; Lyon, France: 2008. Acute leukemias of ambiguous lineage. Google Scholar
5. Swerdlow S.H.C.E., Harris N.L., Jaffe E.S., Pileri S.A., Stein H. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, Revised. 4th ed. WHO Classification of Tumours; Lyon, France: 2017. Google Scholar
6. Charles N.J., Boyer D.F. Mixed-Phenotype Acute Leukemia: Diagnostic Criteria and Pitfalls. Arch. Pathol. Lab. Med. 2017;141:1462–1468. doi: 10.5858/arpa.2017-0218-RA. PubMed
7. Mi X., Griffin G., Lee W., Patel S., Ohgami R., Ok C.Y., Wang S., Geyer J.T., Xiao W., Roshal M., et al. Genomic and clinical characterization of B/T mixed phenotype acute leukemia reveals recurrent features and T-ALL like mutations. Am. J. Hematol. 2018;93:1358–1367. doi: 10.1002/ajh.25256. PMC free article PubMed
8. Béné M.C., Lacombe F., Porwit A. Unsupervised flow cytometry analysis in hematological malignancies: A new paradigm. Int. J. Lab. Hematol. 2021;43:54–64. doi: 10.1111/ijlh.13548. PubMed
9. Porwit A., Béné M.C. Acute leukemias of ambiguous origin. Am. J. Clin. Pathol. 2015;144:361–376. doi: 10.1309/AJCPSTU55DRQEGTE. PubMed
10. Austin G.E., Alvarado C.S., Austin E.D., Hakami N., Zhao W.-G., Chauvenet A., Borowitz M.J., Carroll A.J. Prevalence of Myeloperoxidase Gene Expression in Infant Acute Lymphocytic Leukemia. Am. J. Clin. Pathol. 1998;110:575–581. doi: 10.1093/ajcp/110.5.575. PubMed
11. Weinberg O.K., Chisholm K.M., Ok C.Y., Fedoriw Y., Grzywacz B., Kurzer J.H., Mason E.F., Moser K.A., Bhattacharya S., Xu M., et al. Clinical, immunophenotypic and genomic findings of NK lymphoblastic leukemia: A study from the Bone Marrow Pathology Group. Mod. Pathol. 2021;34:1358–1366. doi: 10.1038/s41379-021-00739-4. PubMed
12. Quesada A.E., Hu Z., Routbort M.J., Patel K.P., Luthra R., Loghavi S., Zuo Z., Yin C.C., Kanagal-Shamanna R., Wang S.A., et al. Mixed phenotype acute leukemia contains heterogeneous genetic mutations by next-generation sequencing. Oncotarget. 2018;9:8441–8449. doi: 10.18632/oncotarget.23878. PMC free article PubMed
13.  Alexander T.B., Gu Z., Iacobucci I., Dickerson K., Choi J.K., Xu B., Payne-Turner D., Yoshihara H., Loh M.L., Horan J., et al. The genetic basis and cell of origin of mixed phenotype acute leukaemia. Nature. 2018;562:373–379. doi: 10.1038/s41586-018-0436-0. PMC free article PubMed
14. Zheng C., Wu J., Liu X., Ding K., Cai X., Zhu W. What is the optimal treatment for biphenotypic acute leukemia? Haematologica. 2009;94:1778–1780. doi: 10.3324/haematol.2009.014829. PMC free article PubMed
15. Oberley M.J., Raikar S.S., Malvar J., Wertheim G., Seif A.E., Guinipero T., Sposto R., Rabin K.R., Punia J.N., Orgel E. Minimal residual disease risk-stratification in pediatric mixed phenotype acute leukemia: Results of a multi-center cohort study. Blood. 2018;132:558–1558. doi: 10.1182/blood-2018-99-113606. CrossRef Google Scholar
16. Qasrawi A., Ramlal R., Munker R., Hildebrandt G.C. Prognostic impact of Philadelphia chromosome in mixed phenotype acute leukemia ( MPAL ): A cancer registry analysis on real-world outcome. Am. J. Hematol. 2020;95:1015–1021. doi: 10.1002/ajh.25873. PubMed
17. Oberley M.J., Raikar S., Wertheim G.B., Malvar J., Sposto R., Rabin K.R., Punia J.N., Seif A.E., Cahen V.C., Schore R.J., et al. Significance of minimal residual disease in pediatric mixed phenotype acute leukemia: A multicenter cohort study. Leukemia. 2020;34:1741–1750. doi: 10.1038/s41375-020-0741-0. PMC free article PubMed
18. Wolach O., Amitai I., DeAngelo D. Current challenges and opportunities in treating adult patients with Philadelphia-negative acute lymphoblastic leukaemia. Br. J. Haematol. 2017;179:705–723. doi: 10.1111/bjh.14916. PubMed
19. Abaza Y., Fathi A.T. Monoclonal Antibodies in Acute Myeloid Leukemia-Are We There Yet? Cancer J. 2022;28:37–42. doi: 10.1097/PPO.0000000000000577. PubMed
20. Munker R., Labopin M., Esteve J., Schmid C., Mohty M., Nagler A. Mixed phenotype acute leukemia: Outcomes with allogeneic stem cell transplantation. A retrospective study from the Acute Leukemia Working Party of the EBMT. Haematologica. 2017;102:2134–2140. doi: 10.3324/haematol.2017.174441. PMC free article PubMed
21. Munker R., Brazauskas R., Wang H.L., de Lima M., Khoury H.J., Gale R.P., Maziarz R.T., Sandmaier B.M., Weisdorf D., Saber W. Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation for Patients with Mixed Phenotype Acute Leukemia. Biol. Blood Marrow Transplant. 2016;22:1024–1029. doi: 10.1016/j.bbmt.2016.02.013. PMC free article PubMed
22. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al. French-American-British (FAB Cooperative Group) Proposals for the classification of the acute leukaemias. Br J Haematol. 1976;33:451–458. doi: 10.1111/j.1365-2141.1976.tb03563.x. PubMed
23. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, et al. Introduction an overview of the classification of the lymphoid neoplasms. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., editors. WHO Classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissue. IARC; Lyon: 2008. pp. 158–166. Google Scholar
24. Stein P, Peiper S, Butler D, et al. Granular acute lymphoblastic leukemia. Am J Clin Pathol. 1983;80:545. PubMed
25. Kalina T, Flores-Montero J, van der Velden VH, et al. EuroFlow standardization of flow cytometer instrument settings and immunophenotyping protocols. Leukemia. 2012;26:1986–2010. doi: 10.1038/leu.2012.122. PMC free article PubMed
26. Coustan-Smith E, Behm FG, Sanchez J, et al. Immunological detection of minimal residual disease in children with acute lymphoblastic leukaemia. Lancet. 1998;351:550–554. doi: 10.1016/S0140-6736(97)10295-1. PubMed
27. Coustan-Smith E, Mullighan CG, Onciu M, et al. Early T-cell precursor leukaemia: a subtype of very high-risk acute lymphoblastic leukaemia. Lancet Oncol. 2009;10:147–156. doi: 10.1016/S1470-2045(08)70314-0. PMC free article PubMed
28. Schardt C, Ottmann OG, Hoelzer D, Ganser A. Acute lymphoblastic leukemia with the (4;11) translocation: combined cytogenetic, immunological and molecular genetic analyses. Leukemia. 1992;6:370–374. PubMed
29. Faderl S, Albitar M. Insights into the biologic and molecular abnormalities in adult acute lymphocytic leukemia. Hematol Oncol Clin North Am. 2000;14:1267–1288. doi: 10.1016/S0889-8588(05)70186-6. PubMed
30. Westbrook CA, Hooberman AL, Spino C, et al. Clinical significance of the BCR-ABL fusion gene in adult acute lymphoblastic leukemia: a Cancer and Leukemia Group B Study (8762) Blood. 1992;80:2983–2990. PubMed
31. Ravandi F, Jorgensen JL, Thomas DA, et al. Detection of MRD may predict the outcome of patients with Philadelphia chromosome-positive ALL treated with tyrosine kinase inhibitors plus chemotherapy. Blood. 2013 Aug 15;122:1214–1221. doi: 10.1182/blood-2012-11-466482. PMC free article PubMed
32. Marks DI, Moorman AV, Chilton L, et al. The clinical characteristics, therapy and outcome of 85 adults with acute lymphoblastic leukemia and t(4;11)(q21;q23)/MLL-AFF1 prospectively treated in the UKALLXII/ECOG2993 trial. Haematologica. 2013;98:945–952. doi: 10.3324/haematol.2012.081877. PMC free article PubMed
33. Hof J, Krentz S, van Schewick, et al. Mutations and deletions of the TP53 gene predict nonresponse to treatment and poor outcome in first relapse of childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 2011;29:3185–93. doi: 10.1200/JCO.2011.34.8144. PubMed
34. Yanada M, Takeuchi J, Sugiura I, et al.; Japan Adult Leukemia Study Group . High complete remission rate and promising outcome by combination of imatinib and chemotherapy for newly diagnosed BCR-ABL-positive acute lymphoblastic leukemia: a phase II study by the Japan Adult Leukemia Study Group. J Clin Oncol. 2006;24(3):460-466. PubMed
35. Bassan R, Rossi G, Pogliani EM, et al.. Chemotherapy-phased imatinib pulses improve long-term outcome of adult patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: Northern Italy Leukemia Group protocol 09/00. J Clin Oncol. 2010;28(22):3644-3652. PubMed
36. Lilly MB, Ottmann OG, Shah NP, et al.. Dasatinib 140 mg once daily versus 70 mg twice daily in patients with Ph-positive acute lymphoblastic leukemia who failed imatinib: Results from a phase 3 study. Am J Hematol. 2010;85(3):164-170. PubMed
37. Vignetti M, Fazi P, Cimino G, et al.. Imatinib plus steroids induces complete remissions and prolonged survival in elderly Philadelphia chromosome-positive patients with acute lymphoblastic leukemia without additional chemotherapy: results of the Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell’Adulto (GIMEMA) LAL0201-B protocol. Blood. 2007;109(9):3676-3678. PubMed
38. Porkka K, Koskenvesa P, Lundán T, et al.. Dasatinib crosses the blood-brain barrier and is an efficient therapy for central nervous system Philadelphia chromosome-positive leukemia. Blood. 2008;112(4):1005-1012. PubMed

Консультування хворого з підозрою на В12-дефіцитну анемію / ОСКІ рекомендації

Початок консультації Вимийте руки та одягніть ЗІЗ, якщо це необхідно. Представтесь пацієнту, вказавши своє ім’я…

Детальніше

В12-дефіцитна анемія

Визначення Вітамін B12, також відомий як кобаламін – це водорозчинний вітамін, який отримують із продуктів…

Детальніше

Консультування хворого з підозрою на мієлодиспластичний синдром/ОСКІ рекомендації

Автори матеріалу: Сідоров А.А., Васкес Абанто А.Е., Голівська Н.В., Малишева Ю.В., Гамов Д.С. Початок консультації…

Детальніше

Мієлодиспластичний синдром

Автори матеріалу: Сідоров А.А., Васкес Абанто А.Е., Голівська Н.В., Малишева Ю.В., Гамов Д.С. Визначення Мієлодиспластичний…

Детальніше

Консультування пацієнта з підозрою на порфірію – рекомендації ОСКІ

Початок консультації Вимийте руки та при необхідності надіньте ЗІЗ (засоби індивідуального захисту) Представтеся пацієнту, вказуючи…

Детальніше

Консультування пацієнта при підозрі на гостру лімфобластну  лейкемію – рекомендації OSCE

Початок консультації Вимийте руки та одягніть ЗІЗ, якщо це необхідно Представтесь пацієнту, вказавши своє ім’я…

Детальніше

Сообщение Гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ)/лімфобластна лімфома (ЛБЛ) появились сначала на КлінКейсКвест.

Початок консультації

1. Вимийте руки та одягніть ЗІЗ, якщо це необхідно
2. Представтесь пацієнту, вказавши своє ім’я та роль
3. Підтвердьте ім’я та дату народження пацієнта
4. Поясніть, що включатиме обстеження, використовуючи зрозумілу для пацієнта мову
5. Отримайте згоду на проведення консультування
6. Адекватно оголіть пацієнта для оцінки
7. Запитайте пацієнта, чи є у нього біль, перш ніж продовжити клінічне обстеження

Предмети та обладнання (для госпіталізованих пацієнтів)

8. Шукайте предмети чи обладнання на/або навколо пацієнта, які можуть надати корисну інформацію про його історію хвороби та поточний клінічний стан
9. Життєво важливі показники: таблиці, на яких записуються життєво важливі показники, дадуть інформацію про поточний клінічний стан пацієнта та те, як його фізіологічні параметри змінювалися з часом
10. Рецепти: таблиці призначень або особисті рецепти можуть надати корисну інформацію про ліки, які пацієнт нещодавно приймав

З’ясування основної скарги

11. Використовуйте відкриті запитання, щоб вивчити скарги пацієнта
12. Деталізація основної скарги
13. Проаналізуйте роздуми, побоювання та очікування пацієнта
14. Резюмуйте скарги пацієнта

Комплексна оцінка

15. Проведіть скринінг відповідних симптомів в інших органах та системах

Анамнез життя

16. Проведіть скринінг станів, які можуть бути пов’язані з основною скаргою
17. З’ясуйте  наявність будь-яких захворювань, які раніше були діагностовані у пацієнта, лікування цих станів та будь-які ускладнення, які вони могли мати
18. Оцініть наявність рецидивуючих інфекцій в анамнезі
19. З’ясуйте  наявність в анамнезі кровотеч або синців
20. Уточніть наявність попередніх хірургічних операцій
21. Уточніть наявність у пацієнта алергії, і якщо так, уточніть, яка реакція у нього була на речовину чи інші фактори
22. Hаявні хвороби або імуносупресія: вірусні: HIV, HTLV, EBV, аутоімунні хвороби, вродженні імунні хвороби, Відомі ко-фактори (наприклад, Helicobacter infection)
23. Медикаментозний анамнез
24. Анамнез гемотрансфузій
25. Сімейний анамнез
26. Соціальний анамнез

Об’єктивний огляд

27. Оцінка стану свідомості пацієнта
28. Оцінка життєво важливих показників
29. Оцінка кольору шкіри та слизових оболонок
30. Огляд ротової порожнини
31. Оцінка геморагічного синдрому
32. Огляд та пальпація основних груп лімфатичних вузлів
33. Температура тіла
34. Маса тіла
35. Аускультація легень, серця
36. Огляд передньої черевної стінки та органів живота (пальпація печінки та селезінки)
37. Оцінка наявності додаткових утворень м’яких тканин та/або кісток

Визначення функціонального статуса пацієнта

38. Визначення функціонального статуса пацієнта по системі ECOG
39. Оцінка функціонального статуса пацієнта по Карновському

Призначення лабораторного дообстеження

40. Загальний аналіз крові з обов’язковим визначенням формули, тромбоцитів та ШОЕ
41. Біохімічне дослідження крові із визначенням рівня сечовини, креатиніну, загального, прямого та непрямого білірубіну, ЛДГ, бета 2-мікроглобуліну, сечової кислоти, СРБ
42. Аналізи інфекційних захворювань
    • Аналіз на гепатит В
    • Аналіз на гепатит С за потреби
    • Аналіз на ВІЛ за потреби
43. Тест на вагітність, якщо планується проведення хіміотерапії чи променевої терапії

Поясніть процедуру біопсії лімфатичного вузла

44. Перевірте розуміння пацієнтом причини біопсії лімфатичного вузла
45. Перевірте розуміння пацієнтом процедури
46. Проінформуйте про проведення процедури
47. Розкажіть про ризики та ускладнення
48. Проведіть роботу з пом’якшення страхів
49. Запропонуйте додаткове джерело інформації

Імуногістологічні дослідження

50. Комплексне ІГХ-дослідження з проведенням проточної цитометрії або без неї для визначення типу лімфоми
51. Каріотипування або FISH для виявлення реаранжування MYC
52. Каріотипування або FISH для виявлення реаранжування BCL2 та BCL6 за наявності реаранжування MYC
53. При необхідності комплексне ІГГ-дослідження для визначення підтипу лімфоми

Призначення пацієнту додаткових інструментальних методів дослідження

54. ПЕТ-КТ всього тіла з діагностичною КТ або без неї
55. КТ або МРТ шиї або голови за необхідності
56. Обстеження серця  – ехокардіографія або дослідження MUGA, якщо заплановано проведення певних видів хіміотерапії 
57. Ендоскопія верхніх відділів шлунково-кишкового тракту за потребою
58. МРТ головного та спинного мозку  за потребою
59. Люмбальна пункція при необхідності 
60. Консультація спеціаліста з репродуктивної медицини з питань збереження дітородної функції перед хіміотерапевтичним лікуванням за бажанням хворого

Встановлення діагнозу та стадіювання

61. Класифікація ВООЗ
62. Стадіювання захворювання

Подальші оцінки та дослідження

63. Система стадування Лугано (модифікація класифікації Анн-Арбор)
64. Міжнародний прогностичний індекс (МПІ)
65. МПІ для центральної нервової системи (ЦНС)

Призначення лікування

66. Хіміотерапія 
67. Променева терапія
68. Трансплантація стовбурових клітин
69. Хірургічне лікування 

Оцінка відповіді на лікування та корекція лікувальної тактики

70. Повна відповідь
71. Часткова відповідь
72. Відсутність відповіді
73. Прогресування захворювання

Завершення консультації

74. Проведіть узагальнення основних моментів анамнезу пацієнта та запитайте пацієнта, чи вважає він, що щось пропущено
75. Оберіть дату наступної консультації (встановлення діагнозу,  призначення лікування) або проінформуйте пацієнта щодо подальшої тактики
76. Подякуйте пацієнту за приділений час
77. Утилізуйте ЗІЗ належним чином і вимийте руки

Ключові комунікативні навички

• Активне слухання
• Підбиття підсумків
• Виділення вказівних знаків

Початок консультації

1. Вимийте руки та одягніть ЗІЗ, якщо це необхідно
2. Представтесь пацієнту, вказавши своє ім’я та роль
3. Підтвердьте ім’я та дату народження пацієнта
4. Поясніть, що включатиме обстеження, використовуючи зрозумілу для пацієнта мову
5. Отримати згоду на проведення консультування
6. Адекватно оголіть пацієнта для оцінки
7. Запитайте пацієнта, чи є у нього біль, перш ніж продовжити клінічне обстеження

Обстеження пацієнта при підозрі на неходжкінську лімфому проводиться, коли є клінічна картина або зміни в аналізах чи обстеженнях, які відповідають симптоматиці неходжкінської лімфоми. Мета обстеження полягає в тому, щоб визначити, чи є у пацієнта ознаки лімфоми.

Клінічні ознаки, пов’язані з неходжкінською лімфомою, включають:

• Периферична лімфаденопатія
• Спленомегалія
• Підвищення температури;
• Підвищена пітливість;
• Втрата ваги без очевидних причин.
• Гепатомегалія

Клінічні ознаки, пов’язані з лімфомою, включають:

Периферична лімфаденопатія

Крім злоякісних новоутворень, при яких в патологічний процес втягуються лімфатичні вузли (наприклад лімфоми, метастатичні ураження) причинами лімфоденопатії можуть бути інфекційні та імунологічні захворювання. У загальній практиці, менше 1% пацієнтів з периферичною лімфаденопатією мають злоякісні новоутворення. Доброякісна лімфаденопатія в більшості випадків має неспецифічну або реактивну етіологію.

Збільшення внутрішньочеревних та ретроперитонеальних лімфовузлів, як правило, вказує на злоякісний процес. На відміну від збільшення внутрішньо грудних лімфатичних вузлів, що часто пов’язане з інфекційним мононуклеозом та саркоїдозом. Причиною збільшення лімфовузлів в будь-якому місці може бути туберкульозне ураження. Оцінка пацієнтів потребує, зазвичай, збору повного медичного анамнезу, об’єктивного огляду та, в деяких випадках, відповідних лабораторних тестів. Лише невелика частина буде потребувати проведення біопсії лімфатичного вузла.

У віці старше 50 років ймовірність злоякісного захворювання як причини лімфоденопатії збільшується. Лімфовузли менше 1 см в діаметрі характерні для доброякісних захворювань, в той час як діаметр лімфатичного вузла більше 2 см може свідчити про злоякісний процес. Ретроспективний аналіз різних груп хворих став основою для розробки алгоритмів для виявлення хворих з периферичною лімфаденопатією, яким потрібна біопсія.

З допомогою  дослідження було оцінено 220 пацієнтів з лімфаденопатією. Це визначило 5 характеристик: розмір лімфовузла, локалізація (надключичні чи ненадключичні), вік (старше чи молодше 40 років), щільність (щільний чи м’який), болючість. Показаннями до біопсії були: вік старше 40 років, надключична локалізація, розмір лімфовузла більше 2,25 см, щільність, безболісність. 

Дослідження може слідувати алгоритму, що базується на даних анамнезу, віку пацієнта, даних огляду, описаних вище. Достатню діагностичну інформацію може надати загальний аналіз крові, звичайні серологічні тести (цитомегаловірусна інфекція, вірус Епштейн – Барра, ВІЛ та ін.) Очевидною є необхідність біопсії у випадках, коли є збільшення лімфатичних вузлів до 2 і більше см в діаметрі, особливо у пацієнтів похилого віку, збільшення шийних лімфовузлів, а також надключична локалізація (щільні, безболісні лімфатичні вузли).

Якщо методом тонкоголкової біопсії встановлено діагноз лімфома, ексцизійна біопсія необхідна для встановлення остаточного діагнозу та підтипу лімфоми. В деяких випадках лікарі відчувають необхідність проведення негайної ексцизійної біопсії як початкової біопсії, щоб прискорити процес діагностики.

Внутрішньогрудні та інтраабдомінальні ураження

Необхідно проводити диференційну діагностику з саркоїдозом, туберкульозом, метастатичним процесом, тимомою. Діагностичні маніпуляції: медіастіноскопія з біопсією, біопсія кісткового мозку, в рідкісних випадках, при ураженні легень (ізольованому) методом вибору є відкрита торакотомія і біопсія.  Альтернативою відкритій біопсії є біопсія під контролем КТ або лапароскопічна біопсія, залежно від локалізації ураження, яке підлягає біопсії.

Спленомегалія

Наявність спленомегалії легко визначається за допомогою УЗД і є менш коштовним методом діагностики порівняно з КТ. Але КТ має свої переваги, особливо при необхідності візуалізації інтраабдомінальних лімфатичних вузлів, що важливо при підозрі на лімфому. При проведенні диференційної діагностики у пацієнтів, що мають асоційовану лімфаденопатію.

Причини спленомегалії:

• Ретикуло-ендотеліальна гіпоплазія
• Імунна гіперплазія
• Портальна гіпертензія
• Інфільтративні процеси в селезінці
• Екстрамедулярний гемопоез

Збільшення селезінки більше 8 см нижче лівої реберної дуги, зазвичай вказує на наявність злоякісного гематологічного захворювання (за виключенням малярії в тропічних регіонах).  Дослідження може мати більшу інформативність, якщо йому передує загальний аналіз крові. Проведення біопсії кісткового мозку чи/або біопсії збільшеного лімфатичного вузла може бути показано. В рідкісних випадках, коли не виявлено ураження іншої локалізації, може виконуватись спленектомія з діагностичною метою.

Втрата ваги

В похилому віці найчастішими причинами втрати ваги можуть бути депресивні стани, доброякісні та злоякісні захворювання ШКТ. В молодому віці зниження ваги спостерігається переважно при цукровому діабеті, гіпотиреозі, психічних розладах, інфекціях та/чи лімфомах. Пацієнти з гіпертермією та нічними потами можуть мати злоякісні новоутворення або хронічні інфекції. Потрібно враховувати факт поєднання втрати ваги з іншими симптомами та ознаками, характерними для системного захворювання. Окрім звичайного фізикального обстеження необхідно зробити акцент на виявлення лімфаденопатії та спленомегалії. Ключові лабораторних дослідження: загальний аналіз крові, ЛДГ, ШОЕ, рентген ОГК, при необхідності КТ черевної порожнини і біопсія кісткового мозку.

Гарячка

Ретельний збір анамнезу має велике значення в диференційній діагностиці гіпертермії.

Обстеження хворого залежить від клінічних проявів, але обов’язковим є загальний аналіз крові, біохімічний аналіз крові, посів. Характер протікання даного симптому має велике значення. Хворі з тривалою лихоманкою невідомого походження вимагають більш детального дослідження. А саме – КТ черевної порожнини і грудної клітки, біопсії кісткового мозку. Роль ПЕТ досліджується.

Діагноз лімфоми залежить від якості виконання біопсії. Методом вибору може бути ексцизійна біопсія периферичних лімфатичних вузлів, а при ураженні інтраторакальних і інтраабдомінальних структур чи солідних органів біопсію проводять під контролем методів променевої діагностики. Діагноз залежить від отримання повноцінного зразка тканини, що необхідно для оцінки гістологічної структури пухлини і підтипу, а також імуногістохімічного та молекулярного дослідження.

Предмети та обладнання (для госпіталізованих пацієнтів)

8. Шукайте предмети чи обладнання на/або навколо пацієнта, які можуть надати корисну інформацію про його історію хвороби та поточний клінічний стан
9. Життєво важливі показники: таблиці, на яких записуються життєво важливі показники, дадуть інформацію про поточний клінічний стан пацієнта та те, як його фізіологічні параметри змінювалися з часом
10. Рецепти: таблиці призначень або особисті рецепти можуть надати корисну інформацію про ліки, які пацієнт нещодавно приймав

Для проведення лікування хворі мають бути госпіталізовані до стаціонару.

З’ясування основної скарги

11. Використовуйте відкриті запитання, щоб вивчити скарги пацієнта
12. Деталізація основної скарги
    • Початок: з’ясуйте, коли вперше з’явилася вказана скарга і чи виникла вона раптово чи поступово
    • Характер: попросіть у пацієнта описати, як відчувається порушення стану
    • Локалізація: з’ясуйте де болить, відчувається дискомфорт, збільшення лімфовузлів, чи збільшувався живіт
    • Іррадіація: з’ясуйте, чи поширюється біль, дискомфорт кудись ще, якщо наявні
    • Динаміка у часі: уточніть, як змінювалася симптоматика
    • Фактори, що погіршують або полегшують симптоматику: з’ясуйте, чи є щось, що погіршує чи полегшує стан пацієнта
    • Тяжкість – за шкалою від 1 до 10, де 10 – найгірша оцінка
    • Супутні симптоми: уточніть, чи є інші супутні симптоми (напр. лихоманка, нудота/блювання, біль у кістках)
13. Проаналізуйте роздуми, побоювання та очікування пацієнта
14. Резюмуйте скарги пацієнта

Задайте пацієнту уточнюючі запитання стосовно болю:

Як давно у Вас з’явився цей біль?
З чим Ви пов’язуєте появу болю?
Чи була у Вас травма в місці болю?
Чи є у Вас болі в інших локалізаціях?
Який характер Вашої болі? Стискаючий, пекучий, ниючий, колючий?
Ваш біль постійний чи нападоподібний?
Куди віддає біль?
Чи супроводжується цей біль додатковими симптомами, на кшталт затерпання рук чи ніг або відчуттям нестачі повітря?
Які фактори спричиняють посилення болю?

Деталізація основної скарги

Зберіть додаткову інформацію про скаргу пацієнта за допомогою абревіатури SOCRATES.

SOCRATES

Абревіатура SOCRATES є корисним інструментом для більш детального вивчення кожного з наявних у пацієнта симптомів. Абревіатура SOCRATES  найчастіше використовується для дослідження болю, але її можна застосувати до інших симптомів, хоча деякі елементи SOCRATES можуть не відповідати всім симптомам.

• Локалізація: з’ясуйте де болить
• Початок: з’ясуйте, коли вперше з’явився біль і чи виник він раптово чи поступово
• Характер: попросіть у пацієнта описати, як відчувається біль.
• Іррадіація: з’ясуйте, чи поширюється біль кудись ще
• Супутні симптоми: уточніть, чи є інші супутні симптоми
• Динаміка у часі: уточніть, як змінився біль з часом
• Фактори, що погіршують або полегшують біль: з’ясуйте, чи є щось, що посилює або полегшує біль
• Тяжкість: з’ясуйте, наскільки сильним є біль за шкалою від 0 до 10.
• Проаналізуйте роздуми, побоювання та очікування пацієнта
• Резюмуйте скарги пацієнта

Будьте ввічливі, використовуйте для запитань «Чи можете Ви сказати мені…?» або «Чи можете Ви описати…?»

Наприкад:

• “Ви можете сказати мені, де болить?“
• “Ви можете сказати мені, який у Вас біль?»
• “Ви можете сказати мені, де Вона працює?“
• “Чи можете Ви сказати мені, що Вас турбує?”

Опис болю

• Ниючий
• Пекучий
• Інтенсивний
• Тупий
• Нестерпний
• Давлячий
• Сильний
• Стійкий
• Стріляючий
• Спастичний
• Раптовий
• Поступовий

Якщо у пацієнта є збільшені лімфатичні вузли, задайте уточнюючі запитання:

• “Як давно ви помітили збільшення лімфатичних вузлів?”
• “З чим Ви пов’язуєте збільшення лімфатичних вузлів?”
• “Збільшення лімфатичних вузлів було стрімким чи повільним?”
• “Чи супроводжувалось збільшення лімфатичних вузлів болем, набряком, почервонінням?”
• “Чи було у вас підвищення температури тіла перед, або після збільшення лімфатичних вузлів?”
• “До яких цифр підвищувалась температура?”
• “Скільки разів на день підвищується температура?”
• “Чи  не було нещодавно епізоду інфекційного захворювання?”
• “Які хронічні захворювання маєте?”
• “Чи було раніше збільшення лімфатичних вузлів?”
• “Чи були оперативні втручання?”
• “Чи є у вас домашні тварини?”
• “Чи є у вас втрата ваги? Яка саме?”
• “Чи буває у вас підвищена пітливість або остуда?”

Проаналізуйте роздуми, побоювання та очікування пацієнта

Ключовим компонентом збору анамнезу є вивчення роздумів, занепокоєнь і очікувань пацієнта, щоб отримати уявлення про те, як пацієнт зараз сприймає свою ситуацію, що його хвилює та чого він очікує від консультації.

Вивчення роздумів, занепокоєнь та очікувань має бути плавним протягом консультації у відповідь на сигнали пацієнтів. Це допоможе переконатися, що Ваша консультація буде більш природною, орієнтованою на пацієнта і не надто шаблонною.

Використовувати структуру аналізів роздумів, побоювань та очікувань необхідно так, щоб це звучало природно у Вашій консультації.

Резюмуйте скарги пацієнта

Підсумуйте те, що пацієнт розповів Вам про свою скаргу. Це дозволяє Вам перевірити, як Ви розумієте анамнез пацієнта, і дає можливість пацієнту виправити будь-яку неточну інформацію.

Коли ви підведете підсумки, запитайте пацієнта, чи є ще щось, що Ви не помітили. Продовжуйте періодично підводити підсумки по мірі проходження решти консультації.

Комплексна оцінка

15. Проведіть скринінг відповідних симптомів в інших органах та системах

• Системне дослідження включає проведення короткого обстеження на наявність симптомів в інших системах організму, які можуть мати або не мають відношення до основної скарги. Системне дослідження може також виявити симптоми, про які пацієнт забув згадати у своїй скарзі.
• Рішення про те, про які симптоми запитати, залежить від поданої скарги та рівня Вашого досвіду.
• Деякі приклади симптомів, які Ви можете відстежувати по кожній системі включають:

Анамнез життя

16. Проведіть скринінг станів, які можуть бути пов’язані з основною скаргою
17. З’ясуйте  наявність будь-яких захворювань, які раніше були діагностовані у пацієнта, лікування цих станів та будь-які ускладнення, які вони могли мати
18. Оцініть наявність рецидивуючих інфекцій в анамнезі
19. З’ясуйте  наявність в анамнезі кровотеч або синців
20. Уточніть наявність попередніх хірургічних операцій
21. Уточніть наявність у пацієнта алергії, і якщо так, уточніть, яка реакція у нього була на речовину чи інші фактори
22. Hаявні хвороби або імуносупресія: вірусні: HIV, HTLV, EBV, аутоімунні хвороби, вродженні імунні хвороби, Відомі ко-фактори (наприклад, Helicobacter infection)
23. Медикаментозний анамнез
24. Анамнез гемотрансфузій
25. Сімейний анамнез
26. Соціальний анамнез

Анамнез захворювання включає наступне:

• Історія наявної хвороби: локалізація, біль – якщо так, інтенсивність, якість, початок, фактори, що провокують, фактори, що полегшують, коли вперше розпочались симптоми захворювання, з чого все розпочалось, маршрут до встановлення діагнозу, проведене лікування, результат та що, на думку пацієнта зумовило погіршення його стану на даний час, наскільки швидко погіршувався стан пацієнта.
• Обов’язково потрібно знати попередню історію хвороби пацієнта, коли вперше з’явились симптоми захворювання, що, на думку пацієнта зумовило погіршення його стану, чи були травми, навіть незначні, наскільки швидко погіршувався стан пацієнта.
• Огляд систем: має включати системний огляд усіх систем органів, включаючи конституційні системи (лихоманка, озноб, нічна пітливість, зміни ваги, втома).
• Оцінка амбулаторної карти. Також потрібно оцінити попередні аналізи та обстеження, які є в амбулаторній карті пацієнта, виявити, чи були раніше зміни в аналізах крові та сечі, коли з’явились зміни в аналізах чи обстеженнях, коли вперше пацієнт звернувся до сімейного лікаря, якими спеціалістами був оглянутий, оцінити всі наявні дообстеження.
• Ліки. Деякі ліки можуть викликати болі в кістках (наприклад, тривала терапія кортикостероїдами).
• Соціальний анамнез: важливо знати умови життя, вплив хімічних речовин, вживання алкоголю, тютюну, рекреаційних наркотиків, домашніх тварин, вплив тварин, нещодавні подорожі.
• Статевий анамнез: доцільно знати кількість сексуальних партнерів, сексуально активних з чоловіками, жінками або обома; використання засобів захисту, історія інфекцій, що передаються статевим шляхом, і партнери з відомими інфекціями, що передаються статевим шляхом.
• Хірургічна історія: запитайте, які операції та коли вони мали місце.
• Сімейний анамнез: важливо знати, чи є в родині випадки раку.

Зв’язок між палінням цигарок та ризиком лімфоми сумнівний. Однак висновки нещодавніх добре спланованих досліджень узгоджено продемонстрували подвоєння ризику лімфоми фолікулярного підтипу.

Результати когортних та «випадок-контроль» досліджень підтверджували зв’язок між тютюнопалінням та лімфомою. Останнє популяційне дослідження чоловіків «випадок-контроль» виявило сильний зв’язок із змішаноклітинним підтипом лімфоми.

Теоретично фізична активність та надмірна вага мають впливати на імунну функцію. Однак фізична активність не виявила зв’язку з ризиком лімфоми, а щодо надмірної ваги, то дані когортних та «випадок-контроль» досліджень неоднозначні. Одне когортне дослідження, в якому досліджувалися всі види раку, встановило достовірний зв’язок між ожирінням та лімфомою у чоловіків, однак дослідження зв’язку між фізичною активністю та ризиком лімфоми не проводилися.

Повідомлялося, що раціон з великим вмістом жирів та м’ясопродуктів подвоює ризик лімфоми, однак ці дані неузгоджені і не виключений змішувальний вплив гербіцидів та пестицидів. Дослідження споживання риби «випадок-контроль» не виявило зв’язку з лімфомою. Результати двох когортних та чотирьох досліджень «випадок-контроль» не показали зв’язку між ризиком лімфоми та вживанням фруктів й овочів, хоча мала місце тенденція захисного ефекту. Крім того, дані трьох когортних та одного дослідження «випадок-контроль» дають підстави припустити відсутність захисного ефекту або навіть шкоду від вживання вітамінних харчових добавок стосовно ризику лімфоми. Когортні та «випадок-контроль» дослідження одностайно свідчать про відсутність зв’язку між ризиком лімфоми та споживанням чаю чи кави. Зв’язок із споживанням молока сумнівний.

Нітрати, що містяться в питній воді, здатні розщеплюватися на канцерогенні сполуки. Однак жодне з проведених когортних та «випадок-контроль» досліджень не виявило зв’язку між рівнями нітратів в питній воді та ризиком лімфоми. Також відсутні конкретні висновки щодо харчового раціону та лімфоми; два когортні та чотири госпітальних дослідження «випадок-контроль» досліджували, як правило, один вид їжі та один тип вітаміну.

Видалення мигдалин не є фактором ризику лімфоми. Разом з тим, хоча певні мішані епідеміологічні дані вказують на відсутність зв’язку ризику у дорослих людей молодого та середнього віку з видаленням мигдалин, зв’язок з проявом цієї хвороби в похилому віці лишається нез’ясованим. Нещодавно опубліковане когортне дослідження, що проводилося в Даній та Швеції, повідомило 20–50% зростання частоти лімфоми після видалення апендициту в дитячому віці.

Статевим гормонам притаманні імуномодулюючі ефекти. Результати когортних досліджень свідчать про слабкий захисний або нульовий вплив вагітності на ризик лімфоми. В одному дослідженні було встановлено достовірний захисний ефект  вигодовування грудним молоком двох і більше дітей порівняно з жінками, що не годували. Разом з тим дані тієї ж когорти жінок продемонстрували слабкий позитивний зв’язок із замісною гормональною терапією (ЗГТ) та сильний позитивний зв’язок з фолікулярним підтипом лімфоми. Хоча результати одного з перших когортних досліджень підтримали гіпотезу захисного впливу вагітності на лімфому, останні когортні дослідження цього не підтвердили.

Наразі відсутні дані про те, що у членів однієї родини лімфома виникає з більшою частотою (за виключенням випадків родинного анамнезу лімфоми.

Сильний зв’язок між рідкісними формами генетичного імунного  дефіциту та ризиком лімфоми дає підстави припустити можливість зв’язку з поліморфізмом генів, що контролюють імунну функцію. Однак досі не вдалося встановити конкретного генетичного поліморфізму, який би був незалежним прогностичний фактором ризику лімфоми. Отримані певні свідчення генетичної схильності. Так ризик вище очікуваного між рідними братами та сестрами (але не між чоловіком та дружиною) та між монозиготними (але не дизиготними) близнюками. Це дає підстави припустити або ж вплив пов’язаних з імунною компетентністю генетичних факторів, або ж вплив на дітей однакових факторів оточуючого середовища.

Також існує слабкий позитивний зв’язок між ризиком та генами, продукти яких впливають на регуляцію імунних реакцій, наприклад HLA-генами (HLA-лейкоцитарний антиген людини).

Також було встановлено зв’язок з онкогеном bcl-2 та геном p53.

Дані серій випадків показали підвищену частоту лімфом у пацієнтів із спадковим імунодефіцитом. Найчастіше такі лімфоми виявляють у дітей з спадковим, зчепленим з Х хромосомою імунодефіцитом, з тяжким комбінованим імунодефіцитом та у молодих людей з атаксією-телеангіектазією або з синдромом Віскота-Олдріча. Разом з тим у дітей з атаксією телеангіектазією або з синдромом Віскота-Олдріча, та у дорослих з загальним варіабельним імунодефіцитом також підвищений ризик лімфоми

Серед ко-факторів дефекти імунологічної регуляції, інфікування ВЕБ (50%) та генетичні дефекти.

Між ризиком лімфоми та меланомою й немеланоцитарним раком шкіри існує взаємний зв’язок. Це є ще одним опосередкованим доказом позитивного зв’язку з сонячним опроміненням. Дані когортних (не «випадок-контроль») досліджень вказують на підвищення ризику меланоми у дорослих людей після прояву діабету, хоча ступінь такого зростання ризику невідомий. Дані когортних та «випадок-контроль» досліджень загалом узгоджено свідчать про подвоєння ризику лімфоми у людей, що в минулому хворіли на туберкульоз. Когортні результати вказували достовірний зв’язок лише із тяжкими інфекціями, що були діагностовано за декілька років до цього.

ВІЛ/СНІД Інфікування ВІЛ характеризується специфічним дефіцитом CD4-позитивних Т-клітин і хронічною стимуляцією В-клітин. Когортні дослідження та аналізи груп зчеплення переконливо довели, що інфікування ВІЛ помітно збільшує ризик лімфоми, – згідно оцінок від 14 (лімфома низького ступеню злоякісності) до 350 (лімфома високого ступеню злоякісності) разів відносно загальної популяції населення розвинутих країн.

Незалежними прогностичними чинниками ризику лімфоми у ВІЛ-інфікованих є ступінь імунодефіциту, тривалість імунодефіцитного стану та хронічна стимуляція В-клітин. Ризик лімфоми сягає максимуму при зниженні кількості CD4 клітин нижче 50 клітин на пізніх стадіях ВІЛ інфекції. Понад 90% ВІЛ-асоційованих лімфом розвивається з В-клітин, і переважна більшість цих лімфом є екстранодальними і високого ступеню. Приблизно половина таких лімфом позитивна на ВЕБ.

До патологічного спектру входять лімфома Беркітта, дифузна лімфома з великих В-клітин, імунобластна лімфома, первинна лімфома ЦНС та первинна ефузійна лімфома. Когортні дослідження та аналізи груп зчеплення популяцій розвинутих країн також продемонстрували зростання ризику у зв’язку з ВІЛ інфекцією/СНІД і залежність ризику від ступеню імунодефіциту.

Середня кількість CD4 клітин на момент встановлення діагнозу становила приблизно 200 клітин. Практично всі випадки лімфоми були ВЕБ-позитивні із домінуванням підтипів змішаноклітинної лімфоми та лімфоїдного виснаження. Ризик максимальний у перші шість місяців після встановлення діагнозу СНІД.

Вірус Епштейн-Барра (ВЕБ) ВЕБ – це вірус з сімейства герпесу, що здатний трансформувати В-клітини. Це один з найпоширеніших у світі вірусів. Первинне інфікування ВЕБ зазвичай відбувається в дитячому віці і в латентній формі інфекція зберігається протягом всього життя. Як зазначалося вище, отримані докази, що поєднання імунної дисфункції з інфікуванням ВЕБ (наприклад, після трансплантації або при ВІЛ/СНІД) асоціюється з підвищенням ризику лімфоми Інфікування ВЕБ має більш виразний зв’язок з Т-клітинною, ніж В-клітинною лімфомою, а найбільш сталий зв’язок має місце з синоназальною ангіоцентричною Т-клітинною лімфомою.

Інфікування ВЕБ найчастіше асоціюється з підтипом лімфоми Беркіта африканських дітей та первинною лімфомою ЦНС у людей з імунодефіцитом.  Когортні та «випадок-контроль» дослідження виявили триразове підвищення частоти лімфом у людей з серологічно підтвердженим або перенесеним в минулому інфекційним мононуклеозом (в анамнезі), що є станом, спричиненим експозицією ВЕБ.

В Австралії рівень поширення інфікування бактерією H. pylori становить приблизно 30%. Інфікування зазвичай відбувається в дитинстві і інфекція може зберігатися незважаючи на специфічне лікування. Інфікування H.pylori пов’язане з шестиразовим зростанням ризику В-клітинної лімфоми шлунку, яку ще називають лімфома лімфоїдної тканини, асоційована з слизовою оболонкою шлунку (MALT-лімфома). Зв’язок вважається причинно-наслідковим і ерадикація H.pylori забезпечує повний регрес більшості MALT-лімфом низького ступеню.

 В Австралії досить мало випадків інфікування людським ретровірусом HTLV-I або II. В регіонах з ендемічною ситуацією на HTLV-I, зокрема на півдні Японії та в країнах Карибського басейну, інфікування, особливо чоловіків і в ранньому дитячому віці, асоційоване із зростанням ризику такої форми лімфоми, як Т-клітинний лейкоз/лімфома дорослих (ТЛД).

Сукупний ризик Т-клітинний лейкоз/лімфома дорослих для інфікованих HTLV-I становить 1–5% за 70 років життя. Оцінки відносного ризику не виконувалися. Стосовно HTLV-II не виявлено сталого зв’язку з лімфомою.

Інфікування HCV є основною причиною змішаної кріоглобулінемії – доброякісної лімфопроліферації, що здатна еволюціонувати у В-клітинну лімфому.  Отримані окремі дані про зв’язок між інфікуванням HCV та лімфомою. Разом з тим когортні дослідження не виявили достовірного зв’язку; в одному з цих досліджень спостерігалися дорослі мешканці Каліфорнії, що були інфіковані HCV понад 30 років, і в другому HCV-позитивні японці із середньою давністю інфекції 6 років. Разом з тим більшість досліджень «випадок-контроль», що проводилися в регіонах з високим рівнем поширення HCV, продемонстрували позитивний зв’язок з В-клітинною лімфомою. Однак ці результати не вдалося відтворити в дослідженнях за схемою «випадок-контроль», що проводилися в неендемічних регіонах Європи або Північної Америки. 

Вірус герпесу людини 8-го типу (HHV8)/герпесвірусна саркома Капоші HHV8. Це вірус герпесу людини. Крім саркоми Капоші, цей вірус пов’язаний із рідкісною формою В-клітинної лімфоми – первинною дифузною лімфомою, яка виникає у дорослих пацієнтів із пригніченим імунітетом внаслідок ВІЛ-інфекції або трансплантації органів. Оцінки відносного ризику не виконувалися. Первинна дифузна лімфома зазвичай виявляє наявність ДНК ВЕБ та HHV8, і локалізацію переважно в серозних порожнинах тіла.

Проаналізуйте інші причини лімфаденопатії

Лімфопроліферативні захворювання, такі як гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, також можуть проявлятися збільшенням лімфатичних вузлів.

Злоякісна пухлина: якщо анамнез і фізикальне обстеження збігаються, лімфаденопатія може викликати занепокоєння щодо таких діагнозів, як метастатичний рак молочної залози, саркома Капоші, лейкемії, лімфоми, метастатичні захворювання (наприклад, рак шлунка), злоякісні захворювання шкіри.

Аутоімунні: кілька станів, які характеризуються високою активністю імунної системи, можуть призвести до аномалій лімфатичних вузлів, включаючи дерматоміозит, хворобу Кавасакі, ревматоїдний артрит, саркоїдоз, синдром Шегрена, хворобу Стілла, системний червоний вовчак.

Інфекційні: багато різних інфекцій можуть сприяти доброякісним змінам у лімфатичних вузлах. Медичні працівники можуть розглядати кілька різних підкатегорій інфекції, включаючи бактеріальну, вірусну та іншу:

• Бактеріальні: бруцельоз, хвороба котячої подряпини, бактеріальний фарингіт, сифіліс, туберкульоз, туляремія, черевний тиф
• Вірусні: цитомегаловірус, гепатит, простий герпес, ВІЛ, мононуклеоз, краснуха, вірусний фарингіт.
• Інше: бубонна чума, бластомікоз, кокцидіоїдомікоз, криптококоз, гістоплазмоз, токсоплазмоз

Ліки: часто медикаментозна терапія може спровокувати доброякісне збільшення лімфатичних вузлів. Ці методи лікування включають, але не обмежуються наступними препаратами алопуринол, атенолол, каптоприл, карбамазепін, цефалоспорини, золото, гідралазин, пеніцилін, фенітоїн, примідон, піриметамін, хінідин, сульфаніламіди та суліндак.

Наразі відсутні когортні дані про зв’язок між історією вакцинації та ризиком лімфоми. В одному дослідженні «випадок-контроль» для ризику лімфоми було виявлено достовірний захисний ефект  від уведення шести і більше вакцин; наступний аналіз продемонстрував, що цей ефект обмежувався дифузним великоклітинним типом лімфоми. Два дослідження «випадок-контроль» виявили зв’язок підвищення ризику лімфоми  з імунізацією від туберкульозу.

Зв’язок між нестероїдними протизапальними засобами (НПЗЗ) та ризиком лімфоми непереконливий і можливе змішуватися з боку показань до застосування цих препаратів. Одні дослідження повідомляли достовірне підвищення ризику, а інші виявляли достовірне зменшення ризику.

Вищезазначені причини можна розділити на мнемоніку «MAIM», яка може допомогти як корисний інструмент для запам’ятовування для пригадування величезної кількості відмінностей, які можуть сприяти лімфаденопатії. Ці відмінності призводять до змін розміру та/або консистенції лімфатичних вузлів і вимагають подальшого дослідження анамнезу, проведення фізикального огляду та діагностичних тестів.

“MAIM” = Malignant + Autoimmune + Infectious + Medications

Об’єктивний огляд

27. Оцінка стану свідомості пацієнта
28. Оцінка життєво важливих показників
29. Оцінка кольору шкіри та слизових оболонок
30. Огляд ротової порожнини
31. Оцінка геморагічного синдрому
32. Огляд та пальпація основних груп лімфатичних вузлів
33. Температура тіла
34. Маса тіла
35. Аускультація легень, серця
36. Огляд передньої черевної стінки та органів живота (пальпація печінки та селезінки)
37. Оцінка наявності додаткових утворень м’яких тканин та/або кісток

Життєво важливі показники: температура, артеріальний тиск, частота серцевих скорочень, частота дихання, насичення киснем – усе це має значення, щоб допомогти визначити, чи гемодинамічно стабільний пацієнт.

Обстеження з голови до ніг має бути проведено, включаючи огляд голови, вух, носа, горла та щитовидної залози. Аускультація легенів, серця, пальпація селезінки  (спленомегалію) та печінки (гепатомегалію). Необхідно провести ретельний огляд шкіри, при необхідності пальпуючи її, щоб виявити новоутворення,  висипання, ураження, вузлики.

Клінічні ознаки

Огляньте пацієнта стоячи в кінці ліжка в стані спокою, шукаючи клінічні ознаки, що вказують на основну патологію:

• Збільшення лімфатичних вузлів може вказувати на наявність лімфоми.
• Кровотеча або синці/петехії: можуть вказувати на тромбоцитопенію при ураженні кісткового мозку злоякісною лімфомою.
• Блідість: блідий колір шкіри, який може свідчити про вторинну анемію.
• Збільшення живота може вказувати на гепато-та/або спленомегалію.
• Будь-яка неврологічна симптоматика у пацієнта може вказувати на ураження нервової системи

Оцінка лімфаденопатії. При пальпації лімфаденопатії необхідно пам’ятати про локалізацію, розмір, форму, консистенцію і болючість, мобільність та зміни шкіри.

Оцінка лімфаденопатії (локалізація, симетричність, розмір, форма, консистенція, болючість, мобільність, зміни шкіри).

Завжди оцінюйте симетрію: клінічно значущі вузли класично асиметричні.

• Лівий надключичний вузол (вузол Вірхова) класична ознака черевного процесу.
• Правий надключичний вузол класична ознака внутрішньогрудного процесу.
• Вузли підключичної ямки: класичний рак молочної залози або злоякісна лімфома.

При пальпації лімфаденопатії необхідно пам’ятати про локалізацію, розмір, форму, консистенцію і болючість, мобільність та зміни шкіри.

• Локалізація:
  • Оцініть розташування лімфатичного вузла по відношенню до інших анатомічних структур. Передні шийні лімфатичні вузли розташовані вище та нижче груднино-ключично-соскоподібного м’яза. Задньошийні лімфатичні вузли розташовані позаду груднино-ключично-соскоподібного м’яза. Слід також обстежити надключичну, пахвову та пахвинну лімфаденопатію з двох сторін.
  • Локальна лімфаденопатія свідчить про більш локалізоване захворювання порівняно з поширеною лімфаденопатією.
• Розмір:
  • Шийні лімфовузли та пахвові вузли є нетиповими, якщо >1 см, у порівнянні з надключичними >0,5 см, а пахові вузли >1,5 см.
• Форма
  • Оцініть межі лімфатичних вузлів, щоб визначити, чи здаються вони регулярними чи нерівними.
• Твердість:
  • Визначте, чи лімфатичний вузол на дотик м’який, твердий чи гумовий.
• Біль:
  • Зверніть увагу, чи є лімфатичний вузол болючим при пальпації.
  • Біль може бути ознакою запалення, гострої реакції на інфекцію та викликати менше занепокоєння щодо злоякісного процесу.
• Мобільність:
  • Оцініть, чи здається лімфатичний вузол рухомим чи фіксованим до інших місцевих структур.
  • Як правило, лімфатичний вузол легко рухомий, що викликає менш занепокоєння щодо злоякісного захворювання.
• Зміни шкіри:
  • Зверніть увагу на будь-які зовнішні зміни шкіри, такі як еритема.

Пам’ятайте, що існують ланцюги лімфатичних вузлів, які неможливо пропальпувати під час клінічного обстеження, наприклад середостінні або мезентеріальні вузли (їх можна ідентифікувати лише за допомогою КТ/МРТ).

Інтерпретація результатів дослідження лімфовузлів

Як лімфоми, так і лейкемії можуть спричиняти гепатомегалію та спленомегалію, тому необхідне ретельне обстеження черевної порожнини.

Огляньте живіт пацієнта:

• Здуття живота: може бути спричинене широким спектром патологій, але в контексті лімфоретикулярного обстеження слід враховувати виражену гепатоспленомегалію.
• Синці/петехії: у контексті лімфоретикулярного дослідження це може свідчити про низький рівень тромбоцитів.
• Стрії (розтяжки): спричинені розривом під час швидкого росту або надмірного розтягування шкіри (наприклад, виражена гепатоспленомегалія, інтраабдомінальна пухлина).

Причини гепатомегалії

Існує широкий спектр можливих причин гепатомегалії, включаючи, але не обмежуючись ними:

• Гепатити (інфекційні та неінфекційні)
• Гепатоцелюлярна карцинома
• Метастази в печінці
• Хвороба Вільсона
• Гемохроматоз
• Лейкемія
• Лімфома
• Мієломна хвороба
• Залозиста лихоманка
• Первинний біліарний цироз
• Трикуспідальна регургітація
• Гемолітична анемія

Причини спленомегалії

Існує широкий спектр можливих причин спленомегалії, включаючи, але не обмежуючись наступним:

• Портальна гіпертензія внаслідок цирозу печінки
• Гемолітична анемія
• Лейкемія
• Лімфома
• Застійна серцева недостатність
• Метастази в селезінці
• Залозиста лихоманка

Гепатоспленомегалія

Гепатоспленомегалія – це збільшення як селезінки, так і печінки.

Причини:

• хронічні захворювання печінки з портальною гіпертензією
• гематологічні захворювання, наприклад мієлопроліферативне захворювання, лімфома, лейкемія, перніціозна анемія, серповидно-клітинна анемія
• інфекція: вірусні гепатити, EBV, CMV
• інфільтрація: амілоїдоз, саркоїдоз
• Розлади сполучної тканини (SLE – системний червоний вовчак)
• акромегалія
• тиреотоксикоз

Оцінка по шкалам оцінки функціонального статусу

38. Визначення функціонального статуса пацієнта по системі ECOG
39. Оцінка функціонального статуса пацієнта по Карновському

Визначення функціонального статуса пацієнта по системі ECOG

На основі даних анамнезу та огляду проводиться оцінка функціонального статусу пацієнта. Функціональний статус – це здатність пацієнта виконувати повсякденну діяльність. Залежно від функціонального статусу визначають можливі варіанти лікування.

Для оцінки зазвичай використовують систему оцінки функціонального статусу Східної об’єднаної онкологічної групи (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG). Це п’ятибальна шкала оцінки.

• Оцінка 0 означає, що активність пацієнта повністю збережена.
• Оцінка 1 означає, що пацієнт може виконувати будь-які дії самообслуговування, але не можете виконувати важку фізичну роботу.
• Оцінка 2 означає, що пацієнт може виконувати будь-які дії самообслуговування і проводити більшу частину активного часу на ногах, але не може виконувати будь-яку роботу.
• Оцінка 3 означає, що пацієнт не можете виконувати дії самообслуговування і будь-яку роботу і більшу частину активного часу проводить в ліжку.
• Оцінка 4 означає повну втрату працездатності.

Шкала функціонального стану Карновського широко застосовується для різних цілей, включаючи реакцію на хіміотерапію при раку та оцінку хронічних захворювань. За цією шкалою можуть оцінюватися пацієнти з прогресуючим раком або іншими хронічними захворюваннями, а також при прогресуючій слабкості у людей похилого віку.

Шкала функціонального стану Карновського кількісно визначає функціональні здібності пацієнта та вплив лікування, такого як хіміотерапія, на його основні функціональні можливості. Іноді вона також використовується для прогностичних цілей і для визначення лікування.

Оцінка за шкалою сильно корелює з часом виживання та потребою у догляді вдома. Це також може допомогти передбачити здатність до прогресування при інвазивному та інтенсивному лікуванні.

* % виживання корелює з наданими балами

Чим нижча оцінка за шкалою Карновського, тим гірший прогноз, що може бути пов’язане з:

• непереносимістю терапії
• зниженням показників виживання

Шкала Карновського та інші шкали ефективності повинні використовуватися для цілісної оцінки онкологічних хворих, хоча її точність як прогностичного інструменту в окремих випадках ще недостатньо доведена.

Шкала Карновського корисна для клініцистів у повсякденній клінічній практиці, і цю шкалу функціонального стану слід використовувати для покращення розуміння потреб та здібностей пацієнта, а також потенційно для прогнозування.

Призначення лабораторного дообстеження

40. Загальний аналіз крові з обов’язковим визначенням формули, тромбоцитів та ШОЕ
41. Біохімічне дослідження крові із визначенням рівня сечовини, креатиніну, загального, прямого та непрямого білірубіну, ЛДГ, бета 2-мікроглобуліну, сечової кислоти, СРБ
42. Аналізи інфекційних захворювань
    • Аналіз на гепатит В
    • Аналіз на гепатит С за потреби
    • Аналіз на ВІЛ за потреби
43. Тест на вагітність, якщо планується проведення хіміотерапії чи променевої терапії

Аналізи крові

Зразки крові беруть із вени.

Загальний аналіз крові із лейкоцитарною формулою. В результаті цього аналізу отримують дані про кількість лейкоцитів, еритроцитів та тромбоцитів. Через рак чи інші проблеми зі здоров’ям ці показники можуть бути надто низькими або надто високими.

Повна метаболічна панель

Хімічні речовини надходять у кров із печінки, кісток, нирок та інших органів. У межах повної метаболічної панелі часто досліджують 14 хімічних речовин. Ці аналізи дозволяють виявити дуже низький чи високий рівень цих речовин. Відхилення можуть бути спричинені раком або іншими проблемами зі здоров’ям.

Лактатдегідрогеназа (ЛДГ) – це білок, присутній у більшості клітин. Вмираючі клітини вивільняють ЛДГ у кров. Її високий рівень може бути викликаний раком або іншими проблемами зі здоров’ям. У разі лімфоми цей показник може бути ознакою того, що лікування слід розпочинати вже зараз чи скоро.

Сечова кислота

Сечова кислота є у деяких харчових продуктах. Її також виробляє організм людини. Високий рівень сечової кислоти у крові називають гіперурикемією. Перед початком лікування рівень сечової кислоти може бути високим. Він може вирости через рак, що швидко розвивається, захворювання нирок або інших проблем зі здоров’ям.

Рівень сечової кислоти також можна перевіряти під час лікування. Деякі типи інтенсивного лікування раку можуть спричинити синдром лізису пухлини. Синдром лізису пухлини може призвести до пошкодження нирок та серйозного порушення балансу електролітів у крові. Щоб уникнути розвитку синдрому лізису пухлини пацієнтам вводять велику кількість рідини та призначають відповідні лікарські засоби (наприклад, алопуринол).

Бета-2-мікроглобулін

Бета-2-мікроглобулін – це невеликий білок, присутній на поверхні більшості клітин. Клітини, зокрема В-клітини, виділяють їх у кров. Його високий рівень може бути викликаний раком, що швидко розвивається, або іншими проблемами зі здоров’ям.

Аналізи інфекційних захворювань

Інфекційні захворювання викликають віруси, бактерії та гриби. Деякі типи лікування на рак можуть підвищувати ймовірність зараження новими інфекціями. Також слід пам’ятати про хронічні інфекції. Вони можуть знову активізуватись після деяких видів лікування раків.

Гепатит

При проведенні хіміоіммунотерапії можлива повторна активізація гепатиту В і С. Ці інфекції часто потребують лікування навіть за відсутності симптомів.

ВІЛ

Якщо пацієнт хворіє на ВІЛ, його лікування стане важливою частиною лікування дифузної В-крупноклітинної лімфоми. Лікування ВІЛ покращить ефективність лікування раку. Крім того, це може вплинути на тактику лікування дифузної В-крупноклітинної лімфоми.

Пояснення процедури біопсії лімфатичного вузла

44. Перевірте розуміння пацієнтом причини біопсії лімфатичного вузла
45. Перевірте розуміння пацієнтом процедури
46. Проінформуйте про проведення процедури
47. Розкажіть про ризики та ускладнення
48. Проведіть роботу з пом’якшення страхів
49. Запропонуйте додаткове джерело інформації

Імуногістологічні дослідження

50. Комплексне ІГХ-дослідження з проведенням проточної цитометрії або без неї для визначення типу лімфоми
51. Каріотипування або FISH для виявлення реаранжування MYC
52. Каріотипування або FISH для виявлення реаранжування BCL2 та BCL6 за наявності реаранжування MYC
53. При необхідності комплексне ІГГ-дослідження для визначення підтипу лімфоми

Ексцизійна або інцизійна біопсія лімфатичного вузла. Тонкоголкова аспіраційна (FNA) біопсія, як правило, не підходить для первинної діагностики лімфоми, але може бути використана за певних обставин (коли лімфатичний вузол важкодоступний для ексцизійної або інцизійної біопсії). Імунофенотипування тканини для встановлення діагнозу GCB проти не-GCB походження.

Для дифузної В-вликоклітинної лімфоми імуногістохімічна панель: CD20, CD3, CD5, CD10, CD45, BCL2, BCL6,Ki-67, IRF4/MUM1, MYC.

Аналіз маркерів клітинної поверхні за допомогою проточної цитометрії периферична кров та/або біопсія: каппа/лямбда, CD45, CD3, CD5, CD19, CD10, CD20.

FISH тканини на мутації BCL2, BCL6, якщо MYC позитивний.

Призначення пацієнту додаткових інструментальних методів дослідження

54. ПЕТ-КТ всього тіла з діагностичною КТ або без неї
55. КТ або МРТ шиї або голови за необхідності
56. Обстеження серця  – ехокардіографія або дослідження MUGA, якщо заплановано проведення певних видів хіміотерапії 
57. Ендоскопія верхніх відділів шлунково-кишкового тракту за потребою
58. МРТ головного та спинного мозку  за потребою
59. Люмбальна пункція при необхідності 
60. Консультація спеціаліста з репродуктивної медицини з питань збереження дітородної функції перед хіміотерапевтичним лікуванням за бажанням хворого

ПЕТ-КТ всього тіла з діагностичною КТ або без неї

Позитронно-емісійна томографія (ПЕТ) та комп’ютерна томографія (КТ) – два типи візуалізаційних досліджень. При спільному використання їх називають ПЕТ-КТ. У деяких онкологічних центрах використовується один апарат для обох типів досліджень. Для ПЕТ необхідно вводити радіоіндикатор у кровотік. Під час сканування радіоактивний індикатор можна знайти за допомогою спеціальної камери. ПЕТ дозволяє виявити навіть невеликі осередки ракових клітин. КТ забезпечує докладніше зображення, ніж звичайне рентгенологічне обстеження.

Також можуть бути призначені діагностичні КТ грудної клітки, черевної порожнини та тазу. Для проведення діагностичної КТ застосовують контрастну речовину або вищу дозу опромінення.

КТ чи МРТ шиї чи голови

Іноді знадобиться візуалізація шиї чи голови. Вона дозволяє виявити пухлини лімфатичних вузлів. Для цього використовують КТ із контрастною речовиною або магнітно-резонансну томографію (МРТ).

Обстеження серця

Деякі види хіміотерапії можуть мати кардіотоксичність.

Для оцінки скоротності міокарда можуть бути призначені ехокардіографія або радіоізотопна вентрикулографія (MUGA).

Обґрунтування вибору тих чи інших досліджень наведено в таблиці:

Люмбальна пункція

Якщо є підозра на ураження ЦНС, може бути проведена люмбальна пункція.

Фертильність та вагітність

Тест на вагітність

Деякі види лікування раку можуть бути шкідливими для ненародженої дитини. Якщо є ймовірність того, що пацієнтка може бути вагітною, зробіть тест на вагітність перед лікуванням. Від його результату залежатимуть варіанти лікування.

Контрацепція

Під час лікування не можна вагітніти або дозволяти вагітність партнерці пацієнта.

За потреби може бути призначена консультація репродуктолога.

Таким чином, перед початком лікування необхідно виконання наступних обстежень:

Обстеження перед початком лікування при дифузній В-крупноклітинній лімфомі

Встановлення діагнозу та стадіювання

61. Класифікація ВООЗ
62. Стадіювання захворювання

Точний діагноз лежить в основі лікування лімфом. Історично склалося так, що конкуруючі класифікації лімфом були джерелом розчарування для патологів, клініцистів та епідеміологів.

В 1994 році було запропоновано переглянуту Європейсько-Американську класифікацію новоутворень лімфоїдної тканини (REAL), що стало переломною подією в області діагностики та лікування лімфом. Класифікація ВООЗ 2001 року базувалася на принципах класифікації REAL. Таким чином було досягнуто міжнародного консенсусу серед експертів гематологів. Як в класифікації REAL, так і в класифікації ВООЗ включені не лише морфологічні принципи, але й імунофенотипічні, клінічні характеристики кожної з нозологічних одиниць.

Інколи діагноз може бути встановлено з великою (але не абсолютною) достовірністю на основі базового морфологічного дослідження (наприклад, при фолікулярній лімфомі), але в більшості випадків для уточнення діагнозу необхідно провести імунофенотипування та/або генотипування. Таким чином, лабораторії повинні мати достатнє технічне забезпечення для виконання даних діагностичних методів. Важливість тих чи інших діагностичних параметрів варіює залежно від типу лімфоми. Так у випадку T- і NK-клітинних лімфом, клінічні дані та локалізація (нодальна чи екстранодальна) процесу часто більш важлива, ніж дані морфологічного дослідження. Морфолог відіграє ключову роль не лише у встановленні правильного діагнозу, він також повинен гарантувати, що біопсійний матеріал підібраний належним чином. Подальші додаткові дослідження допоможуть встановити що саме необхідно в кожному індивідуальному випадку. Отже, в кожному окремому випадку немає необхідності у використанні усіх діагностичних тестів.

Згідно класифікації ВООЗ розрізняють наступні лімфопроліферативні захворювання: неоплазії з В-клітин, Т-клітин, NK-клітин, а також Лімфома Ходжкіна.

Лімфопроліферативні захворювання, асоційовані з первинними чи набутими імунодефіцитами, класифікуються окремо в рамках схеми ВООЗ, і включають в себе посттрансплантаційні лімфопроліферативні захворювання. Класифікація передбачає поділ лімфопроліферативних захворювань на В-, Т- та NK-клітинні новоутворення, пухлини з клітин-попередників та зі зрілих (периферичних) клітин.

У всіх можливих випадках припущено походження і надано ступінь лімфоїдного диференціювання. В класифікації визначені специфічні клінікопатологічні одиниці і згруповані відповідно до того чи вони представлені, в основному, як поширені/ лейкозні захворювання, як первинні екстранодальні захворювання, або переважно нодальні лімфоми.

Оскільки багато факторів впливають на клінічну картину будь-якої лімфоми, гістологічні та клінічні ознаки не враховані в класифікації ВООЗ. Справді, Клінічний Консультативний комітет ВООЗ виступив проти будь-якого клінічного групування. Саме тому клініцист і патолог повинні бути знайомі з морфологічним та клінічним спектром кожної діагностичної категорії, щоб визначити терапію та передбачити результат. Проте, при лікуванні лімфоми, різні категорії класифікації ВООЗ підпадають під різні клінічні групи, наприклад, індолентні, агресивні, високоагресивні лімфоми. Це забезпечує основу для обговорення питань ведення лімфоми в даних настановах.

Міжнародна клінічна оцінка і затвердження класифікації REAL була проведена за допомогою Non-Hodgkins Lymphoma Classification Project. Дана класифікація створена з високою діагностичною точністю (більше 95% випадків з адекватними матеріалами) і стала кращою, ніж будь-яка попередня класифікація. Діагностична точність недостатньо хороша для деяких категорій, таких як лімфоплазмоцитарна лімфома, нодальна лімфома маргінальної зони, і атипових Лімфоми Беркітта, а також для встановлення типу фолікулярної лімфоми. Була чітко встановлена важливість іммунофенотипування для деяких нозологічних форм, було чітко визначено, що імунофенотипування має важливе значення для діагностики Т-клітинної лімфоми. Клінічну значимість імунофенотипу було підтверджено в інших великих дослідженнях, які підтверджують, що Т-клітинний фенотип є незалежним значимим негативним прогностичним фактором.

Класифікація має клінічне значення, тому що різні нозологічні одиниці значно різняться клінічними ознаками і рівнем виживаності-

Було визначено клінічні фактори, такі як Міжнародний Прогностичний Індекс, які мають вирішальне значення у визначенні лікування і результату лікування будь-якого типу лімфом.

Використання класифікації REAL, показало хороше діагностичне узгодження між академічним центром та практичними лікарями.

Хоч в класифікації ВООЗ не вказується, але згадується в класифікації REAL, невелика частина лімфом потрапляє в категорію некласифікованих у зв’язку з неякісним проведенням гістологічного дослідженням, імунофенотипування, генотипування, або просто тому що деякі лімфоми не підпадають під класифікацію не зважаючи на адекватне обстеження. В таких випадках необхідно проводити класифікацію на стільки, на скільки дозволять наявні дані, але можливо, що віднесення до певної категорії буде неможливим через недостатність мінімальних критеріїв, що необхідні для цього. Так наприклад, такі лімфоми можуть бути представлені як В-клітинні лімфоми, некласифіковані, високого ступеню злоякісності, зважаючи на високу проліферативну активність, або просто В-клітинні лімфоми некласифіковані.

Класифікація гемобластозів Всесвітньої Організації Охорони Здоров’я (ВООЗ) є міжнародно визнаною і повинна бути основою для класифікації, діагностики та лікування лімфопроліферативних захворювань.

В-КЛІТИННІ НЕОПЛАЗМИ

• Пухлини з В-клітин-попередників
• В-лімфобластна хронічна лімфолейкемія/лімфома з клітин попередників
• Пухлини зі зрілих В-клітин
• В-клітинна хронічна лейкемія/лімфома з малих лімфоцитів
• В-клітинна пролімфоцитарна лейкемія
• Лімфоплазмоцитарна лімфома
• Лімфома з клітин маргінальної зони селезінки
• Волосатоклітинний лейкоз
• Плазмоклітинна лімфома
• Солітарна кісткова плазмоцитома
• Позакісткова плазмоцитома
• Екстранодальна лімфома з клітин маргінальної зони з мукоз-асоційованої тканини
• Нодальна лімфома з клітин маргінальної зони
• Фолікулярна лімфома
• Лімфома з клітин мантії
• Дифузна крупноклітинна В-клітинна лімфома
• Медіастінальна (тимічна) крупноклітинна В-клітинна лімфома
• Інтраваскулярна крупно клітинна В-клітинна лімфома
• Первинна лімфома у вигляді ексудату
• Лімфома Беркіта/ лейкемія
• В-клітинні проліферації з неясними злоякісними властивостями
• Лімфоматоїдний гранульоматоз
• Посттрансплантаційні лімфопроліферативні розлади, поліморфні

Т- та NK- КЛІТИННІ НЕОПЛАЗМИ

• Пухлини з Т-клітин-попередників
• Т-лімфобластна лімфома/лейкоз з клітин-попередників
• Бластна NK-клітинна лімфома
• Пухлини зі зрілих Т- і NK-клітин
• Т-клітинний пролімфоцитарний лейкоз
• Лімфолейкоз з грануловмісних Т-клітин
• Агресивний лейкоз з NK-клітин
• Т-клітинна лімфома/лейкоз дорослих
• Екстронодальна НК-/Т-клітинна лімфома, назальний тип
• Т-клітинна лімфома ентеропатичного типу
• Підшкірна панікулоподібна Т-клітинна лімфома
• Грибовидний мікоз
• Синдром Сезарі
• Первинна шкірна анапластична великоклітиння лімфома
• Периферична Т-клітинна лімфома, не специфікована
• Ангіоімунобластна Т-клітинна лімфома
• Анапластична лімфома з великих клітин
• Т-клітинна проліферати з неясними злоякісними властивостями
• Лімфоматоїдний папульоз

ЛІМФОМА ХОДЖКІНА

• Варіант лімфоми Ходжкіна з перевагою лімфоцитів, нодулярний
• Класичні варіанти лімфоми Ходжкіна
• Варіант лімфоми Ходжкіна з нодулярним характером склерозу
• Класичний варіант лімфоми Ходжкіна багатий лімфоцитами
• Змішаноклітинний варіант лімфоми Ходжкіна
• Варіант лімфоми Ходжкіна з лімфоцитарним виснаженням

ГІСТІОЦИТАРНІ ТА ДЕНДРИТОКЛІТИННІ НОВОУТВОРЕННЯ

• Макрофагальна/гістіоцитарна неоплазія
• Гістіоцитарна саркома
• Неоплазії із дендритних клітин
• Гістіоцитоз клітин Лангерганса
• Саркома з клітин Лангерганса
• Саркома/пухлина з інтедігітальних дендритних клітин
• Саркома/пухлина з фолікулярних дендритних клітин
• Некласифікована саркома з дендритних клітин

Класифікація новоутворень із зрілих В-клітин , Т-клітин, NK-клітин ВООЗ (2008)

Пухлини із зрілих (периферичних) В-клітин:

• Хронічний лімфолейкоз/лімфома з малих лімфоцитів;
• В-клітинний пролімфоцитарний лейкоз;
• В-клітинна лімфома маргінальної зони селезінки;
• Волосатоклітинний лейкоз;
• Лімфома із ураженням селезінки, некласифікована;
• Дифузна дрібноклітинна В-клітинна лімфома червоної пульпи селезінки
• Варінт волосатоклітинного лейкозу
• Лімфоплазмоцитарна лімфома;
• Макроглобулінемія Вальденстрема
• Хвороби важких ланцюгів
• Хвороба α-важких ланцюгів
• Хвороба γ-важких ланцюгів
• Хвороба μ-важких ланцюгів
• Плазмоклітинна мієлома
• Солітарна кісткова плазмоцитома
• Позакісткова плазмоцитома
• Екстронодальна В-клітинна лімфома маргинальної зони MALT-типу;
• Нодальна В-клітинна лімфома маргінальної зони
• Нодальна В-клітинна лімфома маргінальної зони дитячого віку
• Фолікулярна лімфома
• Фолікулярна лімфома дитячого віку
• Первинна лімфома із ураженням фолікулярних центрів шкіри,
• Мантійноклітинна лімфома;
• Дифузна В-великоклітинна лімфома
• В-великоклітинна лімфома багата Т-клітинами/гістіоцитами
• Первинна В-великоклітинна лімфома ЦНС
• Первинна шкірна В-великоклітинна лімфома з локалізацією на нижніх кінцівках
• ЕВV+диффузна В-великоклітинна лімфома людей похилого віку
• Диффузна В-великоклітинна лімфома асоційована з хронічним запаленням
• Лімфоїдний гранулематоз
• В-великоклітинна лімфома середостіння
• Інтраваскулярна В-великоклітинна лімфома
• ALK+ В-великоклітинна лімфома
• Плазмобластна лімфома
• В-великоклітинна лімфома, що виникає при ННV8-асоційованої мультицентричної хворобі Кастлмана
• Первинна лімфома плевральних порожнин;
• Лімфома Беркіта
• Некласифікована В-клітинна лімфома з ознаками, проміжними між дифузною В-великоклітинною лімфомою та лімфомою Беркіта
• Некласифікована В-клітинна лімфома з ознаками, проміжними між дифузною В-великоклітинною лімфомою та класичною лімфомою Ходжкіна

Пухлини з Т-клітин та НК-клітин

• Т-клітинний пролімфоцитарний лейкоз;
• Т-великоклітинний лімфолейкоз із грануловмістких клітин;
• Агресивний НК-лейкоз;
• Системне ЕВV+Т лімфопроліферативне захворювання дитячого віку
• Фотодерматоз вакциніформно-подібна лімфома
• Т-клітинна лімфома/лейкоз дорослих (HTLV1+);
• Екстронодальна НК-/Т-клітинна лімфома, назальний тип
• Т-клітинна лімфома асоційована з ентеропатією;
• Гепатоспленічна Т-клітинна лімфома
• Підшкірна панікулоподібна Т-клітинна лімфома
• Грибовидний мікоз
• Синдром Сезарі
• Первинне шкірне CD30+ Т-клітинне лімфопроліферативне захворювання
• Лімфоматоїдний папульоз
• Первинна шкірна анапластична великоклітинна лімфома
• Первинна шкірна γ-δ Т-клітинна лімфома
• Первинна шкірна CD8+ агресивна епідермотропна цитотоксична Т-клітинна лімфома
• Первинна шкірна CD4+ дрібноклітинна/середньоклітинна Т-клітинна лімфома
• Периферична Т-клітинна лімфома, некласифікована
• Ангіоімунобластна Т-клітинна лімфома;
• Анапластична АLK+ великоклітинна лімфома
• Анапластична АLK- великоклітинна лімфома Лімфома Ходжкіна
• Лімфома Ходжкіна, лімфоїдне переважання, нодулярний варіант
• Класична лімфома Ходжкіна
• Нодулярний склероз
• Багата лімфоцитами
• Змішано-клітинний тип
• Лімфоїдного виснаження
• Лімфопроліферативні захворювання, що пов’зані з імунодефіцитом
• Лімфопроліферативні захворювання, асоційовані з первинними порушеннями
• Лімфоми асоційовані з ВІЛ-інфекцією
• Пострансплантаційні лімфопроліферативні захворювання (ПТЛЗ)
• Плазматична гіперплазія
• ПТЛЗ подібні до інфекційного мононуклеозу
• Поліморфічні ПТЛЗ
• Мономорфічні ПТЛЗ (В та Т/НК-клітинні типи)
• ПТЛЗ типу класичної лімфоми Ходжкіна.

Стадіювання неходжкінських лімфом:

Стадія:

• I – Ураження одного регіону лімфатичних вузлів або органів (таких як селезінка, тимус, кільце Вальдеєра)
• II – Ураження двох чи більше регіонів лімфовузлів по одну сторону діафрагми (при цьому середостіння та лімфовузли воріт легень вважаються окремими локусами). Кількість локусів уражень індексується (приклад – II2)
• III – Ураження регіонів лімфатичних вузлів або органів по обидва боки діафрагми (III), що може включати ураження селезінки (ІІІS) та/або обмежуватись ураженням суміжних екстралімфатичних структур або локусів (ІІІЕ, ІІІЕS)
• IV – Множинні екстранодальні локуси або комбінація збільшених лімфатичних вузлів з екстранодальним ураженням

Подальші оцінки та дослідження

63. Система стадіювання Лугано (модифікація класифікації Анн-Арбор)
64. Міжнародний прогностичний індекс (МПІ)
65. МПІ для центральної нервової системи (ЦНС)

Клінічна класифікація Ann Arbor (доповнення)

•  «S» позначають ураження селезінки;
• «Е» позначають екстранодальне ураження в межах одного сегменту;
• «Х» позначають масивне ураження лімфатичних вузлів та/або будь-які пухлинні маси діаметром більше 10 см.

Окремо виділяють симптоми інтоксикації:

 «В» – наявність одного й більше з таких клінічних симптомів, як нічний профузний піт, температура тіла 38°С не менш 3 днів підряд без ознак запального процесу, зниження маси тіла на 10 % за останні 6 місяців хвороби; «А» – відсутність зазначених вище симптомів. Шкірна сверблячка виключена із симптомів інтоксикації.

Міжнародний прогностичний індекс

Прогностичні фактори до початку терапії мають надзвичайно велике значення для визначення тактики лікування та прогнозу захворювання. Міжнародний прогностичний індекс (МПІ) був визначений на основі результатів дослідження 2031 хворих на агресивну лімфому, що отримували схеми хіміотерапії на основі доксорубіцину. П’ять факторів до початку лікування виявилися незалежними маркерами прогнозу.

До них відносяться:

• вік (≤ 60 років проти ≥ 60 років),
• стадія І і ІІ проти ІІІ і ІV, число екстранодальних уражень (≤ 1 проти > 1),
• статус згідно Східної Кооперативної Онкологічної Групи (ECOG) (0 чи 1 проти ≥ 2),
• ЛДГ сироватки крові (нормальне проти підвищеного).

Міжнародний Прогностичний Індекс

Нещодавно, генотипування методом мікроеррей на сДНК дозволило прогнозувати відповідь на терапію шляхом визначення специфічних ознак експресії генів. Дифузну В – великоклітинну лімфому можна прогностично поділити на дві значні підгрупи із В-подібних клітин гермінативного центру (GCB), активованих В-подібних клітин (АВC) і тип 3 профілю генної експресії, змішаний.

 У групі GCB значно краща виживаність у порівнянні з групою АВC. Тип 3 є гетерогенним, однак прогноз поганий, аналогічно до групи АВC. Нещодавно визначати належність до GCB чи АВC стало можливим і за допомогою імуногістохімічного дослідження, а не тільки за допомогою сДНК мікроеррей методу.

Міжнародний прогностичний індекс для ЦНС

До центральної нервової системи (ЦНС) відносять головний та спинний мозок. Зрідка дифузна В-великліткова лімфома залучає ЦНС. Міжнародний прогностичний індекс для ЦНС використовується для спрогнозування такого поширення. Ризик класифікують як низький, середній або високий залежно від шести факторів ризику.

• Старший вік
• Високий рівень ЛДГ
• Низький функціональний статус
• Пізня стадія раку
• Екстранодальне захворювання більше, ніж в одній частині тіла
• Розповсюдження раку до нирки або наднирника

Призначення лікування

66. Хіміотерапія 
67. Променева терапія
68. Трансплантація стовбурових клітин
69. Хірургічне лікування 

Більш детально за посиланням:

Оцінка відповіді на лікування та корекція лікувальної тактики

70. Повна відповідь
71. Часткова відповідь
72. Відсутність відповіді
73. Прогресування захворювання

Критерії відповіді на лікування пацієнтів із злоякісними лімфомами (СHESON, 1999)

Повна відповідь (ПВ)

1. Повне зникнення усіх клінічних ознак захворювання, а також симптомів, пов’язаних із основним захворюванням; нормалізація біохімічних показників (ЛДГ). Нормалізація розмірів лімфовузлів та усіх лімфатичних органів.
2. Якщо розміри лімфовузлів до початку терапії складали більше ніж 1,5 см в діаметрі, то необхідною умовою є їх зменшення до 1,5 см. Якщо розміри уражених лімфовузлів складали від 1,1 до 1,5 см в діаметрі, то необхідною умовою являється їх зменшення до менш ніж 1 см або зменшення розмірів лімфовузлів та лімфатичних органів в сумі більш ніж на 75 %.
3. Якщо на момент встановлення діагнозу було зареєстровано збільшення селезінки на основі даних КТ (УЗД), то при встановленні ПВ необхідно отримати дані про зменшення розмірів селезінки, а також відсутність даних за збільшення при пальпації. Однак, не потрібна повна нормалізація розмірів селезінки, так як спленомегалія може бути наслідком анатомічних особливостей пацієнта, використання гранулоцитарних колонієстимулюючих факторів (ГКСФ) або мати інші причини. Відсутність нодального ураження селезінки. Зменшення в розмірах інших органів, які були збільшені при встановлені діагнозу лімфоми (наприклад, печінка, нирки).
4. Якщо на момент встановлення діагнозу зареєстровано ураження к/м, то при переоцінці необхідно отримати дані про відсутність ураження к/м за даними аспірата та/або біопсії, виконаних в тих же місцях, що й при початковому досліджені. Розміри біоптату повинні були не менше 20 мм. Немає необхідності виконання ІФТ, молекулярних або цитогенетичних досліджень.

Повна відповідь непідтверджена (ПВн)

1. Визначення ПВн відноситься до пацієнтів, у яких виявлені критерії 1 та 3 з визначення ПВ, однак, виявляється одна з наступних особливостей:
2. Розмір резидуальних лімфовузлів більше ніж 1.5 см по максимальному діаметру або зменшення більше ніж на 75 %.
3. Сумнівні дані при дослідженні аспірату та/або біопсії к/м: підвищена кількість або скопичення лімфоцитів, однак, без ознак атипії.

Часткова відповідь (ЧВ)

Характеризується одним із перерахованих критеріїв:

1. >50 % зменшення в діаметрі 6-ти лімфовузлів найбільших розмірів або лімфоїдних зон. При цьому необхідною умовою є:
   • оцінка як мінімум в двох перпендикулярних розмірів;
   • по можливості вони повинні бути в різних зонах тіла пацієнта;
   • сюди повинні бути включені медіастінальна та ретроперитоніальна зони.
   • відсутність збільшення в розмірах інших лімфатичних лімфовузлів, печінки або селезінки
2. Зменшення в розмірах вогнищ в селезінці або печінці, в меншій мірі, на 50 %.
3. Стан к/м не має значення при оцінці ЧВ, так як цей показник відноситься до невимірювальних. Однак, якщо є ураження к/м, то необхідно вказати приналежність патологічних клітин (наприклад, малі лімфоцити з розщепленим ядром та ін.)
4. Відсутність ураження нових ділянок.

Стабілізація захворювання (СЗ)

1. Не наступило ні повної ні часткової відповіді
2. Немає ознак прогресування захворювання

Прогресія захворювання

1. >50 % збільшення в діаметрі хоча б одного лімфатичного лімфовузла
2. Поява нових вогнищ ураження під час терапії або після її закінчення

Завершення консультації

74. Проведіть узагальнення основних моментів анамнезу пацієнта та запитайте пацієнта, чи вважає він, що щось пропущено
75. Оберіть дату наступної консультації (встановлення діагнозу,  призначення лікування) або проінформуйте пацієнта щодо подальшої тактики
76. Подякуйте пацієнту за приділений час
77. Утилізуйте ЗІЗ належним чином і вимийте руки

Ключові комунікативні навички

• Активне слухання
• Підбиття підсумків
• Виділення вказівних знаків

Зареєструйтеся на нашому сайті прямо зараз, щоб мати доступ до більшої кількості навчальних матеріалів!

Зареєструватися

Підписатися на наші сторінки:

• Facebook
• Telegram
• Instagram
• Pinterest
• YouTube

Індекс коморбідності Чарлсона (Charlson Comorbidity Index, CCI) Онлайн калькулятор

Індекс коморбідності Чарлсона прогнозує 10-річну виживаність у пацієнтів із кількома супутніми захворюваннями.

Loading...

Email (вкажіть, якщо хочете, щоб результат було відправлено на Вашу пошту)

Дата оцінки

---

Вік *

<50 років

50–59 років

60–69 років

70–79 років

≥80 років

Інфаркт міокарда *

Анамнез певного або ймовірного ІМ (зміни ЕКГ та/або зміни ферментів)

Ні

Так

Хронічна серцева недостатність *

Нічна задишка при фізичному навантаженні або пароксизмальна задишка у відповідь на дигіталіс, діуретики або засоби, що знижують постнавантаження

Ні

Так

Захворювання периферичних судин *

Переміжна кульгавість або перенесене шунтування з приводу хронічної артеріальної недостатності, гангрена в анамнезі або гостра артеріальна недостатність, нелікована грудна або черевна аневризму (≥6 см)

Ні

Так

Інсульт або транзиторна ішемічна атака *

Анамнез порушення мозкового кровообігу з незначними або відсутніми резидуальними та транзиторними ішемічними атаками

Ні

Так

Деменція *

Хронічний когнітивний дефіцит

Ні

Так

Хронічна обструктивна хвороба легень *

Ні

Так

Захворювання сполучної тканини *

Ні

Так

Виразкова хвороба *

Будь-яке лікування виразкової хвороби або виразкова кровотеча в анамнезі

Ні

Так

Хвороба печінки *

Тяжка = цироз та портальна гіпертензія з варикозною кровотечею в анамнезі, середня = цироз та портальна гіпертензія, але без варикозної кровотечі в анамнезі, легка = хронічний гепатит (або цироз печінки без портальної гіпертензії)

Немає

Незначна

Від помірної до тяжкої

Цукровий діабет *

Немає або контролюється дієтою

Нескладний

Пошкодження органів-мішеней

Геміплегія *

Ні

Так

Хронічна хвороба нирок від помірного до тяжкого ступеня *

Тяжка = на діалізі, стан після трансплантації нирки, уремія, середня = креатинін >3 мг/дл (0,27 ммоль/л)

Ні

Так

Солідна пухлина *

Немає

Локалізована

Метастатична

Лейкемія *

Ні

Так

Лімфома *

Ні

Так

СНІД *

Ні

Так

---

Індекс коморбідності Чарлсона

Індекс коморбідності Чарлсона 0

10-річна виживаність

10-річна виживаність 0%

Деталі:

Скинути значення

* Обов'язкові поля

…

Докладніше

Діагностичні критерії множинної мієломи – Онлайн калькулятор

Loading...

Email (вкажіть, якщо хочете, щоб результат було відправлено на Вашу пошту)

Дата оцінки

---

≥1 з наступного (A або B):

*

A. Клональні плазматичні клітини кісткового мозку ≥10%

B. Доведена біопсією кісткова або екстрамедулярна плазмоцитома

≥1 подія, що визначає мієлому (C1 або C2)

• C1. Пошкодження органу, яке можна віднести до основного захворювання плазматичних клітин (≥1 з наступного): *

o Гіперкальціємія (Сироватковий кальцій >1 мг/дл (>0,25 ммоль/л) вище верхньої межі норми або >11 мг/дл (>2,75 ммоль/л))

o Ниркова недостатність (Кліренс креатиніну <40 мл/хв або креатинін сироватки >2 мг/дл (177 мкмоль/л))

o Анемія (Гемоглобін >2 г/дл (20 г/л) нижче нижньої межі норми або <10 г/дл (100 г/л))

o Ураження кісток (≥1 остеолітичне ураження на рентгені скелета, КТ або ПЕТ-КТ)

• C2. ≥1 із наступних біомаркерів злоякісності: *

o Клональні плазматичні клітини кісткового мозку ≥60%

o Співвідношення залучених:незалучених sFLC ≥100

o >1 вогнищеве ураження на МРТ

---

Кількість балів

Діагностичний результат Негативний. Не відповідає критеріям IMWG на множинну мієлому

Діагностичний результат Позитивний. Відповідає критеріям IMWG на множинну мієлому

Деталі:

Скинути значення

* Обов'язкові поля

Для оцінки діагностичних критеріїв множинної мієломи необхідно вибрати відповідні критерії: ≥1 з…

Докладніше

Переглянута міжнародна система стадіювання множинної мієломи (R-ISS) – Онлайн калькулятор

Переглянута міжнародна система стадіювання множинної мієломи (R-ISS) – інструмент прогнозування для пацієнтів з мієломою на…

Докладніше

Шкала SAVED для стратифікації ризику ВТЕ – Онлайн калькулятор

Шкала SAVED для стратифікації ризику венозної тромбоемболії у пацієнтів з множинною мієломою, які отримують імуномодулятори….

Докладніше

Шкала IMPEDE для стратифікації ризику ВТЕ – Онлайн калькулятор

Шкала IMPEDE для стратифікації ризику венозної тромбоемболії у пацієнтів з множинною мієломою, які отримують імуномодулятори….

Докладніше

Максимально допустима крововтрата без переливання крові: Онлайн калькулятор

Формула максимально допустимої крововтрати без переливання може використовуватися у пацієнтів з крововтратою, як правило, під…

Докладніше

Сообщение Консультування пацієнта при підозрі на неходжкінську лімфому – рекомендації OSCE появились сначала на КлінКейсКвест.

Лімфома – це рак лімфатичної системи. Лімфа утворюється з тканинної (інтерстиціальної) рідини. Тканинна рідина заповнює простір між клітинами у тканинах організму. Вона формується із плазми, яка є складовою крові. Коли тканинної рідини стає занадто багато, частка її потрапляє в лімфатичні судини і перетворюється на лімфу. Лімфоїдна тканина містить значну кількість білих кров’яних тілець або лімфоцитів.

Є також великі утворення з лімфоїдної тканини, які розташовані в наступних органах:

• селезінка;
• мигдалики;
• вилочкова залоза;
• лімфатичні вузли.

При переміщенні лімфатичними судинами проходить лімфа через сотні структур, званих лімфатичними вузлами. Лімфатичні вузли фільтрують з лімфи мікроорганізми. У деяких частинах тіла лімфатичних вузлів більше, ніж у інших. Найбільше лімфатичних вузлів розташовано в:

• шиї (шийні лімфатичні вузли);
• пахвинної області (пахвинні лімфатичні вузли);
• пахвах (пахвові лімфатичні вузли).

Типи лімфом

Лімфома утворюється із клітин, званих лімфоцитами. Вони входять до складу імунної системи та допомагають організму боротися із хворобами. Є три типи лімфоцитів: В-клітини, Т-клітини та природні кілерні клітини.

Виділяють два основних типи лімфом:

• ходжкінські лімфоми;
• неходжкінські лімфоми.

Ходжкінська лімфома – це рак В-клітин, які називають клітинами Род-Штернберга. Ці клітини дуже великі. На відміну від нормальних клітин, вони схожі на «око сови» через наявність двох ядер.

Неходжкінські лімфоми найпоширеніші. Ця група поєднує понад 90 видів раку. Такі пухлини не містять клітин Род-Штернберг. Вони є раком В-клітин, Т-клітин або природних кілерних клітин.

Дифузна В-великліткова лімфома відноситься до групи онкологічних захворювань, званих неходжкінськими лімфомами. Це рак В-клітин. Дифузна В-великоклітинна лімфома розвивається із зрілих В-клітин у лімфатичній системі.  

Назва Дифузна В-великоклітинна лімфома походить через її вигляд під мікроскопом. Вона розростається вшир (за дифузною моделлю). Ракові клітини з’являються в усьому обсязі тканини, а не кластерами. У назві хвороби також відображено великий розмір ракових клітин.

Дифузна В-великліткова лімфома розвивається дуже швидко. Ракові клітини часто накопичуються у лімфоїдній тканині. Лімфатичні вузли, уражені раком, можуть збільшитися настільки, що стають відчутними прямо на дотик. Такі клітини часто ростуть швидше за клітини інших лімфом. Ракові клітини можуть поширюватися на інші частини тіла поза лімфатичною системою. Але правильне лікування дає змогу ефективно його контролювати.

Епідеміологія

• Дифузна В-великліткова лімфома розвивається а 5 разів частіше, ніж лімфома Ходжкіна
• найчастіше у людей віком 65-74 років
• середній вік на момент встановлення діагнозу 67 років

Патофізіологія

• прогресуюча клональна експансія зрілих В-клітин або Т-клітин, що виникає через активовані онкогени або інактивовані гени-супресори пухлин
  • 85% НХЛ мають В-клітинне походження.
  • НХЛ В-клітинного походження
    • лімфома Беркітта
    • дифузна великоклітинна В-клітинна лімфома
    • фолікулярна лімфома
    • мантійно-клітинна лімфома
    • лімфома маргінальної зони
    • первинна лімфома ЦНС
  • НХЛ Т-клітинного походження
    • Т-клітинна лімфома дорослих
    • грибоподібний мікоз (шкірна Т-клітинна лімфома)
• може бути результатом хромосомних транслокацій, інфекцій, факторів навколишнього середовища, імунодефіцитних станів та хронічного запалення

Підтипи дифузної В-крупноклітинної лімфоми

Існує безліч підтипів дифузної В-крупноклітинної лімфоми.

• ALK-позитивна дифузна В-великліткова лімфома
• дифузна В-великоклітинна лімфома з фолікулярною лімфомою
• дифузна В-великліткова лімфома з MALT-лімфомою шлунка
• дифузна В-великоклітинна лімфома з MALT-лімфомою нешлункової локалізації
• Дифузна В-великліткова лімфома, неуточнена
• Дифузна В-великліткова лімфома, асоційована з хронічним запаленням
• Дифузна В-великоклітинна лімфома з реаранжуванням IRF4/MUM1
• Дифузна В-великліткова лімфома, позитивна на ВЕБ, неуточнена
• Інтраваскулярна B-великоклітинна лімфома
• В-великоклітинна лімфома, багата на Т-клітини / гістіоцити

Генетика

• хромосомні транслокації
• лімфома Беркітта
  • t(8;14)
    • транслокація c-myc та важкого ланцюга Ig
• дифузна великоклітинна В-клітинна лімфома
  • ↑ експресія Bcl-2 та Bcl-6
    • ↑ рівні Bcl-2 інгібують апоптоз
• фолікулярна лімфома
  • t(14;18)
    • транслокація важких ланцюгів Ig та BCL-2
• мантійно-клітинна лімфома
  • t (11; 14)
    • транслокація цикліну D1 та важкого ланцюга Ig
• лімфома маргінальної зони
• t (11; 18)
  • транслокація API2 та MALT1
    • сприяє постійній активації фактора транскрипції NF-κB

Анамнез

• захворювання;
• спадковість
• травми;
• стан здоров’я;
• симптоми;
• лікарські засоби.

Симптоми

• 1,2 стадії НХЛ
  • безболісна і повільно прогресуюча периферична лімфаденопатія
  • збільшені лімфатичні вузли можуть спонтанно регресувати
  • втома
  • слабкість
• НХЛ 3,4 стадії НХЛ
  • Лімфаденопатія
  • «В-симптоми»
    • висока температура
    • нічні поти
    • втрата ваги
  • > 1/3 пацієнтів мають екстранодальну поразку
    • найпоширеніші області ураження
      • Шлунково-кишковий тракт
      • шкіра
      • Кістковий мозок
      • пазухи
      • сечостатевий тракт
      • щитовидна залоза
      • ЦНС

Об’єктивний огляд

• огляд очей, шкіри, носа, вух та порожнини рота;
• огляд та пальпація основних груп лімфатичних вузлів;
• Температура тіла;
• артеріальний тиск;
• пульс та частота дихання;
• маса тіла;
• аускультація легень, серця;
• огляд передньої черевної стінки та органів живота (пальпація печінки та селезінки);

При НХЛ

• периферична лімфаденопатія
• спленомегалія
• гепатомегалія
• ураження шкіри при шкірній Т-клітинній лімфомі
• велика освіта в черевній порожнині при лімфомі Беркітта

Дифузна В-великліткова лімфома може викликати «симптоми В».

До “симптомів В” відносяться:

• підвищення температури;
• підвищена пітливість;
• втрата ваги без очевидних причин.

Лімфома може призвести до збільшення об’єму лімфоїдної тканини та печінки.

Функціональний статус

На основі даних анамнезу та огляду проводиться оцінка функціонального статусу пацієнта.

Функціональний статус – це здатність пацієнта виконувати повсякденну діяльність.

Залежно від функціонального статусу визначають можливі варіанти лікування.

Для оцінки зазвичай використовують систему оцінки функціонального статусу Східної об’єднаної онкологічної групи (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG). Це п’ятибальна шкала оцінки.

• Оцінка 0 означає, що активність пацієнта повністю збережена.
• Оцінка 1 означає, що пацієнт може виконувати будь-які дії самообслуговування, але не можете виконувати важку фізичну роботу.
• Оцінка 2 означає, що пацієнт може виконувати будь-які дії самообслуговування і проводити більшу частину активного часу на ногах, але не може виконувати будь-яку роботу.
• Оцінка 3 означає, що пацієнт не можете виконувати дії самообслуговування і будь-яку роботу і більшу частину активного часу проводить в ліжку.
• Оцінка 4 означає повну втрату працездатності.

Діагностика

Аналізи крові

Зразки крові беруть із вени.

Загальний аналіз крові із лейкоцитарною формулою

В результаті цього аналізу отримують дані про кількість лейкоцитів, еритроцитів та тромбоцитів. Через рак чи інші проблеми зі здоров’ям ці показники можуть бути надто низькими або надто високими.

Повна метаболічна панель

Хімічні речовини надходять у кров із печінки, кісток, нирок та інших органів. У межах повної метаболічної панелі часто досліджують 14 хімічних речовин. Ці аналізи дозволяють виявити дуже низький чи високий рівень цих речовин. Відхилення можуть бути спричинені раком або іншими проблемами зі здоров’ям.

Лактатдегідрогеназа (ЛДГ) 

Лактатдегідрогеназа (ЛДГ) – це білок, присутній у більшості клітин. Вмираючі клітини вивільняють ЛДГ у кров. Її високий рівень може бути викликаний раком або іншими проблемами зі здоров’ям. У разі лімфоми цей показник може бути ознакою того, що лікування слід розпочинати вже зараз чи скоро.

Сечова кислота

Сечова кислота є у деяких харчових продуктах; Її також виробляє організм людини. Високий рівень сечової кислоти у крові називають гіперурикемією. Перед початком лікування рівень сечової кислоти може бути високим. Він може вирости через рак, що швидко розвивається, захворювання нирок або інших проблем зі здоров’ям.

Рівень сечової кислоти також можна перевіряти під час лікування. Деякі типи інтенсивного лікування раку можуть спричинити синдром лізису пухлини. Синдром лізису пухлини може призвести до пошкодження нирок та серйозного порушення балансу електролітів у крові. Щоб уникнути розвитку синдрому лізису пухлини пацієнтам вводять велику кількість рідини та лікарських засобів.

Бета-2-мікроглобулін

Бета-2-мікроглобулін – це невеликий білок, присутній на поверхні більшості клітин. Клітини, зокрема В-клітини, виділяють їх у кров. Його високий рівень може бути викликаний раком, що швидко розвивається, або іншими проблемами зі здоров’ям.

Аналізи інфекційних захворювань

Інфекційні захворювання викликають віруси, бактерії та гриби. Деякі типи лікування на рак можуть підвищувати ймовірність зараження новими інфекціями. Також слід пам’ятати про хронічні інфекції. Вони можуть знову активізуватись після деяких видів лікування раків.

Гепатит

При проведенні хіміоіммунотерапії можлива повторна активізація гепатиту В і С. Ці інфекції часто потребують лікування навіть за відсутності симптомів.

ВІЛ

Якщо пацієнт хворіє на ВІЛ, його лікування стане важливою частиною лікування дифузної В-крупноклітинної лімфоми. Лікування ВІЛ покращить ефективність лікування раку. Крім того, це може вплинути на тактику лікування дифузної В-крупноклітинної лімфоми.

ПЕТ-КТ всього тіла з діагностичною КТ або без неї

Позитронно-емісійна томографія (ПЕТ) та комп’ютерна томографія (КТ) – два типи візуалізаційних досліджень. При спільне використання їх називають ПЕТ-КТ. У деяких онкологічних центрах використовується один апарат щодо обох типів досліджень. Для ПЕТ необхідно вводити радіоіндикатор у кровотік. Під час сканування радіоактивний індикатор можна знайти за допомогою спеціальної камери. ПЕТ дозволяє виявити навіть невеликі осередки ракових клітин. КТ забезпечує докладніше зображення, ніж звичайне рентгенологічне обстеження.

Також можуть бути призначені діагностичні КТ грудної клітки, черевної порожнини та тазу. Для проведення діагностичної КТ застосовують контрастну речовину або вищу дозу опромінення.

КТ чи МРТ шиї чи голови

Іноді знадобиться візуалізація шиї чи голови. Вона дозволяє виявити пухлини лімфатичних вузлів. Для цього використовують КТ із контрастною речовиною або магнітно-резонансну томографію (МРТ).

Обстеження серця

Деякі види хіміотерапії можуть мати кардіотоксичність.

Для оцінки скоротності міокарда можуть бути призначені ехокардіографія або радіоізотопна вентрикулографія (MUGA).

Обґрунтування вибору тих чи інших досліджень наведено в таблиці:

Прогностичні оцінки

Для проведення прогностичної оцінки використовуються два методи: оцінка стадії раку та міжнародний прогностичний індекс (МПІ).

Стадія раку

Стадія раку визначає ступінь поширеності раку в організмі. Її зазвичай встановлюють за результатами аналізів крові, візуалізаційних досліджень та біопсії. Більшість лімфом використовують систему стадування Лугано (модифікована система Анн-Арбор). За цією системою розрізняють 4 основні стадії раку:

• 1 стадія;
• 2 стадія;
• 3 стадія;
• 4 стадія.

Менше ніж у половини пацієнтів (близько 40%) з дифузною В-крупноклітинною лімфомою діагностують на 1-й або 2-й стадії. Ступінь поширеності цих пухлин обмежена. Ними уражені лімфатичні вузли чи один орган з одного боку діафрагми.

Але найчастіше на момент постановки діагнозу виявляють дифузну В-великліткову лімфому 3-ї або 4-ї стадії. Ці пухлини поширені. Рак 3-ї стадії вражає тканини з обох боків діафрагми. Рак 4 стадії поширений далеко за межі лімфатичної системи.

Міжнародний прогностичний індекс

Міжнародний прогностичний індекс (МПІ) – шкала оцінки прогнозу течії раку. Існує кілька версій цього індексу. Перший МПІ було створено понад 20 років тому. Інші версії скориговані за віком пацієнта чи стадії раку. NCCN-IPI (МПІ NCCN) — нова версія, ефективніша за першу.

Прогноз ґрунтується на факторах ризику. У всіх версіях МПІ використовуються однакові фактори ризику.

• Старший вік
• Високий рівень ЛДГ
• Низький функціональний статус
• Пізня стадія раку
• Розповсюдження раку за межі лімфатичної системи (екстранодальне захворювання)

На кожний фактор ризику нараховуються бали. Залежно від загальної кількості балів виділяють чотири групи ризику.

• Низький ризик
• Ризик від низького до середнього
• Ризик від середнього до високого
• Високий ризик

Міжнародний прогностичний індекс для ЦНС

До центральної нервової системи (ЦНС) відносяться головний та спинний мозок. Зрідка дифузна В-великліткова лімфома залучає ЦНС. Міжнародний прогностичний індекс для ЦНС використовується для спрогнозування такого поширення. Ризик класифікують як низький, середній або високий залежно від шести факторів ризику.

• Старший вік
• Високий рівень ЛДГ
• Низький функціональний статус
• Пізня стадія раку
• Екстранодальне захворювання більше, ніж в одній частині тіла
• Розповсюдження раку до нирки або наднирника

Існує безліч типів лімфоми. Лімфома може розвинутись майже у будь-якій частині тіла. Тому вона викликає різні ознаки та симптоми у різних людей. Симптоми, властиві лімфомі, можуть бути ознаками інших захворювань.

Одна з можливих перших ознак лімфоми – набряк лімфоїдної тканини. Лімфатичні вузли можуть збільшитись настільки, що стають відчутними або видимими через шкіру. Лімфома також може призводити до відхилень у кількості кров’яних тілець.

Біопсія

Найпростіше встановити діагноз «лімфому» за допомогою інційної чи ексцизійної біопсії. Під час цієї процедури беруть зразок тканин через розріз шкіри.

• Інцизійна біопсія вимагає видалення частини тканини, в якій виникла пухлина.
• Для ексцизійної біопсії видаляють всю тканину, наприклад, лімфатичний вузол повністю.

Є інші типи біопсії, щодо яких беруть дуже маленькі зразки тканини з допомогою голки. Під час тонкоголкової аспіраційної біопсії приймають невелику кількість клітин. Для товстоїгальної біопсії прибирають зразок твердої тканини. Якщо необхідно перевірити важкодоступні лімфатичні вузли, можливе проведення тонкоголкової аспіраційної біопсії та товстоїгальної біопсії для отримання зразків. При методі голкової біопсії можливі помилково-негативні результати.

Обстеження для діагностики дифузної В-крупноклітинної лімфоми

Клітинам дифузної В-крупноклітинної лімфоми властиві певні комбінації білків. Процес ідентифікації цих білків називають иммунофенотипированием.

Під час ммунофенотипування проводиться ідентифікація білків на поверхні та всередині ракових клітин. За допомогою ммунофенотипування визначають

• тип лімфоми;
• нормальну клітину, з якої утворилася пухлина (клітина походження).

Оцінка та лікування дифузної В-крупноклітинної лімфоми можуть відрізнятися залежно від клітини походження.

Аналізи на білки дозволяють визначити, чи сформувалася дифузна В-великоклітинна лімфома з В-клітин гермінативного центру (ВГЦ) або з інших В-клітин (не-ВГЦ). Для ідентифікації білків часто застосовують лабораторний аналіз, який називається імуногістохімічним (ІГХ). Для нього використовують зразки тканин. Також проводиться лабораторний аналіз проточної цитометрії. Для нього можна використовувати зразок крові чи тканини.

Для дифузної В-крупноклітинної лімфоми властиві певні комбінації білків. Наприклад, дифузна В-великліткова лімфома часто містить білки CD20 і CD45 і не містить CD3. Клітини ВГЦ містять CD10 на відміну від клітин не-ВГЦ.

Реаранжування генів

Більшість клітин містять 46 довгих ниток (або 23 пари) ДНК (дезоксирибонуклеїнової)

кислоти). Невеликі сегменти ДНК називають генами. Реаранжування генів – це злиття частин двох різних генів із заснуванням нового гена. Для створення плану лікування необхідно визначити наявність реаранжування MYC. Реаранжування генів виявляють за допомогою каріотипування та флуоресцентної гібридизації in situ (FISH). При виявленні реаранжування MYC також необхідно виконати аналіз наявності реаранжування BCL2 і BCL6.

Лімфому з реаранжуванням MYC та реаранжуванням BCL2 або BCL6 називають «double-hit» B-клітинною лімфомою високого ступеня злоякісності. При присутності в клітинах всіх трьох типів реаранжувань рак називають “triple-hit” B-клітинною лімфомою високого ступеня злоякісності. Лікування таких лімфів відрізняється від лікування дифузної В-крупноклітинної лімфоми.

Імунофенотипування

Імунофенотипування – це дослідження клітинних білків визначення типу клітини. Його використовують для діагностики раку крові та лімфом. Для виявлення білків використовують два типи лабораторних аналізів: імуногістохімію (ІГХ) та проточну цитометрію. Діагноз встановлюють залежно від цього, які білки виявляють за результатами цих аналізів, а які ні.

При підозрі на дифузну В-великліткову лімфому для ідентифікації типу лімфоми потрібно визначити наявність зазначених далі білків.

Комплексне ІГГ-дослідження

• BCL2, BCL6, CD3, CD5, CD10, CD20, CD45, IRF4/MUM1, Ki-67 та MYC

Проточна цитометрія

• CD45, CD3, CD5, CD10, CD19, CD20, а також білки легких ланцюгів каппа та лямбда

Іноді вона стане в нагоді для визначення підтипу лімфоми. Потрібно визначити наявність таких білків.

Комплексне ІГГ-дослідження

• ALK, CD30, CD138, циклін D1, EBER-ISH, HHV8, SOX11, а також легкі ланцюги каппа та лямбда

Дифузна В-великліткова лімфома може поширюватися за межі лімфатичної системи. Іноді при постановці діагнозу її знаходять у кістковому мозку. Іноді вона поширюється на ЦНС. Щоб підтвердити, що рак дістався цих органів, необхідно провести біопсію. Аналіз кісткового мозку допомагає планувати лікування. Взяти зразок кісткового мозку можна двома способами. Для проведення біопсії кісткового мозку приймають зразок кісткової тканини та м’якого кісткового мозку. При аспірації кісткового мозку беруть взірець рідини кісткового мозку. Якщо під час ПЕТ-КТ виявили рак у кістковій тканині, потреби у проведенні біопсії кісткового мозку немає. Якщо кістках раку не виявлено, для підтвердження результатів візуалізаційних досліджень необхідно виконати біопсію кісткового мозку.

Люмбальна пункція

Якщо є підозра на ураження ЦНС, може бути проведена люмбальна пункція.

Фертильність та вагітність

Тест на вагітність

Деякі види лікування раку можуть бути шкідливими для ненародженої дитини. Якщо є ймовірність того, що пацієнтка може бути вагітною, зробіть тест на вагітність перед лікуванням. Від його результату залежатимуть варіанти лікування

Контрацепція

Під час лікування не можна вагітніти або дозволяти вагітність партнерці пацієнта.

За потреби може бути призначена консультація репродуктолога.

Таким чином, перед початком лікування необхідно виконання наступних обстежень:

Обстеження перед початком лікування при дифузній В-крупноклітинній лімфомі

Лікування

Лікування дифузної В-крупноклітинної лімфоми часто буває ефективним. Пацієнтам пропонують різні варіанти лікування залежно від стадії раку та інших факторів. Дифузна В-великліткова лімфома часто виліковна. Якщо вилікувати рак не вдається, лікування може полегшити симптоми, контролювати зростання пухлини та продовжити життя пацієнта.

Зупинимося докладніше на всіх режимах терапії для лікування дифузної В-крупноклітинної лімфоми

Препарати для лікування дифузної В – великоклітинної лімфом

Лікування антитілами

Для лікування дифузної В-крупноклітинної лімфоми використовуються моноклональні антитіла.

Є два препарати для лікування дифузної В-крупноклітинної лімфоми на основі антитіл.

•  Ритуксимаб
• Тафасітамаб-схих

Ритуксимаб прикріплюється до CD20, білка на поверхні клітин, а тафаситамаб-схих – до білка CD19. Вони позначають клітини, щоб імунна система пацієнта могла знайти та знищити їх. Вони можуть вбивати клітини безпосередньо.

Кон’югати антитіл із лікарським засобом

Кон’югати антитіл із лікарським засобом прикріплюються до білків на поверхні клітин, а потім вивільняють препарат, що призводить до загибелі клітин. Існують два кон’югати антитіл з лікарськими засобами для лікування дифузної В-крупноклітинної лімфоми.

• Брентуксімаб ведотин
• Полатузумаб ведотин

Брентуксімаб ведотин прикріплюється до поверхневого білка CD30, а полатузумаб ведотин до білка CD79b. Не у всіх пацієнтів з дифузною В-крупноклітинною лімфомою на ракових клітинах міститься білок CD30.

Хіміотерапія

Хіміотерапія пошкоджує та вбиває ракові клітини. Вона також може змусити клітини самознищуватись. Для лікування дифузної В-крупноклітинної лімфоми часто застосовують хіміотерапію разом із ритуксімабом. Таке комбіноване лікування називають хіміоімунотерапією.

Для лікування дифузної В-крупноклітинної лімфоми використовуються різні типи хіміотерапії. Застосовують препарати для хіміотерапії із різних класів.

• Алкілуючі засоби: бендамустин, карбоплатин, цисплатин, циклофосфамід, іфосфамід, оксаліплатин, прокарбазин.
• Антрацикліни: доксорубіцин.
• Антиметаболіти: гемцитабін, метотрексат, цитарабін.
• Рослинні алкалоїди: вінкрістин, етопозид.

Кортикостероїди

Для зменшення запалення часто використовують препарати із класу кортикостероїдів. Ці засоби токсичні для клітин лімфоми. Для лікування застосовують кортикостероїди преднізон, метилпреднізолон та дексаметазон. Їх включають деякі схеми хіміоіммунотерапії.

Імуномодулятори

Препарати-імуномодулятори змінюють деякі частини імунної системи. Для лікування або профілактики рецидиву дифузної В-крупноклітинної лімфоми іноді застосовують імуномодулятор леналідомід. Леналідомід можуть вводити разом з терапією ритуксімабом або тафасомтамабом-схих.

Таргетна терапія

Препарати таргетної терапії виділяють в окремий клас. Вони уповільнюють специфічний процес зростання ракових клітин. Вплив такого лікування на здорові клітини менш шкідливий, ніж у разі хіміотерапії.

Інгібітори кіназ

Кінази беруть участь у багатьох хімічних шляхах усередині клітин; деякі з цих шляхів контролюють зростання клітин. Кінази прикріплюють фосфати до білків, змінюючи їхню дію. Інгібітори кіназ – це препарати, що зупиняють активність кіназ у ракових клітинах. Ібрутін би зупиняє активність тирозинкінази Брутона. Завдяки цьому зменшується кількість нових ракових клітин, що утворилися.

Низькомолекулярні інгібітори

Білок Експортін-1 допомагає передавати команди від клітинного ядра. Це можуть бути команди, які змушують клітину розмножуватися чи помирати. Препарат Селінексор діє експортін-1, зупиняючи передачу цих команд.

Променева терапія

Для променевої терапії дифузної В-крупноклітинної лімфоми використовують високоенергетичне рентгенівське опромінення. Рентгенівські промені ушкоджують ДНК у ракових клітинах. Це або вбиває ракові клітини, або зупиняє утворення нових ракових клітин.

Застосування променевої терапії ураженої ділянки дозволяє лікувати лімфому саме в тих місцях, де її було виявлено під час діагностики. Її можуть призначити після хіміоімунотерапії або трансплантації стовбурових клітин крові.

Трансплантація стовбурових клітин крові

За допомогою трансплантації стовбурових клітин крові (або гемопоетичних клітин) можна замінити пошкоджені або знищені стволові клітини здоровими. Здорові стовбурові клітини формують новий кістковий мозок та нові клітини крові. Можлива трансплантація двох типів.

• Аутологічна трансплантація
• Алогенная трансплантація

Аутологічну трансплантацію називають високодозовою терапією за допомогою аутологічними стовбуровими клітинами (HDT/ASCR). Спочатку у пацієнта береться певна кількість здорових стовбурових клітин. Потім вам проводять хіміотерапію, щоб вбити ракові клітини. Хіміотерапія вб’є і кровотворні клітини кісткового мозку. Потім здорові стовбурові клітини повернуть підтримки кісткового мозку.

Для алогенної трансплантації використовують донорські здорові стовбурові клітини. Спочатку проводять попередню терапію, щоб вбити клітини кісткового мозку пацієнта. Потім пацієнту запровадять донорські клітини. Ці клітини утворюють новий здоровий кістковий мозок. Крім того, вони будуть атакувати ракові клітини, які не вбили попереднє лікування.

Терапія Т-клітинами CAR CD19

Для цієї терапії використовують власні Т-клітини пацієнта. У пацієнта береться певна кількість Т-клітин, до яких до лабораторії додадуть рецептор антигену (CAR). Тепер ці Т-клітини будуть запрограмовані на пошук клітин лімфоми. Т-клітини з CAR повернуть в організм пацієнта, де вони шукатимуть та знищуватимуть ракові клітини. Терапію Т-клітинами з CAR CD19 проводять за допомогою препаратів цісагенлеклейцелу та аксікабтагену цілолейцелу.

Терапія першої лінії

Терапією першої лінії називають перший курс лікування чи першу серію курсів. Найчастіше основним лікуванням є системна терапія. Вона передбачає застосування препаратів, що переміщуються кровотоком та знищують рак у всьому організмі.

Дуже поширеною системною терапією при дифузній В-крупноклітинної лімфоми є хіміоімунотерапія. Вона включає хіміотерапію та ритуксімаб. Терапія проводиться циклами, коли дні лікування змінюються днями перерви. Як терапію першої лінії також використовують місцеву терапію. Вона спрямована на видалення раку у конкретній ділянці. Місцева терапія для дифузної В-крупноклітинної лімфоми – променева терапія ураженої ділянки. Зазвичай її виробляють щодня протягом кількох тижнів.

Відповідь на лікування

Результати лікування оцінюють за допомогою візуалізації. Для цього використовують позитронно-емісійну томографію з діагностичної комп’ютерної томографії (ПЕТ-КТ). КТ виробляють із контрастною речовиною. Результати візуалізаційних досліджень після лікування порівнюватимуть із результатами тих самих досліджень до лікування. Для підтвердження результатів візуалізації може знадобитися біопсія. За системою Лугано розрізняють 4 типи відповіді.

• Повна відповідь – найкращий можливий результат. За результатами візуалізації виявлено зменшення пухлини настільки, що можна говорити про сприятливий прогноз. Органи нормального розміру. Кістковий мозок у нормальному стані.
• Часткова відповідь – зменшення пухлини, але меншою мірою, ніж при повній відповіді.
• Відсутність відповіді явних змін пухлини немає. Цей результат також називають стабільним захворюванням.
• Прогресування захворювання – погіршення раку.

Подальша медична допомога

Пацієнти повинні бути під наглядом лікарів. Лімфому, повторно виявлену під час обстеження, називають рецидивом. Раннє виявлення рецидиву дозволить своєчасно розпочати лікування.

Терапія другої лінії

Терапію другої лінії використовують для лікування рецидиву раку. Вона також показана у випадках відсутність покращення після терапії першої лінії. Такий рак без покращення називають рефрактерним. Варіанти лікування залежать від того, чи включена до плану лікування трансплантація стовбурових клітин крові.

Лікування планується з урахуванням різних чинників, однією з найважливіших є – стадія раку. Варіанти лікування, залежно від стадії раку, перераховані в таблиці.

• Рак 1-ї та 2-ї стадії лікують однаково, оскільки поширення таких пухлин обмежене.
• Рак 3-ї та 4-ї стадії лікують однаково, оскільки такі пухлини дуже поширені.

Хіміоімунотерапія

Стандарт терапії першої лінії – RCHOP. RCHOP зазвичай виробляють 21-денними циклами.

Проведення 14-денного циклу позначають як RCHOP-14. Для деяких людей RCHOP може виявитися надто шкідливим, тому можливе застосування менш важкої схеми. Якщо хіміотерапія неможлива, лікування раку 1-ї та 2-ї стадії може обмежуватися променевою терапією ураженої ділянки.

1 та 2 стадія

Для раку 1-ї та 2-ї стадії прогноз сприятливий.

Цілі терапії в цьому випадку – вилікувати рак та обмежити токсичні ефекти. Для досягнення цієї мети вибирають варіанти лікування залежно від наступних факторів:

• розмір пухлини та
• значення Міжнародного прогностичного індексу (МПІ).

Терапія першої лінії

Багатьом пацієнтам призначають 6 циклів RCHOP. Найменша кількість циклів дозволяє зменшити токсичні ефекти терапії. Після завершення всіх циклів RCHОР буде проведено оцінку результатів лікування.

Якщо проведення променева терапія ураженої ділянки не заплановано, наступні кроки будуть наступними.

• розпочати подальшу медичну допомогу, якщо досягнуто повної відповіді;
• почати терапію другої лінії, якщо результати гірші за повну відповідь.

Альтернативний варіант дій у разі часткової відповіді – променева терапія ураженої ділянки.

3 та 4 стадія

Більш ніж у половини пацієнтів на момент встановлення діагнозу дифузної В-крупноклітинної лімфоми захворювання розвинулося до 3-ї або 4-ї стадії. Для багатьох із них лікування може стати можливістю контролювати захворювання тривалий час.

Стандартне лікування для поширеного раку складається із 6 циклів RCHОР. Оцінку результатів лікування буде проведено після 2-4 циклів. За наявності часткової чи повної відповіді необхідно завершити 6 циклів RCHOP. Якщо терапія RCHOP виявилася неефективною, проводять терапію другої лінії. Після завершення 6 циклів буде проведено повторну оцінку результатів лікування. Після досягнення повної відповіді можливе застосування променевої терапії ураженої ділянки, якщо пухлина була масивною або рак був присутній у кістках. Якщо результат був гіршим за повну відповідь необхідно розглянути терапію «другої лінії».

Іноді дифузна В-великліткова лімфома поширюється в центральну нервову систему (ЦНС). Більшість захворювань, що уразили ЦНС, можна вилікувати за допомогою метотрексату.

Променева терапія ураженої ділянки

У більшості пацієнтів для лікування раку 1-ї та 2-ї стадії може бути достатньо променевої терапії ураженої ділянки після RCHOP. Цю терапію проводять не всім випадків нераспространенного раку, лише для пухлин, ймовірність рецидиву яких досить висока. У разі лімфоми яєчок замість променевої терапії ураженої ділянки використовують променеву терапію мошонки. Після завершення всіх циклів RCHОР буде проведено оцінку результатів лікування.

Для опису результатів ПЕТ-КТ радіологи використовують 5-бальну шкалу ПЕТ (PET Five-Point Scale, 5-PS). Варіанти променевої терапії ураженої ділянки залежно від відповіді лікування зазначені в таблиці.

Променева терапія ураженої ділянки для 1-ї та 2-ї стадій

За наявності повної відповіді проведення променевої терапії ураженої ділянки планується як із варіантів. У разі часткової відповіді доступні такі варіанти:

високодозова променева терапія ураженої ділянки, аутологічна трансплантація або клінічне дослідження залежно від балу за шкалою 5-PS. Якщо відповідь відсутня чи прогресує захворювання, проводиться терапія другої лінії.

Після завершення променевої терапії ураженої ділянки буде проведено повторну оцінку результатів лікування. Щоб побачити справжні результати, може знадобитися кілька тижнів. ПЕТ-КТ слід провести щонайменше 8 тижнів після терапії.

Подальша медична допомога

Її починають після досягнення повної відповіді.

Хоча дифузна В-великліткова лімфома виліковна, дуже важливо контролювати її рецидив. Для виявлення можливого рецидиву застосовують збирання анамнезу, об’єктивний огляд та аналізи крові. Деяким пацієнтам призначають візуалізаційні дослідження.

Графік цих обстежень представлений у таблиці.

Таблиця. Подальша медична допомога.

Терапія другої лінії

У випадках рецидиву та недостатньої ефективності хіміоімунотерапії застосовують терапію другої лінії. Варіанти лікування залежатимуть від можливості провести трансплантацію стовбурових клітин крові.

Можливість проведення трансплантації визначається на основі багатьох факторів, таких як:

• інші захворювання, крім раку;
• рівень функціонування органів;
• бажання пацієнта.

Трансплантація стовбурових клітин

 Якщо запланована трансплантація, спочатку необхідно провести системну терапію. Схеми другої лінії припускають хіміотерапію. Може бути доданий ритуксімаб. Системну терапію використовують для зменшення ступеня поширеності раку в організмі. Цією допомогою можна оцінити достовірну ефективність трансплантації. Трансплантація успішніша при позитивних результатах системної терапії.

Після системної терапії одним із варіантів може бути клінічне дослідження. Можливе проведення клінічного дослідження, трансплантації чи нового виду лікування. За наявності часткової чи повної відповіді зазвичай проводять аутологічну трансплантацію. Для окремих пацієнтів можливе проведення алогенної трансплантації. Після трансплантації будь-якого типу може проводитися променева терапія ураженої ділянки на лікування конкретної ділянки тіла.

Якщо результат гірший за повну відповідь, можливе використання терапії Т-клітинами з CAR CD19. Таке лікування включає застосування аксикабтагену цілолейцелу та тисагенлеклейцелу.

Таблиця. Трансплантація стовбурових клітин. На початку одержання системної терапії з наступною оцінкою результатів.

Інші види терапії другої лінії

Якщо відповідь відсутня чи прогресує захворювання, доступні такі варіанти, як системна терапія та підтримуюча терапія. Інша схема другої лінії може виявитися ефективнішою, ніж та, яку пацієнт вже отримав. Підтримуюча терапія включає лікування проблем зі здоров’ям, спричинених раком або його лікуванням.

Променева терапія ураженої ділянки може знизити дискомфорт від раку. Крім трансплантації існують інші варіанти лікування, здатні полегшити симптоми та продовжити життя пацієнта. Якщо проведення трансплантації не планується, проводиться терапія «другої лінії».

Терапія другої лінії, якщо не заплановано трансплантацію

Клінічні випробування можуть бути одним із варіантів. Крім того, системна терапія може уповільнити розвиток раку. У разі рецидиву або рефрактерності раку можливе використання терапії Т-клітинами з CAR CD19. Таке лікування включає застосування аксикабтагену цілолейцелу та тисагенлеклейцелу.

Системна терапія. Схеми терапії другої та третьої лінії

Підтримуюча терапія здатна полегшити симптоми, спричинені раком або його лікуванням. Підтримуюча терапія спрямована на покращення якості життя пацієнта.

Підтримуюча терапія

Підтримуюча терапія спрямована на покращення якості життя пацієнта. Підтримуюча терапія може задовольнити різні потреби. Вона дозволяє запобігти виникненню психологічних чи фізичних симптомів чи полегшити їх.

Побічні ефекти від лікування

Більшість побічних ефектів з’являються незабаром після початку лікування та проходять після його закінчення. Однак інші побічні ефекти є довгостроковими або можуть виявитися через багато років.

Прогноз

5-річне відносне виживання хворих на НХЛ становить 71%.

Прогноз залежить від кількох факторів (наприклад, гістології пухлини, стадії пухлини та віку пацієнта):

• насамперед залежить від гістології
• вдруге під впливом клінічних параметрів, включаючи вік, наявність екстранодального захворювання та стадію.

Зареєструйтеся на нашому сайті прямо зараз, щоб мати доступ до більшої кількості навчальних матеріалів!

Зареєструватися

Підписатися на наші сторінки:

• Facebook
• Telegram
• Instagram
• Pinterest
• YouTube

Індекс коморбідності Чарлсона (Charlson Comorbidity Index, CCI) Онлайн калькулятор

Індекс коморбідності Чарлсона прогнозує 10-річну виживаність у пацієнтів із кількома супутніми захворюваннями.

Email (вкажіть, якщо хочете, щоб результат було відправлено на Вашу пошту)

Дата оцінки

---

Вік *

<50 років

50–59 років

60–69 років

70–79 років

≥80 років

Інфаркт міокарда *

Анамнез певного або ймовірного ІМ (зміни ЕКГ та/або зміни ферментів)

Ні

Так

Хронічна серцева недостатність *

Нічна задишка при фізичному навантаженні або пароксизмальна задишка у відповідь на дигіталіс, діуретики або засоби, що знижують постнавантаження

Ні

Так

Захворювання периферичних судин *

Переміжна кульгавість або перенесене шунтування з приводу хронічної артеріальної недостатності, гангрена в анамнезі або гостра артеріальна недостатність, нелікована грудна або черевна аневризму (≥6 см)

Ні

Так

Інсульт або транзиторна ішемічна атака *

Анамнез порушення мозкового кровообігу з незначними або відсутніми резидуальними та транзиторними ішемічними атаками

Ні

Так

Деменція *

Хронічний когнітивний дефіцит

Ні

Так

Хронічна обструктивна хвороба легень *

Ні

Так

Захворювання сполучної тканини *

Ні

Так

Виразкова хвороба *

Будь-яке лікування виразкової хвороби або виразкова кровотеча в анамнезі

Ні

Так

Хвороба печінки *

Тяжка = цироз та портальна гіпертензія з варикозною кровотечею в анамнезі, середня = цироз та портальна гіпертензія, але без варикозної кровотечі в анамнезі, легка = хронічний гепатит (або цироз печінки без портальної гіпертензії)

Немає

Незначна

Від помірної до тяжкої

Цукровий діабет *

Немає або контролюється дієтою

Нескладний

Пошкодження органів-мішеней

Геміплегія *

Ні

Так

Хронічна хвороба нирок від помірного до тяжкого ступеня *

Тяжка = на діалізі, стан після трансплантації нирки, уремія, середня = креатинін >3 мг/дл (0,27 ммоль/л)

Ні

Так

Солідна пухлина *

Немає

Локалізована

Метастатична

Лейкемія *

Ні

Так

Лімфома *

Ні

Так

СНІД *

Ні

Так

---

Індекс коморбідності Чарлсона

Індекс коморбідності Чарлсона 0

10-річна виживаність

10-річна виживаність 0%

…

Докладніше

Діагностичні критерії множинної мієломи – Онлайн калькулятор

Email (вкажіть, якщо хочете, щоб результат було відправлено на Вашу пошту)

Дата оцінки

---

≥1 з наступного (A або B):

*

A. Клональні плазматичні клітини кісткового мозку ≥10%

B. Доведена біопсією кісткова або екстрамедулярна плазмоцитома

≥1 подія, що визначає мієлому (C1 або C2)

• C1. Пошкодження органу, яке можна віднести до основного захворювання плазматичних клітин (≥1 з наступного): *

o Гіперкальціємія (Сироватковий кальцій >1 мг/дл (>0,25 ммоль/л) вище верхньої межі норми або >11 мг/дл (>2,75 ммоль/л))

o Ниркова недостатність (Кліренс креатиніну <40 мл/хв або креатинін сироватки >2 мг/дл (177 мкмоль/л))

o Анемія (Гемоглобін >2 г/дл (20 г/л) нижче нижньої межі норми або <10 г/дл (100 г/л))

o Ураження кісток (≥1 остеолітичне ураження на рентгені скелета, КТ або ПЕТ-КТ)

• C2. ≥1 із наступних біомаркерів злоякісності: *

o Клональні плазматичні клітини кісткового мозку ≥60%

o Співвідношення залучених:незалучених sFLC ≥100

o >1 вогнищеве ураження на МРТ

---

Кількість балів

Діагностичний результат Негативний. Не відповідає критеріям IMWG на множинну мієлому

Діагностичний результат Позитивний. Відповідає критеріям IMWG на множинну мієлому

Для оцінки діагностичних критеріїв множинної мієломи необхідно вибрати відповідні критерії: ≥1 з…

Докладніше

Переглянута міжнародна система стадіювання множинної мієломи (R-ISS) – Онлайн калькулятор

Переглянута міжнародна система стадіювання множинної мієломи (R-ISS) – інструмент прогнозування для пацієнтів з мієломою на…

Докладніше

Шкала SAVED для стратифікації ризику ВТЕ – Онлайн калькулятор

Шкала SAVED для стратифікації ризику венозної тромбоемболії у пацієнтів з множинною мієломою, які отримують імуномодулятори….

Докладніше

Шкала IMPEDE для стратифікації ризику ВТЕ – Онлайн калькулятор

Шкала IMPEDE для стратифікації ризику венозної тромбоемболії у пацієнтів з множинною мієломою, які отримують імуномодулятори….

Докладніше

Максимально допустима крововтрата без переливання крові: Онлайн калькулятор

Формула максимально допустимої крововтрати без переливання може використовуватися у пацієнтів з крововтратою, як правило, під…

Докладніше

Сообщение Дифузна В–великоклітинна лімфома появились сначала на КлінКейсКвест.

Вторинні ураження центральної нервової системи (ЦНС) — нечасте (2–9%), проте грізне ускладнення дифузної В-великоклітинної лімфоми. В усьому світі проводиться пошук методик діагностики, профілактики та підвищення ефективності лікування таких пацієнтів.

У лікуванні пацієнтів з  онкогематологічними захворюваннями протягом останніх десятиліть досягнуто значних успіхів, в тому числі при дифузній В-великоклітинній лімфомі. Цей найбільш розповсюджений підтип неходжкінських лімфом є потенційно курабельним захворюванням; повне виліковування можливе у 50% хворих. Втім у частини пацієнтів перебіг захворювання є вкрай несприятливим. До таких хворих належать пацієнти з вторинним ураженням центральної нервової системи (ЦНС). До категорії «вторинних уражень ЦНС» включають ізольовані вогнища або комбінацію ураження структур ЦНС разом із системним ураженням при первинній діагностиці дифузної В-великоклітинної лімфоми або рецидиві. Їх слід відокремлювати від поняття «первинної лімфоми ЦНС», що включає захворювання, яке локалізується лише в структурах ЦНС при встановленні діагнозу. При залученні органів ЦНС (первинно або у рецидиві) виживаність пацієнтів є вкрай незадовільною (2–9 міс). Лікування таких хворих вимагає особливих підходів, із застосуванням хіміопрепаратів, які проникають через гематоенцефалічний бар’єр (ГЕБ).

Епідеміологія. Клініка. Діагностика.

Ураження ЦНС при первинній діагностиці дифузної В-великоклітинній лімфомивиявляють у близько 5% випадків. Ураження ЦНС при рецидиві розвивається у 2–9% випадків. У норвезькому дослідженні, в якому проведено аналіз даних 2514 пацієнтів з агресивними лімфомами, рецидив з ураженням ЦНС виявили у 106 (4,2%) осіб, при цьому у 66% із них він відбувся після завершення хіміотерапії (ХТ) першої лінії, а у 34% пацієнтів — під час її проведення. Розповсюдження клітин лімфоми у структури ЦНС може відбуватися декількома шляхами: гематогенно, проростанням пухлини з уражених кісток або периневральними просторами. Залучення структур ЦНС може проявлятися як ураженням тканини головного мозку, так і ураженням мозкових оболонок або інших структур ЦНС. Дані щодо локалізації ураження суттєво відрізняються в різних дослідженнях, проте найчастіше відмічають ураження мозкових оболонок/виявлення клітин лімфоми у спинномозковій рідині (близько ⅔ випадків). Ураження спинного мозку або перидурального простору є досить рідкісною локалізацією і становить близько 4% випадків. У більшості випадків стан пацієнта є тяжким, симптоматика швидко прогресує. Клінічна картина при ураженні ЦНС зумовлена локаліза­цією вогнищ і може проявлятися як симптомами підвищення внутрішньо-черепного тиску (головний біль, нудота, судоми), так і вогнищевою симптоматикою відповідно до функцій ураженої зони (парестезії, парези, зміни ментального статусу та ін.). Проте частина пацієнтів залишаються безсимптомними.

З метою підтвердження наявності ураження структур ЦНС застосовуються візуалізуючі методи дослідження та дослідження спинномозкової рідині. Найбільш показовим серед візуалізуючих методів дослідження залишається магнітно-резонансна томографія (МРТ). Цей метод дозволяє найкраще візуалізувати структури ЦНС та їх вогнищеве ураження. У пацієнтів, які мають протипоказання до проведення МРТ, може застосовуватися комп’ютерна томографія з внутрішньовенним контра­стуванням. Роль надзвичайно популярного наразі методу позитронно-емісійної томографії (ПЕТ)/комп’ютерної томографії (КТ) чітко не визначена. Не підлягає сумніву діагностична цінність зазначеного методу у виявленні вогнищ лімфоми поза межами ЦНС. Проте у дослідженнях, покликаних охарактеризувати роль ПЕТ у діагностиці уражень ЦНС, відсутня єдина думка щодо практичної цінності методу. Дискутабельними залишаються питання щодо зіставності змін, виявлених при ПЕТ та МРТ, оптимальної методики проведення ПЕТ (вид радіофармпрепарату) та ін. Органи ЦНС мають високий природній рівень накопичення 18F-флюородезоксиглюкози (18F-ФДГ), проте у пухлинній тканині, зокрема при ураженні лімфомою, рівень накопичення у вогнищі може бути у 2,5 раза вищим, ніж у сірій речовині. Водночас згідно з даними N. Kawai та співавторів (2010) три з чотирьох сканів не дозволяють виявити вогнища у ЦНС. Більшість публікацій, які стосуються ролі ПЕТ/КТ у діагностиці уражень ЦНС при дифузній В-великоклітинній лімфомі, опубліковані у період 2008–2013 рр. З урахуванням відсутності більш актуальних публікацій проведення ПЕТ/КТ при ураженнях ЦНС відіграє другорядну роль порівняно з МРТ та в основному має за мету оцінку системності процесу.

Проведення люмбальної пункції з подальшим цитологічним або цито­флуориметричним дослідженням спинномозкової рідини дозволяє виявити клітини лімфоми у лікворі. Останній метод є більш інформативним. Під час дослідження ліквору необхідно провести підрахунок кількості лейкоцитів та їх морфологічне дослідження, визначення рівня протеїну та глюкози. Перші два показники, як правило, мають бути підвищеними, а рівень глюкози — зниженим. За даними A.J. Ferreri та співавторів (2009), проведення проточної цитофлуориметрії та виявлення аранжування генів важких ланцюгів імуноглобулінів також є обов’язковими методами обстеження.

Необхідність виконання біопсії вогнищ у ЦНС є одним з найбільш спірних питань. Згідно зі стандартами діагностики та лікування лімфом діагноз має бути підтверджено гістологічно, незалежно від того, чи це первинна діагностика, чи підо­зра на рецидив. Зокрема, у нашій країні при підозрі на рецидив дифузної В-великоклітинної лімфомі з ізольованим ураженням ЦНС проведення біопсії у більшості випадків неможливе через брак часу та доступу до спеціалізованих центрів, які можуть провести таке втручання, та у зв’язку з високою вартістю самої процедури і подальшого лікування.

Прогноз у пацієнтів із вторинним ураженням ЦНС є несприятливим. Виживаність без лікування становить декілька місяців. У випадку рецидиву дифузної В-великоклітинної лімфоми з або без ураження ЦНС виявлено статистично значущу різницю у виживаності хворих: 3-річна загальна виживаність становила 11 та 27% відповідно (р=0,004).

У зв’язку з несприятливим прогнозом у пацієнтів із вторинним ураженням ЦНС значна увага приділяється визначенню вірогідності розвитку цих уражень та їх профілактики. 

Профілактика

Рецидив ЦНС виникає приблизно у 5% пацієнтів під час перебігу дифузної В-великоклітинної лімфоми та має несприятливий прогноз. Це міркування призвело до прийняття профілактики рецидивів в ЦНС, хоча відомі фактори ризику не дозволяють точно передбачити рецидиви ЦНС, оскільки вони мають недостатню чутливість і специфічність. Тим не менш, кілька підгруп пацієнтів, ймовірно, мають високий ризик системних рецидивів і рецидивів ЦНС.  Ці підгрупи включають пацієнтів з тестикулярною лімфомою або тих, у кого залучено більше ніж одну екстранодальну ділянку плюс принаймні один додатковий фактор ризику. Для таких пацієнтів ми рекомендуємо відмовитися від профілактичної інтратекальної хіміотерапії через рідкість ізольованих лептоменінгеальних рецидивів, відсутність доказової ефективності та потенційні шкідливі побічні ефекти, пов’язані з цією процедурою. Оскільки багато подій з боку ЦНС є результатом первинної резистентності до лікування або супроводжують системні рецидиви, високі дози внутрішньовенного метотрексату було запропоновано як альтернативний підхід.

Загалом було включено 2164 пацієнтів (віком від 18 до 80 років) з агресивними В-клітинними лімфомами (80% дифузна В-великоклітинна лімфома), які отримували ритуксимаб і CHOP (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, преднізон), подібну хіміотерапію, які були включені в дослідження Німецької групи з вивчення Неходжкінської лімфоми високого ступеня злоякісності та міжнародного дослідження MabThera, були проаналізовані на наявність рецидиву/прогресування в ЦНС. Отриману модель ризику було перевірено на незалежному наборі даних про 1597 пацієнтів із дифузною В-великоклітинною лімфомою, ідентифікованих у базі даних щодо лімфоїдного раку Британської Колумбійської агенції з раку.

Модель ризику складається з факторів Міжнародного прогностичного індексу (IPI) на додаток до ураження нирок та/або надниркових залоз (CNS-IPI). У моделі трьох груп ризику група низького ризику (46% усіх проаналізованих пацієнтів), група середнього ризику (41%) і група високого ризику (12%) показали 2-річну частоту захворювань ЦНС 0,6% (ДІ від 0% до 1,2%), 3,4% (ДІ від 2,2% до 4,4%) і 10,2% (ДІ від 6,3% до 14,1%) відповідно. 

Пацієнти з валідаційного набору даних Британської Колумбійської онкологічної агенції показали однакові показники захворювань ЦНС для низького ризику (0,8%; ДІ від 0,0% до 1,6%), середнього ризику (3,9%; ДІ від 2,3% до 5,5%) та групи високого ризику (12,0%; ДІ від 7,9% до 16,1%).

Було зроблено висновок, що  CNS-IPI є надійним, високовідтворюваним інструментом, який можна використовувати для оцінки ризику рецидиву/прогресування ЦНС у пацієнтів із дифузною В-великоклітинною лімфомою, які отримували хіміотерапію R-CHOP (ритуксимаб плюс циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин і преднізон). Близько 90% пацієнтів із дифузною В-великоклітинною лімфомою належать до груп низького та середнього ризику та мають ризик рецидиву ЦНС < 5%; вони можуть бути позбавлені будь-якого діагностичного та терапевтичного втручання. Навпаки, ті, хто входить до групи високого ризику, мають > 10% ризику рецидиву ЦНС, і їм слід розглянути можливість проведення досліджень, спрямованих на ЦНС, і профілактичних втручань.

Результат лікування пацієнтів із системною дифузною В-великоклітинною лімфомою покращився за останнє десятиліття з додаванням терапії моноклональними антитілами. На жаль, приблизно у 5% цих пацієнтів все ще розвинувся вторинний рецидив центральної нервової системи (ЦНС), який незмінно супроводжувався швидкою смертю. Цей показник значно підвищується у пацієнтів з ознаками високого ризику. Незважаючи на те, що для таких пацієнтів зазвичай використовується профілактика рецидиву ЦНС за допомогою інтратекального або внутрішньовенного введення метотрексату, як відомо авторам, стандартів лікування не існує. Ретроспективно оцінено роль високих доз системного метотрексату в поєднанні зі стандартним циклофосфамідом, доксорубіцином, вінкристином і преднізоном з хіміотерапією ритуксимабом (R-CHOP) для зменшення рецидивів ЦНС у пацієнтів високого ризику.

Загалом 65 пацієнтів із дифузною В-великоклітинною лімфомою та факторами ризику ЦНС були ідентифіковані в досліджуваному закладі між 2000 та 2008 роками, які отримували внутрішньовенний метотрексат як профілактику ЦНС одночасно зі стандартною системною терапією з лікувальною метою. Розраховували частоту рецидивів ЦНС, виживаність без прогресування та загальну виживаність.

Пацієнти отримували в середньому 3 цикли метотрексату в дозі 3,5 г/м² із застосуванням лейковорину. Рівень повних відповідей склав 86%, а часткових – 6%. При медіані спостереження 33 місяці було лише 2 рецидиви ЦНС (3%) у цій групі високого ризику. 3-річна виживаність без прогресування та загальна виживаність становили 76% та 78% відповідно. Ускладнення, пов’язані з терапією метотрексатом, включали транзиторну ниркову дисфункцію у 7 пацієнтів і затримку системної хіміотерапії у 8 пацієнтів.

Дослідники прийшли до висновку, що внутрішньовенний метотрексат можна безпечно вводити одночасно з R-CHOP і те, що такий режим терапії пов’язаний з низьким ризиком рецидиву ЦНС у пацієнтів з високим ризиком.

Лікування

Незалежно від часу виникнення ураження структур ЦНС при  дифузній В-великоклітинній лімфомі, застосування стандартних курсів ХТ при цьому виді лімфом має надзвичайно низьку ефективність. Це пов’язано з тим, що більшість препаратів, які входять до складу стандартних курсів ХТ, не проникають через ГЕБ, а отже, не можуть впливати на пухлину. В алгоритм лікування пацієнтів з наявністю ураження ЦНС мають бути інкорпоровані такі препарати, як метотрексат (основний препарат у лікуванні лімфом з ураженням ЦНС) або цитарабін та алкілуючі агенти у високих дозах. Слід пам’ятати, що у випадку застосування якогось із цих препаратів (наприклад метотрексату) з метою профілактики ураження ЦНС та виникнення рецидиву, його повторне застосування у складі сальвадж-терапії має бути ретельно зважене. Також у схеми лікування можуть бути включені кортикостероїди, інтратекальна та променева терапія. Проте вони чинять скоріше паліативний ефект.

За потреби швидко зменшити вираженість симптомів, зумовлених ураженням ЦНС, та покращити загальний стан пацієнта можуть бути використані кортикостероїди. При внутрішньовенному введенні цих препаратів швидко досягається терапевтична концентрація в лікворі та тканині головного мозку. Покращення клінічної картини досягається як завдяки прямому цитотоксичному ефекту, так і зменшенню перитуморального набряку.

Інтратекальна терапія найчастіше застосовується у пацієнтів з ураженням мозкових оболонок (лептоменінгеальна форма). Як правило, 2 рази на тиждень застосовується комбінація з трьох препаратів (метотрексат, цитарабін, дексаметазон), які вводяться або шляхом люмбальної пункції, або через резервуар Оммайя. Її проведення дозволяє досить швидко зменшити кількість клітин лімфоми у лікворі та клінічні прояви захворювання.

Люмбальна пункція є технічно простою процедурою. Втім є низка публікацій, у яких доведено, що концентрація цитостатичних препаратів у лікворі на рівні головного мозку не є достатньою. Встановлення резервуару Оммайя частіше використовується у педіатричній практиці, потребує додаткового медичного обладнання та є технічно більш складною процедурою. Водночас доставка цитостатичних препаратів здійснюється до ліквору, який омиває головний мозок.

При вивченні ефективності різних препаратів для інтратекального введення кращі результати досягаються при застосуванні ліпосомальних форм цитарабіну, що також допомагає зменшити прояви значної нейротоксичності інтратекальної терапії. У дослідженні І фази, результати якого опубліковані американськими авторами, що вивчали ефективність та токсичність інтратекального введення ритуксимабу у дозі 10–50 мг 2 рази на тиждень протягом 4 тижнів у 14 пацієнтів з рефрактерними лімфомами ЦНС, встановлено, що безпечною була доза до 25 мг, а при підвищенні дози до 50 мг з’явилися прояви токсичності. У 75% пацієнтів досягнуто повної цитологічної відповіді, а у 43% — загальної відповіді як за показниками спинномозкової рідини, так і вогнищами у паренхімі головного мозку. Втім специфічних досліджень щодо ефективності інтратекальної терапії при вторинних ураженнях ЦНС не проводили. Більшість дослідників погоджуються з тим, що цей метод не може застосовуватися самостійно. 

Лікування рецидивів або прогресування лімфоми з ураженням ЦНС під час проведення першої лінії терапії

Чітко визначений «стандарт» лікування пацієнтів з рецидивом дифузної В-великоклітинної лімфоми з ураженням ЦНС відсутній. Кількість досліджень, присвячених вивченню різних терапевтичних підходів у пацієнтів із рецидивом у ЦНС, також є обмеженою. Більшість даних екстраполюються з досліджень за участю пацієнтів з первинними лімфомами ЦНС. Застосування терапії на основі метотрексату у високих дозах давно стало стандартним підходом до лікування хворих на первинну лімфому ЦНС. Ретроспективний аналіз, проведений американськими дослідниками, показав, що застосування метотрексату у схемах лікування пацієнтів з рецидивами у ЦНС є незалежним сприятливим прогностичним фактором. У дослідження включено дані 117 пацієнтів із вторинним ураженням ЦНС в рецидиві. Більшість із них отримували терапію з  метотрексатом (n=71) у монорежимі (n=12) або в схемах поліхіміотерапії (n=59). Відмічено статистично значущу різницю у показниках загальної виживаності у пацієнтів, які отримували лікування з або без метотрексату (р=0,0076). Доза метотрексату, яка має бути інкорпорована в схеми терапії, становить понад 3,5 г/м², оскільки саме така доза при внутрішньовенному введенні дозволяє створити необхідні терапевтичні концентрації, як в тканині мозку, так і в спинномозковій рідині.

В іншому дослідженні показано, що застосування метотрексату у монорежимі не є оптимальним для пацієнтів з рецидивом у ЦНС. У дослідження включено 23 пацієнти, які отримували терапію з метотрексатом у дозі 3,5 г/м², інтратекальним введенням цитарабіну щотижнево. Прокарбазин у дозі 100 мг/м² у 2–15-й день отримували пацієнти, для яких терапія мала прийнятну токсичність. Після завершення ХТ усі пацієнти отримували променеву терапію. Загальна відповідь на терапію становила 100% при оцінці вогнищ ураження ЦНС та 47% – за показниками системного ураження. Втім кількість повних ремісій сягала лише 9%, медіана виживаності – 6 міс, 2-річна загальна виживаність – 15%. Таким чином, для пацієнтів із вторинним ураженням ЦНС у рецидиві кращою терапевтичною опцією є проведення поліхіміотерапії.

Застосування комбінації метотрексату та цитарабіну у високих дозах не було вивчено окремо у пацієнтів з рецидивом дифузної В-великоклітинної лімфоми з ураженням ЦНС. Впровадження цього курсу у практику лікування таких пацієнтів також відбулося після публікації дослідження Міжнародної групи з вивчення екстранодальних лімфом (IELSG) у пацієнтів із первинними лімфомами ЦНС. У рандомізованому дослідженні IELSG проводили порівняння ефективності та токсичності метотрексату у високих дозах у монорежимі (3,5 г/м²) та у комбінації з цитарабіном у високих дозах (2 г/м² кожні 12 год на 2–3-й день). Загальна відповідь на терапію становила 40 та 69% відповідно (р=0,009), 3-річна загальна виживаність – 32±8 та 46±9% відповідно (р=0,07). Після наведеної публікації комбінація високо дозової хіміотерапії метотрексатом та цитарабіном була названа золотим стандартом у лікуванні первинної лімфоми ЦНС. Цей курс також почали застосовувати у пацієнтів із вторинним ураженням ЦНС.

Призначення стандартних курсів сальвадж-терапії, як-то R-DHAP чи R-ICE, також можливе, незважаючи на те, що їх доказова база щодо застосування є досить слабкою.

Єдине дослідження, в якому проводили оцінку застосування режиму (R-)DHAP у комбінації з високодозовим метотрексатом, опубліковане нідерландськими вченими. Група пацієнтів (n=36) отримувала лікування з цим режимом: DHAP  — у стандартних дозах, ритуксимаб — на 5-й день, метотрексат — на 15-й день та інтратекальне введення ритуксимабу. Загальна відповідь на терапію становила 53%, медіана виживаності без прогресування захворювання та загальна виживаність – 6 та 7 міс відповідно.

Ефективність курсів ХТ за схемою ІСЕ досліджували у пацієнтів із рецидивними та рефрактерними формами первинної лімфоми ЦНС. Схема ІСЕ виявилася досить результативною у цієї категорії хворих у рамках невеликого дослідження із залученням 17 пацієнтів, опублікованого французькими вченими. Проведення в середньому 4 курсів терапії дозволило досягти задовільної відповіді на терапію у 88% хворих. Шести пацієнтам на момент публікації проведено високодозову хіміотерапію. Медіана загальної виживаності становила 220 днів у загальній групі та не була досягнута у пацієнтів, які отримали високодозову хіміотерапію.

У іншому дослідженні, проведеному в Південній Кореї за участю 45 пацієнтів з рецидивними та рефрактерними формами первинної лімфоми ЦНС, виконано порівняння ефективності курсів сальвадж-терапії за схемою R-ICE/D, що включала стандартний курс R-ICE з додаванням дексаметазону, та повторної терапії з метотрексатом. Загальна відповідь на терапію суттєво не відрізнялася в обох групах і становила 84,4 та 81,3% відповідно. Пацієнти, які отримали високодозову хіміотерапію, мали кращі показники виживаності порівняно з тими, хто не отримував консолідацію.

В одному з досліджень проводили вивчення ефективності мультиагентного режиму  – модифікованого Bonn-протоколу у 23 пацієнтів з рецидивами різних типів лімфом у ЦНС. У цей режим включено метотрексат, вінкристин, іфосфамід, дексаметазон, циклофосфамід, цитарабін, віндезин. Більшість з пацієнтів (60%) мали дифузну В-великоклітинну лімфому. Проте результати терапії не були достатньо оптимістичними. Медіана загальної виживаності становила 7 міс.

Застосування високодозової хіміотерапії та аутологічної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (ВДХТ + АТГСК) є стандартною терапевтичною опцією для пацієнтів з рефрактерним або рецидивним перебігом дифузної В-великоклітинної лімфоми. Аналогічно цей метод може застосовуватися і при повторному ураженні ЦНС. Проте і у випадку застосування високодозової хіміотерапії надзвичайно велику роль відіграють курси сальвадж-терапії, проведені перед режимом кондиціонування. Адже саме якість відповіді на ХТ (як за системними вогнищами, так і за вогнищами у ЦНС) є ключовим прогностичним фактором ефективності проведення ВДХТ + АТГСК. Зокрема, у дослідженні британських вчених, які проаналізували дані з European Bone Marrow Transplant Lymphoma Registry, виявлено, що єдиним фактором, який впливав на прогнозування відповіді на ВДХТ + АТГСК, був статус пацієнта на момент проведення трансплантації. П’ятирічна виживаність без прогресування захворювання становила 42% у тих, хто не мав ураження ЦНС на момент проведення високодозової хіміотерапії, проти 9% у пацієнтів з вогнищами у ЦНС (р=0,001) .

При системному рецидиві дифузної В-великоклітинної лімфоми найбільш часто застосовується режим кондиціонування ВЕАМ. На жаль, наразі не проведено досліджень, які б дозволили визначити найбільш ефективний режим кондиціонування для пацієнтів з ураженням ЦНС. Наукове обґрунтування вибору режиму кондиціонування також екстраполюється з досліджень при первиній лімфомі ЦНС. У таких пацієнтів режим кондиціонування із застосуванням кармустину, бусульфану та тіотепи був більш ефективним, ніж ВЕАМ. Цей факт пояснюється більш високим проникненням препаратів, що входять до зазначених схем, через ГЕБ. Проникнення препарату становить 50–80% для режиму кармустин, бусульфан, тіотепа та 6–22% – для препаратів, що входять до схеми ВЕАМ.

Висновки

Вторинні ураження ЦНС при дифузній В-великоклітинній лімфомі і далі залишаються одним із найскладніших терапевтичних завдань у сучасній гематології. Невелика кількість пацієнтів, надзвичайно несприятливий прогноз захворювання, відсутність необхідної кількості досліджень та, відповідно, єдиних підходів до терапії роблять цю категорію пацієнтів дуже складною.

Ураження ЦНС може виявлятися як в момент встановлення діагнозу дифузної В-великоклітинної лімфоми, так і бути проявом рецидиву (з або без системного ураження лімфомою). Саме тому у пацієнтів із дифузною В-великоклітинною лімфомою, що мають ризик або підозру на ураження ЦНС, необхідне ретельне обстеження з метою виявлення таких уражень уже в момент встановлення діагнозу лімфоми. Воно полягає у проведенні МРТ структур ЦНС та дослідженні ліквору із застосуванням проточної цитометрії. Більшість терапевтичних підходів запозичені з досвіду лікування при первинній лімфомі ЦНС. При синхронному системному ураженні ЦНС під час первинної діагностики можливе додавання високодозового метотрексату до стандартних курсів ХТ за схемою R-СНОР або застосування режиму SCNSL1. При ураженні ЦНС в рецидиві дифузної В-великоклітинної лімфоми можливе застосування курсів на основі високих доз метотрексату та цитарабіну (IELSG20) або курсів R-ICE з подальшим проведенням ВДХТ + АТГСК. Проведення подальших досліджень у таких пацієнтів дозволить підвищити ефективність лікування хворих із вторинними ураженнями ЦНС.

Зареєструйтеся на нашому сайті прямо зараз, щоб мати доступ до більшої кількості навчальних матеріалів!

Зареєструватися

Підписатися на наші сторінки:

• Facebook
• Telegram
• Instagram
• Pinterest
• YouTube

Список використаних джерел

1. Akkas B.E., Vural G.U. (2012) The incidence of secondary central nervous system involvement in patients with non-Hodgkin’s lymphoma as detected by 18F-FDG PET/CT. Nucl. Med. Commun., 34(1): 50–56.
2. Hollender A., Kvaloy S., Nome O. et al. (2002) Central nervous system involvement following diagnosis of non-Hodgkin’s lymphoma: a risk model. Ann. Oncol., 13(7): 1099–1107.
3. Rubenstein J., Ferreri A. J.M., Pittaluga S. (2008) Primary lymphoma of the central nervous system: epidemiology, pathology and current approaches to diagnosis, prognosis and treatment. Leuk. Lymphoma, 49(1): 43–51.
4. Ferreri A.J., Reni M., Foppoli M. et al. (2009) High-dose cytarabine plus high-dose methotrexate versus high-dose methotrexate alone in patients with primary CNS lymphoma: a randomised phase 2 trial. Lancet, 374(9700): 1512–1520.
5. Kawai N., Zhen H.N., Miyake K. et al. (2010) Prognostic value of pretreatment 18F-FDG PET in patients with primary central nervous system lymphoma: SUV-based assessment. J. Neurooncol., 100(2): 225–232.
6. Mohile N.A., Deangelis L.M., Abrey L.E. (2008) The utility of body FDG PET in staging primary central nervous system lymphoma. Neuro Oncol., 10(2): 223–228.
7. Kawai N., Miyake K., Okada M. et al. (2013) Usefulness and limitation of FDG-PET in the diagnosis of primary central nervous system lymphoma. No Shinkei Geka., 41(2): 117–126.
8. Kawai N., Okubo S., Miyake K. et al. (2010) Use of PET in the diagnosis of primary CNS lymphoma in patients with atypical MR findings. Ann. Nucl. Med., 24(5): 335–343.
9. Okubo S., Zhen H.N., Kawai N. et al. (2010) Correlation of L-methyl-11C-methionine (MET) uptake with L-type amino acid transporter 1 in human gliomas. J. Neurooncol., 99(2): 217–225.
10. Hegde U., Filie A., Little R.F. et al. (2004) High incidence of occult leptomeningeal disease detected by flow cytometry in newly diagnosed aggressive B-cell lymphomas at risk for central nervous system involvement: the role of flow cytometry versus cytology. Blood., 105(2): 496–502.
11. Quijano S., López A., Manuel Sancho J. et al. (2009) Identification of leptomeningeal disease in aggressive B-cell non-Hodgkin’s lymphoma: improved sensitivity of flow cytometry. J. Clin. Oncol., 27(9): 1462–1469.
12. Boehme V., Zeynalova S., Kloess M. et al. (2007) Incidence and risk factors of central nervous system recurrence in aggressive lymphoma — a survey of 1693 patients treated in protocols of the German High-Grade Non-Hodgkin’s Lymphoma Study Group (DSHNHL). Ann. Oncol., 18(1): 149–157.
13. Крячок І.А., Філоненко К.С., Кущевий Є.В. (2016) Профілактика ураження центральної нервової системи у хворих на дифузну В-великоклітинну лімфом. Клин. онкол., 3(23): 63–66.
14. Glantz M.J., LaFollette S., Jaeckle K.A. et al. (1999) Randomized trial of a slow-release versus a standard formulation of cytarabine for the intrathecal treatment of lymphomatous meningitis. J. Clin. Oncol., 17(10): 3110–3116.
15. Rubenstein J.L., Li J., Chen L. et al. (2013) Multicenter phase 1 trial of intraventricular immunochemotherapy in recurrent CNS lymphoma. Blood, 121(5): 745–751.
16. Benevolo G., Stacchini A., Spina M. et al. (2009) Final results of a multicenter trial addressing role of CSF flow cytometric analysis in NHL patients at high risk for CNS dissemination. Blood, 120(16): 3222–3228.
17. Ferreri A.J., Bruno-Ventre M., Donadoni G. et al. (2014) Risk-tailored CNS prophylaxis in a mono-institutional series of 200 patients with diffuse large B-cell lymphoma treated in the rituximab era. Br. J., 168(5): 654–662.
18. Rubenstein J.L., Gupta N.K., Mannis G.N. et al. (2013) How I treat CNS lymphomas. Blood, 122(14): 2318–2330.
19. Wieduwilt M.J., Valles F., Issa S. et al. (2012) Immunochemotherapy with intensive consolidation for primary CNS lymphoma: a pilot study and prognostic assessment by diffusion-weighted MRI. Clin. Cancer Res., 18(4): 1146–1155.
20. Ferreri A.J., Donadoni G., Cabras M.G. et al. (2015) High doses of antimetabolites followed by high-dose sequential chemoimmunotherapy and autologous stem-cell transplantation in patients with systemic B-cell lymphoma and secondary CNS involvement: final results of a multicenter Phase II Trial. J. Clin. Oncol., 33(33): 3903–3910.
21. Doolittle N.D., Abrey L.E., Shenkier T.N. et al. (2008) Brain parenchyma involvement as isolated central nervous system relapse of systemic non-Hodgkin lymphoma: an International Primary CNS Lymphoma Collaborative Group report. Blood., 111(3): 1085–1093.
22. Millot F., Rubie H., Mazingue F. et al. (1994) Cerebrospinal fluid drug levels of leukemic children receiving intravenous 5 g/m methotrexate. Leuk. Lymphoma, 14(1-2): 141–144.
23. Bokstein F., Lossos A., Lossos I.S., Siegal T. (2002) Central nervous system relapse of systemic non-Hodgkin’s lymphoma: results of treatment based on high-dose methotrexate combination chemotherapy. Leuk. Lymphoma, 43(3): 587–593.
24. Doorduyn J.K., van Imhoff G.W., van Montfort K.C. et al. (2012) Treatment of secondary central nervous system lymphoma with intrathecal rituximab, high dose methotrexate and R-DHAP, followed by autologous stem cell transplantation. A Phase II HOVON Study. Blood, 120: 306.
25. Choquet S., Grenier A., Houillier C. et al. (2015) Very high efficiency of ice (ifosfamide-carboplatin-etoposide) in relapse/refractory (R/R) primary central nervous system (PCNSL) and vitreo-retinal (VRL) Non Hodgkin Lymphoma. a LOC Network Multicenter Retrospective Study on 58 Cases. Blood, 126: 1524.
26. Choi M.K., Kang E.S., Kim D.W. et al. (2013) Treatment outcome of relapsed/refractory primary central nervous system diffuse large B-cell lymphoma: a single-center experience of autologous stem cell transplantation. Int. J. Hematol., 98(3): 346–354.
27. Patrij K., Reiser M., Wätzel L. et al. (2011) Isolated central nervous system relapse of systemic lymphoma (SCNSL): clinical features and outcome of a retrospective analysis. Ger. Med. Sci., 9: 11.
28. Williams C.D., Pearce R., Taghipour G. et al. (1994) Autologous bone marrow transplantation for patients with non-Hodgkin’s lymphoma and CNS involvement: those transplanted with active CNS disease have a poor outcome — a report by the European Bone Marrow Transplant Lymphoma Registry. J. Clin. Oncol., 12(11): 2415–2422.
29. Abrey L. E., Moskowitz C. H., Mason W. P. et al. (2003) Intensive methotrexate and cytarabine followed by high-dose chemotherapy with autologous stem-cell rescue in patients with newly diagnosed primary CNS lymphoma: an intent-to-treat analysis. J. Clin. Oncol., 21: 4151–4156.
30. Kasenda B., Schorb E., Fritsch K. et al. (2012) Prognosis after high-dose chemotherapy followed by auto­logous stem-cell transplantation as first-line treatment in primary CNS lymphoma — a long-term follow-up study. Ann. Oncol., 23(10): 2670–2675.
31. Ferreri A.J., Crocchiolo R., Assanelli A. et al. (2008) High-dose chemotherapy supported by autologous stem cell transplantation in patients with primary central nervous system lymphoma: facts and opinions. Leuk. Lymphoma, 49: 2042–2047.
32. Wiebe W.J., Smith B.R., DeGregorio M.W., Rappeport J.M. (1992) Pharmacology of agents used in bone marrow transplant conditioning regimens. Critical Reviews in Oncology/Hematology, 13 (3): 241–270.

Індекс коморбідності Чарлсона (Charlson Comorbidity Index, CCI) Онлайн калькулятор

Індекс коморбідності Чарлсона прогнозує 10-річну виживаність у пацієнтів із кількома супутніми захворюваннями.

Email (вкажіть, якщо хочете, щоб результат було відправлено на Вашу пошту)

Дата оцінки

---

Вік *

<50 років

50–59 років

60–69 років

70–79 років

≥80 років

Інфаркт міокарда *

Анамнез певного або ймовірного ІМ (зміни ЕКГ та/або зміни ферментів)

Ні

Так

Хронічна серцева недостатність *

Нічна задишка при фізичному навантаженні або пароксизмальна задишка у відповідь на дигіталіс, діуретики або засоби, що знижують постнавантаження

Ні

Так

Захворювання периферичних судин *

Переміжна кульгавість або перенесене шунтування з приводу хронічної артеріальної недостатності, гангрена в анамнезі або гостра артеріальна недостатність, нелікована грудна або черевна аневризму (≥6 см)

Ні

Так

Інсульт або транзиторна ішемічна атака *

Анамнез порушення мозкового кровообігу з незначними або відсутніми резидуальними та транзиторними ішемічними атаками

Ні

Так

Деменція *

Хронічний когнітивний дефіцит

Ні

Так

Хронічна обструктивна хвороба легень *

Ні

Так

Захворювання сполучної тканини *

Ні

Так

Виразкова хвороба *

Будь-яке лікування виразкової хвороби або виразкова кровотеча в анамнезі

Ні

Так

Хвороба печінки *

Тяжка = цироз та портальна гіпертензія з варикозною кровотечею в анамнезі, середня = цироз та портальна гіпертензія, але без варикозної кровотечі в анамнезі, легка = хронічний гепатит (або цироз печінки без портальної гіпертензії)

Немає

Незначна

Від помірної до тяжкої

Цукровий діабет *

Немає або контролюється дієтою

Нескладний

Пошкодження органів-мішеней

Геміплегія *

Ні

Так

Хронічна хвороба нирок від помірного до тяжкого ступеня *

Тяжка = на діалізі, стан після трансплантації нирки, уремія, середня = креатинін >3 мг/дл (0,27 ммоль/л)

Ні

Так

Солідна пухлина *

Немає

Локалізована

Метастатична

Лейкемія *

Ні

Так

Лімфома *

Ні

Так

СНІД *

Ні

Так

---

Індекс коморбідності Чарлсона

Індекс коморбідності Чарлсона 0

10-річна виживаність

10-річна виживаність 0%

…

Докладніше

Діагностичні критерії множинної мієломи – Онлайн калькулятор

Email (вкажіть, якщо хочете, щоб результат було відправлено на Вашу пошту)

Дата оцінки

---

≥1 з наступного (A або B):

*

A. Клональні плазматичні клітини кісткового мозку ≥10%

B. Доведена біопсією кісткова або екстрамедулярна плазмоцитома

≥1 подія, що визначає мієлому (C1 або C2)

• C1. Пошкодження органу, яке можна віднести до основного захворювання плазматичних клітин (≥1 з наступного): *

o Гіперкальціємія (Сироватковий кальцій >1 мг/дл (>0,25 ммоль/л) вище верхньої межі норми або >11 мг/дл (>2,75 ммоль/л))

o Ниркова недостатність (Кліренс креатиніну <40 мл/хв або креатинін сироватки >2 мг/дл (177 мкмоль/л))

o Анемія (Гемоглобін >2 г/дл (20 г/л) нижче нижньої межі норми або <10 г/дл (100 г/л))

o Ураження кісток (≥1 остеолітичне ураження на рентгені скелета, КТ або ПЕТ-КТ)

• C2. ≥1 із наступних біомаркерів злоякісності: *

o Клональні плазматичні клітини кісткового мозку ≥60%

o Співвідношення залучених:незалучених sFLC ≥100

o >1 вогнищеве ураження на МРТ

---

Кількість балів

Діагностичний результат Негативний. Не відповідає критеріям IMWG на множинну мієлому

Діагностичний результат Позитивний. Відповідає критеріям IMWG на множинну мієлому

Для оцінки діагностичних критеріїв множинної мієломи необхідно вибрати відповідні критерії: ≥1 з…

Докладніше

Переглянута міжнародна система стадіювання множинної мієломи (R-ISS) – Онлайн калькулятор

Переглянута міжнародна система стадіювання множинної мієломи (R-ISS) – інструмент прогнозування для пацієнтів з мієломою на…

Докладніше

Шкала SAVED для стратифікації ризику ВТЕ – Онлайн калькулятор

Шкала SAVED для стратифікації ризику венозної тромбоемболії у пацієнтів з множинною мієломою, які отримують імуномодулятори….

Докладніше

Шкала IMPEDE для стратифікації ризику ВТЕ – Онлайн калькулятор

Шкала IMPEDE для стратифікації ризику венозної тромбоемболії у пацієнтів з множинною мієломою, які отримують імуномодулятори….

Докладніше

Максимально допустима крововтрата без переливання крові: Онлайн калькулятор

Формула максимально допустимої крововтрати без переливання може використовуватися у пацієнтів з крововтратою, як правило, під…

Докладніше

Сообщение Вторинні ураження центральної нервової системи у хворих з дифузною В-великоклітинною лімфомою появились сначала на КлінКейсКвест.

Обстеження лімфоретикулярної системи часто проводиться, коли є клінічна підозра на гематологічну злоякісність. Мета обстеження полягає в тому, щоб визначити, чи є у пацієнта ознаки лімфаденопатії або гепатоспленомегалії, які є загальними клінічними ознаками таких захворювань, як лімфома та лейкемія.

Клінічні ознаки, пов’язані з гематологічним злоякісним новоутворенням, включають:

• Втома, задишка та запаморочення (анемія)
• Легке утворення синців і кровотеча (тромбоцитопенія)
• Повторні або атипові інфекції (порушення імунної відповіді)
• Втрата ваги, нічна пітливість і гарячка (відомі як «симптоми В»)
• Збільшення лімфатичних вузлів
• Неврологічна симптоматика (при ураженнях нервової системи)

Початок консультації

1. Вимийте руки та одягніть ЗІЗ, якщо це необхідно.
2. Представтеся пацієнту, вказавши своє ім’я та роль.
3. Підтвердьте ім’я та дату народження пацієнта.
4. Поясніть, що включатиме обстеження, використовуючи зрозумілу для пацієнта мову.
5. Отримати згоду на проведення огляду.
6. Поясніть потребу в супроводжуючому.

Підготовка до огляду лімфоретикулярної системи

7. Відрегулюйте узголів’я ліжка під кутом 45°.
8. Адекватно оголіть пацієнта для оцінки.
9. Уточнення наявності болю у пацієнта перед обстеженням.
10. Оцінка загального стану пацієнта
    • Предмети та обладнання
    • Загальний огляд (клінічні ознаки)

Огляд лімфоретикулярної системи

11. Огляд та пальпація лімфатичних вузлів (локалізація, симетричність, розмір, форма, консистенція, болючість, мобільність, зміни шкіри).
    • Обстеження шийних лімфатичних вузлів
      • Підборіддя
      • Піднижньощелепні
      • Тонзиллярні
      • Привушні
      • Передвушні
      • Завушні
      • Поверхневі шийн
      • Глибокі шийні
      • Задньошийні
      • Потиличні
      • Надключичні
    • Обстежння пахвових лімфатичних вузлів
    • Обстежння епітрохлеарних лімфатичних вузлів
    • Обстежння паховових лімфовузлів
12. Обстеження органів черевної порожнини
    • Підготовка до огляду, правильне положення пацієнта
    • Огляд передньої черевної стінки
      • Пальпація печінки
      • Пальпація селезінки

Завершення обстеження

13. Поясніть пацієнту, що обстеження закінчено.
14. Подякуйте пацієнта за приділений час.
15. Утилізуйте ЗІЗ належним чином і вимийте руки.
16. Підсумуйте свої висновки.

Подальші оцінки та дослідження

• Вибір додаткових лабораторних обстежень
• Вибір додаткових методів досліджень
• Біопсія лімфатичних вузлів з гістологічною оцінкою за необхідністю

Визначення стадійності за показами

Подальша тактика

Навчання пацієнтів

Початок консультації

1. Вимийте руки та одягніть ЗІЗ, якщо це необхідно.
2. Представтеся пацієнту, вказавши своє ім’я та роль.
3. Підтвердьте ім’я та дату народження пацієнта.
4. Поясніть, що включатиме обстеження, використовуючи зрозумілу для пацієнта мову.
5. Отримати згоду на проведення огляду.
6. Поясніть потребу в супроводжуючому

Загальні комунікативні навички

Важливо не забувати про загальні комунікативні навички, яких необхідно дотримуватися під час всіх консультацій хворих. Демонстрація цих навичок гарантує, що Ваша консультація буде орієнтована на пацієнта, а не представляти лише контрольний список запитань (той факт, що Ви перебираєте контрольний список у своїй голові, не означає, що це має бути очевидним для пацієнта).
Деякі загальні комунікативні навички, які застосовуються до всіх консультацій пацієнтів, включають:

• Демонстрацію емпатії у відповідь на сигнали пацієнта: як вербальні, так і невербальні.
• Активне слухання: через мову тіла та Ваші вербальні реакції на те, що сказав пацієнт.
• Відповідний рівень зорового контакту протягом консультації.
• Відкрита, розслаблена, але професійна мова тіла (наприклад, несхрещені ноги та руки, трохи нахилившись вперед у кріслі).
• Слідкуйте за тим, щоб не переривати пацієнта під час консультації.
• Встановлення взаєморозуміння (наприклад, запитати пацієнта, як він почувається, і запропонувати йому сісти).
• Підведення підсумків через регулярні проміжки часу.
• Вказівні знаки: це передбачає пояснення пацієнту, що Ви обговорювали до цього моменту і що плануєте обговорити далі.
• Підведення підсумків через регулярні проміжки часу.

Підтвердьте ім’я та дату народження пацієнта, використовуючи наступні запитання:

“Ваше прізвище, ім’я та по батькові?”
“Яка дата Вашого народження?”
“Коли Вас було госпіталізовано?”
“Назвіть, будь ласка, Вашу адресу?”
“Хто Ваш сімейний лікар?”

Поясніть, що включатиме обстеження, використовуючи зрозумілу для пацієнта мову.

“Ми маємо перевірити Вашу лімфоретикулярну систему. Це огляд та пальпація лімфатичних вузлів, печінки та селезінки”.
“Ми маємо перевірити Ваші лімфатичні вузли, печінку, селезіку”.

“Необхідно провести огляд лімфатичних вузлів, печінки та селезінки“.

“Зазвичай це безболісна процедура, але якщо Ви будете відчувати біль або дискомфорт, будь ласка, одразу повідомляйте мені про це“.

“Вам треба буде зняти деякий одяг для того, щоб була можливість оглянути всі групи лімфатичних вузлів, печінку та селезінку“.

Отримати згоду на проведення консультування

“Чи Ви згодні для проведення огляду?“.

Поясніть потребу в супроводжуючому

“Один із співробітників нашого відділення буде присутній під час огляду, виконуючи роль супроводжуючого, чи це буде зручно для Вас? “

Підготовка до огляду лімфоретикулярної системи

7. Відрегулюйте узголів’я ліжка під кутом 45°.
8. Адекватно оголіть пацієнта для оцінки.
9. Уточнення наявності болю у пацієнта перед обстеженням.
10. Оцініть загальний стан пацієнта (добре/погано, біль/дискомфорт, кахексія)

Запитайте пацієнта, чи є у нього біль, перш ніж продовжити клінічне обстеження. Для уточнення наявності у пацієнта болю перед безпосереднім оглядом лімфоретикулярної системи задавайте  пацієнту уточнюючі запитання.

“Чи Ви відчуваєте зараз біль чи дискомфорт будь де?”.

“Чи є у Вас біль?”.

“Чи можете показати де саме Ви відчуваєте цей біль?”.

Для аналізу скарг, повязаних з болем можна використовувати принцип збору інформації про скаргу пацієнта за принципом SOCRATES.

SOCRATES

Абревіаура SOCRATES є корисним інструментом для більш детального вивчення кожного з наявних у пацієнта симптомів. Абревіаура SOCRATES  найчастіше використовується для дослідження болю, але її можна застосувати до інших симптомів, хоча деякі елементи SOCRATES можуть не відповідати всім симптомам.

• Локалізація: з’ясуйте де болить
• Початок: з’ясуйте, коли вперше з’явився біль і чи виник він раптово чи поступово
• Характер: попросіть у пацієнта описати, як відчувається біль.
• Іррадіація: з’ясуйте, чи поширюється біль кудись ще
• Супутні симптоми: уточніть, чи є інші супутні симптоми
• Динаміка у часі: уточніть, як змінився біль з часом
• Фактори, що погіршують або полегшують біль: з’ясуйте, чи є щось, що посилює або полегшує біль
• Тяжкість: з’ясуйте, наскільки сильним є біль за шкалою від 0 до 10.
• Проаналізуйте роздуми, побоювання та очікування пацієнта
• Резюмуйте скарги пацієнта

Будьте ввічливі, використовуйте для запитань «Чи можете Ви сказати мені…?» або «Чи можете Ви описати…?»

Наприкад:

• “Ви можете сказати мені, де болить?“
• “Ви можете сказати мені, який у Вас біль?»
• “Ви можете сказати мені, де Вона працює?“
• “Чи можете Ви сказати мені, що Вас турбує?”

Опис болю

• Ниючий
• Пекучий
• Інтенсивний
• Тупий
• Нестерпний
• Давлячий
• Сильний
• Стійкий
• Стріляючий
• Спастичний
• Раптовий
• Поступовий

10. Оцінка загального стану пацієнта
    • Предмети та обладнання
    • Загальний огляд (клінічні ознаки)

Оцініть загальний стан пацієнта (добре/погано, біль/дискомфорт, кахексія).

Предмети та обладнання

Шукайте предмети чи обладнання на або навколо пацієнта, які можуть надати корисну інформацію про його історію хвороби та поточний клінічний стан:

• Життєво важливі показники: таблиці, на яких записуються життєво важливі показники, монітори, що надають інформацію про поточний клінічний стан пацієнта та те, як його фізіологічні параметри змінювалися з часом.
• Рецепти: таблиці призначень або особисті рецепти можуть надати корисну інформацію про ліки, які пацієнт нещодавно приймав.

Загальний огляд

Клінічні ознаки

Огляньте пацієнта стоячи в кінці ліжка в стані спокою, шукаючи клінічні ознаки, що вказують на основну патологію:

• Кровотеча або синці/петехії: можуть вказувати на наявність тромбоцитопенії.
• Здуття живота, асиметрія живота: може свідчити про наявність гепатоспленомегалії.
• Блідість: блідий колір шкіри, який може свідчити про анемію (наприклад, при лейкемії).
• Кахексія: втрата м’язвої маси, яка не повністю усувається за допомогою харчових добавок. Кахексія зазвичай пов’язана з основною злоякісною пухлиною (наприклад, лейкемією та лімфомою).

Огляд лімфоретикулярної системи

11. Огляд та пальпація лімфатичних вузлів (локалізація, симетричність, розмір, форма, консистенція, болючість, мобільність, зміни шкіри).
    • Обстеження шийних лімфатичних вузлів
      • Підборіддя
      • Піднижньощелепні
      • Тонзиллярні
      • Привушні
      • Передвушні
      • Завушні
      • Поверхневі шийні
      • Глибокі шийні
      • Задньошийні
      • Потиличні
      • Надключичні
    • Обстежння пахвових лімфатичних вузлів
    • Обстежння епітрохлеарних лімфатичних вузлів
    • Обстежння паховових лімфовузлів

Лімфатичні вузли

Лімфаденопатія (збільшення лімфатичних вузлів) є спільною ознакою як лімфом, так і лейкемій, тому ретельна клінічна оцінка лімфатичних вузлів є важливою.

Аномальна проліферація лімфоцитів може бути наслідком запалення, інфекції або злоякісного новоутворення, тому клініцисти повинні зібрати детальний анамнез і провести медичний скринінг для виявлення лімфаденопатії.

Причини лімфаденопатії

Лімфопроліферативні захворювання, такі як гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, також можуть проявлятися збільшенням лімфатичних вузлів.

Злоякісна пухлина: якщо анамнез і фізикальне обстеження збігаються, лімфаденопатія може викликати занепокоєння щодо таких діагнозів, як метастатичний рак молочної залози, саркома Капоші, лейкемії, лімфоми, метастатичні захворювання (наприклад, рак шлунка), злоякісні захворювання шкіри.

Аутоімунні: кілька станів, які характеризуються високою активністю імунної системи, можуть призвести до аномалій лімфатичних вузлів, включаючи дерматоміозит, хворобу Кавасакі, ревматоїдний артрит, саркоїдоз, синдром Шегрена, хворобу Стілла, системний червоний вовчак.

Інфекційні: багато різних інфекцій можуть сприяти доброякісним змінам у лімфатичних вузлах. Медичні працівники можуть розглядати кілька різних підкатегорій інфекції, включаючи бактеріальну, вірусну та іншу:

• Бактеріальні: бруцельоз, хвороба котячої подряпини, бактеріальний фарингіт, сифіліс, туберкульоз, туляремія, черевний тиф
• Вірусні: цитомегаловірус, гепатит, простий герпес, ВІЛ, мононуклеоз, краснуха, вірусний фарингіт.
• Інше: бубонна чума, бластомікоз, кокцидіоїдомікоз, криптококоз, гістоплазмоз, токсоплазмоз

Ліки: часто медикаментозна терапія може спровокувати доброякісне збільшення лімфатичних вузлів. Ці методи лікування включають, але не обмежуються наступними препаратами алопуринол, атенолол, каптоприл, карбамазепін, цефалоспорини, золото, гідралазин, пеніцилін, фенітоїн, примідон, піриметамін, хінідин, сульфаніламіди та суліндак.

Вищезазначені причини можна розділити на мнемоніку «MAIM», яка може допомогти як корисний інструмент для запам’ятовування для пригадування величезної кількості відмінностей, які можуть сприяти лімфаденопатії. Ці відмінності призводять до змін розміру та/або консистенції лімфатичних вузлів і вимагають подальшого дослідження з анамнезом, фізикального огляду та діагностичного тестування.

“MAIM” = Malignant + Autoimmune + Infectious + Medications

Оцінка лімфаденопатії (локалізація, симетричність, розмір, форма, консистенція, болючість, мобільність, зміни шкіри).

При пальпації лімфаденопатії необхідно пам’ятати про локалізацію, розмір, форму, консистенцію і болючість, мобільність та зміни шкіри.

• Локалізація:
  • Оцініть розташування лімфатичного вузла по відношенню до інших анатомічних структурПередні шийні лімфатичні вузли розташовані вище та нижче груднино-ключично-соскоподібного м’яза. Задньошийні лімфатичні вузли розташовані позаду груднино-ключично-соскоподібного м’яза.Слід також обстежити надключичну, пахвову та пахвинну лімфаденопатію з двох сторін.
  • Локальна лімфаденопатія свідчить про більш локалізоване захворювання порівняно з поширеною лімфаденопатією.
• Розмір:
  • Шийні лімфовузли та пахвові вузли є нетиповими, якщо >1 см, у порівнянні з надключичними >0,5 см, а пахові вузли >1,5 см.
• Форма
  • Оцініть межі лімфатичних вузлів, щоб визначити, чи здаються вони регулярними чи нерівними.
• Твердість:
  • Визначте, чи лімфатичний вузол на дотик м’який, твердий чи гумовий.
• Біль:
  • Зверніть увагу, чи є лімфатичний вузол болючим при пальпації.
  • Біль може бути ознакою запалення, гострої реакції на інфекцію та викликати менше занепокоєння щодо злоякісного процесу.
• Мобільність:
  • Оцініть, чи здається лімфатичний вузол рухомим чи фіксованим до інших місцевих структур.
  • Як правило, лімфатичний вузол легко рухомий, що викликає менш занепокоєння щодо злоякісного захворювання.
• Зміни шкіри:
  • Зверніть увагу на будь-які зовнішні зміни шкіри, такі як еритема.

Пам’ятайте, що існують ланцюги лімфатичних вузлів, які неможливо пропальпувати під час клінічного обстеження, наприклад середостінні або мезентеріальні вузли (їх можна ідентифікувати лише за допомогою КТ/МРТ).

Інтерпретація результатів дослідження лімфовузлів

Обстеження шийних лімфатичних вузлів

1. Посадіть пацієнта сидячи вертикально та огляньте ззаду, якщо можливо. Попросіть пацієнта трохи нахилити підборіддя вниз, щоб розслабити м’язи шиї та полегшити пальпацію лімфовузлів. Ви також повинні попросити пацієнта розслабити руки та покласти їх на коліна.
2. Огляньте будь-які ознаки лімфаденопатії або нерівності шиї.
3. Встаньте позаду пацієнта і обома руками почніть пальпувати шию.
4. Використовуйте подушечки другого, третього та четвертого пальців, щоб натиснути та покатати лімфатичні вузли по навколишній тканині, щоб оцінити різні характеристики лімфатичних вузлів. Обома руками (по одній з кожного боку) можна помітити будь-яку асиметрію розміру, консистенції та рухливості лімфовузлів.
5. Почніть із субментальної області й просувайтеся до різних ланцюгів лімфатичних вузлів. Можна використовувати будь-який порядок перевірки, але систематичний підхід гарантує, що жодна локалізація не буде пропущена:

• Підборіддя
• Піднижньощелепні
• Тонзиллярні
• Привушні
• Передвушні
• Завушні
• Поверхневі шийні
• Глибокі шийні
• Задньошийні
• Потиличні
• Надключичні

Будьте обережні під час обстеження переднього шийного ланцюга, щоб не порушити церебральний кровотік (через стиснення сонної артерії). Можливо, краще проводити оглядат одної сторони за раз.

Поширеною помилкою є техніка «гра на фортепіано» або «лапи павука» з використанням кінчиків пальців над шкірою, а не правильним використанням подушечок другого, третього та четвертого пальців для натискання та перекочування лімфатичних вузлів по навколишній тканині.

Приклад логічного систематичного обстеження лімфатичних вузлів

1. Почніть під підборіддям (підпідборідні лімфатичні вузли), потім пальпуючи назад під нижньою щелепою (підщелепною), поверніться вгору під кутом нижньої щелепи (мигдаликові та привушні лімфатичні вузли) і прощупайте спереду (преаурикулярні лімфатичні вузли) і ззаду від вуха (задні вушні лімфатичні вузли).
2. Слідкуйте за переднім краєм груднино-ключично-соскоподібного м’яза (переднього шийного ланцюжка) вниз до ключиці, потім пропальпуйте вгору позаду заднього краю груднино-ключично-соскоподібного м’яза (заднього шийного ланцюжка) до соскоподібного відростка.
3. Пропальпувати потиличний бугор (потиличні лімфатичні вузли).
4. Попросіть пацієнта нахилити голову (підвести вухо до плеча) по черзі в кожну сторону і пропальпувати за задньою межею ключиці в надключичній ямці (надключичні та підключичні лімфатичні вузли).

Обстежння пахвових лімфатичних вузлів

1. Переконайтеся, що пацієнт лежить на оглядовій кушетці під кутом 45°.
2. Запитайте пацієнта, чи є біль в будь-якому плечі, перш ніж рухати рукою.
3. Почніть з огляду кожної пахвової западини на наявність рубців, утворень або змін шкіри.
4. Під час огляду правої пахвової западини тримайте праве передпліччя пацієнта правою рукою та попросіть його повністю розслабити його, дозволяючи вам підтримувати вагу. Це дозволяє розслабити пахвові м’язи.
5. Далі пальпацію слід провести лівою рукою.
6. Огляд пахвових западин повинен охоплювати грудну (передню), центральну (медіальну), підлопаткову (задню), плечові (латеральні) та верхівкову групи лімфовузлів.
   Нижче наведено приклад систематичної процедури, якої ви можете дотримуватися:
   • Повернувши долоню до себе, пропальпуйте за бічним краєм великого грудного м’яза (грудного/переднього).
   • Поверніть долоню медіально та кінчиками пальців на верхівці пахвової западини пропальпуйте стінку грудної клітки (центрально/медіально), використовуючи м’якоть пальців.
   • Повернувшись долонею від себе, намацайте латеральний край найширшого м’яза спини (підлопатковий/задній).
   • Пропальпуйте внутрішню сторону руки в пахвовій западині (плечова/бокова).
   • Потягніться кінчиками пальців до верхівки пахвової западини (попередьте пацієнта, що це може бути незручно).
7. Повторіть оцінку контралатеральної пахвової западини.

Обстежння епітрохлеарних лімфатичних вузлів

Епітрохлеарна лімфаденопатія зустрічається рідко, але, як правило, дуже очевидна (пацієнт часто вказує на це).

Для оцінки епітрохлеарної лімфаденопатії:

1. Тримайте зап’ястя тієї сторони, яку потрібно обстежити, відповідною рукою (тобто справа направо).
2. Протилежною рукою візьміться пальцями за ліктьовий відросток. Ваш великий палець повинен тягнутися до згину ліктя, щоб пропальпувати внутрішню сторону руки трохи вище медіального надмищелку плечової кістки.
3. Оцініть наявність лімфаденопатії, яка може бути пов’язана з метастатичною меланомою, що вражає руку, або станами, що викликають генералізовану лімфаденопатію.

Обстежння паховових лімфовузлів

Для оцінки пахової лімфаденопатії:

1. Попросіть пацієнта опустити штани та нижню білизну, щоб відкрити пахову область.
2. Попросіть пацієнта лягти рівно на ліжко.
3. Перевірте наявність явних здуття або нерівностей.
4. Пропальпуйте безпосередньо нижню пахвинну зв’язку (яка проходить між передньою верхньою остю клубової кістки та лобковим горбком), щоб оцінити горизонтальну групу поверхневих пахових лімфатичних вузлів.
5. Розташуйте пальці приблизно на 3 см латеральніше лобкового горбка, а потім пропальпуйте вертикально вниз над підшкірним отвором і проксимальною частиною великої підшкірної вени, щоб оцінити вертикальну групу поверхневих пахових лімфатичних вузлів.

12. Обстеження органів черевної порожнини
    o Підготовка до огляду, правильне положення пацієнта
    o Огляд передньої черевної стінки
    o Пальпація печінки
    o Пальпація селезінки

Як лімфоми, так і лейкемії можуть спричиняти гепатомегалію та спленомегалію, тому необхідне ретельне обстеження черевної порожнини.

Підготовка
Покладіть пацієнта лежачи на ліжку, розмістивши руки по боках і попросіть пацієнта не схрещувати ноги для огляду живота та подальшої пальпації.

Огляд передньої черевної стінки

Огляньте живіт пацієнта:

• Здуття живота: може бути спричинене широким спектром патологій, але в контексті лімфоретикулярного обстеження слід враховувати виражену гепатоспленомегалію.
• Синці/петехії: у контексті лімфоретикулярного дослідження це може свідчити про низький рівень тромбоцитів.
• Стрії (розтяжки): спричинені розривом під час швидкого росту або надмірного розтягування шкіри (наприклад, виражена гепатоспленомегалія, інтраабдомінальна пухлина).

Пальпація живота

Перед початком пальпації переконайтеся в наступному:

• Пацієнт знаходиться в положенні лежачи на спині, з розслабленою головою і руками вздовж тулуба. Це необхідно для повного розслаблення м’язів черевної стінки.
• Запитайте пацієнта, чи він знає про будь-які області болю в животі, пацієнт має визначити точку максимального болю.
•  (якщо є, огляньте ці області в останню чергу).
• Ідеальне положення для обстеження живота – сидіти або стояти на колінах праворуч від пацієнта, кисті та передпліччя знаходяться в одній горизонтальній площині з животом пацієнта. Існує три етапи пальпації, які включають поверхневу або легку пальпацію, глибоку пальпацію та пальпацію органів, і їх слід виконувати в тому самому порядку. До пальпації живота також входять маніпуляції, характерні для певних захворювань.
• Сядьте поруч з пацієнтом, щоб провести пальпацію та спостерігайте за його обличчям протягом усього обстеження на наявність ознак дискомфорту.

Поверхнева пальпація живота

Лікар повинен почати з поверхневої або легкої пальпації з області, найбільш віддаленої від точки максимального болю, і систематично рухатися через дев’ять областей живота. Якщо болю немає, можна вибрати будь-яку початкову точку. Кілька джерел згадують, що живіт спочатку слід обережно оглянути кінчиками пальців. Крепітація, відчуття хрускоту, якщо вона є, свідчить про наявність повітря в підшкірній клітковині. Також може спостерігатися будь-яка нерівність черевної стінки, яка може бути наслідком грижі або ліпоми.

Злегка пропальпуйте кожну з дев’яти областей живота, оцінюючи клінічні ознаки патології шлунково-кишкового тракту:

• Хворобливість: зверніть увагу на залучену область живота та силу болю.
• Рзке посилення болю в животі при швидкому знятті руки, що пальпує, з передньої черевної стінки після натискання: це неспецифічний, ненадійний клінічний симптом, який у деяких випадках може бути пов’язаний з перитонітом (наприклад, апендицитом).
• Напруження: мимовільне напруження м’язів живота, яке виникає при пальпації, пов’язане з перитонітом (наприклад, апендицит, дивертикуліт).
• Симптом Ровсінга: пальпація лівої клубової ямки викликає біль у правій клубовій ямці. Ця ознака вказує на перитоніт, але знову ж таки не є особливо достовірною.
• Утворення: великі або поверхневі утворення (наприклад, грижі) можна помітити при легкій пальпації.

Глибока пальпація живота

Глибоку пальпацію слід проводити в такому ж положенні кисті та передпліччя відносно живота пацієнта, але з сильним і рівномірним тиском. Важливо натискати повільно, оскільки надто швидке натискання може захопити газову кишеню в просвіті кишки та розтягнути стінку, що призведе до хибнопозитивної болючості. Під час пальпації слід відзначити болючість, яка може бути настороженою. Це може бути процес, під час якого пацієнт добровільно напружує м’язи живота, щоб захистити глибшу запалену структуру, або мимовільний процес, коли внутрішньочеревна патологія прогресує, що спричиняє ригідність м’язів живота. Залучення пацієнта до розмови може допомогти розрізнити добровільне та мимовільну реакцію, оскільки перша зникає, коли увага пацієнта відволікається. Хворобливість у будь-якій з дев’яти областей живота може свідчити про запалення органів під ним.

Тому знову пропальпуйте кожну з дев’яти ділянок живота, цього разу застосовуючи сильніший тиск, щоб визначити будь-які глибші утворення. Попередьте пацієнта, що це може відчути себе некомфортно, і попросіть його повідомити вам, якщо він хоче, щоб ви припинили. Ви також повинні уважно спостерігати за обличчям пацієнта на наявність ознак дискомфорту (оскільки він може не почути це).

Якщо під час глибокої пальпації виявлені будь-які утворення, оцініть такі характеристики:

• Розташування: зверніть увагу на те, в якому з дев’яти відділів живота знаходиться утворення.
• Розмір і форма: оцініть приблизний розмір і форму маси.
• Консистенція: оцініть консистенцію маси (наприклад, гладка, м’яка, тверда, неправильна).
• Рухливість: оцініть, чи утворення виглядає як прикріплене до поверхневих або підлеглих структур.
• Пульсація: зверніть увагу, якщо пухлина відчувається пульсуючою, що свідчить про судинну етіологію (наприклад, аневризму черевної аорти).

Пальпація органів черевної порожнини

Наступним кроком слід приступити до пальпації органів черевної порожнини.

Пальпація печінки

Для пальпації печінки лікар повинен розташувати пальпуючу руку нижче правого нижнього краю ребра і дати пацієнту видих, а потім вдих. При легкому натисканні край печінки можна відчути під рукою як легку хвилю. Важливо відчути будь-які вузлики або чутливість.

1. Почніть пальпацію в правій клубовій ямці, починаючи з краю верхньої ості клубової кістки, використовуючи плоский край вашої руки (променева сторона правого вказівного пальця).
2. Попросіть пацієнта зробити глибокий вдих і, коли він почне це робити, пропальпуйте живіт. Відчуйте крок, коли край печінки проходить під вашою рукою під час вдиху (пальпаторний край печінки так низько в животі свідчить про виражену гепатомегалію).
3. Повторіть цей процес пальпації, щоразу рухаючись на 1-2 см вище від правої клубової ямки до правого реберного краю.
4. Коли ви наближаєтеся до реберного краю (зазвичай на 1-2 см нижче), край печінки може стати помітним у здорових людей.

Якщо ви можете визначити край печінки, оцініть такі характеристики:

• Ступінь поширення нижче ребрового краю: якщо більше 2 см, це свідчить про гепатомегалію.
• Консистенція краю печінки: вузлувата консистенція свідчить про цироз печінки.
• Чутливість: болючість печінки може свідчити про гепатит або холецистит (оскільки ви можете пальпувати жовчний міхур).
• Пульсація: пульсуюча гепатомегалія пов’язана з регургітацією тристулкового клапана.

Причини гепатомегалії

Існує широкий спектр можливих причин гепатомегалії, включаючи, але не обмежуючись ними:

• Гепатити (інфекційні та неінфекційні)
• Гепатоцелюлярна карцинома
• Метастази в печінці
• хвороба Вільсона
• Гемохроматоз
• Лейкемія
• Лімфома
• Мієломна хвороба
• Залозиста лихоманка
• Первинний біліарний цироз
• Трикуспідальна регургітація
• Гемолітична анемія

Пальпація селезінки

Щоб почати пальпацію селезінки, руку слід помістити в правий нижній квадрант і перемістити до селезінкового згину. Коли рука досягне лівого нижнього краю ребра, пацієнта слід попросити видихнути та зробити глибокий вдих. При легкому натисканні можна відчути селезінку під рукою як тверду масу, якщо присутня спленомегалія. Існує кілька причин спленомегалії, і їх слід співвіднести з історією пацієнта та іншими фізикальними результатами.

1. Почніть пальпацію в правій клубовій ямці, починаючи з краю верхньої ості клубової кістки, використовуючи плоский край вашої руки (променева сторона правого вказівного пальця).
2. Попросіть пацієнта зробити глибокий вдих і, коли він почне це робити, пропальпуйте живіт пальцями, вирівняними з лівим реберним краєм. Відчуйте крок, коли селезінковий край проходить під вашою рукою під час вдиху (можна помітити селезінкову виїмку).
3. Повторіть цей процес пальпації, щоразу рухаючись на 1-2 см вище від правої клубової ямки до лівого реберного краю.

У здорових людей ви не повинні мати можливість пальпувати селезінку. Пальпована селезінка на краю лівого реберного краю може свідчити про спленомегалію (щоб селезінку можна було пропальпувати в цьому місці, вона повинна бути приблизно в три рази більше нормального розміру).

Причини спленомегалії

Існує широкий спектр можливих причин спленомегалії, включаючи, але не обмежуючись наступним:

• Портальна гіпертензія внаслідок цирозу печінки
• Гемолітична анемія
• Лейкемія
• Лімфома
• Застійна серцева недостатність
• Метастази в селезінці
• Залозиста лихоманка

Гепатоспленомегалія

Гепатоспленомегалія – це збільшення як селезінки, так і печінки.

Причини:

• хронічні захворювання печінки з портальною гіпертензією
• гематологічні захворювання, наприклад мієлопроліферативне захворювання, лімфома, лейкемія, перніціозна анемія, серповидно-клітинна анемія
• інфекція: вірусні гепатити, EBV, CMV
• інфільтрація: амілоїдоз, саркоїдоз
• Розлади сполучної тканини (SLE – СКВ)
• акромегалія
• тиреотоксикоз

Завершення обстеження

13. Поясніть пацієнту, що обстеження закінчено.
14. Подякуйте пацієнта за приділений час.
15. Утилізуйте ЗІЗ належним чином і вимийте руки.
16. Підсумуйте свої висновки.

Для завершення обстеження…

Поясніть пацієнту, що обстеження закінчено.

Подякуйте пацієнта за приділений час.

Утилізуйте ЗІЗ належним чином і вимийте руки.

Підсумуйте свої висновки.

Приклад резюме

“Сьогодні я оглянув пацієнта, 44-років. При загальному огляді пацієнт почувався комфортно у стані спокою, без кахексії, висипу, синців або кровотечі, з блідістю шкіри”.

“Оцінка шийних, пахвових і пахових лімфатичних вузлів не виявила ознак лімфаденопатії”.

“Обстеження черевної порожнини не показало жодних ознак гепатоспленомегалії”.

“Обстеження черевної порожнини виявило ознаки гепатомегалії”.

“Обстеження черевної порожнини виявило ознаки гепатоспленомегалії”.

 “Обстеження черевної порожнини виявило ознаки спленомегалії”.

“Загалом, ці результати відповідають нормальному лімфоретикулярному обстеженню”.

“Для повноти я хотів би провести наступні оцінки та дослідження”.

Подальші оцінки та дослідження

• Вибір додаткових лабораторних обстежень
• Вибір додаткових методів досліджень
• Біопсія лімфатичних вузлів з гістологічною оцінкою за необхідністю

Нижче наведено діагностичний підхід, який може допомогти клініцистам оцінити лімфаденопатію:

1. Лабораторне обстеження: біохімія крові, включаючи повний аналіз крові, повна метаболічна панель, лактатдегідрогеназа, серологія грибків (гістоплазмоз, бластомікоз, кокцидіоїдомікоз, криптококоз), лабораторна оцінка сифілісу, ВІЛ, ЦМВ, EBV, HSV, HBV, QuantiFERON для туберкульоз.
2. Візуалізація: рентген грудної клітки, УЗД, комп’ютерна томографія (КТ) грудної клітки, черевної порожнини та таза може бути використана для додаткового обґрунтування локалізації лімфаденопатії, характеру та розміру. Це також може скерувати до біопсії, якщо необхідно.
3. Біопсія лімфатичних вузлів з гістологічною оцінкою. Необхідність біопсії лімфатичних вузлів залежить від етіології лімфаденопатії. Ексцизійна біопсія вузла є золотим стандартом діагностики.

Визначення стадійності

Визначення стадії — це процес в онкології, який дозволяє постачальникам медичних послуг визначити ступінь тягаря захворювання за його основними локалізаціями.

Слід знати, що злоякісна лімфаденопатія може виникати як від первинних лімфом, так і від метастатичного раку.

Більшість, але не всі види раку використовують систему визначення стадії пухлини, вузла та метастазу (TNM). Пухлина відноситься до первинного ураження новоутворенням і глибини ураження. Вузол описує місцеві лімфатичні вузли, залучені до процесу захворювання, а метастази визначають віддалені ділянки ураження.

Визначення стадій неходжкінської та ходжкінської лімфом базується на класифікації Лугано (Lugano), яка базується на системі Ann Arbor:

• Стадія I: лімфома, виявлена в 1 лімфатичному вузлі або лише в одному лімфоїдному органі
• Стадія II: лімфома виявляється в 2 або більше групах лімфатичних вузлів на іпсилатеральній стороні діафрагми
• Стадія II: ураження лімфоми двобічно відносно діафрагми
• Стадія IV: метастази лімфоми в один орган за межами лімфатичної системи

Подальша тактика

Лікування відрізняється в залежності від етіології лімфаденопатії:

• Злоякісне: хірургічне втручання +/- променева терапія +/- хіміотерапія.
• Аутоімунні: Імунотерапія, системні глюкокортикоїди.
• Інфекційні: антибіотикотерапія, противірусна терапія або протигрибкова терапія.
• Медикаментозне лікування: необхідне припинення лікування з повторним оглядом.

Навчання пацієнтів

Навчання пацієнтів залишається критичним для пом’якшення лімфаденопатії. Зменшення взаємодії з модифікованими факторами ризику, такими як алкоголь, токсини навколишнього середовища, рекреаційні наркотики та/або тютюн, може значно знизити ризик злоякісної лімфаденопатії. Імунізація та безпечний секс можуть допомогти зменшити ризик інфекційної лімфаденопатії.

Медичні працівники мають усвідомлювати важливість лімфаденопатії. Більшість випадків лімфаденопатії є неспецифічними, тому лікар, який надає допомогу пацієнту, повинен знати про ці ознаки, а також рекомендувати пацієнтам стежити за будь-якими аномальними розростаннями або будь-якими невідповідностями в регіонарних лімфатичних вузлах.

Зареєструйтеся на нашому сайті прямо зараз, щоб мати доступ до більшої кількості навчальних матеріалів!

Зареєструватися

Підписатися на наші сторінки:

• Facebook
• Telegram
• Instagram
• Pinterest
• YouTube

Список використаних джерел

1. Pozo AL, Godfrey EM, Bowles KM. Splenomegaly: investigation, diagnosis and management. Blood Rev. 2009 May;23(3):105-11. PubMed
2. Mohseni S, Shojaiefard A, Khorgami Z, Alinejad S, Ghorbani A, Ghafouri A. Peripheral lymphadenopathy: approach and diagnostic tools. Iran J Med Sci. 2014 Mar;39(2 Suppl):158-70. PubMed
3. Ferrer R. Lymphadenopathy: differential diagnosis and evaluation. Am Fam Physician. 1998 Oct 15;58(6):1313-20. PubMed
4. Williamson HA. Lymphadenopathy in a family practice: a descriptive study of 249 cases. J Fam Pract. 1985 May;20(5):449-52. PubMed
5. Fend F, Cabecadas J, Gaulard P, Jaffe ES, Kluin P, Kuzu I, Peterson L, Wotherspoon A, Sundström C. Early lesions in lymphoid neoplasia: Conclusions based on the Workshop of the XV. Meeting of the European Association of Hematopathology and the Society of Hematopathology, in Uppsala, Sweden. J Hematop. 2012 Sep;5(3) PubMed
6. Weiss LM, O’Malley D. Benign lymphadenopathies. Mod Pathol. 2013 Jan;26 Suppl 1:S88-96. PubMed
7. Gaddey HL, Riegel AM. Unexplained Lymphadenopathy: Evaluation and Differential Diagnosis. Am Fam Physician. 2016 Dec 01;94(11):896-903. PubMed
8. Chau I, Kelleher MT, Cunningham D, Norman AR, Wotherspoon A, Trott P, Rhys-Evans P, Querci Della Rovere G, Brown G, Allen M, Waters JS, Haque S, Murray T, Bishop L. Rapid access multidisciplinary lymphnode diagnostic clinic: analysis of 550 patients. Br J Cancer. 2003 Feb 10;88(3):354-61. PubMed

SESAM визнав дефрагментовану модель дебрифінгу ClinCaseQuest інновацією у клінічному моделюванні 2024

Ми раді оголосити про видатне досягнення в сфері медичної освіти. Наша інноваційна методологія Дефрагментованого дебрифінгу…

Докладніше

Консультування хворого з підозрою на подагричний артрит / ОСКІ рекомендації

Початок консультації Вимийте руки та одягніть ЗІЗ, якщо це необхідно. Представтесь пацієнту, вказавши своє ім’я…

Докладніше

Консультування хворого з підозрою на ревматичну поліміалгію / ОСКІ рекомендації

Початок консультації Вимийте руки та одягніть ЗІЗ, якщо це необхідно. Представтесь пацієнту, вказавши своє ім’я…

Докладніше

Консультування хворого з підозрою на анкілозуючий спондилоартрит / ОСКІ рекомендації

Початок консультації Вимийте руки та одягніть ЗІЗ, якщо це необхідно. Представтесь пацієнту, вказавши своє ім’я…

Докладніше

ClinCaseQuest представлено в каталозі SchoolAndCollegeListings

Цікаві новини! Ми раді повідомити, що ClinCaseQuest додано до SchoolAndCollegeListings – головного онлайн-каталогу для навчальних…

Докладніше

Консультування хворого з підозрою на гостре порушення мозкового кровообігу / ОСКІ рекомендації

Початок консультації Вимийте руки та одягніть ЗІЗ, якщо це необхідно. Представтесь пацієнту, вказавши своє ім’я…

Докладніше

Сообщение Обстеження лімфоретикулярної системи / рекомендації ОСКІ появились сначала на КлінКейсКвест.

Шкала оцінки FLIPI призначена для використання у пацієнтів з фолікулярною лімфомою та для стратифікації пацієнтів за ризиком на основі прогнозу. Вона може допомогти визначити, коли та як лікувати таких пацієнтів.

Шкала FLIPI була розроблена на основі аналізу даних 4167 пацієнтів з фолікулярною лімфомою із зазначенням характеристик при постановці діагнозу. Потім для розробки прогностичного індексу використовувалися одновимірні та багатовимірні аналізи. Потім вона була підтверджена на когорті із 919 пацієнтів. Вік, стадія за системою Анн-Арбор, рівень гемоглобіну, кількість зон вузлів та рівень ЛДГ у сироватці були визначені як несприятливі прогностичні фактори. FLIPI був підтверджений у подальшому дослідженні та результативність покращилася за рахунок додаткової стратифікації віку та включення цереброваскулярних захворювань.

Але FLIPI, корисний як інструмент загального прогнозу, при постановці діагнозу не надійно допомагає виявити тих пацієнтів, у кого буде надзвичайно швидке погіршення. Швидше він допомагає у наданні прогностичної інформації. Зрештою, клінічна оцінка та всебічний аналіз попереднього обстеження пацієнта мають вирішальне значення для проведення цієї оцінки.

Критерії GELF можуть допомогти виявити пацієнтів з фолікулярною лімфомою з підвищеним ризиком швидкого прогресування захворювання, яким може знадобитися негайна терапія.

Оцінка FLIPI використовує інформацію, яка вже є у більшості фахівців: клінічна оцінка, лабораторні дослідження та візуалізація – все, що необхідно для стратифікації пацієнтів за ризиком та для оцінки прогнозу.

Інтерпретація балів

Мнемоніка у супроводі шкали – NoLash

Візуалізація зон вузлів та стадій захворювання

Схема стадій

Оцінка FLIPI від 0 до 1 вважається «низьким ризиком» з 10-річним загальним виживанням 70%. Оцінка 2 вважається «середнім ризиком» з 10-річним загальним виживанням 50%. Нарешті оцінка ≥ 3 вважається «високим ризиком» з 10-річною загальною виживаністю 35%. Пацієнти з початковою тривалістю ремісії менше, ніж медіана виживання без прогресування захворювання для конкретної схеми лікування та/або з високим показником FLIPI, з більшою ймовірністю матимуть більш коротку тривалість ремісії.

Лікування варіюється в залежності від стадії та тяжкості пухлини.

Стадії І-ІІ

• Варіанти лікування включають:
  • Променева терапія залучених зон
  • Клінічні дослідження
  • Активне спостереження

III-IV стадії або II об’ємна стадія – безсимптомна

• Варіанти лікування включають:
  • Клінічні дослідження
  • Активне спостереження

Стадії III-IV або об’ємна стадія II – з факторами ризику GELF/BNLI або оцінкою високого ризику FLIPI

• Варіанти лікування включають:
  • Ритуксимаб + циклофосфамід, вінкрістин, доксорубіцин, преднізон
  • Монотерапія ритуксімаб
  • Бендамустин + ритуксимаб
  • Ритуксимаб + циклофосфамід, вінкрістин, преднізон
  • Клінічні дослідження

Продовжуються суперечки про те, коли та як лікувати фолікулярну лімфому, у тому числі у пацієнтів з рецидивуючим/рефрактерним захворюванням. Питання, які слід враховувати під час ухвалення рішення про лікування:

• Коли починати терапію, у яких випадках використовувати активне спостереження
  • Який зробити вибір серед різних варіантів лікування
  • Як досягати балансу між ефективністю та токсичністю варіантів лікування
  • Визначення того, що становить повну відповідь (повне одужання)/кінцеву точку лікування
• Нарешті, у разі фолікулярної лімфоми лікар повинен знати про трансформацію в дифузну В-клітинну лімфому, яка є більш агресивним захворюванням та потребує негайного лікування.

Зареєструйтеся на нашому сайті прямо зараз, щоб мати доступ до більшої кількості навчальних матеріалів!

Зареєструватися

Підписатися на наші сторінки:

• Facebook
• Telegram
• Instagram
• Pinterest
• YouTube

Джерела:

1. Solal-Celigny et al. Follicular Lymphoma International Prognostic Index. Blood 104:1258-1265. (2004) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15126323/
2. van de Schans SAM, et. al. Validation, revision and extension of the Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) in a population-based settingAnn Oncol (2009) 20 (10): 1697-1702 first published online June 23, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp053 https://www.journals.elsevier.com/annals-of-oncology

Читайте також:

Консультування хворого з підозрою на В12-дефіцитну анемію / ОСКІ рекомендації

29 Березня, 2024

Початок консультації Вимийте руки та одягніть ЗІЗ, якщо це необхідно. Представтесь пацієнту, вказавши своє ім’я…

Детальніше

В12-дефіцитна анемія

29 Лютого, 2024

Визначення Вітамін B12, також відомий як кобаламін – це водорозчинний вітамін, який отримують із продуктів…

Детальніше

Консультування хворого з підозрою на мієлодиспластичний синдром/ОСКІ рекомендації

9 Січня, 2024

Автори матеріалу: Сідоров А.А., Васкес Абанто А.Е., Голівська Н.В., Малишева Ю.В., Гамов Д.С. Початок консультації…

Детальніше

Мієлодиспластичний синдром

9 Січня, 2024

Автори матеріалу: Сідоров А.А., Васкес Абанто А.Е., Голівська Н.В., Малишева Ю.В., Гамов Д.С. Визначення Мієлодиспластичний…

Детальніше

Консультування пацієнта з підозрою на порфірію – рекомендації ОСКІ

21 Грудня, 2023

Початок консультації Вимийте руки та при необхідності надіньте ЗІЗ (засоби індивідуального захисту) Представтеся пацієнту, вказуючи…

Детальніше

Консультування пацієнта при підозрі на гостру лімфобластну  лейкемію – рекомендації OSCE

26 Липня, 2023

Початок консультації Вимийте руки та одягніть ЗІЗ, якщо це необхідно Представтесь пацієнту, вказавши своє ім’я…

Детальніше

Сообщение Міжнародний прогностичний індекс фолікулярної лімфоми (FLIPI) онлайн калькулятор появились сначала на КлінКейсКвест.

Критерії можуть допомогти виявити пацієнтів з фолікулярною лімфомою з підвищеним ризиком швидкого прогресування захворювання, яким може знадобитися негайна терапія.

Цей інструмент найкраще використовувати для миттєвої оцінки навантаження хвороби пацієнта. Зрештою, клінічна оцінка та всебічний аналіз попереднього обстеження пацієнта мають вирішальне значення для проведення цієї оцінки.
Для загального прогнозу FLIPI може стратифікувати на ризик точніше, ніж критерії GELF.

Критерії GELF легко використовувати з інформацією, яка вже є у більшості фахівців. Клінічна оцінка, лабораторні дослідження та візуалізація – це все, що необхідно для визначення тих, хто має високе пухлинне навантаження, на основі критеріїв GELF.

Інтерпретація

Пацієнти повинні відповідати ≥1 критерію, щоб належати до групи високого пухлинного навантаження.

Критерії:

• Будь-яка вузлова або екстранодальна пухлина діаметром понад 7 см.
• Залучення не менше 3 зони вузлів, кожна діаметром >3 см.
• Наявність будь-яких системних або В-симптомів
• Збільшення селезінки з нижнім краєм нижче пупкової лінії
• Компресійний синдром (сечовідний, орбітальний, шлунково-кишковий)
• Плевральний або перитонеальний серозний випіт (незалежно від вмісту клітин)
• Лейкозна фаза (> 5,0 x 10⁹/л циркулюючих злоякісних клітин)
• Цитопенія (кількість гранулоцитів <1,0 x 10⁹/л та/або тромбоцитів <100 x 10⁹/л)

Зони вузлів

Зверніться до систем стадіювання FLIPI та класифікації Лугано для допомоги в стратифікації пацієнтів за ризиком. Критерії GELF – це швидкий тест, що дозволяє визначити, які пацієнти повинні зараз перебувати під наглядом, а які – лікуватися.

Керівництво

Лікування варіюється в залежності від стадії та тяжкості пухлини.

I-II стадії

• Варіанти лікування включають:
  • Променева терапія із залученням поля (IFRT)
  • Клінічні випробування
  • Активне спостереження

III-IV стадії або II об’ємна стадія – безсимптомна

• Варіанти лікування включають:
  • Клінічні випробування
  • Активне спостереження

Стадії III-IV або об’ємна стадія II – з факторами ризику GELF/BNLI або оцінкою високого ризику FLIPI

• Варіанти лікування включають:
• Ритуксимаб + циклофосфамід, вінкрістин, доксорубіцин, преднізон
• Тільки ритуксімаб
• Бендамустин + ритуксімаб
• Ритуксимаб + циклофосфамід, вінкрістин, преднізон
• Клінічні випробування

Найважливіші заходи

Продовжуються суперечки про те, коли та як лікувати фолікулярну лімфому, у тому числі у пацієнтів з рецидивуючим/рефрактерним захворюванням. Питання, які слід враховувати під час ухвалення рішення про лікування:

• Коли розпочинати терапію, а не активне спостереження
• Вибір серед різних варіантів лікування
• Баланс між ефективністю та токсичністю варіантів лікування
• Визначення того, що становить повну відповідь/кінцеву точку лікування
• Нарешті, при фолікулярній лімфомі лікар повинен знати про трансформацію в дифузну В-клітинну лімфому великого розміру, яка є більш агресивним захворюванням і потребує негайного лікування.

Оцінка доказів

У початковому дослідженні порівнювалися три групи різного втручання: активне спостереження до клінічного прогресування, негайне лікування пероральним алкілувальним агентом (переднімустин) або лікування модифікатором біологічної реакції (інтерферон-альфа). Усього брали участь 193 особи. Загальна відповідь на відстрочене лікування становила 70%, переднімустин – 78%, інтерферон-альфа – 70%. Аналогічним чином, загальний час виживання через 5 років становив 78%, 70% та 84% відповідно. Це показало, що відстрочене лікування було життєздатним варіантом для такої млявої лімфоми. Однак пацієнти з раннім прогресуванням вимагають раннього лікування.

Зареєструйтеся на нашому сайті прямо зараз, щоб мати доступ до більшої кількості навчальних матеріалів!

Зареєструватися

Підписатися на наші сторінки:

• Facebook
• Telegram
• Instagram
• Pinterest
• YouTube

Література:
Brice P, Bastion Y, Lepage E, et al. Comparison in low-tumor-burden follicular lymphomas between an initial no-treatment policy, prednimustine, or interferon alfa: a randomized study from the Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires. J Clin Oncol. 1997. 15:1110-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9060552/
Solal-Céligny P, Lepage E, Brousse N, Tendler CL, Brice P, Haïoun C, Gabarre J, Pignon B, Tertian G,Bouabdallah R, Rossi JF, Doyen C, Coiffier B. DOXOrubicin-containing regimen with or without interferon alfa-2b for advanced follicular lymphomas: final analysis of survival and toxicity in the Groupe https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9667247/

Консультування пацієнта при підозрі на онкологічне захворювання легень з метастазуванням / ОСКІ рекомендації

24 Грудня, 2023

Автори матеріалу: Сідоров А.А.Васкес Абанто А.Е.Войстрик В.І. Початок консультації Вимийте руки та одягніть ЗІЗ, якщо…

Детальніше

Рак легень з метастазуванням

24 Грудня, 2023

Автори матеріалу: Сідоров А.А.Васкес Абанто А.Е.Войстрик В.І. Визначення Рак легенів – це злоякісний пухлинний процес,…

Детальніше

Консультування  пацієнта з підозрою на доброякісне утворення серця міксому

13 Липня, 2023

Початок консультації Вимийте руки та одягніть ЗІЗ, якщо це потрібно. Зверніться до пацієнта, представтеся, вказавши…

Детальніше

Міксоми: клінічна симтоматика, діагностика та лікування

13 Липня, 2023

Вступ У 2015 році Міжнародне агентство з дослідження раку (IARC) випустило 4-е видання «Класифікації ВООЗ…

Детальніше

Базова оцінка серцево-судинного ризику у онкологічних хворих, яким призначено кардіотоксичне лікування раку (хіміотерапія антрациклінами) – Онлайн калькулятор

9 Червня, 2023

Базова оцінка серцево-судинного ризику у онкологічних хворих, яким призначено кардіотоксичне лікування раку (хіміотерапія антрациклінами) від…

Детальніше

Консультування пацієнта при підозрі на неходжкінську лімфому – рекомендації OSCE

22 Березня, 2023

Початок консультації Вимийте руки та одягніть ЗІЗ, якщо це необхідно Представтесь пацієнту, вказавши своє ім’я…

Детальніше

Сообщение Критерії Групи вивчення фолікулярної лімфоми (GELF) онлайн калькулятор появились сначала на КлінКейсКвест.