Автори матеріалу:

Сідоров А.А.
Васкес Абанто А.Е.
Войстрик В.І.

Визначення

Рак легенів – це злоякісний пухлинний процес, що характеризується неконтрольованим, нестримним розмноженням клітин внаслідок порушення генів, які регулюють клітинний поділ, що утворюється в тканинах легенів, зазвичай у клітинах, що вистилають дихальні шляхи.

Метастазування – процес поширення ракових клітин з місця, де вони спочатку утворилися, переміщуюючись через кров або лімфатичну систему та утворюючи нову пухлину, в інші органи або тканини тіла.

Дрібноклітинний рак легенів (ДКРЛ) – нейроендокринна карцинома високого ступеня злоякісності, яка виникає переважно у активних або колишніх курців та характеризується надзвичайно високою швидкістю проліферації, сильною схильністю до раннього метастазування та поганим прогнозом.

Недрібноклітинний рак легенів (НДКРЛ) – група раку легенів, що включає три основні типи раку легені: аденокарцинома, плоскоклітинний рак і великоклітинний рак.

• Аденокарцинома – це рак, який утворюється в епітеліальних клітинах, які виробляють секрет або слиз.
• Плоскоклітинний (епідермоїдний) рак – це рак, який утворюється у плоских клітинах, які є епітеліальними та вистилають внутрішню поверхню дихальних шляхів.
• Великоклітинний рак – це рак, який розвивається з великих клітин дихальних шляхів.

Етіологія

Рак легенів може вразити будь-кого, але існують певні фактори, які підвищують ризик захворювання:

• Активне куріння / куріння в минулому (78% у чоловіків, 90% у жінок)
• Пасивне куріння
• Сімейний анамнез раку легенів
• Вплив професійних шкідливостей (азбесту, миш’яку, хрому, берилію, нікелю, сажі або смоли, вінілхлориду, вплив неорганічного миш’яку)
• Експозиція галогенового ефіру
• Впливом радіації (променева терапія, радон в побуті або на робочому місці, КТ/рентгенографія)
• ВІЛ-інфекція
• Забруднення повітря
• Фонові захворювання (хронічний бронхіт, хронічні пневмонії, пневмосклероз, туберкульоз, антракоз, силікоз, асбестоз, хронічний інтерстиціальний пневмоніт)

Патогенез

Патогенез раку легенів ініціюється або активацією онкогенів, або інактивацією генів-супресорів пухлин, що призводить до неконтрольованої реплікації та росту клітин у легенях. Є кілька факторів, які можуть призвести до цих генетичних мутацій, і вони можуть бути успадковані від батьків або отримані внаслідок впливу канцерогенів. Як і інші епітеліальні злоякісні пухлини, вважається, що рак легенів виникає внаслідок передпухлинних уражень або попередників у слизовій оболонці дихальних шляхів.

Дослідники вважають, що повторний вплив канцерогенів, зокрема сигаретного диму, призводить до дисплазії легеневого епітелію. Якщо вплив триватиме, це може спричинити генетичні мутації та вплинути на синтез білка. В результаті відбувається порушення клітинного циклу, що сприяє канцерогенезу. Найпоширенішими генетичними мутаціями, відповідальними за розвиток дрібноклітинного раку легені, є MYC, BCL2 і  p53. Мутації рецептора епідермального фактора росту, KRAS і кінази анапластичної лімфоми є взаємовиключними у пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів.

Вважається, що як вплив (навколишнє середовище чи професійна шкідливість) певних агентів, так і сприйнятливість людини до цих агентів сприяють ризику розвитку раку легенів. Розвиток раку легенів безпосередньо залежить від кількості викурених сигарет, стажу паління та вмісту смоли та нікотину в сигаретах. Ризик найбільший серед курців і найменший серед некурців. Ризик раку знижується після припинення куріння, але рівень ризику ніколи не відновлюється до вихідного рівня у тих, хто ніколи не курив. Інші форми тютюнового диму, включаючи пасивне куріння, також пов’язані зі значним підвищенням ризику раку легенів. Вплив пасивного тютюнового диму в молодшому віці пов’язаний із підвищеним ризиком раку легенів.

Вплив азбесту є найпоширенішим професійним фактором ризику раку легенів. Крім того, наявні доброякісні захворювання легенів, такі як хронічне обструктивне захворювання легень, ідіопатичний легеневий фіброз і туберкульоз, як було показано, пов’язані з підвищеним ризиком раку легенів незалежно від куріння.

Приклади інших факторів ризику включають опромінення для лікування нелегеневого раку. Вплив металів, таких як хром, нікель і миш’як, і вплив поліциклічних ароматичних вуглеводнів також корелюють із підвищеним ризиком розвитку раку легенів.

Типові клінічні прояви

Найпоширеніші ознаки та симптоми раку легенів включають наступне:

• Кашель
• Біль у грудях
• Задишка
• Відкашлювання крові
• Хрипи
• Захриплість
• Рецидивуючі інфекції, такі як бронхіт і пневмонія
• Втрата ваги і втрата апетиту
• Втома

Метастатичні ознаки та симптоми можуть включати наступне:

• Біль у кістках
• Ущемлення спинного мозку
• Неврологічні проблеми, такі як головний біль, слабкість або оніміння кінцівок, запаморочення та судоми

Легеневі клінічні прояви

Існує широкий спектр симптомів, зумовлених внутрішньогрудним впливом раку, найпоширенішими з яких є кашель, кровохаркання, біль у грудях та задишка.

• Кашель

Поява нових нападів кашлю у курця або колишнього курця може викликати підозру на рак легенів.

Кашель присутній у більшості пацієнтів з раком легенів на момент звернення і найчастіше зустрічається у пацієнтів із плоскоклітинним та дрібноклітинним раком через їхню схильність до ураження центральних дихальних шляхів. Кашель, що супроводжується великою кількістю рідкого слизового секрету, може бути ознакою муцинозної аденокарциноми і зазвичай вказує на пізні стадії захворювання. Різні форми раку легень можуть викликати постобструктивну пневмонію. Повільно зростаючі новоутворення, такі як карциноїдна пухлина або гамартома, частіше проявляються бронхоектазами.

Наявний симптом має певний вплив на прогноз; пацієнти з кашлем мали кращий прогноз, ніж пацієнти з іншими симптомами. Виявилося, що прояв кашлю корелює з виявленням раку на ранній стадії та, можливо, випадковим виявленням раку.

• Кровохаркання

У пацієнта з кровохарканням ймовірність раку легенів залежно від віку пацієнта та історії паління є високоймовірним симптомом. Будь-яке кровохаркання може насторожити пацієнта, а великі об’єми кровохаркання можуть викликати асфіксію.

• Біль у грудях 

Біль у грудях може бути досить різноманітним за характером і частіше зустрічається у молодих пацієнтів, ніж у літніх пацієнтів. Біль зазвичай присутній на тій самій стороні грудної клітки, що й первинна пухлина. Тупий, ниючий, постійний біль може виникати внаслідок розширення середостіння, плеври або грудної клітки, але наявність болю не обов’язково корелює з резектабельністю. Хоча плевритний біль може бути результатом безпосереднього ураження плеври, обструктивного пневмоніту або легеневої емболії, пов’язаної з гіперкоагуляцією, також можуть спричинити біль у грудях.

• Задишка

Задишка є загальним симптомом у пацієнтів з раком легенів на момент встановлення діагнозу. Задишка може бути наслідком зовнішньої або внутрішньопросвітної обструкції дихальних шляхів, обструктивного пневмоніту або ателектазу, лімфогенне поширення пухлини, пухлинної емболії, пневмотораксу, плеврального випоту або перикардіального випоту з тампонадою. Часткова обструкція бронха може викликати локалізоване свистяче дихання, яке чує пацієнт або лікар під час аускультації, тоді як стридор може бути наслідком обструкції трахеї.

• Захриплість

Диференціальна діагностика постійної захриплості у курця включає як рак гортані, так і рак легенів. У пацієнтів з раком легенів це пов’язано з злоякісним утворенням зворотного гортанного нерва вздовж його ходу під дугою аорти і назад до гортані.

• Ураження плеври

Ураження плеври може проявлятися у вигляді потовщення плеври або вузликів без плеврального випоту або у вигляді злоякісного плеврального випоту. Хоча злоякісні плевральні випоти можуть викликати задишку та кашель, але у деяких пацієнтів з раком легенів і плевральними метастазами є безсимптомними. Хоча злоякісний плевральний випіт виключає лікувальну резекцію, не всі плевральні випоти у пацієнтів з раком легенів є злоякісними. У пацієнта з резектабельним раком легені внаслідок лімфатичної обструкції, постобструктивного пневмоніту або ателектазу може виникнути доброякісний плевральний випіт. У пацієнта з плевральним випотом наявність пухлини необхідно підтвердити або виключити, щоб не втрачати шанс для лікувальної резекції. Злоякісний випіт зазвичай є ексудатом і може бути серозним, серозно-геморагічним або геморагічним.

• Синдром верхньої порожнистої вени

Обструкція верхньої порожнистої вени (ВПВ) викликає симптоми, які зазвичай включають відчуття важкості в голові та задишку. Рідше спостерігаються кашель, біль і дисфагія. Фізичні знахідки включають розширені вени шиї; помітний венозний малюнок на грудях; набряки обличчя, шиї, верхніх кінцівок; і повнокровний вигляд.

• Синдром Панкоста

Рак верхівки легені викликає характерний синдром Панкоста, який проявляється болем (зазвичай у плечі, рідше в руці, лопатці та пальцях), синдромом Горнера, руйнуванням кісток та атрофією м’язів кисті.

Клінічні прояви позагрудних метастазів

Рак легенів може поширитися на будь-яку частину тіла. Метастатичне поширення може призвести до наявних симптомів або може виникнути пізніше в перебігу захворювання. Найбільш частими осередками віддалених метастазів є печінка, нирки, надниркові залози, кістки та мозок.

• Кістки

Метастази раку легенів у кістки часто є симптоматичними. Біль у спині, грудній клітці або кінцівках і підвищений рівень лужної фосфатази в сироватці зазвичай присутні у пацієнтів з метастазами в кістки.

• Надниркові залози

Надниркові залози є частим місцем метастазування, але такі метастази рідко є симптоматичними. Іноді пацієнти з метастазами в надниркові залози матимуть локалізовані симптоми (наприклад, біль у спині чи животі), якщо пухлина велика або швидко зростає або спричинила заочеревинний крововилив. Метастази в надниркові залози зазвичай не призводять до надниркової недостатності, якщо обидві надниркові залози значною мірою не уражені хворобою. У цих рідкісних випадках у пацієнтів може спостерігатися втрата апетиту, втрата ваги, нудота, біль у животі, слабкість та дисбаланс електролітів, що є вторинним наслідком недостатності надниркових залоз.

• Головний мозок

Неврологічні прояви раку легенів включають метастази та паранеопластичні синдроми. Симптоми метастазування в центральну нервову систему подібні до симптомів інших пухлин і включають головний біль, блювоту, втрату поля зору, геміпарез, ураження черепних нервів і судоми.

У пацієнтів з раком легень частота метастазування головного мозку найбільша при аденокарциномі і найменша при плоскоклітинному раку. Ризик метастазування в головний мозок зростає із збільшенням розміру первинної пухлини та наявністю ураження регіональних вузлів.

• Печінка

Симптоматичні метастази в печінку рідко зустрічаються на ранніх стадіях захворювання. Безсимптомні метастази в печінці можуть бути виявлені під час звернення за допомогою аномалій печінкових ферментів, КТ або ПЕТ.

Конституційні симптоми

Пацієнти з раком легенів також можуть мати неспецифічні симптоми, які вказують на наявність прогресуючої стадії захворювання. Ці симптоми включають, але не обмежуються втратою ваги, анорексією, слабкістю та втомою. Втома є менш поширеним симптомом при виявленні раку легенів і стає все більш поширеним серед пацієнтів, які проходять курс лікування раку легенів.

Симптоми та ознаки раку легень
Симптоми та ознаки первинної пухлини
Центральний рак легень	Переферичний рак легень
Кашель	Біль
Кровохаркання	Задишка
Задишка	Плевральний випіт
Хрипи	Кашель
Постобструктивна пневмонія
Симптоми та ознаки регіонального поширення пухлини
Обструкція верхньої порожнистої вени (синдром верхньої порожнистої вени)
Рецидивуючий параліч гортанного нерва (охриплість)
Параліч діафрагмального нерва (підняття половини діафрагми та посилення задишки)
Компресія корінця плечового нерва (синдром Горнера)
Компресія корінця плечового нерва пухлинами з верхньої борозни
Здавлення стравоходу (дисфагія)
Здавлення дихальних шляхів (задишка)
Симптоми та ознаки метастатичного поширення
Метастази в мозок
Здавлення спинного мозку
Біль в кістках
Метастази в печінці
Гепатомегалія
Паранеопластичні синдроми	Асоційована гістологія
Гіперкальціємія	Плоскоклітинний рак
Синдром Труссо	Аденокарцинома
«Барабанні палички» та «годинникові скельця»	Всі види
Гіпертрофічна легенева остеоартропатія	Недрібноклітинний рак
Синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону	Дрібноклітинний рак
Ектопічна продукція АКТГ	Дрібноклітинний рак
Синдром Ламберта-Ітона	Дрібноклітинний рак
Центральна нервова система	Множинна

Збір анамнезу життя допомагає оцінити та визначити причини погіршення стану пацієнта та обрати адекватну тактику ведення пацієнта.
В анамнезі особливу увагу необхідно звернути на наявність факторів ризику, захворювання на злоякісні пухлини у кровних родичів.

Фактори ризику виникнення раку легень:

• Історія паління
• Вплив радону у приміщеннях
• Вплив професійних канцерогенних факторів (миш’як, хром, азбест, нікель, кадмій, берилій, кремній, дизельне паливо)
• Онкологічний сімейний анамнез
• Пасивне паління
• Історія захворювань (ХОЗЛ або фіброз легень в анамнезі)

Оцінки паління як фактору ризику по індексу курця (ІК)!!! просимо винести цей пункт в гайд та в перелік, окремим пунктом за курінням в анамезі

Для оцінки паління як фактору ризику використовується індекс курця (ІК), який вимірюється у пачко/роках:

ІК (пачко/роки) = (кількість цигарок на добу х стаж паління (роки))/20

Група високого ризику виникнення раку легені:

• Вік 55 – 74 роки
• Історія паління ≥30 пачко-років
• Відмова від паління

АБО

• Вік ≥50 років
• Історія паління ≥20 пачко-років
• Додатковий фактор ризику (інший ніж пасивне паління)

Група середнього ризику виникнення раку легені:

• Вік ≥50 років
• Історія паління ≥20 пачко-років та вплив пасивного паління
• Відсутність додаткових факторів ризику

Група низького ризику виникнення раку легені:

• Вік
• Історія паління

Перебіг

Більшість пацієнтів з раком легенів мають клінічні прояви захворювання на пізній стадії. Це може відображати агресивну біологію захворювання та часту відсутність симптомів до появи місцево-поширеного або метастатичного захворювання. Пацієнти з високим ризиком можуть бути безсимптомними, а встановлення діагнозу може бути проведено за допомогою скринінгу за допомогою низькодозової комп’ютерної томографії. Симптоми можуть бути наслідком місцевого впливу пухлини, регіонального чи віддаленого поширення або віддаленого впливу, не пов’язаного з метастазами (паранеопластичні синдроми). Приблизно три чверті пацієнтів, які не проходили скринінгу, мають один або більше симптомів на момент встановлення діагнозу. В одному дослідженні було зазначено, що найпоширенішими симптомами при зверненні були кашель, задишка, біль і втрата ваги.

Об’єктивний огляд

Загальні результати фізичного обстеження при раку легенів включають ослаблення/відсутність дихання, блідість, лімфаденопатію, субфебрильну температуру та тахіпное.

При зовнішньому огляді пацієнта можна виявити: млявість, змарнілість, збентеження, ожиріння верхньої частини тіла, кахексію. Життєво важливі ознаки зазвичай знаходяться в межах норми, але у пацієнтів з тяжким захворюванням можуть спостерігатися: субфебрильна температура, зниження SрO2, тахіпное, тахікардія, гіпотонія.

Огляд шкіри може виявити: блідість, жовтяницю. Дослідження ЛОР-органів та органу зору: захриплість, жовтяниця склер, лімфаденопатія, дефекти зору, місяцеподібне обличчя, збільшення кількості жиру на шиї. Обстеження органів шиї у пацієнтів з раком легенів може допомогти виявити синдром верхньої порожнистої вени.

При аускультації легень можливе зниження/відсутність дихання. Обстеження серцево-судинної системи пацієнтів з раком легенів зазвичай нормальне. При досліджені живота: дискомфорт при пальпації, гепатомегалія, асцит. Обстеження сечостатевої системи хворих на рак легенів зазвичай без відхилень від норми.

Ураження плеври при раку легенів може проявлятися потовщенням плеври/вузликами або злоякісним плевральним випотом. Під час хвороби приблизно від 10 до 15% пацієнтів з раком легенів матимуть злоякісний плевральний випіт, причому у деяких односторонній плевральний випіт є єдиною ознакою. Бронхогенна карцинома з асоційованим іпсилатеральним злоякісним плевральним випотом вважається неоперабельною; однак слід зазначити, що не всі плевральні випоти у пацієнтів з раком легенів є злоякісними. Доброякісний плевральний випіт може виникнути внаслідок лімфатичної обструкції, постобструктивного пневмоніту або ателектазу. Якщо у пацієнтів з бронхогенною карциномою два послідовних цитологічних зразки є негативними на злоякісність, рекомендується хірургічна торакоскопія або медична плевроскопія для оцінки плеврального простору перед хірургічною резекцією первинного ураження. Медична плевроскопія має чутливість понад 90% для виявлення злоякісних новоутворень у пацієнтів із бронхогенними карциномами.

Синдром верхньої порожнистої вени з розширеними венами шиї, набряком обличчя, шиї та верхніх кінцівок і повнокров’ям є загальною ознакою дрібноклітинного раку легені. Це може бути первинним проявом захворювання. На рентгенограмі грудної клітки буде показано розширення середостіння або утворення правої грудної кістки. Рак легенів у верхній борозні проявляється як синдром Панкоста. Це проявляється у вигляді болю в плечі, синдрому Горнера та ознак руйнування кісткової тканини з атрофією м’язів рук.

Синдром верхньої порожнистої вени (СВПВ) виникає внаслідок обструкції кровотоку до серця з областей голови, шиї та верхніх кінцівок внаслідок стиснення верхньої порожнистої вени внаслідок прямого проникнення первинної пухлини в середостіння або через лімфатичне поширення зі збільшенням правих паратрахеальних лімфовузлів. СВПВ зазвичай є причиною таких симптомів, але може виникнути в результаті будь-якої центрально розташованої пухлини або поширення на середостіння.

Ознаки синдрому верхньої порожнистої вени (СВПВ) включають наступне:

1. Відчуття розпирання в голові
2. Задишка
3. Кашель
4. Розширені вени шиї
5. Виражений венозний малюнок на обличчі та грудях
6. Набряки верхніх кінцівок і обличчя
7. Набряк диску зорового нерва
8. Ціаноз обличчя
9. Повнокрів’я
10. Набряк кон’юнктиви (можливо)

Вогнищевий біль у кістках, переломи (зазвичай хребців, стегнової кістки, тазових кісток і ребер), ураження черепних нервів, головний біль, синкопе, судоми, м’язова слабкість, паралічі зазвичай виявляються при дослідженні нервово-м’язової системи.

При дослідженні кінцівок: «барабанні палички» та «годинникові скельця», набряки рук і ніг, слабкість, біль у плечі (спричинений пухлиною Панкоста), стоншення рук і ніг, утворення м’яких тканин.

Метастази раку легенів у кістки часто є симптоматичними, і пацієнти можуть відчувати біль у кістках у місці метастазування на тлі підвищеної лужної фосфатази в сироватці крові та гіперкальціємії. До 20% пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів можуть мати вторинний біль у кістках у зв’язку з метастазами при первинному виявленні, тоді як у пацієнтів з дрібноклітинним раком легень цей відсоток досягає 30–40%. Візуалізація зазвичай виявляє остеолітичні ураження з тілами хребців як найбільш поширеним місцем метастазування. Метастази в надниркові залози також виникають при раку легенів, але вони рідко є симптоматичними. Однак не всі ураження надниркових залоз є злоякісними, тому для диференціації доброякісних та злоякісних уражень надниркових залоз рекомендується сканування позитронно-емісійною томографією (ПЕТ). Метастази в мозок є ще однією поширеною ознакою раку легенів при дрібноклітинному раку легенів і недрібноклітинному раку легенів. Інші поширені місця метастазів при раку легенів включають печінку, що зазвичай є симптоматичним лише на пізній стадії захворювання.

Класифікація

Клініко-анатомічна класифікація видів раку легень

Центральний рак легені:

• Ендобронхіальний
• Перибронхіальний вузловий
• Поширений

Периферичний рак легені:

• Вузловий
• Пневмонієподібний (бронхіолоальвеолярний)
• Рак верхівки легені (синдром Панкоста)

Атипові форми:

• Медіастинальний рак
• Міліарний карциноматоз
• Мозкова форма
• Кісткова форма
• Печінкова форма

Морфологічна (гістологічна) класифікація раку легень

1. Плоскоклітинна карцинома:

• Папілярна
• Світлоклітинна
• Дрібноклітинна
• Базаліоїдна

2. Дрібноклітинна карцинома

• Комбінована

3. Аденокарцинома

• Ацинарна
• Папілярна
• Бронхіолоальвеолярна:
• Немуцінозна
• Муцінозна
• Змішана немуцінозна та муцінозна або з проміжним типом клітин
• Солідна зі слизопродукуванням
• Аденокарцинома з різними типами клітин змішана
• Інші варіанти аденокарциноми:
• Диференційована фетальна аденокарцинома
• Муцінозна (колоїдна) аденокарцинома
• Муцінозна цисто аденокарцинома
• Перстеньовидноклітинна аденокарцинома
• Світлоклітинна аденокарцинома

4. Крупноклітинна карцинома

• Крупноклітинна нейроендокринна карцинома:
• Комбінована крупноклітинна нейроендокринна карцинома
• Базаліоїдна
• Лімфоепітеліомоподібна
• Світлоклітинна
• Крупноклітинна карцинома з рабдоїдним фенотипом

5. Аденосквамозна карцинома (залозисто-плоскоклітинна)

6. Карциноми з плеоморфними, саркомоподібними або саркоматозними елементами:

• Карциноми з веретеноподібними і/або гігантськими клітинами:
• Плеоморфна
• Веретеноклітинна
• Гігантоклітинна
• Карциносаркома
• Бластома легені
• Інші

7. Карциноїдні пухлини:

• Типовий карциноїд
• Атиповий карциноїд

8. Карцинома бронхіальних залоз:

• Мукоепідермоїдна карцинома
• Аденокістозна карцинома
• Інші

9. Некласифіковані карциноми

Класифікація раку легень за анатомічною системою TNM

Первинна пухлина (T)
Tx	пухлина, діагностована на підставі виявлення злоякісних клітин у бронхіальних змивах, але не підтверджена радіологічно або при бронхоскопії
T0	немає ознак первинної пухлини
Tis	передінвазивний рак (in situ)
T1	пухлина з найбільшим розміром ≤3 см, що оточена легеневою паренхімою або вісцеральною плеврою, при бронхоскопії не інфільтрує головні бронхи
T1a(mi)	мінімально інвазивна аденокарцинома
T1a	пухлина з максимальним розміром ≤1 см
T1b	пухлина з максимальним розміром >1 см, однак ≤2 см
T1c	пухлина з максимальним розміром >2 cm, однак ≤3 см
T2	пухлина з найбільшим розміром >3 см, але ≤5 см або з ≥1 з таких ознак: – інфільтрує головний бронх, але не досягає біфуркації трахеї – інфільтрує вісцеральну плевру – пухлина, яка спричинила ателектаз або обструкційну пневмонію, яка сягає ділянки кореня, охоплює частину легені або цілу легеню
T2a	пухлина з максимальним розміром >3 см, однак ≤4 см
T2b	пухлина з максимальним розміром >4 см, однак ≤5 см
T3	пухлина з максимальним розміром >5 см, однак ≤7 см або з ≥1-ю з нижчевказаних ознак: – безпосередньо інфільтрує парієтальну плевру, стінку грудної клітки (у т. ч., пухлина верхівки легені), діафрагмальний нерв або перикард – пухлина з окремими вогнищами раку у межах тієї ж долі легені
T4	пухлина з максимальним розміром >7 см або з ≥1-ю з нижчевказаних ознак: – інфільтрує діафрагму, середостіння, серце, великі судини, трахею, зворотний гортанний нерв, стравохід, біфуркацію трахеї або тіло хребця – пухлина з окремими вогнищами раку у іншій долі цієї ж легені
Метастази у регіонарні лімфовузли (N)
Nx	неможливо оцінити регіонарні лімфовузли
N0	немає ознак метастазування у регіонарні лімфовузли
N1	метастази у перибронхіальні або прикореневі лімфовузли на стороні пухлини або їх безпосередня інфільтрація
N2	метастази у лімфовузли середостіння на стороні пухлини і/або у лімфовузли, розташовані під каріною трахеї
N3	метастази у прикореневі лімфовузли іншої легені або лімфовузли середостіння метастази у надключичні лімфовузли
Віддалені метастази (M)
Mx	не можна встановити наявність віддалених метастазів
M0	не виявлено віддалених метастазів
М1	наявність віддалених метастазів
M1a	окремі пухлинні вузлики в контралатеральній частці; пухлина з плевральним або перикардіальним вузликом(ами) або злоякісним плевральним або перикардіальним випотом
M1b	одинарні віддалені метастази (за межами грудної клітки)
M1c	множинні віддалені метастази (за межами грудної клітки) в одному або багатьох органах

Класифікація пухлини за ступенем диференціювання GRADE

Критерій G (grade) визначається гістологічно, за результатами біопсії або вивчення тканин, видалених під час операції.

GX – неможливо встановити ступінь диференціювання клітин;

G1 – новоутворення містить клітини з високим ступенем диференціювання, тобто вони безконтрольно розмножуються, проте зберегли багато ознак нормальних попередників;

G2 – процес із клітинним складом помірного (середнього) диференціювання, клітини активно діляться і втратили багато ознак, властивих здоровим клітинам цієї ж тканини;

G3 – пухлина низькодиференційована, за її клітинним складом дуже важко розпізнати первинну тканину, ріст йде активно;

G4 – недиференційовані клітини, діляться вкрай швидко, повністю втратили ознаки здорових клітин, а разом із ними – і чутливість до будь-яких чинників, котрі регулюють розмноження.

Радіологічні групи

Американський коледж лікарів грудної клітки (ACCP) запропонував групувати пацієнтів на основі розиміру пухлини та ураження лімфатичних вузлів. Хоча КТ не є коректним інструментом визначення стадії, він допомагає клініцисту вибрати місце для біопсії тканини. Іншими словами, на основі цих груп планується подальше стадіювання неінвазивними або інвазивними методами.

Група А

• Пацієнти з об’ємними пухлинами, що оточують/вражають структури середостіння, не вдається відрізнити віддалені лімфатичні вузли від первинної пухлини.

• Мається на увазі інвазія середостіння; отже, немає потреби у відборі LN. Достатньо діагностики тканин.

Група В

• Пацієнти з дискретним збільшенням лімфатичних вузлів більше ніж на 1 сантиметр, що дає можливість відрізнити ізольований лімфатичний вузол від первинної пухлини

• Перед початком терапії необхідне взяття зразків лімфатичних вузлів для підтвердження патології.

Група С

• Пацієнти з центральною пухлиною та підвищеним ризиком захворювання лімфатичних вузлів, незважаючи на нормальний їх розмір, наприклад високий ризик N2/N3 стадії.

• Забір зразків лімфовузлів необхідний, навіть якщо КТ/ПЕТ негативні через високий ризик N2/N3 стадії.

Група D

• Пацієнти з низьким ризиком залучення N2/N3 або віддалених метастатичних уражень, таких як периферичні пухлини T1.

• Інвазивне тестування не проводиться в плановому порядку, за винятком випадків, коли підозра на N1 стадію висока або пацієнт не є кандидатом на операцію, але збирається на стереотаксичну променеву терапію тіла (SBRT).

Клінічні стадії раку легень (відповідно до класифікації TNM)

Міжнародна класифікація стадій раку легені:

Прихована карцинома – T_XN₀M₀

Стадія 0 – T_isN₀M₀

Стадія IA1 – T_1а(mi)N₀M₀; T_1аN₀M₀

Стадія IA2 – T_1bN₀M₀

Стадія IA3 – T_1cN₀M₀

Стадія IB – T_2aN₀M₀

Стадія IIA – T_2bN₀M₀

Стадія IIB – T_1a-cN₁M₀; T_2aN₁M₀;T_2bN₁M₀; T₃N₀M₀

Стадія IIIA – T_1a-cN₂M₀; T_2a-bN₂M₀; T₃N₁M₀; T₄N_0-1M₀

Стадія IIIB – T_1a-cN₃M₀; T_2a-bN₃M₀; T₃N₂M₀; T₄N₂M₀

Стадія IIIC – T₃N₃M₀; T₄N₃M₀

Стадія IVA – Будь-який Т, будь-який N, M_1a-b

Стадія IVB – Будь-який Т, будь-який N, M_1с

Клінічні групи пацієнтів з онкологічним захворюванням

I клінічна група – особи з передраковими захворюваннями, фактично здорові:

• Іа – хворі з захворюванням, підозрою на злоякісне новоутворення (при встановленні остаточного діагнозу знімаються з обліку або переводяться в інші групи);
• Іб – хворі з передпухлинними захворюваннями;

II клінічна група – особи з доведеними злоякісними пухлинами, які підлягають радикальному лікуванню.

III клінічна група – особи з доведеними злоякісними пухлинами, які закінчили радикальне лікування і перебувають в ремісії.

IV клінічна група – особи з доведеними злоякісними пухлинами, які з тих чи інших причин не підлягають спеціальному протипухлинному лікуванню, але підлягають паліативному лікуванню.

Додатковим важливо є проведення оцінки фунціональної здатності пацієнта по шкалі функціонального стану Карновського та шкалі ECOG для оцінки загального стану онкологічного хворого.

Шкала функціонального стану Карновського:  https://clincasequest.academy/karnofsky-performance-status-scale

Шкала ECOG для оцінки загального стану онкологічного хворого: https://clincasequest.academy/ecog

Переглянутий торакальний індекс серцевого ризику (RCRI): https://clincasequest.academy/rcri-online-calculator

Дігностика

Лабораторна діагностика включає:

Виявлення ознак (зниження кількості гемоглобіну та еритроцитів), що можуть свідчити про анемію хронічного захворювання, а також підвищення ШОЕ.

Зміни можуть вказувати на метастазування в нирки.

• рівня глюкози

Порушення електролітного обміну може вказувати на метастази в наднирники, а також внаслідок порушення ендокринного обміну через виділення гормонів пухлиною. Збільшення показників функції печінки може вказувати на метастазування в печінку і кістки.

Оцінка функцій нирки, щодо виявлення можливих метастазів.

Виявлення пухлинних клітин при мікроскопії мокроти.

1. Мутація рецептора епідермального фактора росту (EGFR).

2. Перебудова кінази анапластичної лімфоми (ALK).

3. Мутація BRAF V600E

4. RET перегрупування

5. РОС-1 перегрупування

6. Злиття генів NTRK 1/2/3

7. Пропуск MET екзону 14

8. Мутація KRAS G12C

9. Експресія ліганду 1 запрограмованої смерті (PD-L1).

Спільне дослідження визначило та підтвердило панель біомаркерів циркулюючого білка, які можуть покращити оцінку ризику раку легенів і можуть бути використані для визначення придатності для скринінгу за допомогою КТ. Використовуючи переддіагностичні зразки крові пацієнтів із високим ризиком раку легенів, Консорціум інтегративного аналізу етіології та ризику раку легенів (INTEGRAL) для раннього виявлення раку легенів створив інструмент оцінки ризику, який складається з панелі таких білків:

• Раковий антиген 125

• Карциноембріональний антиген

• Фрагмент цитокератину-19

• Попередник поверхнево-активного білка В

У перевірочному дослідженні за участю 63 пацієнтів із раком легенів, які коли-небудь палили, і 90 відповідних контрольних груп, інтегрована модель прогнозування ризику, яка поєднувала вплив куріння з оцінкою панелі біомаркерів, ідентифікувала 40 із 63 випадків раку легенів, що відповідає чутливості 0,63. Для порівняння, критерії перевірки Спеціальної групи профілактичних послуг США продемонстрували чутливість 0,42 для цих випадків.

Інструментальна діагностика включає:

Існує кілька методів підтвердження діагнозу, вибір яких частково залежить від локалізації ураження. Ці методи включають наступне:

Оцінка оксигенації крові, щодо виявлення можливих порушень функції дихання.

Дослідження першої лінії при підозрі на рак легенів. Можуть спостерігатися одиничні або множинні затемнення, плевральний випіт та/або колапс легені.

Рентгенографія органів грудної клітки може показати наступне:

Може допомогти виявити плевральний випіт та наявність плевриту.

Використовується для підтвердження результатів рентгенівського дослідження грудної клітки. Необхідно розглянути КТ, якщо є підозра на рак легенів, незважаючи на негативний результат рентгенографії грудної клітки. КТ органів черевної порожнини, малого тазу, голови визначає наявність метастазів. Внутрішньовенне введення контрасту покращує оцінку інвазії середостіння, ураження лімфатичних вузлів, плеври та перикарда, а також грудної стінки, печінки, надниркових залоз і м’яких тканин. Для пацієнтів із ризиком індукованої контрастом нефропатії рекомендоване використання методів полегшення індукції гострого ураження нирок (наприклад, внутрішньовенне введення фізіологічного розчину), але не використання КТ без контрастування. Якщо потрібна більш комплексна оцінка черевної порожнини, необхідна спеціальна КТ черевної порожнини/таза. Інформація про супутні захворювання – КТ грудної клітки може визначити стани, пов’язані з раком легенів, такі як ателектаз і постобструктивна пневмонія. КТ грудної клітини також може виявити супутнє захворювання легень (наприклад, емфізему або інтерстиціальне захворювання легень), яке може вплинути на вибір біопсії, операбельність або варіанти променевої терапії.

Використовується для виявлення метастазів у структури нервової системи та черепу. Якщо МРТ недоступний, альтернативою є КТ головного мозку з контрастним посиленням. ФДГ ПЕТ малочутливий для ідентифікації метастазів у мозок.

Дозволяє виявити порушення функцій зовнішнього дихання (рестриктивні зміни свідчать на користь ураження паренхіми легень, а обструктивні – на користь бронхіальної обструкції).

Сцинтиграфія кісток може бути використана для виявлення метастазів у кістки, коли ПЕТ або ПЕТ/КТ недоступні.

Бронхоскопія дозволяє безпосередньо візуалізувати пухлину. Подальша біопсія пухлини, а потім мікроскопічне дослідження підтвердять наявність злоякісних клітин, допоможуть визначити підтип раку легені і наявність цільових мутацій. Біопсія необхідна для встановлення діагнозу раку легенів.

Отримання тканини для мікроскопічного дослідження необхідно для діагностики та встановлення стадії захворювання у пацієнтів із підозрою на рак легенів. Незважаючи на те, що біопсія виконується мінімально інвазивним методом, зазвичай їй надають перевагу порівняно з більш інвазивними методами (наприклад, відеохірургії та медіастиноскопії) для первинної біопсії. Однак для пацієнтів із підозрілими, але ізольованими периферичними легеневими ураженнями, які, як підозрюються, є локалізованим захворюванням, інколи надають перевагу хірургічній біопсії, оскільки діагностика та лікувальна резекція можуть бути виконані одночасно.

Вибор методу біопсії: бронхоскопія з ендобронхіальною ультразвуковою біопсією; біопсія під контролем черезшкірної комп’ютерної томографії; хірургічна біопсія.

Цитологічні зразки можна отримати з таких органів:

● Легені – харкотиння, аспірати з трансторакальної голки та бронхоскопічні змиви, чищення чи аспірації з голки.

● Лімфовузли – трансторакальний, трансбронхіальний та черезстравохідний аспірати.

● Віддалені метастази – плевральна рідина, голчасті аспірати метастатичної тканини (наприклад, печінки).

Зразки тканин для біопсії можна отримати з наступних органів:

● Легені – ендобронхіальна біопсія (щипці), трансбронхіальна біопсія (щипці або голка), трансторакальна (голка) біопсія, хірургічна біопсія.

● Лімфовузли – бронхоскопічна та трансторакальна пункційна біопсія, хірургічна біопсія.

● Віддалені метастази – аспірація метастатичної тканини (наприклад, печінки, кісток, надниркових залоз) голкою.

Розрізнення різних гістологічних підтипів раку легень є важливим для подальшого тестування на конкретні мутації та інформування щодо вибору лікування, включаючи ідентифікацію пацієнтів, які з більшою ймовірністю відповідатимуть на нову таргетну терапію. Підтипи: аденокарцинома,  плоскоклітинний рак, аденосквамозна карцинома, великоклітинна карцинома, дрібноклітинна карцинома.

Для повної класифікації гістологічних підтипів потрібні панелі IHC-фарбувань (імунногістохімічних фарбувань).

Поширені генетичні мутації з відомими таргетними методами лікування включають мутації в гені рецептора епітеліального фактора росту (EGFR), перегрупування гена кінази анапластичної лімфоми (ALK).

Дозволяє визначити стадію раку легень. Добре підходить для візуалізації середостіння, а також виявлення віддалених метастазів.

Виявлення метастазів у:

• Лімфатичні вузли  –  розмір лімфатичних вузлів >1 см зазвичай вважається аномальним на КТ із контрастним підсиленням і підвищує підозру на метастази в лімфатичних вузлах. Збільшені лімфатичні вузли або лімфатичні вузли граничного розміру можна додатково перевірити за допомогою ПЕТ/КТ з 18-ФДГ (18-фтордезоксиглюкоза). Ендобронхіальна ультразвукова та/або ендоскопічна біопсія під ультразвуковим контролем використовується для біопсії збільшених вузлів і лімфатичних вузлів нормального розміру, які демонструють авідність ПЕТ, як частину оцінки стадії пацієнта.
  • Мозок, хребет, нерви  –  МРТ з гадолінієм виявляє ураження головного мозку, а також ураження кісток хребта та може диференціювати метастази від інших уражень центральної нервової системи з більшою чутливістю, ніж МРТ без посилення. МРТ головного мозку з підсиленням гадолінієм є тестом вибору, оскільки він більш чутливий, ніж КТ, МРТ без посилення, ФДГ ПЕТ і ПЕТ/КТ. Якщо МРТ недоступний, альтернативою є КТ головного мозку з контрастним посиленням. ФДГ ПЕТ малочутливий для ідентифікації метастазів у мозок.
  • Плевра  –  плевральні метастази зазвичай проявляються у вигляді плеврального випоту, множинних плевральних вузликів і прямого поширення первинної пухлини на плевру або грудну стінку. Інші прояви включають потовщення плеври та зморщування плеври. Плевральний випіт без помітних плевральних вузлів або потовщення також може вказувати на плевральні метастази, хоча специфічність виявлення лише рідини нижча, ніж вузликів або прямої інвазії. Для повної оцінки захворювання плеври може знадобитися кілька методів візуалізації (наприклад, ПЕТ, ультразвукове дослідження та/або МРТ), а також інвазивне обстеження (торакоцентез, торакоскопія або біопсія плеври). Хоча візуалізація є важливою для виявлення підозрілих плевральних метастазів, вона, як правило, не скасовує необхідності взяття зразка плеври для гістологічного підтвердження.
  • Надниркова залоза – у пацієнтів з раком легень більшість вузликів у надниркових залозах є доброякісними. Проте всі аномалії надниркових залоз потребують спрямованого обстеження, щоб відрізнити доброякісні ураження надниркових залоз від злоякісних метастазів.
  • Печінка – виявляється на КТ або ПЕТ/КТ.
  • Кістки – ФДГ ПЕТ/КТ для виявлення кісткових метастазів. Сцинтиграфія кісток може бути використана, коли ПЕТ або ПЕТ/КТ недоступні. МРТ має порівнянну точність зі сцинтиграфією кісток для діагностики метастазів у кістках. На практиці його можна використовувати як додатковий інструмент, особливо коли підозрюване ураження перетинає площину тканини й залучає кілька структур.
  • Серце та перикард – оцінюють за допомогою КТ грудної клітки та ПЕТ/КТ усього тіла. Варіанти візуалізації з вищою роздільною здатністю, які можна розглянути в цільових ситуаціях для кращої оцінки перикарда, міокарда та/або просвіту камер, включають ехокардіографію, КТ серця та МРТ серця.

Діагностичний підхід при підозрі на рак легень

Пояснення: при підозрі на наявність онкологічного захворювання легень, необхідно обов’язково на першому етапі діагностичного процесу провести рентгенографічне дослідження органів грудної клітки. В залежності від виявлених змін (центральне чи периферичне ураження легень) необхідно обрати вірний шлях в діагностичному процесі. При виявлені центрального ураження діагностичний процес включатиме проведення: цитологічного дослідження мокроти, або бронхоторакальної біопсії, або трансторакальної біопсії, в залежності від наявних діагностичних методів та можливостей, що дозволить підтвердити діагноз центрального раку легень. При виявлені периферичних змін на рентгенограмі діагностична програма включає: трансторакальну біопсію під контролем КТ, або торакоспопію, або торакотомію, вибір якого методу залежить від діагностичних можливостей та доступних методів, що дозволить підтвердити діагноз периферичного раку легень.

Обстеження для всіх пацієнтів з раком легенів

• Комп’ютерна томографія грудної клітки та верхньої частини живота
• Загальний аналіз крові з диференціалом
• Хімічні дослідження сироватки, включаючи креатинін, електроліти та лужний фосфат кальцію
• Аспартатамінотрансфераза
• Оцінка функції зовнішнього дихання*
• Медіастиноскопія*

*Потрібно, лише якщо розглядається хірургічна резекція

Диференційна діагностика

Найпоширеніші стани, що спроводжуються подібними симптомами та диференційна діагностика цих станів з раком легень:

• Пневмонія

Спільні симптоми: кашель, інколи кровохаркання, втома та задишка. Для пневмонії більш характерними є висока лихоманка, продуктивний характер кашелю, біль у грудній клітці, відсутність втрати ваги та нічної пітливості, на рентгенограмі виявляються множинні порожнинні ураження легеневої паренхіми зі схильністю до консолідації, а також швидка та добра відповідь на лікування антибіотиками (якщо виявлені ознаки бактеріальної етіології), а посів крові / мокроти, зазвичай, на збудники позитивний, а інші лабораторні маркери вказують на інфекцію.

• Бронхіт

Спільними симптомами є наявність кашлю, задишки, слабкість, сильна втома, можливі м’язові болі. Для бронхіту більш характерними симптомами є виділення мокротиння, лихоманка, нудота, блювання та діарея (рідко),  біль у грудях, ціаноз, катар верхніх дихальних шляхів (біль у горлі, нежить або закладений ніс), головний біль, а також зазвичай асоціюється з підвищенням запальних маркерів в крові.

• Плевральний випіт

Спільними симптомами є наявність непродуктивного кашлю, задишки, болю в грудній клітці. Більш характерним для плеврального випоту є наявність симптомів того захворювання, що до нього призвів (нічна пітливість, лихоманка, кровохаркання та втрата ваги), на рентгенографії виявляється притуплення (відсутність легеневого малюнка) реберно-діафрагмального кута, під час УЗД досліження легень можливо виявити рідину в плевральній порожнині.

• Пневмоторакс

Спільні симптоми для пневмоторакту та раку легень є задишка та кашель. Зазвичай пневмоторакс характеризується раптовим початком, ознаками відсутності повітря в легені (притуплення перкуторного звуку, відсутність дихальних шумів при аускультації, ознаки гіпоксемії та гіпоксії), на рентгенографії виявляється притуплення легеневого поля (відсутність легеневого малюнка) та зміщення органів середостіння в «здоровий» бік.

• Туберкульоз

Спільними симптомами для туберкульозу легень та раку легень є хронічний кашель, втрата маси тіла, кровохаркання, нічне потовиділення, задишка. Диференційними ознаками туберкульозу легенів є наявність лихоманки, кашель переважно продуктивний, розсмоктування (або зменшення розміру) після медикаментозної терапії вогнищ, вік пацієнтів, як правило, молодший, кровохаркання є ранньою ознакою та переважне рентгенографічно-анатомічне ураження верхніх часток (порожнини в легеневій тканині), наявність кислотостійких мікобактерій в харкотинні.

• Доброякісні пухлини легень

Спільними ознаками є наявність непродуктивного (сухого) кашлю, кровохаркання, задишки, втрата ваги, нічна пітливість (тобто клінічно може не відрізнятися), але відмінним є те, що ці пухлини не здатні до метастатичного поширення, що унеможливлює виникнення позалегеневих симптомів. Під час проведення рентгенографії важко відрізнити від злоякісних пухлин. Для встановлення діагнозу (в тому числі з диференційно-діагностичною метою) необхідно провести біопсію пухлинного утворення.

• Карциноїдні пухлини легень

Спільними є симптоми: постійний кашель, кровохаркання, задишка. Для карциноїдних пухлин ленень характерним є наяність рецидивуючих або обструктивних пневмонітів, болю в грудях, супутніх різних ендокринологічних чи нейроендокринологічних синдромів (гіперкортицизм і синдром Кушинга, невідповідна секреція антидіуретичного гормону, підвищена пігментація (гіперпродукція меланоцитстимулюючого гормону) і ектопічна продукція інсуліну (гіпоглікемії). Результати рентгенографії включають або наявність самої пухлинної маси, або непрямі докази її присутності (стійкий ателектаз, вторинну консолідацію внаслідок пневмонії та зміни бронхоектазів і гіперінфляції). Для постановки діагнозу необхідне проведення біопсії з подальшим гістологічним дослідженням.

• Гамартома

Спільними симптомами є наявність кровохаркання, задишка, непродуктивний кашель (рідко, зазвичай протікає безсимптомно). Більш характерними для легеневої гамартоми є виявлені зміни на рентгенограмі – чітко обмежені вузлики або утворення (зазвичай невеликі) з гладкими або часточковими краями, зазвичай потребує проведення біопсії задля встановлення діагнозу.

• Метастатичний рак

Спільними ознаками є наявність непродуктивного (сухого) кашлю, кровохаркання, задишки, втрата ваги, нічна пітливість (тобто клінічно може не відрізнятися), але відмінним є те, що окрім ознак ураженя легень також виявляються клінічні симптоми ушкодження інших органів (залежно від місця локалізації перевинної пухлини). Для встановлення діагнозу (в тому числі з диференційно-діагностичною метою) необхідно провести біопсію пухлинного утворення.

• Пневмомедіастинум

Спільними симптомами є наступні: постійний кашель, біль у грудях, задишка. До симптомів, що більш характерні для пневмомедіастинуму є біль в горлі, дисфагія, нудота або блювання, на рентгенограмі виявляють ознаки розширення меж середостіння.

• Емпієма плеври

Спільними є наступні симптоми: тривалий кашель, кровохаркання, задишка. Для емпієми більш характерними ознаками є наявність високої лихоманки, продуктивного кашлю, болю в грудній клітці, відсутність втрати ваги, нічної пітливості, а також наявність відповідних змін на рентгенограмі – рідина в плевральній порожнині, окрім того при посіві крові / мокроти виявляються збудники.

• Гострий абсцесс легень

Спільні симптоми ураження легень є: хронічний кашель, втрата ваги, кровохаркання та задишка. При абсцесі легені диференційні ознаки включають: гострий або підгострий початок, підвищення температури тіла, анатомічну схильність ураження верхніх часток і зазвичай добре лікується антибіотиками.

• Хронічний абсцесс легень

Спільні симптоми: малопродуктивний кашель, втрата ваги та нічна пітливість відсутні. При хронічному абсцесі більш характерним є: підвищення температури тіла, наявівність на рентгенограмі товстостінної порожнини з/без горизонтального рівня рідини, мокрота має неприємний запах, наявність попередньої інфекції або госпіталізації, зв’язок з такими факторами ризику, як аспірація та алкоголізм.

• Бронхоектатична хвороба

Спільними симптомами є відсутність лихоманки, наявність хронічного кашелю, кровохаркання, відсутність болю у грудній клітці, Відміними ознаками є те, що для характерним є продуктивний характер кашлю, а також виявлені зміни при додаткових методах дослідження: наявність на рентгенограмах ділянок ателектазних та емфізематозних змін. КТ пітверджує діагноз бронхоектатичної хвороби.

•   Гранулематоз Вегнера

Спільними симптомами є відсутність лихоманки, наявний хронічний кашель, кровохаркання, задишка, відсутність болю у грудній клітці. Характерними для гранулематозу є переважно продуктивний характер кашлю, наявність змін на рентгенограмі: легеневі вузлики, інфільтративні зміни, порожнини. Серед інших важливих ознак гранулематозу Вегнера є розвиток захворювання переважно у жінок у віці 40-55 років, захворювання верхніх, нижніх дихальних шляхів і нирок, а біопсія ураженого органу підтверджує наявність гранульом.

•   Саркоїдоз

Спілні симптоми: хронічний кашель, кровохаркання, відсутність болю у грудній клітці, наявна втрати ваги та нічна пітливість. Для саркоїдозу більш характерним є наявність високої лихоманки, продуктивний характер кашлю, відсутність задишки, зміни на рентгенограмі включають двосторонню лімфаденопатію, грубі ретикулярні затемнення. Інші важливі ознаки включають: частіше зустрічається у афроамериканок, рестриктивне захворювання легень, необхідне проведення біопсії для підтвердження діагнозу.

•   Ревматоїдні вузлики в легенях

Спільними симтомами для раку легень та явності ревматоїдних вузликів у легенях є відсутність лихоманки, переважно сухий кашель, кровохаркання, наявність задишки та втрати ваги. Відмінним від раку є відсутність нічної пітливості, окрім того можливий продуктивний характер кашлю, а також виявлені зміни на рентгенограмі легень – легеневі вузлики, порожнини у верхній частці легені. Серед інших важливих ознак – в анамнезі ревматоїдний артрит, наявні позитивні аналізи на РФ (ревматоїдний фактор) та/або АЦЦП (антитіла до циклічного цитрулінового пептиду).

•   Гістіоцитоз клітин Лангерганса

Спільні симптоми: відсутність лихоманки, наявність задишки, втрата ваги. Для гістіоцитозу характерними ознаками є відсутність продуктивного чи сухого кашелю та кровохаркання, наявність болю у грудній клітці, відсутня нічна пітливість, на рентгенограмі виявляються тонкостінні кістозні порожнини. Інші важливі ознаки включають враження виключно курців, залучається опорно-руховий апарат та шкіра і для встановлення діагнозу необхідна біопсія ураженого органу.

Лікування

Вибір методу лікування раку легені визначається стадією захворювання, клінічною формою пухлині, віком та загальним станом хворого, а також додатковими даними, які характеризують окремі властивості пухлини і організму хворого. Планування лікування відбувається за участю хірургів-онкологів, радіологів, хіміотерапевтів, рентгенологів та патологів.

Перед призначенням лікування обов’язкова морфологічна верифікація діагнозу і максимально точне визначення стадії захворювання. Лікування пацієнтів із раком легені здійснюється в спеціалізованих онкологічних закладах. Тактика і стратегія лікування визначається після комісійного огляду спеціалістів мультидисциплінарної команди – хірурга-онколога (торакального), променевого терапевта, хіміотерапевта в онкологічному закладі. У лікуванні раку легені залежно від стадії захворювання, наявності супутньої патології, віку і тяжкості стану пацієнта застосовують усі відомі в онкології методи: хірургічний, променевий, системна хіміотерапія та їх різні комбінації у поєднанні з іншими лікувальними засобами.

Хірургічне лікування

Хірургічне лікування є методом вибору лікування локалізованих форм раку легені та повинно виконуватись кваліфікованими торакальними хірургами, які мають досвід в онкології. Обов’язковою є оцінка ризиків виникнення післяопераційних ускладнень, оцінка серцево-судинної діяльності та функції зовнішнього дихання.

Перелік оперативних втручань, які виконуються при раку легені

Вид операції		Стадії	Особливості використання
Основний перелік	Резекція легені (клиноподібна, сегментектомія)	I – III	Виконуються при низьких функціональних резервах
	Лобектомія (включаючи бронхопластичні операції)	II – III	При інвазії пухлини в поряд розташовані органи виконуються комбіновані оперативні втручання.
	Пневмонектомія (включаючи пластичні операції)	II – III	При інвазії пухлини в поряд розташовані органи виконуються комбіновані оперативні втручання.
Додатковий перелік	Відео-асистовані торакоскопічні втручання (VATS)		Виконуються при відсутності масивного злукового (мається на увазі, процес утворення спайок в плевральній порожнині) процесу в плевральній порожнині.

Хіміотерапевтичне лікування

Хіміотерапія проводиться хворим з III або IV стадією і задовільним загальним станом здоров’я (за шкалою ECOG 0, 1 або за Карновським 80 – 100 балів).

Хіміотерапія занедбаного раку легень включає комбінацію доцетакселу, гемцитабіну, паклітакселу або вінорельбіну та препарату платини (карбоплатин або цисплатин застосовують з урахуванням їх токсичності, ефективності та зручності). Пацієнтам, які не можуть витримати комбінації з платиною, можна запропонувати хіміотерапію з одним препаратом третьої лінії.

Схеми хіміотерапії, які використовуються в лікуванні

Режим	Доза та схема	Частота
Карбоплатин/паклітаксел	Паклітаксел 225 мг/м2  протягом 3 годин Карбоплатин AUC 6 мг/мл/хв	Кожні 3 тижні
	Паклітаксел 100 мг/м2 Карбоплатин AUC 2 мг/мл/хв	Щотижня
Карбоплатин/Доцетаксел	Карбоплатин AUC 6 мг/мл/хв Доцетаксел 75 мг/м2	Кожні 3 тижні
Карбоплатин/Гемцитабін	Карбоплатин AUC 5 мг/мл/хв Гемцитабін 1200 мг/м2 дні 1, 8	Кожні 3 тижні
Карбоплатин/паклітаксел/бевацизумаб	Карбоплатин AUC 6 мг/мл/хв день 1 Паклітаксел 200 мг/м2 1 день Бевацизумаб 15 мг/кг 1 день	Кожні 3 тижні
Карбоплатин/Пеметрексед	Карбоплатин AUC 5 мг/мл/хв день 1 Пеметрексед 500 мг/м2 1 день	Кожні 3 тижні
Карбоплатин/Вінорелбін	Карбоплатин AUC 4 день 1 Вінорельбін 25 мг/м2 1, 8 день	Кожні 3 тижні
Цисплатин/Етопозид	Цисплатин 100 мг/м2 Етопозид 100 мг/м2 дні 1, 2, 3	Кожні 3 тижні
Цисплатин/вінорельбін	Цисплатин 100 мг/м2 1 день Вінорельбін 25 мг/м2 дні 1, 8, 15, 22	Кожні 4 тижні
Цисплатин/паклітаксел	Цисплатин 75 мг/м2 Паклітаксел 135 мг/м2	Кожні 3 тижні
Цисплатин/Доцетаксел	Цисплатин 75 мг/м2 Доцетаксел 75 мг/м2	Кожні 3 тижні
Цисплатин/Гемцитабін	Цисплатин 100 мг/м2 1 день Гемцитабін 1000 мг/м2 дні 1, 8, 15	Кожні 4 тижні
Цисплатин/Пеметрексед	Цисплатин 75 мг/м2 1 день Пеметрексед 500 мг/м2 1 день	Кожні 3 тижні
Цисплатин/Іринотекан	Цисплатин 80 мг/м2 1 день Іринотекан 60 мг/м2 дні 1, 8, 15	Кожні 4 тижні
Цисплатин/Гемцитабін/Нецитумумаб	Нецитумумаб 800 мг 1 і 8 дні Гемцитабін 1250 мг/м2 дні 1 і 8 Цисплатин 75 мг/м2 1 день	Кожні 3 тижні

Променева терапія

Радикальна променева терапія показана пацієнтам з I, II або III стадією з задовільним загальним станом (за шкалою ECOG 0, 1). Як правило, це дистанційна променева терапія, яка зазвичай застосовується у вигляді 1 фракції на день (1,8 – 2 Гр на фракцію), 5 днів на тиждень, протягом 5 – 7 тижнів. Всі пацієнти перед проведенням радикальної променевої терапії повинні пройти функціональні легеневі тести.

Комбінована терапія

Пацієнти, потенційно придатні для комплексного лікування (хірургія, променева терапія і хіміотерапія в будь-якому поєднанні), повинні бути обстежені онкологом-хірургом (торакальним), хіміотерапевтом та променевим терапевтом.

Комбінація хіміотерапії та променевої терапії

Вид терапії	Визначення
Індукційна хіміотерапія	Загальний термін, який включає в себе неоад’ювантну хіміотерапію та первинну хіміотерапію
Ад’ювантна хіміотерапія або променева терапія	Лікування після радикальної операції або променевої терапії, у спробі поліпшити показник ефективності лікування
Неоад’ювантна хіміотерапія	Хіміотерапія до планової операції або променевої терапії у пацієнтів з потенційно виліковним захворюванням на початку лікування
Комбінована хіміопроменева терапія	Лікування, яке призначається пацієнтам, які підходять для потенційно лікувальної променевої терапії на початку лікування, і лікування проводиться або послідовно, або паралельно
Первинна хіміотерапія	Хіміотерапія надається пацієнтам, які на початку лікування не вважалися придатними для операції або променевої терапії, тому що пухлина занадто велика або є неоперабельною. Хіміотерапія дається з метою зниження стадії пухлини, щоб потім можна було приступити до лікування з лікувальною метою (мається на увазі, що первинна хіміотерапія виконується не з метою лікування, а з метою переведення пацієнта з категорії «неоперабельний» в «операбельний» за рахунок зменшення розмірів пухлини та відповідно стадії). Показники виживаності і частота відповіді значно нижчі у цій ситуації

Лікування недрібноклітинного раку легень (НДКРЛ)

I стадія	Хірургічне втручання є основою лікування НДКРЛ 1 стадії. Процедурою вибору є лобектомія або пневмонектомія з видаленням лімфатичних вузлів середостіння. 5-річна виживаність становить 78% при ІА та 53% при ІВ захворюванні. У пацієнтів, які не мають легеневого резерву, щоб перенести пневмонектомію або лобектомію, можна застосувати більш консервативний підхід із клиноподібною резекцією або сегментектомією. Недоліком є більш висока частота місцевих рецидивів, але виживаність така ж. Не було показано, що місцева післяопераційна променева терапія або ад’ювантна хіміотерапія покращують результати при I стадії захворювання.
II стадія	Виживаність при IIA і IIB стадії легенів становить 46% і 36% відповідно. Переважним лікуванням є хірургічне втручання з наступною ад’ювантною хіміотерапією. Якщо пухлина поширилася на стінку грудної клітки, то рекомендована комплексна резекція грудної стінки. Пухлина Панкоста є унікальною пухлиною II стадії. Вона виникає з верхньої борозни і зазвичай діагностується вже при вищій стадії, IIB або IIIA. Лікуванням вибору у випадках пухлини Панкоста є неоад’ювантна хіміотерапія, як правило, етопозидом і цисплатином і одночасна променева терапія з наступною резекцією. Загальне виживання становить від 44% до 54% залежно від наявності або відсутності мікроскопічних змін у резектованному зразку.
III стадія	Це найбільш гетерогенна група, що складається з широкого спектру комбінацій пухлинної інвазії та ураження лімфатичних вузлів. У стадії IIIA захворювання з лімфатичними вузлами N1 лікуванням вибору є хірургічне втручання з лікувальною метою. На жаль, у значної кількості пацієнтів на момент резекції виявляється хвороба N2. Поточний консенсус полягає в проведенні операції за планом з наступною ад’ювантною хіміотерапією. Немає згоди щодо лікування пацієнтів із пухлинами IIIA стадії з лімфатичними вузлами N2/N3. Якщо пацієнт має хорошу працездатність і не втратив вагу, то одночасна хіміо-променева терапія дає найкращий результат. Однак супутня хіміо-променева терапія погано переноситься і може спричинити важкий езофагіт. Послідовна терапія переноситься краще. Виживаність становить від 40% до 45% протягом перших двох років, але п’ятирічна виживаність становить лише 20%. Пухлини Т4 зазвичай лікують виключно хіміопроменевою терапією. Хірургічне втручання може бути варіантом при пухлинах T4 N0-1 із залученням кісток. Операційна смертність при резекції кілю (гребеню) трахеї становить від 10% до 15%, а виживаність становить приблизно 20%. Якщо пухлина Т4 через іпсилатеральні непервинні вузли частки без залучення середостіння, тоді тільки хірургічне втручання забезпечує п’ятирічне виживання 20% Пухлини стадії IIIB лікують так само, як лікують неоперабельний рак IIIA, з одночасною хіміо-променевою терапією. Для кількох обраних пацієнтів варіантом може бути постіндукційна хіміо-променева терапія, хірургічне втручання. Дослідження виживаності пацієнтів із пухлинами IIIB також включали неоперабельні пухлини IIIA; отже, виживаність у пацієнтів IIIB невідома.
IV стадія	Захворювання в IV стадії вважається невиліковним, а терапія спрямована на підвищення виживаності та полегшення симптомів. Лише від 10% до 30% пацієнтів реагують на хіміотерапію, і лише від 1% до 3% виживають п’ять років після встановлення діагнозу. Пацієнтам із функціональним статусом пропонується одно- або подвійна медикаментозна хіміотерапія. Існує невелика користь від хіміотерапії щодо виживання. У обмеженої кількості пацієнтів додавання бевацизумабу, інгібітора фактора росту судинного ендотелію (VEGF), може бути корисним у пацієнтів з неплоскоплітинним НДКРЛ без метастазів у мозок або кровохаркання.

Таргетна терапія НДКРЛ

На початку 2000-х років дослідники виявили, що специфічні мутації кодують важливі білки для росту та реплікації клітин. Ці мутації були названі «драйверними мутаціями». Було припущено, що блокування цих шляхів мутації може покращити виживання пацієнтів з раком легенів. Сучасна практика передбачає перевірку наявності наступних мутацій у кожному поширеному НДКРЛ. Кожна з цих мутацій має специфічний інгібітор:

1. EGFR (рецептор епідермального фактора росту) — це мутація, пригнічується інгібіторами тирозинкінази ерлотинібом, гефітинібом і афатинібом.

2. ALK (кіназа анапластичної лімфоми) включає специфічні інгібітори кризотиніб, церитиніб і алектиніб. Подібною за структурою мутацією є ROS-1. FDA нещодавно схвалив кризотиніб для лікування раку, що експресує мутацію ROS-1.

Імунотерапія НДКРЛ

Імунотерапія зміцнює імунну систему та допомагає їй розпізнавати ракові клітини як чужорідні, а також підвищує їх реакцію. Існує кілька контрольних точок для зниження аутоімунітету та саморуйнування клітин організму імунною системою. Злоякісні клітини «кооптують» ці контрольні точки та створюють толерантність в імунній системі. З цих контрольних точок нещодавно особливий інтерес викликав рецептор програмованої смерті 1 (PD-1). PD-1 відіграє важливу роль у зниженні регуляції Т-клітин і сприяє самотолерантності. Однак це також робить імунну систему менш ефективною проти пухлинних клітин. PD-1 взаємодіє з двома білками: PD-L1 і PD-L2. Це зв’язування призводить до інактивації активованих Т-клітин. На даний момент існують антитіла, схвалені лише для PD-1 та його ліганду PD-L1. Вони пригнічують рецептор PD-1 безпосередньо або зв’язуються з PD-L1, таким чином запобігаючи його інактивації активованих Т-клітин.

Ніволумаб — моноклональне антитіло IgG4 проти PD-1. Він схвалений FDA для плоскоклітинного та неплоскоклітинного НДКРЛ, який прогресував після хіміотерапії на основі платини. Його можна використовувати у пацієнтів із високим або низьким статусом експресії PD-L1. Пембролізумаб також є моноклональним антитілом IgG4 проти PD-1. Він схвалений для попереднього лікування метастатичного НДКРЛ з експресією PD-L1 понад 50% і не містить мутацій EGFR і ALK. Його застосування також поєднується з пеметрекседом і карбоплатином для лікування метастатичного неплоскоклітинного НДКРЛ з менш ніж 50% експресією PD-L1. Атезолізумаб є антитілом IgG1 проти PD-L1. Він схвалений для використання при метастатичному, прогресуючому НДКРЛ під час або після лікування хіміотерапією на основі платини. Його можна використовувати у пацієнтів, у яких експресуються мутації EGFR і ALK і неефективна таргетна терапія. Бевацизумаб не вважається імунною терапією. Це антитіло проти ангіогенезу, яке пригнічує фактор росту судинного ендотелію A (VEGF-A). Він в основному використовується в поєднанні з хіміотерапією на основі платини для лікування неплоскоклітинного НДКРЛ. Він протипоказаний при плоскоклітинному НДКРЛ через ризик важкого і часто смертельного кровохаркання. Він також використовується для лікування раку грудей, нирок, товстої кишки та мозку.

Молекулярно-таргетна терапія НДКРЛ

Можливість виявлення мутації, сприйнятливої до молекулярно-цільової терапії, спонукає до більш частого тестування на мутації при НДКРЛ. Однак ймовірність мутації залежить від гістологічного підтипу раку. Отже, гістологічне дослідження повинно передувати тесту на мутації. Усі пацієнти з НДКРЛ повинні перевірити пухлинну тканину на наявність мутацій, наприклад у генах, які кодують рецептор епідермального фактора росту (EGFR), KRAS, кіназу анапластичної лімфоми (ALK), ROS1 та ліганд-1 програмованої смерті (PDL-1). Результати допоможуть визначити придатність пацієнта для лікування специфічними молекулярно-цільовими препаратами.

Мутація	Препарат	Рекомендації
Рецептор епідермального фактора росту (EGFR)	Осимертиніб (Тагріссо)	Рекомендації NCCN для використання осимертиніб як бажаний варіант 1 категорії для терапії першої лінії у пацієнтів, які мають мутації EGFR, задокументовані до початку хіміотерапії першої лінії, і як категорію 2A з мутаціями EGFR, такими як делеція екзону 19 або L858R, виявлені під час системної терапії першої лінії. Для вставки екзону 20 показаний амівантамаб. Американське товариство клінічної онкології (ASCO) рекомендує використовувати осимертиніб у пацієнтів із НДКРЛ стадії IB, II та IIIA, які мають сенсибілізуючі мутації EGFR (делеції екзону 19 або L858R).
	Ерлотиніб (Тарцева)
	Афатиніб (Гіотриф)
	Гефітиніб (Іресса)
	Дакомітініб (Візімпро)
	Амівантамаб (Рибревант)
	Цетуксимаб (Ербітукс)
Рецептор епідермального фактора росту (EGFR) у хворих на метастатичний плоскоклітинний НДКРЛ	Пембролізумаб (Кейтруда)	Варіант лікування першої лінії метастатичного плоскоклітинного НДКРЛ у комбінації з карбоплатином і паклітакселом або наб-паклітакселом. Комбінація вандетанібу з пеметрекседом мала прийнятний профіль безпеки, але ще не схвалена FDA.
	Вандетаніб
Рецептор людського епідермального фактора росту 2 (HER2)	Трастузумаб дерукстекан (Енхерту)	Для неоперабельного або метастатичного HER2-мутантного НДКРЛ у пацієнтів, які отримували попередню системну терапію
KRAS (вірус саркоми щурів Кірстена)	Соторасибу (Лумакрас)	Пацієнтам із локально поширеним або метастатичним НДКРЛ із мутацією KRAS G12C, які отримували 1 або більше попередніх системних терапій, слід розглянути застосування
	Адаграсиб (Кразаті)
Кіназа анапластичної лімфоми (ALK)	Алектиніб (Алеценза)	Терапія першої лінії полягає в одному з наступних препаратів. Кризотиніб, якщо мутація ALK виявлено під час системної терапії першої лінії (наприклад, пембролізумаб/хіміотерапія)
	Бригатиніб (Алунбриг)
	Лорлатиніб (Лобрена)
	Кризотиніб (Ксалкорі)
	Церитиніб (Зикадія)
BRAF	Дабрафеніб (Тафінлар) + Траметинібом (Мекініст)
RET	Селперкатиніб (Ретевмо)	Бажано використовувати Селперкатиніб або Пралсетиніб.
	Пралсетиніб (Гаврето)
	Кабозантініб (Cabometyx)
	Вандетаніб (Капресла)
ROS-1	Кризотиніб (Ксалкорі)	Бажано використовувати Кризотиніб або Ентректиніб.
	Ентректиніб (Розилтрек)
	Церитиніб (Зикадія)
NTRK	Ларотректиніб (Вітракві)	Бажано використовувати один з двох препаратів.
	Ентректиніб (Розлітрек)
VEGF	Бевацизумаб (Авастин)	Бевацизумаб рекомендується використовувати в комбінації з карбоплатином і паклітакселом для лікування першої лінії неоперабельних, місцево-поширених, рецидивуючих або метастатичних НДКРЛ.
	Рамуцірумаб (Цирамза)
Пропускна мутація MET-екзону 14	Капматініб (Табректа)	Бажано використовувати Капматініб чи Тепотініб, але якщо мутація виявлена під час системної терапії першої лінії необхідно застосувати Кризотиніб
	Тепотініб (Тепметко)
	Кризотиніб (Ксалкорі)
Інгібітори імунних контрольних точок (IІКТ)
Експресія PD-L1 і відсутність жодного з молекулярних варіантів (наприклад, EGFR, ALK, ROS1)	Пембролізумаб (Кейтруда)	В окремих випадках їх можна використовувати незалежно від експресії PD-L1 (у пацієнтів із цими молекулярними варіантами таргетна терапія повинна мати пріоритет над ІІКТ). Ці препарати можна використовувати в поєднанні з хіміотерапією або як окремий засіб у лікуванні першої лінії чи наступних. Ниволумаб показаний у комбінації з іпілімумабом для лікування першої лінії, у комбінації з іпілімумабом і хіміотерапією платиною для лікування першої лінії, незалежно від експресії PD-L1, і як монотерапія у пацієнтів із прогресуванням метастатичного НДКРЛ під час або після хіміотерапії на основі платини. FDA схвалило дурвалумаб для неоперабельної III стадії НДКРЛ для пацієнтів без прогресування захворювання після одночасної хіміотерапії на основі платини та променевої терапії, а також тремелімумаб у комбінації з дурвалумабом і хіміотерапією на основі платини для дорослих із метастатичним НДКРЛ без сенсибілізуючої мутації EGFR або геномних аберацій із ознаками ALK.
	Атезолізумаб (Тецентрик)
	Цеміплімаб (Лібтайо)
	Ниволумаб (Опдиво)
	Дурвалумаб (Імфінзі)
	Дурвалумаб (Імфінзі) + Тремелімумаб
Якщо експресія PDL-1 становить ≥50%, може бути запропонована наступна імунотерапія окремо або з хіміотерапією:	Атезолізумаб або цеміплімаб окремо (бажано)
	Пембролізумаб з або без карбоплатину або цисплатину та пеметрекседу (бажано)
	Атезолізумаб / карбоплатин / зв’язаний з альбуміном паклітаксел
	Ніволумаб / іпілімумаб з або без пеметрекседу та карбоплатину або цисплатину
Якщо експресія PDL-1 становить  ≥1% до 49%, імунотерапія зі стандартною хіміотерапією може бути запропонована таким чином:	Пембролізумаб з або без карбоплатину або цисплатину та пеметрекседу (бажано)
	Атезолізумаб з карбоплатином / паклітакселом / бевацизумабом
	Ніволумаб / іпілімумаб з або без пеметрекседу та карбоплатину або цисплатину

Лікування дрібноклітинного раку легенів

ДКРЛ дуже чутливий до хіміотерапії, але, на жаль, має дуже високу частоту рецидивів. Лікування ДКРЛ залежить від стадії захворювання.

Лікування дрібноклітинного раку легенів обмеженої стадії

Лікуваня обмеженої стадії дрібноклітинного раку легень (ОС-ДКРЛ) в І стадії, полягає в лобектомії з подальшою ад’ювантною хіміотерапією. До цієї стадії відноситься ДКРЛ, що проявляється у вигляді периферичних вузликів без середостінної або внутрішньогрудної лімфаденопатії. Слід бути обережним, щоб повністю виключити ураження лімфатичних вузлів. Це робиться за допомогою ПЕТ-КТ з наступним взяттям зразків лімфатичних вузлів за допомогою EBUS-бронхоскопії (ендоброхіальна ультразвукова бронхоскопія) або медіастиноскопії, навіть якщо ПЕТ-КТ виявилася негативною щодо розміру лімфатичних вузлів або захоплення ФДГ.

ОС-ДКРЛ з ураженням лімфатичних вузлів середостіння або грудної клітки — лікується за допомогою 4-6 циклів хіміотерапії з наступною променевою терапією. Променева терапія показана, щоб уникнути рецидиву, оскільки майже 80% ДКРЛ рецидивують локально без променевої терапії. Існує кілька підходів до лікування, включаючи одночасну та альтернативну хіміо-променеву терапію або послідовне лікування. Одночасні та альтернативні шляхи мають трохи кращі результати, хоча вони більш токсичні, ніж інші підходи. Послідовна терапія переноситься набагато краще.

У пацієнтів, які досягли ремісії, також проводиться профілактичне опромінення всього мозку. Це значно зменшує симптоматичне метастазування в мозок і підвищує загальну виживаність.

Лікування поширеного дрібноклітинного раку легені (ПС-ДКРЛ)

Поширена стадія дрібноклітинного раку легенів (ПС-ДКРЛ) включає віддалені метастази, злоякісні плевральні або перикардіальні випоти, ураження контралатеральних грудних або надключичних лімфатичних вузлів. Лікування проводиться хіміотерапією на основі платини. У 50-60% пацієнтів спостерігається ремісія, їм слід запропонувати променеву терапію з подальшим профілактичним опроміненням всього мозку. Середня виживаність з моменту встановлення діагнозу ПС-ДКРЛ становить лише 8-13 місяців, і лише близько 5% пацієнтів виживають через два роки після встановлення діагнозу.

Лікування супутніх симптомів (симптоматична терапія)

• Ендобронхіальна обструкція

З метою лікування ендобронхіальної обструкції застосовується дистанційна променева терапія (30 Гр за 10 фракцій протягом 3 тижнів) та/або ендобронхіальна циторедукція.

• Злоякісний плевральний випіт

Задишка, спричинена плевральним випотом, може бути полегшена шляхом видалення рідини за допомогою аспірації голкою або постійного катетеру з вузьким отвором. Якщо аспірація або дренаж приносять полегшення, застосовують плевродез тальком.

• Задишка

Застосовуються немедикаментозні методи: психологічна підтримка, контроль дихання, ходьба, техніка релаксації.

• Кашель

Основою лікування є дистанційна променева терапія та медикаментозна терапія. Застосовуються опіоїди, такі як кодеїн, якщо він неефективний, замінюється на морфін. Інші протипухлинні методи лікування, такі як паліативна хіміотерапія і деякі ендобронхіальні методи лікування, також можуть принести полегшення.

• Хрипота

Розвивається у зв’язку з розвитком паралічу гортанного нерву. Такі пацієнти потребують консультації отоларинголога.

• Обструкція верхньої порожнистої вени

Пацієнтам з обструкцією верхньої порожнистої вени пропонують хіміо- та променеву терапію в залежності від стадії захворювання і загального стану. Стентування розглядається для негайного полегшення важких симптомів обструкції верхньої порожнистої вени або після невдалого попереднього лікування.

• Метастази в головному мозку

Лікування церебральних метастазів включає кортикостероїди, опромінення всього мозку або стереотаксичну променеву терапію, хіміотерапію, таргетні агенти і хірургічну резекцію.

• Компресія спинного мозку

Пацієнти з компресією спинного мозку повинні отримати лікування протягом 24 годин. Застосовуються кортикостероїди, променева терапія, оперативне втручання там, де це необхідно. Якнайшвидше здійснюється направлення до фізіотерапевта та ерготерапевта для оцінки, лікування та реабілітації.

• Метастази в кістки та патологічні переломи

Для пацієнтів з кістковими метастазами, що вимагають використання паліативних методів лікування та для яких стандартні знеболювальні препарати є неефективними, слід призначати однофракційну променеву терапію. При розвитку кісткових ускладнень рекомендується застосування золедронової кислоти.

• Хронічний больовий синдром

Лікування пацієнтів здійснюється згідно протоколу паліативної медичної допомоги при хронічному больовому синдромі.

• Інші симптоми: втрата ваги, втрата апетиту, утруднене ковтання, втома і депресія

Ці симптоми повинні лікуватися мультидисциплінарною командою, яка включає спеціалістів з підтримуючої і паліативної терапії (ерготерапевтів, фізіотерапевтів, дієтологів).

Токсичність, пов’язана з імунотерапією

Імуноопосередковані побічні ефекти є поширеним ускладненням терапії НДКРЛ, причому аутоімунна токсичність будь-якого ступеня виникає приблизно у 30% пацієнтів, а токсичність 3-5 ступеня — до 10% пацієнтів. Повідомляється про дерматологічні, легеневі, шлунково-кишкові, ендокринні, неврологічні, серцево-судинні та опорно-рухові ураження. Лікування токсичності, пов’язаної з імунотерапією, залежить від її тяжкості та залученої системи органів. Терапія кортикостероїдами показана при більшості симптоматичних проявів токсичності. Може бути показано проведення імунотерапії.

Рекомендації Національної комплексної онкологічної мережі (NCCN) включають наступні рекомендації щодо початку терапії кортикостероїдами для специфічної токсичності, пов’язаної з імунотерапією

Симптом / захворювання	Ступінь тяжкості	Лікування
Макулопапульозний висип	Тяжкий (3-4 ступінь)	Преднізон 0,5–1 мг/кг/добу
Свербіж	Сильний (ступінь 3)	Преднізон / Метилпреднізолон 0,5–1 мг/кг/добу
Бульозний дерматит	Помірний (2 ступінь)	Преднізон / Метилпреднізолон 0,5–1 мг/кг/добу
Синдром Стівенса-Джонсона (ССД) / токсичний епідермальний некроліз (ТЕН)	Тяжкий (ступінь 3) або небезпечний для життя (ступінь 4)	Преднізон / Метилпреднізолон 1-2 мг/кг/добу
Діарея/коліт	Помірний (ступінь 2)	Преднізон / Метилпреднізолон 1 мг/кг/добу
Трансамініт без підвищення рівня білірубіну	Помірний (ступінь 2; у 3-5 разів перевищує верхню межу норми [ВНМ])	Преднізон 0,5–1 мг/кг/добу
	Тяжкий (ступінь 3; > 5-20 × ВМН)	Преднізон 1–2 мг/кг/добу
Трансамініт з підвищенням рівня білірубіну (за винятком синдрому Жильбера)	Трансамініт > 1 ступеня з білірубіном >1,5 × ВМН	Преднізон / Метилпреднізолон 2 мг/кг/добу
Гострий панкреатит	Середній (ступінь 3)	Преднізон / Метилпреднізолон 0,5-1 мг/кг/добу
	Важкий (4 ступінь)	Преднізон / Метилпреднізолон 1-2 мг/кг/добу
Первинна недостатність надниркових залоз		заміна стероїдів гідрокортизоном 20 мг вранці, 10 мг після обіду, потім повільне титрування дози відповідно до симптомів, або початкова доза преднізону 7,5 мг або 10 мг, потім відповідно зменшена до 5 мг на день, і флудрокортизон 0,1 мг через день; потім титрувати залежно від артеріального тиску, симптомів, набряку нижніх кінцівок і лабораторних даних
Пневмоніт	Помірний (2 ступінь)	Преднізон / Метилпреднізолон 1-2 мг/кг/добу
Підвищений рівень креатиніну в сироватці крові або гостра ниркова недостатність	Помірний (ступінь 2; рівень креатиніну в 2–3 рази вище базового рівня)	Преднізон 0,5–1 мг/кг/добу
Передній увеїт або епісклерит	Помірний (2 ступінь)	Лікування під керівництвом офтальмолога, яке включає місцевий та системний преднізон / метилпреднізолон
Міастенія	Помірний (ступінь 2)	Розгляньте низьку дозу преднізону перорально 20 мг на день, збільшуйте дозу на 5 мг кожні 3–5 днів до цільової дози 1 мг/кг/добу, але не більше 100 мг на день (на основі покращення симптомів)
	Тяжкий (ступінь 3-4)	Метилпреднізолон 1–2 мг/кг/добу (зниження дози стероїдів на основі покращення симптомів)
Периферична нейропатія	Помірний (2 ступінь)	Початкове спостереження або почати прийом преднізону 0,5–1 мг/кг перорально (якщо прогресує з легкого); якщо відбувається прогресування, розпочати прийом метилпреднізолону 2–4 мг/кг/добу та розглянути синдром Гійєна-Барре
Енцефаліт		«Пробне» лікування метилпреднізолоном 1–2 мг/кг/добу; якщо наявні серйозні або прогресуючі симптоми або олігоклональні смуги в СМР, розглянути можливість застосування пульсових стероїдів, метилпреднізолону 1 г внутрішньовенно щодня протягом 3–5 днів плюс внутрішньовенний імуноглобулін.
Поперечний мієліт		Пульсова доза метилпреднізолону 1 г/добу протягом 3–5 днів
Серцево-судинні (міокардит, перикардит, аритмії, порушення функції шлуночків)	Тяжкий (3 ступінь) або загрозливий для життя (4 ступінь)	Ррозглянути можливість пульсового введення метилпреднізолону 1 г/добу протягом 3–5 днів
Запальний артрит	Легкий (1 ступінь)	Якщо нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) неефективні, розгляньте низькі дози преднізону 10–20 мг на день протягом 4 тижнів; якщо симптоми не покращуються, розгляньте як помірний ступінь.
	Помірний (2 ступінь)	Преднізон 0,5 мг/кг/день протягом 4–6 тижнів; якщо немає покращення, лікувати як важкий ступінь.
	Важкий (3 ступінь)	Преднізон / Метилпреднізолон 1 мг/кг/добу
Міалгії або міозити	Помірний, важкий або небезпечний для життя (2-4 ступінь)	Преднізон 1–2 мг/кг/добу

Лікування коморбідних станів

Лікування коморбідної патології, зокрема анемії хронічного захворювання, артеріальної гіпертензії, хронічної хвороби нирок, серцево-судинних захворювань, хронічні захворювання легень сприяє більш ефективному зниженню ризику у пацієнтів з раком легень.

Моніторинг лікування

Медикаментозне, хірургічне, променеве лікування раку легень пов’язане з побічними ефектами та ускладненнями. Ці небажані ефекти можна пом’якшити шляхом ретельного відбору пацієнтів для тої чи іншої лікувальної стратегії, досвіду лікаря та навчання пацієнтів.

Хіміотерапія пов’язана з розвитком ускладнень з боку серцево-судинної симтеми, нейротоксичних, нефротоксичних ускладнень, легеневої і шкірної токсичності, токсичних гепатитів, гострого панкреатиту, гіперчутливості до хіміопрепаратів, токсичних флебітів та екстравазації хіміопрепаратів, фебрильної нейтропенії, інфекційних ускладнень, тромбоцитопенії, анемії, гастроінтестинальної токсичності. Серед побічних ефектів променевої терапії можуть труднощі при ковтанні і втрати ваги, кашель чи задишка, зміни шкіри, втома.

Довгостроковий моніторинг

Рекомендації Національної комплексної онкологічної мережі (NCCN) щодо нагляду за раком у тих, хто пережив НДКРЛ, включають наступне:

• Анамнез, фізикальне обстеження і комп’ютерна томографія грудної клітки (КТ) з контрастом або без нього кожні 6-12 місяців протягом 2-3 років, потім анамнез, фізикальне обстеження і безконтрастна КТ грудної клітки щорічно

• Оцінка статусу куріння під час кожного візиту з консультуванням і направленням для припинення куріння за потреби

Інші рекомендації NCCN щодо довгострокового моніторингу включають наступне:

• Щорічна вакцинація проти грипу; пневмококова вакцинація з ревакцинацією при необхідності; щеплення від оперізувального герпесу

• Консультування щодо зміцнення здоров’я та благополуччя (наприклад, регулярна фізична активність, здорове харчування)

• Регулярний контроль стану здоров’я

Прогноз

Найважливішим прогностичним фактором у пацієнтів з раком легень є ступінь захворювання (стадія) на момент виявлення. Для пацієнтів з обмеженою стадією захворювання середня тривалість виживаності коливається від 15 до 30 місяців, а п’ятирічна виживаність становить від 10 до 13 відсотків. Навпаки, для пацієнтів із поширеною стадією захворювання середня виживаність становить від 8 до 13 місяців, а п’ятирічна виживаність – від 1 до 2 %.

Ускладнення

Паранеопластичні ефекти пухлини – це віддалені ефекти (ускладнення), які не пов’язані з прямою інвазією, обструкцією або метастазами.

• Гіперкальціємія

Гіперкальціємія у пацієнтів з раком легенів може виникати внаслідок секреції пухлиною білка, пов’язаного з паратгормоном, або рідше через обширні кісткові метастази або первинний гіперпаратиреоз. Симптоми гіперкальціємії включають анорексію, нудоту, блювання, запор, млявість, поліурію, полідипсію та зневоднення. Сплутаність свідомості та кома є пізніми проявами, як і ниркова недостатність та нефрокальциноз. Більшість пацієнтів з гіперкальціємією вже знаходяться на пізніх стадіях захворювання (III або IV стадії).

• Секреція SIADH

Синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону (SIADH) часто викликається раком легень і призводить до гіпонатріємії. Тяжкість симптомів залежить від ступеня гіпонатріємії та швидкості падіння натрію в сироватці крові. Симптоми включають анорексію, нудоту та блювання. Набряк мозку може виникнути, коли гіпонатріємія настає швидко. Симптоми, викликані набряком мозку, можуть включати дратівливість, неспокій, зміни особистості, сплутаність свідомості, кому, судоми та зупинку дихання.

• Неврологічні синдроми

Рак легенів є найпоширенішим раком, пов’язаним із паранеопластичними неврологічними синдромами. Вважається, що паранеопластичні неврологічні синдроми є імуноопосередкованими, і в ряді випадків були виявлені аутоантитіла. Ці різноманітні неврологічні прояви включають, але не обмежуються: міастенічний синдром Ламберта-Ітона (LEMS), мозочковою атаксією, сенсорною нейропатією, лімбічним енцефалітом, енцефаломієлітом, вегетативною нейропатією, ретинопатією та опсоміоклонусом.

• Гематологічні прояви:
• Анемія – анемія часто зустрічається у пацієнтів з раком легенів і може сприяти втомі та задишці. Анемія може бути спричинена будь-якою з низки причин, включаючи мікроангіопатичну гемолітичну анемію та анемію хронічного захворювання.
• Лейкоцитоз – внаслідок надлишку гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора. Лейкоцитоз у поєднанні з раком легенів пов’язаний з поганим прогнозом, а також був пов’язаний з гіперкальціємією.
• Тромбоцитоз – є незалежним предиктором скорочення виживаності.
• Еозинофілія – у пацієнтів з великоклітинною карциномою.
• Гіперкоагуляційні розлади – різноманітні гіперкоагуляційні розлади пов’язані з раком легенів та іншими злоякісними пухлинами. Ці розлади гіперкоагуляції включають:
• Поверхневий тромбофлебіт (синдром Труссо)
• Тромбоз глибоких вен і тромбоемболія
• Дисемінована внутрішньосудинна коагулопатія
• Тромботична мікроангіопатія
• Небактеріальний тромботичний ендокардит
• Гіпертрофічна остеоартропатія

Гіпертрофічна легенева остеоартропатія (ГЛО) проявляється наявністю булав і періостальною проліферацією трубчастих кісток, пов’язаних із раком легенів або іншим захворюванням легень. Клінічно ГЛО характеризується симетричною болісною артропатією та болем у довгих кістках, який зазвичай охоплює щиколотки, коліна, зап’ястки та лікті. Також можуть бути задіяні п’ясткові, плеснові та фалангові кістки.

• Дерматоміозит і поліміозит

Дві різні форми запальної міопатії, які клінічно проявляються м’язовою слабкістю. Ці запальні міопатії можуть бути основним симптомом у пацієнтів з раком легенів або можуть розвинутися пізніше в ході захворювання. Окрім раку легенів, інші часті первинні локалізації, пов’язані з цими захворюваннями, включають яєчники, шийку матки, підшлункову залозу, сечовий міхур і шлунок.

• Синдром Кушинга

Ектопічна продукція кортикотропіну може спричинити синдром Кушинга. У пацієнтів зазвичай спостерігаються м’язова слабкість, збільшення маси тіла, гіпертонія, гірсутизм і остеопороз. Однак, коли синдром Кушинга є наслідком раку легень, втрата ваги спостерігається частіше. Зазвичай присутні гіпокаліємічний алкалоз і гіперглікемія.

На вашу думку це окремий пост чи той же? Підтримуємо будь-яке ваше рішення.

Параліч окорухового нерва

Визначення

Параліч третього черепного нерва (окорухового нерва) – результат ураження в будь-якій точці його шляху між окоруховим ядром у середньому мозку та екстраокулярними м’язами в межах орбіти.

Етіологія

Існує багато причин окорухового паралічу, включаючи васкулопатичний процес, травму, компресію (наприклад, аневризма), інфільтративну (наприклад, метастази), токсичну (наприклад, хіміотерапія) тощо. Фактори ризику можуть збігатися з потенційними основними етіологіями, перерахованими вище (васкулопатичний процес, травма, компресія, інфільтративний чи токсичний процес), і можуть включати цукровий діабет, гіпертонію, васкуліт, травму, інфекції, пухлину, аневризму тощо.

Як одна, з частих причин ураження окорухового нерва може бути наявність пухлинного процесу в будь-якому органі. Так як для злоякісного процесу (раку) одніє з характерних ознак є здатність до метастазування, то виникнення віддалених уражень не викликає сумнів. Наприклад, при раку легень, що метастазує у кістки черепа з подальшим їх проростанням можливе ураженням прилегних структур, в тому числі і структур нервової системи. Метастазування в кістки орбіти (лобова кістка, слізна кістка, решітчаста кістка, вилична кістка, верхньощелепна кістка, піднебінна кістка, клиноподібна кістка) з подальшим проростанням може ушкоджувати окоруховий нерв, а також інші нерви, що проходять в межах орбіти (блоковий, відвідний, гілки трійчастого нерва).

Клінічні прояви

Пацієнти з гострим набутим паралічем третьої пари черепно-мозкових нервів зазвичай скаржаться на раптову появу бінокулярного горизонтального, вертикального або косого двоїння в очах і опущення повік. Нечасто пацієнт має розширену зіницю. Пацієнти з хронічним паралічем третього нерва (особливо з первинною аберантною регенерацією) можуть мати безсимптомний перебіг. Раптовий сильний біль («найгірший головний біль у моєму житті») може свідчити про субарахноїдальний крововилив через розрив аневризми як причину паралічу третьої пари черепно-мозкових нервів. Сильний біль також може бути присутнім при запальних ураженнях або апоплексії гіпофіза, але слабкий або помірний біль також часто зустрічається при ішемічних ураженнях.

Під час обстеження пацієнти з повним паралічем третьої пари нерву без збереження зіниці мають птоз, велику нереактивну зіницю та параліч приведення, підйому та депресії. Око знаходиться в положенні відведення, легкого вдавлення і вивертання «вниз і назовні».

При часткових ураженнях зіниця може мати нормальний розмір і нормально реагувати (без внутрішньої дисфункції), розширена і погано реактивна (часткова внутрішня дисфункція) або розширена і не реагувати на світло та близькі подразники (повна внутрішня дисфункція). Асиметрія розміру зіниці більша на світлі, ніж у темряві. Може бути повне або неповне залучення екстраокулярних м’язів (зовнішня дисфункція), іннервованих третьою парою черепно-мозкових нервів з тої або іншої сторони, що викликає різний ступінь птозу, а також слабкість іпсилатерального приведення (медіальний прямий м’яз), погляду вгору (верхній прямий м’яз, нижній косий) та/або вниз (нижня пряма). Показано частковий параліч третьої пари черепно-мозкових нервів з того або іншого боку з нормальною зіницею, птозом і обмеженням погляду вгору.

Решта клінічної картини змінюється залежно від локалізації та типу ураження.

Класифікація

Для цілей клінічної оцінки класифікують параліч третьої пари черепно-мозкових нервів як неврологічно ізольований або неврологічно неізольований відповідно до наявності інших неврологічних розладів або системних симптомів. Крім того, характеризують неврологічно ізольовані ураження як такі, що мають нормальну внутрішню функцію (збереження зіниці) або аномальну внутрішню функцію (незбереження зіниці). Повна зовнішня дисфункція визначається при порушенні більшості функцій усіх соматичних гілок окорухового нерва і повному або майже повному опущенні; інакше зовнішня дисфункція є неповною (наприклад, відділовий параліч).

Діагностика

Оцінка пацієнта з паралічем третьої пари черепно-мозкових нервів залежить від супутніх симптомів і ознак, а також характеру ураження окорухового нерва, обидва вони допомагають анатомічно локалізувати ураження. Вік пацієнта та інші особливості в анамнезі також допомагають розрізнити вроджені, травматичні чи інфекційні захворювання. Запальні та неопластичні стани мають більш прихований початок порівняно з інфарктом мозку.

Неізольований параліч третьої пари черепно-мозкових нервів –  параліч третьої пари черепно-мозкових нервів, який супроводжується іншими неврологічними дефіцитами, орбітальними симптомами або менінгізмом, вимагає обстеження, яке зазвичай включає нейровізуалізацію. Люмбальна пункція (ЛП) також може знадобитися для оцінки можливого інфекційного, запального або карциноматозного менінгіту.

●Магнітно-резонансна томографія головного мозку (МРТ) показана пацієнтам із результатами, що свідчать про ураження ядерного або фасцикулярного ходу нерва в стовбурі мозку. Ці знахідки включають двосторонній птоз, контралатеральний параліч верхнього прямого м’яза, геміпарез, атаксію та тремор.

●Супутні менінгеальні ознаки (наприклад, головний біль, ригідність потиличних м’язів і пригнічений рівень свідомості) або інші ураження черепних нервів, особливо якщо вони двосторонні, повинні спонукати до оцінки спинномозкової рідини за допомогою ЛП на можливий менінгіт.

●Раптовий початок болісного паралічу третього нерва з асоційованими менінгеальними симптомами вимагає невідкладного обстеження, незалежно від віку пацієнта чи ступеня ураження третього нерва, включно з тими, які порушують функцію зіниці. Невідкладне обстеження повинно включати комп’ютерну томографію голови (КТ) без контрастування для виявлення крові в субарахноїдальному просторі. Якщо КТ голови не виявляє змін, необхідно виконати ЛП, щоб виключити субарахноїдальний крововилив. За відсутності субарахноїдального крововиливу слід провести обстеження, щоб виключити нерозривну внутрішньочерепну аневризму.

●Ознаки, що локалізуються в кавернозному синусі або верхівці орбіти, вказують на МРТ головного мозку з гадолінієм.

Лікування

Терапія спрямована на основну етіологію паралічу третьої пари черепно-мозкових нервів. Втручання при аневризмальному паралічі третього нерва в першу чергу спрямоване на запобігання субарахноїдального крововиливу. Відновлення функції третьої пари черепно-мозкових нервів відбувається у більшості тих, хто піддається або нейрохірургічному кліпуванню, або ендоваскулярній емболізації, але може бути неповним. Необхідно лікувати судинні фактори ризику; зазвичай проводиться антитромбоцитарна терапія. Пацієнти з травматичним паралічем третьої пари черепно-мозкових нервів, особливо ті, хто має частковий параліч, можуть відчувати спонтанний вихід, але прогноз не такий сприятливий, як при ішемічних ураженнях. Стійкий дефіцит  –  прикривання одного ока корисна для полегшення диплопії, особливо в короткостроковій перспективі. Призмотерапія може бути використана для невеликих, супутніх, тривалих відхилень. «Супутні» відхилення – це такі, при яких на відстань між подвійними зображеннями мало впливає напрямок погляду. На окулярні лінзи хворого поміщають тимчасову призму (призму Френеля) достатньої потужності для вирівнювання очей. Призми можна вточувати в окулярні лінзи, якщо у пацієнта є стабільне, але симптоматичне відхилення, яке полегшується призмою. Хірургія косоокості може бути корисною для пацієнтів, у яких терапія призмою не приносить результатів. Однак цю операцію важко виконати, особливо у тих, хто має повний параліч третього нерва, оскільки задіяно кілька м’язів; вирівнювання ока в первинному положенні може бути досяжним, але може вимагати кількох процедур. Деяким пацієнтам може знадобитися операція на птозі.

Зареєструйтеся на нашому сайті прямо зараз, щоб мати доступ до більшої кількості навчальних матеріалів!

Зареєструватися

Підписатися на наші сторінки:

• Facebook
• Telegram
• Instagram
• Pinterest
• YouTube