Лімфома – це рак лімфатичної системи. Лімфа утворюється з тканинної (інтерстиціальної) рідини. Тканинна рідина заповнює простір між клітинами у тканинах організму. Вона формується із плазми, яка є складовою крові. Коли тканинної рідини стає занадто багато, частка її потрапляє в лімфатичні судини і перетворюється на лімфу. Лімфоїдна тканина містить значну кількість білих кров’яних тілець або лімфоцитів.

Є також великі утворення з лімфоїдної тканини, які розташовані в наступних органах:

• селезінка;
• мигдалики;
• вилочкова залоза;
• лімфатичні вузли.

При переміщенні лімфатичними судинами проходить лімфа через сотні структур, званих лімфатичними вузлами. Лімфатичні вузли фільтрують з лімфи мікроорганізми. У деяких частинах тіла лімфатичних вузлів більше, ніж у інших. Найбільше лімфатичних вузлів розташовано в:

• шиї (шийні лімфатичні вузли);
• пахвинної області (пахвинні лімфатичні вузли);
• пахвах (пахвові лімфатичні вузли).

Типи лімфом

Лімфома утворюється із клітин, званих лімфоцитами. Вони входять до складу імунної системи та допомагають організму боротися із хворобами. Є три типи лімфоцитів: В-клітини, Т-клітини та природні кілерні клітини.

Виділяють два основних типи лімфом:

• ходжкінські лімфоми;
• неходжкінські лімфоми.

Ходжкінська лімфома – це рак В-клітин, які називають клітинами Род-Штернберга. Ці клітини дуже великі. На відміну від нормальних клітин, вони схожі на «око сови» через наявність двох ядер.

Неходжкінські лімфоми найпоширеніші. Ця група поєднує понад 90 видів раку. Такі пухлини не містять клітин Род-Штернберг. Вони є раком В-клітин, Т-клітин або природних кілерних клітин.

Дифузна В-великліткова лімфома відноситься до групи онкологічних захворювань, званих неходжкінськими лімфомами. Це рак В-клітин. Дифузна В-великоклітинна лімфома розвивається із зрілих В-клітин у лімфатичній системі.  

Назва Дифузна В-великоклітинна лімфома походить через її вигляд під мікроскопом. Вона розростається вшир (за дифузною моделлю). Ракові клітини з’являються в усьому обсязі тканини, а не кластерами. У назві хвороби також відображено великий розмір ракових клітин.

Дифузна В-великліткова лімфома розвивається дуже швидко. Ракові клітини часто накопичуються у лімфоїдній тканині. Лімфатичні вузли, уражені раком, можуть збільшитися настільки, що стають відчутними прямо на дотик. Такі клітини часто ростуть швидше за клітини інших лімфом. Ракові клітини можуть поширюватися на інші частини тіла поза лімфатичною системою. Але правильне лікування дає змогу ефективно його контролювати.

Епідеміологія

• Дифузна В-великліткова лімфома розвивається а 5 разів частіше, ніж лімфома Ходжкіна
• найчастіше у людей віком 65-74 років
• середній вік на момент встановлення діагнозу 67 років

Патофізіологія

• прогресуюча клональна експансія зрілих В-клітин або Т-клітин, що виникає через активовані онкогени або інактивовані гени-супресори пухлин
  • 85% НХЛ мають В-клітинне походження.
  • НХЛ В-клітинного походження
    • лімфома Беркітта
    • дифузна великоклітинна В-клітинна лімфома
    • фолікулярна лімфома
    • мантійно-клітинна лімфома
    • лімфома маргінальної зони
    • первинна лімфома ЦНС
  • НХЛ Т-клітинного походження
    • Т-клітинна лімфома дорослих
    • грибоподібний мікоз (шкірна Т-клітинна лімфома)
• може бути результатом хромосомних транслокацій, інфекцій, факторів навколишнього середовища, імунодефіцитних станів та хронічного запалення

Підтипи дифузної В-крупноклітинної лімфоми

Існує безліч підтипів дифузної В-крупноклітинної лімфоми.

• ALK-позитивна дифузна В-великліткова лімфома
• дифузна В-великоклітинна лімфома з фолікулярною лімфомою
• дифузна В-великліткова лімфома з MALT-лімфомою шлунка
• дифузна В-великоклітинна лімфома з MALT-лімфомою нешлункової локалізації
• Дифузна В-великліткова лімфома, неуточнена
• Дифузна В-великліткова лімфома, асоційована з хронічним запаленням
• Дифузна В-великоклітинна лімфома з реаранжуванням IRF4/MUM1
• Дифузна В-великліткова лімфома, позитивна на ВЕБ, неуточнена
• Інтраваскулярна B-великоклітинна лімфома
• В-великоклітинна лімфома, багата на Т-клітини / гістіоцити

Генетика

• хромосомні транслокації
• лімфома Беркітта
  • t(8;14)
    • транслокація c-myc та важкого ланцюга Ig
• дифузна великоклітинна В-клітинна лімфома
  • ↑ експресія Bcl-2 та Bcl-6
    • ↑ рівні Bcl-2 інгібують апоптоз
• фолікулярна лімфома
  • t(14;18)
    • транслокація важких ланцюгів Ig та BCL-2
• мантійно-клітинна лімфома
  • t (11; 14)
    • транслокація цикліну D1 та важкого ланцюга Ig
• лімфома маргінальної зони
• t (11; 18)
  • транслокація API2 та MALT1
    • сприяє постійній активації фактора транскрипції NF-κB

Анамнез

• захворювання;
• спадковість
• травми;
• стан здоров’я;
• симптоми;
• лікарські засоби.

Симптоми

• 1,2 стадії НХЛ
  • безболісна і повільно прогресуюча периферична лімфаденопатія
  • збільшені лімфатичні вузли можуть спонтанно регресувати
  • втома
  • слабкість
• НХЛ 3,4 стадії НХЛ
  • Лімфаденопатія
  • «В-симптоми»
    • висока температура
    • нічні поти
    • втрата ваги
  • > 1/3 пацієнтів мають екстранодальну поразку
    • найпоширеніші області ураження
      • Шлунково-кишковий тракт
      • шкіра
      • Кістковий мозок
      • пазухи
      • сечостатевий тракт
      • щитовидна залоза
      • ЦНС

Об’єктивний огляд

• огляд очей, шкіри, носа, вух та порожнини рота;
• огляд та пальпація основних груп лімфатичних вузлів;
• Температура тіла;
• артеріальний тиск;
• пульс та частота дихання;
• маса тіла;
• аускультація легень, серця;
• огляд передньої черевної стінки та органів живота (пальпація печінки та селезінки);

При НХЛ

• периферична лімфаденопатія
• спленомегалія
• гепатомегалія
• ураження шкіри при шкірній Т-клітинній лімфомі
• велика освіта в черевній порожнині при лімфомі Беркітта

Дифузна В-великліткова лімфома може викликати «симптоми В».

До “симптомів В” відносяться:

• підвищення температури;
• підвищена пітливість;
• втрата ваги без очевидних причин.

Лімфома може призвести до збільшення об’єму лімфоїдної тканини та печінки.

Функціональний статус

На основі даних анамнезу та огляду проводиться оцінка функціонального статусу пацієнта.

Функціональний статус – це здатність пацієнта виконувати повсякденну діяльність.

Залежно від функціонального статусу визначають можливі варіанти лікування.

Для оцінки зазвичай використовують систему оцінки функціонального статусу Східної об’єднаної онкологічної групи (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG). Це п’ятибальна шкала оцінки.

• Оцінка 0 означає, що активність пацієнта повністю збережена.
• Оцінка 1 означає, що пацієнт може виконувати будь-які дії самообслуговування, але не можете виконувати важку фізичну роботу.
• Оцінка 2 означає, що пацієнт може виконувати будь-які дії самообслуговування і проводити більшу частину активного часу на ногах, але не може виконувати будь-яку роботу.
• Оцінка 3 означає, що пацієнт не можете виконувати дії самообслуговування і будь-яку роботу і більшу частину активного часу проводить в ліжку.
• Оцінка 4 означає повну втрату працездатності.

Діагностика

Аналізи крові

Зразки крові беруть із вени.

Загальний аналіз крові із лейкоцитарною формулою

В результаті цього аналізу отримують дані про кількість лейкоцитів, еритроцитів та тромбоцитів. Через рак чи інші проблеми зі здоров’ям ці показники можуть бути надто низькими або надто високими.

Повна метаболічна панель

Хімічні речовини надходять у кров із печінки, кісток, нирок та інших органів. У межах повної метаболічної панелі часто досліджують 14 хімічних речовин. Ці аналізи дозволяють виявити дуже низький чи високий рівень цих речовин. Відхилення можуть бути спричинені раком або іншими проблемами зі здоров’ям.

Лактатдегідрогеназа (ЛДГ) 

Лактатдегідрогеназа (ЛДГ) – це білок, присутній у більшості клітин. Вмираючі клітини вивільняють ЛДГ у кров. Її високий рівень може бути викликаний раком або іншими проблемами зі здоров’ям. У разі лімфоми цей показник може бути ознакою того, що лікування слід розпочинати вже зараз чи скоро.

Сечова кислота

Сечова кислота є у деяких харчових продуктах; Її також виробляє організм людини. Високий рівень сечової кислоти у крові називають гіперурикемією. Перед початком лікування рівень сечової кислоти може бути високим. Він може вирости через рак, що швидко розвивається, захворювання нирок або інших проблем зі здоров’ям.

Рівень сечової кислоти також можна перевіряти під час лікування. Деякі типи інтенсивного лікування раку можуть спричинити синдром лізису пухлини. Синдром лізису пухлини може призвести до пошкодження нирок та серйозного порушення балансу електролітів у крові. Щоб уникнути розвитку синдрому лізису пухлини пацієнтам вводять велику кількість рідини та лікарських засобів.

Бета-2-мікроглобулін

Бета-2-мікроглобулін – це невеликий білок, присутній на поверхні більшості клітин. Клітини, зокрема В-клітини, виділяють їх у кров. Його високий рівень може бути викликаний раком, що швидко розвивається, або іншими проблемами зі здоров’ям.

Аналізи інфекційних захворювань

Інфекційні захворювання викликають віруси, бактерії та гриби. Деякі типи лікування на рак можуть підвищувати ймовірність зараження новими інфекціями. Також слід пам’ятати про хронічні інфекції. Вони можуть знову активізуватись після деяких видів лікування раків.

Гепатит

При проведенні хіміоіммунотерапії можлива повторна активізація гепатиту В і С. Ці інфекції часто потребують лікування навіть за відсутності симптомів.

ВІЛ

Якщо пацієнт хворіє на ВІЛ, його лікування стане важливою частиною лікування дифузної В-крупноклітинної лімфоми. Лікування ВІЛ покращить ефективність лікування раку. Крім того, це може вплинути на тактику лікування дифузної В-крупноклітинної лімфоми.

Клінічний аналіз крові	може показати анемію, панцитопенію, лімфоцитоз та тромбоцитоз
Рівні ЛДГ	може бути ↑
Сироватковий β2-мікроглобулін	може бути ↑
Ексцизійна біопсія лімфатичних вузлів	гістологія

ПЕТ-КТ всього тіла з діагностичною КТ або без неї

Позитронно-емісійна томографія (ПЕТ) та комп’ютерна томографія (КТ) – два типи візуалізаційних досліджень. При спільне використання їх називають ПЕТ-КТ. У деяких онкологічних центрах використовується один апарат щодо обох типів досліджень. Для ПЕТ необхідно вводити радіоіндикатор у кровотік. Під час сканування радіоактивний індикатор можна знайти за допомогою спеціальної камери. ПЕТ дозволяє виявити навіть невеликі осередки ракових клітин. КТ забезпечує докладніше зображення, ніж звичайне рентгенологічне обстеження.

Також можуть бути призначені діагностичні КТ грудної клітки, черевної порожнини та тазу. Для проведення діагностичної КТ застосовують контрастну речовину або вищу дозу опромінення.

КТ чи МРТ шиї чи голови

Іноді знадобиться візуалізація шиї чи голови. Вона дозволяє виявити пухлини лімфатичних вузлів. Для цього використовують КТ із контрастною речовиною або магнітно-резонансну томографію (МРТ).

Обстеження серця

Деякі види хіміотерапії можуть мати кардіотоксичність.

Для оцінки скоротності міокарда можуть бути призначені ехокардіографія або радіоізотопна вентрикулографія (MUGA).

Обґрунтування вибору тих чи інших досліджень наведено в таблиці:

КТ шиї, грудей, живота та тазу	для постановки стадії захворювання
ПЕТ-сканування	для постановки стадії захворювання
ендоскопія верхніх відділів шлунково-кишкового тракту	Для пацієнтів із симптомами, що передбачають ураження ШКТ Ендоскопія допомагає визначити локалізацію та стадію пухлини, виявити кровоточиві ураження та отримати зразки біопсії.
МРТ головного та спинного мозку	Для пацієнтів із підозрою на первинну лімфому ЦНС

Прогностичні оцінки

Для проведення прогностичної оцінки використовуються два методи: оцінка стадії раку та міжнародний прогностичний індекс (МПІ).

Стадія раку

Стадія раку визначає ступінь поширеності раку в організмі. Її зазвичай встановлюють за результатами аналізів крові, візуалізаційних досліджень та біопсії. Більшість лімфом використовують систему стадування Лугано (модифікована система Анн-Арбор). За цією системою розрізняють 4 основні стадії раку:

• 1 стадія;
• 2 стадія;
• 3 стадія;
• 4 стадія.

Менше ніж у половини пацієнтів (близько 40%) з дифузною В-крупноклітинною лімфомою діагностують на 1-й або 2-й стадії. Ступінь поширеності цих пухлин обмежена. Ними уражені лімфатичні вузли чи один орган з одного боку діафрагми.

Але найчастіше на момент постановки діагнозу виявляють дифузну В-великліткову лімфому 3-ї або 4-ї стадії. Ці пухлини поширені. Рак 3-ї стадії вражає тканини з обох боків діафрагми. Рак 4 стадії поширений далеко за межі лімфатичної системи.

Міжнародний прогностичний індекс

Міжнародний прогностичний індекс (МПІ) – шкала оцінки прогнозу течії раку. Існує кілька версій цього індексу. Перший МПІ було створено понад 20 років тому. Інші версії скориговані за віком пацієнта чи стадії раку. NCCN-IPI (МПІ NCCN) — нова версія, ефективніша за першу.

Прогноз ґрунтується на факторах ризику. У всіх версіях МПІ використовуються однакові фактори ризику.

• Старший вік
• Високий рівень ЛДГ
• Низький функціональний статус
• Пізня стадія раку
• Розповсюдження раку за межі лімфатичної системи (екстранодальне захворювання)

На кожний фактор ризику нараховуються бали. Залежно від загальної кількості балів виділяють чотири групи ризику.

• Низький ризик
• Ризик від низького до середнього
• Ризик від середнього до високого
• Високий ризик

Міжнародний прогностичний індекс для ЦНС

До центральної нервової системи (ЦНС) відносяться головний та спинний мозок. Зрідка дифузна В-великліткова лімфома залучає ЦНС. Міжнародний прогностичний індекс для ЦНС використовується для спрогнозування такого поширення. Ризик класифікують як низький, середній або високий залежно від шести факторів ризику.

• Старший вік
• Високий рівень ЛДГ
• Низький функціональний статус
• Пізня стадія раку
• Екстранодальне захворювання більше, ніж в одній частині тіла
• Розповсюдження раку до нирки або наднирника

Існує безліч типів лімфоми. Лімфома може розвинутись майже у будь-якій частині тіла. Тому вона викликає різні ознаки та симптоми у різних людей. Симптоми, властиві лімфомі, можуть бути ознаками інших захворювань.

Одна з можливих перших ознак лімфоми – набряк лімфоїдної тканини. Лімфатичні вузли можуть збільшитись настільки, що стають відчутними або видимими через шкіру. Лімфома також може призводити до відхилень у кількості кров’яних тілець.

Біопсія

Найпростіше встановити діагноз «лімфому» за допомогою інційної чи ексцизійної біопсії. Під час цієї процедури беруть зразок тканин через розріз шкіри.

• Інцизійна біопсія вимагає видалення частини тканини, в якій виникла пухлина.
• Для ексцизійної біопсії видаляють всю тканину, наприклад, лімфатичний вузол повністю.

Є інші типи біопсії, щодо яких беруть дуже маленькі зразки тканини з допомогою голки. Під час тонкоголкової аспіраційної біопсії приймають невелику кількість клітин. Для товстоїгальної біопсії прибирають зразок твердої тканини. Якщо необхідно перевірити важкодоступні лімфатичні вузли, можливе проведення тонкоголкової аспіраційної біопсії та товстоїгальної біопсії для отримання зразків. При методі голкової біопсії можливі помилково-негативні результати.

Обстеження для діагностики дифузної В-крупноклітинної лімфоми

Ексцизійна чи інцізійна біопсія; кілька процедур товстоїгальної біопсії та тонкоігольної аспіраційної біопсії для деяких пацієнтів

Комплексне ІГХ-дослідження з проведенням проточної цитометрії або без неї для визначення типу лімфоми

Каріотипування або FISH для виявлення реаранжування MYC

Каріотипування або FISH для виявлення реаранжування BCL2 та BCL6 за наявності реаранжування MYC

При необхідності комплексне ІГГ-дослідження для визначення підтипу лімфоми

Клітинам дифузної В-крупноклітинної лімфоми властиві певні комбінації білків. Процес ідентифікації цих білків називають иммунофенотипированием.

Під час ммунофенотипування проводиться ідентифікація білків на поверхні та всередині ракових клітин. За допомогою ммунофенотипування визначають

• тип лімфоми;
• нормальну клітину, з якої утворилася пухлина (клітина походження).

Оцінка та лікування дифузної В-крупноклітинної лімфоми можуть відрізнятися залежно від клітини походження.

Аналізи на білки дозволяють визначити, чи сформувалася дифузна В-великоклітинна лімфома з В-клітин гермінативного центру (ВГЦ) або з інших В-клітин (не-ВГЦ). Для ідентифікації білків часто застосовують лабораторний аналіз, який називається імуногістохімічним (ІГХ). Для нього використовують зразки тканин. Також проводиться лабораторний аналіз проточної цитометрії. Для нього можна використовувати зразок крові чи тканини.

Для дифузної В-крупноклітинної лімфоми властиві певні комбінації білків. Наприклад, дифузна В-великліткова лімфома часто містить білки CD20 і CD45 і не містить CD3. Клітини ВГЦ містять CD10 на відміну від клітин не-ВГЦ.

Реаранжування генів

Більшість клітин містять 46 довгих ниток (або 23 пари) ДНК (дезоксирибонуклеїнової)

кислоти). Невеликі сегменти ДНК називають генами. Реаранжування генів – це злиття частин двох різних генів із заснуванням нового гена. Для створення плану лікування необхідно визначити наявність реаранжування MYC. Реаранжування генів виявляють за допомогою каріотипування та флуоресцентної гібридизації in situ (FISH). При виявленні реаранжування MYC також необхідно виконати аналіз наявності реаранжування BCL2 і BCL6.

Лімфому з реаранжуванням MYC та реаранжуванням BCL2 або BCL6 називають «double-hit» B-клітинною лімфомою високого ступеня злоякісності. При присутності в клітинах всіх трьох типів реаранжувань рак називають “triple-hit” B-клітинною лімфомою високого ступеня злоякісності. Лікування таких лімфів відрізняється від лікування дифузної В-крупноклітинної лімфоми.

Імунофенотипування

Імунофенотипування – це дослідження клітинних білків визначення типу клітини. Його використовують для діагностики раку крові та лімфом. Для виявлення білків використовують два типи лабораторних аналізів: імуногістохімію (ІГХ) та проточну цитометрію. Діагноз встановлюють залежно від цього, які білки виявляють за результатами цих аналізів, а які ні.

При підозрі на дифузну В-великліткову лімфому для ідентифікації типу лімфоми потрібно визначити наявність зазначених далі білків.

Комплексне ІГГ-дослідження

• BCL2, BCL6, CD3, CD5, CD10, CD20, CD45, IRF4/MUM1, Ki-67 та MYC

Проточна цитометрія

• CD45, CD3, CD5, CD10, CD19, CD20, а також білки легких ланцюгів каппа та лямбда

Іноді вона стане в нагоді для визначення підтипу лімфоми. Потрібно визначити наявність таких білків.

Комплексне ІГГ-дослідження

• ALK, CD30, CD138, циклін D1, EBER-ISH, HHV8, SOX11, а також легкі ланцюги каппа та лямбда

Дифузна В-великліткова лімфома може поширюватися за межі лімфатичної системи. Іноді при постановці діагнозу її знаходять у кістковому мозку. Іноді вона поширюється на ЦНС. Щоб підтвердити, що рак дістався цих органів, необхідно провести біопсію. Аналіз кісткового мозку допомагає планувати лікування. Взяти зразок кісткового мозку можна двома способами. Для проведення біопсії кісткового мозку приймають зразок кісткової тканини та м’якого кісткового мозку. При аспірації кісткового мозку беруть взірець рідини кісткового мозку. Якщо під час ПЕТ-КТ виявили рак у кістковій тканині, потреби у проведенні біопсії кісткового мозку немає. Якщо кістках раку не виявлено, для підтвердження результатів візуалізаційних досліджень необхідно виконати біопсію кісткового мозку.

Люмбальна пункція

Якщо є підозра на ураження ЦНС, може бути проведена люмбальна пункція.

Фертильність та вагітність

Тест на вагітність

Деякі види лікування раку можуть бути шкідливими для ненародженої дитини. Якщо є ймовірність того, що пацієнтка може бути вагітною, зробіть тест на вагітність перед лікуванням. Від його результату залежатимуть варіанти лікування

Контрацепція

Під час лікування не можна вагітніти або дозволяти вагітність партнерці пацієнта.

За потреби може бути призначена консультація репродуктолога.

Таким чином, перед початком лікування необхідно виконання наступних обстежень:

Обстеження перед початком лікування при дифузній В-крупноклітинній лімфомі

Анамнез та об’єктивний огляд	Анамнез, включаючи симптоми До об’єктивного огляду, включаючи обстеження ділянок, насичених лімфатичними вузлами, печінки та селезінки Функціональний статус
Аналізи крові	Загальний аналіз крові з лейкоцитарною формулою Повна метаболічна панель. ЛДГ Сечова кислота Бета-2-мікроглобулін за потребою
Аналізи інфекційних захворювань	Аналіз на гепатит В Аналіз на гепатит С за потреби Аналіз на ВІЛ за потреби
Візуалізація	ПЕТ-КТ всього тіла з діагностичною КТ або без неї КТ або МРТ шиї або голови за необхідності
Обстеження серця	кардіографія або дослідження MUGA, якщо заплановано проведення певних видів хіміотерапії
Прогностичні оцінки	Система стадування Лугано (модифікація класифікації Анн-Арбор) Міжнародний прогностичний індекс (МПІ) МПІ для центральної нервової системи (ЦНС)
Біопсія	Біопсія кісткового мозку з або без аспірації Люмбальна пнкція при необхідності
Фертильність та вагітність	Тест на вагітність, якщо планується проведення хіміотерапії чи променевої терапії Консультування з питань фертильності за необхідності

Лікування

Лікування дифузної В-крупноклітинної лімфоми часто буває ефективним. Пацієнтам пропонують різні варіанти лікування залежно від стадії раку та інших факторів. Дифузна В-великліткова лімфома часто виліковна. Якщо вилікувати рак не вдається, лікування може полегшити симптоми, контролювати зростання пухлини та продовжити життя пацієнта.

Хіміотерапія	основне лікування для більшості пацієнтів з НХЛодна з найпоширеніших комбінацій: CHOP Циклофосфамід, доксорубіцин (або гідроксидаунорубіцин), вінкристин (онковін) та преднізолон
Променева терапія	Може використовуватися як основне лікування при деяких типах НХЛ, якщо в стадії I або II іноді використовується разом з хіміотерапією для прогресуючих і більш агресивних лімфом може пом’якшити симптоми, викликані лімфомою з метастазами у внутрішні органи
Трансплантація кісткового мозку	потенційне використання у пацієнтів із рецидивом НХЛ
Хірургічне лікування	резекція пухлини

Зупинимося докладніше на всіх режимах терапії для лікування дифузної В-крупноклітинної лімфоми

Препарати для лікування дифузної В – великоклітинної лімфом

Лікування антитілами

Для лікування дифузної В-крупноклітинної лімфоми використовуються моноклональні антитіла.

Є два препарати для лікування дифузної В-крупноклітинної лімфоми на основі антитіл.

•  Ритуксимаб
• Тафасітамаб-схих

Ритуксимаб прикріплюється до CD20, білка на поверхні клітин, а тафаситамаб-схих – до білка CD19. Вони позначають клітини, щоб імунна система пацієнта могла знайти та знищити їх. Вони можуть вбивати клітини безпосередньо.

Кон’югати антитіл із лікарським засобом

Кон’югати антитіл із лікарським засобом прикріплюються до білків на поверхні клітин, а потім вивільняють препарат, що призводить до загибелі клітин. Існують два кон’югати антитіл з лікарськими засобами для лікування дифузної В-крупноклітинної лімфоми.

• Брентуксімаб ведотин
• Полатузумаб ведотин

Брентуксімаб ведотин прикріплюється до поверхневого білка CD30, а полатузумаб ведотин до білка CD79b. Не у всіх пацієнтів з дифузною В-крупноклітинною лімфомою на ракових клітинах міститься білок CD30.

Хіміотерапія

Хіміотерапія пошкоджує та вбиває ракові клітини. Вона також може змусити клітини самознищуватись. Для лікування дифузної В-крупноклітинної лімфоми часто застосовують хіміотерапію разом із ритуксімабом. Таке комбіноване лікування називають хіміоімунотерапією.

Для лікування дифузної В-крупноклітинної лімфоми використовуються різні типи хіміотерапії. Застосовують препарати для хіміотерапії із різних класів.

• Алкілуючі засоби: бендамустин, карбоплатин, цисплатин, циклофосфамід, іфосфамід, оксаліплатин, прокарбазин.
• Антрацикліни: доксорубіцин.
• Антиметаболіти: гемцитабін, метотрексат, цитарабін.
• Рослинні алкалоїди: вінкрістин, етопозид.

Кортикостероїди

Для зменшення запалення часто використовують препарати із класу кортикостероїдів. Ці засоби токсичні для клітин лімфоми. Для лікування застосовують кортикостероїди преднізон, метилпреднізолон та дексаметазон. Їх включають деякі схеми хіміоіммунотерапії.

Імуномодулятори

Препарати-імуномодулятори змінюють деякі частини імунної системи. Для лікування або профілактики рецидиву дифузної В-крупноклітинної лімфоми іноді застосовують імуномодулятор леналідомід. Леналідомід можуть вводити разом з терапією ритуксімабом або тафасомтамабом-схих.

Таргетна терапія

Препарати таргетної терапії виділяють в окремий клас. Вони уповільнюють специфічний процес зростання ракових клітин. Вплив такого лікування на здорові клітини менш шкідливий, ніж у разі хіміотерапії.

Інгібітори кіназ

Кінази беруть участь у багатьох хімічних шляхах усередині клітин; деякі з цих шляхів контролюють зростання клітин. Кінази прикріплюють фосфати до білків, змінюючи їхню дію. Інгібітори кіназ – це препарати, що зупиняють активність кіназ у ракових клітинах. Ібрутін би зупиняє активність тирозинкінази Брутона. Завдяки цьому зменшується кількість нових ракових клітин, що утворилися.

Низькомолекулярні інгібітори

Білок Експортін-1 допомагає передавати команди від клітинного ядра. Це можуть бути команди, які змушують клітину розмножуватися чи помирати. Препарат Селінексор діє експортін-1, зупиняючи передачу цих команд.

Променева терапія

Для променевої терапії дифузної В-крупноклітинної лімфоми використовують високоенергетичне рентгенівське опромінення. Рентгенівські промені ушкоджують ДНК у ракових клітинах. Це або вбиває ракові клітини, або зупиняє утворення нових ракових клітин.

Застосування променевої терапії ураженої ділянки дозволяє лікувати лімфому саме в тих місцях, де її було виявлено під час діагностики. Її можуть призначити після хіміоімунотерапії або трансплантації стовбурових клітин крові.

Трансплантація стовбурових клітин крові

За допомогою трансплантації стовбурових клітин крові (або гемопоетичних клітин) можна замінити пошкоджені або знищені стволові клітини здоровими. Здорові стовбурові клітини формують новий кістковий мозок та нові клітини крові. Можлива трансплантація двох типів.

• Аутологічна трансплантація
• Алогенная трансплантація

Аутологічну трансплантацію називають високодозовою терапією за допомогою аутологічними стовбуровими клітинами (HDT/ASCR). Спочатку у пацієнта береться певна кількість здорових стовбурових клітин. Потім вам проводять хіміотерапію, щоб вбити ракові клітини. Хіміотерапія вб’є і кровотворні клітини кісткового мозку. Потім здорові стовбурові клітини повернуть підтримки кісткового мозку.

Для алогенної трансплантації використовують донорські здорові стовбурові клітини. Спочатку проводять попередню терапію, щоб вбити клітини кісткового мозку пацієнта. Потім пацієнту запровадять донорські клітини. Ці клітини утворюють новий здоровий кістковий мозок. Крім того, вони будуть атакувати ракові клітини, які не вбили попереднє лікування.

Терапія Т-клітинами CAR CD19

Для цієї терапії використовують власні Т-клітини пацієнта. У пацієнта береться певна кількість Т-клітин, до яких до лабораторії додадуть рецептор антигену (CAR). Тепер ці Т-клітини будуть запрограмовані на пошук клітин лімфоми. Т-клітини з CAR повернуть в організм пацієнта, де вони шукатимуть та знищуватимуть ракові клітини. Терапію Т-клітинами з CAR CD19 проводять за допомогою препаратів цісагенлеклейцелу та аксікабтагену цілолейцелу.

Терапія першої лінії

Терапією першої лінії називають перший курс лікування чи першу серію курсів. Найчастіше основним лікуванням є системна терапія. Вона передбачає застосування препаратів, що переміщуються кровотоком та знищують рак у всьому організмі.

Дуже поширеною системною терапією при дифузній В-крупноклітинної лімфоми є хіміоімунотерапія. Вона включає хіміотерапію та ритуксімаб. Терапія проводиться циклами, коли дні лікування змінюються днями перерви. Як терапію першої лінії також використовують місцеву терапію. Вона спрямована на видалення раку у конкретній ділянці. Місцева терапія для дифузної В-крупноклітинної лімфоми – променева терапія ураженої ділянки. Зазвичай її виробляють щодня протягом кількох тижнів.

Відповідь на лікування

Результати лікування оцінюють за допомогою візуалізації. Для цього використовують позитронно-емісійну томографію з діагностичної комп’ютерної томографії (ПЕТ-КТ). КТ виробляють із контрастною речовиною. Результати візуалізаційних досліджень після лікування порівнюватимуть із результатами тих самих досліджень до лікування. Для підтвердження результатів візуалізації може знадобитися біопсія. За системою Лугано розрізняють 4 типи відповіді.

• Повна відповідь – найкращий можливий результат. За результатами візуалізації виявлено зменшення пухлини настільки, що можна говорити про сприятливий прогноз. Органи нормального розміру. Кістковий мозок у нормальному стані.
• Часткова відповідь – зменшення пухлини, але меншою мірою, ніж при повній відповіді.
• Відсутність відповіді явних змін пухлини немає. Цей результат також називають стабільним захворюванням.
• Прогресування захворювання – погіршення раку.

Подальша медична допомога

Пацієнти повинні бути під наглядом лікарів. Лімфому, повторно виявлену під час обстеження, називають рецидивом. Раннє виявлення рецидиву дозволить своєчасно розпочати лікування.

Терапія другої лінії

Терапію другої лінії використовують для лікування рецидиву раку. Вона також показана у випадках відсутність покращення після терапії першої лінії. Такий рак без покращення називають рефрактерним. Варіанти лікування залежать від того, чи включена до плану лікування трансплантація стовбурових клітин крові.

Лікування планується з урахуванням різних чинників, однією з найважливіших є – стадія раку. Варіанти лікування, залежно від стадії раку, перераховані в таблиці.

• Рак 1-ї та 2-ї стадії лікують однаково, оскільки поширення таких пухлин обмежене.
• Рак 3-ї та 4-ї стадії лікують однаково, оскільки такі пухлини дуже поширені.

Хіміоімунотерапія

Стандарт терапії першої лінії – RCHOP. RCHOP зазвичай виробляють 21-денними циклами.

Проведення 14-денного циклу позначають як RCHOP-14. Для деяких людей RCHOP може виявитися надто шкідливим, тому можливе застосування менш важкої схеми. Якщо хіміотерапія неможлива, лікування раку 1-ї та 2-ї стадії може обмежуватися променевою терапією ураженої ділянки.

1 та 2 стадія

Для раку 1-ї та 2-ї стадії прогноз сприятливий.

Цілі терапії в цьому випадку – вилікувати рак та обмежити токсичні ефекти. Для досягнення цієї мети вибирають варіанти лікування залежно від наступних факторів:

• розмір пухлини та
• значення Міжнародного прогностичного індексу (МПІ).

Терапія першої лінії

1 стадія 2 стадія	Якщо пухлина невеликого розміру, а МПІ дорівнює 0, доступні наступні 3 варіанти: • від 4 до 6 циклів RCHOP-14 • від 4 до 6 циклів RCHOP-14, а потім променева терапія ураженої ділянки • 4 цикли RCHOР, а потім 2 цикли ритуксимабу
	Якщо пухлина невеликого розміру, а МПІ дорівнює 1 або вище, доступні наступні 3 варіанти: • 3 цикли RCHOP, а потім променева терапія ураженої ділянки • 6 циклів RCHOP • 6 цикли RCHOP, а потім променева терапія ураженої ділянки
	Якщо пухлина великого розміру, доступні наступні 2 варіанти: • 6 циклів RCHОР • 6 циклу RCHOP, а потім променева терапія ураженої ділянки
3 стадія 4 стадія	Доступні наступні 2 варіанти: • клінічне дослідження • від 2 до 4 циклів RCHOP, а потім оцінка результатів терапії За наявності повної або часткової відповіді необхідно завершити 6 циклів RCHOP. Якщо відповідь відсутня або прогресує захворювання див. Таблиці Трансплантація стовбурових клітин та терапія другої лінії, якщо не планується трансплантація

Багатьом пацієнтам призначають 6 циклів RCHOP. Найменша кількість циклів дозволяє зменшити токсичні ефекти терапії. Після завершення всіх циклів RCHОР буде проведено оцінку результатів лікування.

Якщо проведення променева терапія ураженої ділянки не заплановано, наступні кроки будуть наступними.

• розпочати подальшу медичну допомогу, якщо досягнуто повної відповіді;
• почати терапію другої лінії, якщо результати гірші за повну відповідь.

Альтернативний варіант дій у разі часткової відповіді – променева терапія ураженої ділянки.

3 та 4 стадія

Більш ніж у половини пацієнтів на момент встановлення діагнозу дифузної В-крупноклітинної лімфоми захворювання розвинулося до 3-ї або 4-ї стадії. Для багатьох із них лікування може стати можливістю контролювати захворювання тривалий час.

Системна терапія Схеми терапії першої лінії

Пріоритетні схеми RCHOP (21- або 14-денний цикл)

Інші схеми  Дорослі в хорошій фізичній формі EPOCH з коригуванням дози та ритуксимаб Дорослі із захворюваннями серця RCEPP RCDOP EPOCH з коригуванням дози та ритуксимаб RCEOPRGCVP Ослаблені дорослі або дорослі старші з іншими захворюваннями RCEPPRCDOP R-mini- CH

Стандартне лікування для поширеного раку складається із 6 циклів RCHОР. Оцінку результатів лікування буде проведено після 2-4 циклів. За наявності часткової чи повної відповіді необхідно завершити 6 циклів RCHOP. Якщо терапія RCHOP виявилася неефективною, проводять терапію другої лінії. Після завершення 6 циклів буде проведено повторну оцінку результатів лікування. Після досягнення повної відповіді можливе застосування променевої терапії ураженої ділянки, якщо пухлина була масивною або рак був присутній у кістках. Якщо результат був гіршим за повну відповідь необхідно розглянути терапію «другої лінії».

Іноді дифузна В-великліткова лімфома поширюється в центральну нервову систему (ЦНС). Більшість захворювань, що уразили ЦНС, можна вилікувати за допомогою метотрексату.

Променева терапія ураженої ділянки

У більшості пацієнтів для лікування раку 1-ї та 2-ї стадії може бути достатньо променевої терапії ураженої ділянки після RCHOP. Цю терапію проводять не всім випадків нераспространенного раку, лише для пухлин, ймовірність рецидиву яких досить висока. У разі лімфоми яєчок замість променевої терапії ураженої ділянки використовують променеву терапію мошонки. Після завершення всіх циклів RCHОР буде проведено оцінку результатів лікування.

Для опису результатів ПЕТ-КТ радіологи використовують 5-бальну шкалу ПЕТ (PET Five-Point Scale, 5-PS). Варіанти променевої терапії ураженої ділянки залежно від відповіді лікування зазначені в таблиці.

Променева терапія ураженої ділянки для 1-ї та 2-ї стадій

Повна відповідь на RCHOP	променева терапія ураженої ділянки зі стандартною дозою опромінення
Часткова відповідь на RCHОР	Якщо значення за 5-бальною шкалою ПЕТ дорівнює 4, доступний наступний варіант: променева терапія ураженої ділянки з підвищеною дозою опромінення
	Якщо значення за 5-бальною шкалою ПЕТ дорівнює 5, доступні наступні 3 варіанти: • променева терапія ураженої ділянки з підвищеною дозою опромінення; 14 • клінічне дослідження
Відсутність відповіді чи прогресування захворювання	Трансплантація стовбурових клітин або друга лінія терапії, якщо не запланована трансплантація

За наявності повної відповіді проведення променевої терапії ураженої ділянки планується як із варіантів. У разі часткової відповіді доступні такі варіанти:

високодозова променева терапія ураженої ділянки, аутологічна трансплантація або клінічне дослідження залежно від балу за шкалою 5-PS. Якщо відповідь відсутня чи прогресує захворювання, проводиться терапія другої лінії.

Після завершення променевої терапії ураженої ділянки буде проведено повторну оцінку результатів лікування. Щоб побачити справжні результати, може знадобитися кілька тижнів. ПЕТ-КТ слід провести щонайменше 8 тижнів після терапії.

Подальша медична допомога

Її починають після досягнення повної відповіді.

Хоча дифузна В-великліткова лімфома виліковна, дуже важливо контролювати її рецидив. Для виявлення можливого рецидиву застосовують збирання анамнезу, об’єктивний огляд та аналізи крові. Деяким пацієнтам призначають візуалізаційні дослідження.

Графік цих обстежень представлений у таблиці.

Таблиця. Подальша медична допомога.

Анамнез, об’єктивний огляд та аналізи крові	Кожні 3-6 місяців протягом 5 років після терапії. Щороку, починаючи з 6-го року після терапії.
При необхідності КТ грудної клітки, черевної порожнини та тазу з контрастною речовиною або ПЕТ-КТ, якщо рак можна виявити лише за допомогою цього методу	Якщо 1-й та 2-й стадія, візуалізаційні дослідження при необхідностіЯкщо 3-я та 4-я стадії, не частіше кожних 6 місяців протягом 2 років після терапії

Терапія другої лінії

У випадках рецидиву та недостатньої ефективності хіміоімунотерапії застосовують терапію другої лінії. Варіанти лікування залежатимуть від можливості провести трансплантацію стовбурових клітин крові.

Можливість проведення трансплантації визначається на основі багатьох факторів, таких як:

• інші захворювання, крім раку;
• рівень функціонування органів;
• бажання пацієнта.

Трансплантація стовбурових клітин

 Якщо запланована трансплантація, спочатку необхідно провести системну терапію. Схеми другої лінії припускають хіміотерапію. Може бути доданий ритуксімаб. Системну терапію використовують для зменшення ступеня поширеності раку в організмі. Цією допомогою можна оцінити достовірну ефективність трансплантації. Трансплантація успішніша при позитивних результатах системної терапії.

Після системної терапії одним із варіантів може бути клінічне дослідження. Можливе проведення клінічного дослідження, трансплантації чи нового виду лікування. За наявності часткової чи повної відповіді зазвичай проводять аутологічну трансплантацію. Для окремих пацієнтів можливе проведення алогенної трансплантації. Після трансплантації будь-якого типу може проводитися променева терапія ураженої ділянки на лікування конкретної ділянки тіла.

Якщо результат гірший за повну відповідь, можливе використання терапії Т-клітинами з CAR CD19. Таке лікування включає застосування аксикабтагену цілолейцелу та тисагенлеклейцелу.

Таблиця. Трансплантація стовбурових клітин. На початку одержання системної терапії з наступною оцінкою результатів.

Повна відповідь	Доступні наступні 5 варіантів: Аутологічна трансплантація Аутологічна трансплантація, а потім променева терапія ураженої ділянки Клінічне дослідження У деяких випадках алогена трансплантація
Часткова відповідь	Доступні наступні 6 варіантів: Терапія Т-клітинами з CAR CD19 Аутологічна трансплантація Аутологічна трансплантація, а потім променева терапія ураженої ділянки Клінічне дослідження У деяких випадках алогенна трансплантація У деяких випадках алогенна трансплантація, а потім променева терапія ураженої ділянки
Відсутність відповіді чи прогресування захворювання	Доступні наступні 4 варіанти: Терапія Т-клітинами з CAR CD19 Клінічне дослідженняСистемна терапія другої та третьої лініїПідтримуюча терапія, включаючи променева терапія ураженої ділянки

Інші види терапії другої лінії

Якщо відповідь відсутня чи прогресує захворювання, доступні такі варіанти, як системна терапія та підтримуюча терапія. Інша схема другої лінії може виявитися ефективнішою, ніж та, яку пацієнт вже отримав. Підтримуюча терапія включає лікування проблем зі здоров’ям, спричинених раком або його лікуванням.

Променева терапія ураженої ділянки може знизити дискомфорт від раку. Крім трансплантації існують інші варіанти лікування, здатні полегшити симптоми та продовжити життя пацієнта. Якщо проведення трансплантації не планується, проводиться терапія «другої лінії».

Один рецидив чи рефрактерний рак	Доступні наступні варіанти: Клінічне випробуванняСистемна терапія другої лініїПідтримуюча терапія, включаючи променеву терапію ураженої ділянки
Два рецидиви або більше, або рефрактерний рак	Доступні наступні 4 варіанти: Терапія Т-клітинами з CAR CD19Клінічне випробуванняСистемна терапія другої та третьої лініїПідтримуюча терапія, включаючи променеву терапію ураженої ділянки

Терапія другої лінії, якщо не заплановано трансплантацію

Клінічні випробування можуть бути одним із варіантів. Крім того, системна терапія може уповільнити розвиток раку. У разі рецидиву або рефрактерності раку можливе використання терапії Т-клітинами з CAR CD19. Таке лікування включає застосування аксикабтагену цілолейцелу та тисагенлеклейцелу.

Системна терапія. Схеми терапії другої та третьої лінії

Схеми, що використовуються, якщо заплановано проведення трансплантації Пріоритетні схеми DHAP з ритуксимабом або без нього DHAX з ритуксимабом або без нього GDP з ритуксимабом або без нього ICE з ритуксимабом або без нього Інші схеми ESHAP з або без ритуксимабом GemOx з ритуксимабом або без нього MINE 3 ритуксимабом або без нього

Схеми, що використовуються, якщо не заплановано проведення трансплантації Пріоритетні схеми GemOX з ритуксимабом або без нього Полатузумаб ведотин з ритуксимабом або без нього, а також з бендамустином або без нього  Інші схеми CEPP з ритуксимабом або без нього СЕОР з ритуксимабом або без нього GDP з ритуксимабом або без нього Гемцитабін і винорельбін з коригуванням дози з ритуксимабом або без нього  Ритуксимаб Тафастомаб і ленолідомід   Корисні в деяких випадках Брентуксимаб ведотин у випадку CD30-позитивної дифузної великоклітинної В-клітинної лімфоми Бендамустин з ритуксимабом або без нього Ібрутиніб у разі дифузної В-крупноклітинної лімфоми з не-ВГЦ В-клітинами Леналідомід з ритуксимабом або без нього у разі дифузної В-крупноклітинної лімфоми з не-ВГЦ В-клітинами Т-клітинна терапія CAR CD19 Аксікабтаген цілолейцел Тізагенлейцель Схема третьої лінії, зокрема після трансплантації або Т-клітинної терапії CAR Селінексор

Підтримуюча терапія здатна полегшити симптоми, спричинені раком або його лікуванням. Підтримуюча терапія спрямована на покращення якості життя пацієнта.

Підтримуюча терапія

Підтримуюча терапія спрямована на покращення якості життя пацієнта. Підтримуюча терапія може задовольнити різні потреби. Вона дозволяє запобігти виникненню психологічних чи фізичних симптомів чи полегшити їх.

Побічні ефекти від лікування

Більшість побічних ефектів з’являються незабаром після початку лікування та проходять після його закінчення. Однак інші побічні ефекти є довгостроковими або можуть виявитися через багато років.

Прогноз

5-річне відносне виживання хворих на НХЛ становить 71%.

Прогноз залежить від кількох факторів (наприклад, гістології пухлини, стадії пухлини та віку пацієнта):

• насамперед залежить від гістології
• вдруге під впливом клінічних параметрів, включаючи вік, наявність екстранодального захворювання та стадію.

Зареєструйтеся на нашому сайті прямо зараз, щоб мати доступ до більшої кількості навчальних матеріалів!

Зареєструватися

Підписатися на наші сторінки:

• Facebook
• Telegram
• Instagram
• Pinterest
• YouTube