Shopping Cart

No products in the cart.

Return To Shop
КлінКейсКвест
КлінКейсКвест

Вторинні ураження центральної нервової системи у хворих з дифузною В-великоклітинною лімфомою

Julia Malysheva 22 Березня, 2023

Julia Malysheva

Вторинні ураження центральної нервової системи (ЦНС) — нечасте (2–9%), проте грізне ускладнення дифузної В-великоклітинної лімфоми. В усьому світі проводиться пошук методик діагностики, профілактики та підвищення ефективності лікування таких пацієнтів.

У лікуванні пацієнтів з  онкогематологічними захворюваннями протягом останніх десятиліть досягнуто значних успіхів, в тому числі при дифузній В-великоклітинній лімфомі. Цей найбільш розповсюджений підтип неходжкінських лімфом є потенційно курабельним захворюванням; повне виліковування можливе у 50% хворих. Втім у частини пацієнтів перебіг захворювання є вкрай несприятливим. До таких хворих належать пацієнти з вторинним ураженням центральної нервової системи (ЦНС). До категорії «вторинних уражень ЦНС» включають ізольовані вогнища або комбінацію ураження структур ЦНС разом із системним ураженням при первинній діагностиці дифузної В-великоклітинної лімфоми або рецидиві. Їх слід відокремлювати від поняття «первинної лімфоми ЦНС», що включає захворювання, яке локалізується лише в структурах ЦНС при встановленні діагнозу. При залученні органів ЦНС (первинно або у рецидиві) виживаність пацієнтів є вкрай незадовільною (2–9 міс). Лікування таких хворих вимагає особливих підходів, із застосуванням хіміопрепаратів, які проникають через гематоенцефалічний бар’єр (ГЕБ).

Епідеміологія. Клініка. Діагностика.

Ураження ЦНС при первинній діагностиці дифузної В-великоклітинній лімфомивиявляють у близько 5% випадків. Ураження ЦНС при рецидиві розвивається у 2–9% випадків. У норвезькому дослідженні, в якому проведено аналіз даних 2514 пацієнтів з агресивними лімфомами, рецидив з ураженням ЦНС виявили у 106 (4,2%) осіб, при цьому у 66% із них він відбувся після завершення хіміотерапії (ХТ) першої лінії, а у 34% пацієнтів — під час її проведення. Розповсюдження клітин лімфоми у структури ЦНС може відбуватися декількома шляхами: гематогенно, проростанням пухлини з уражених кісток або периневральними просторами. Залучення структур ЦНС може проявлятися як ураженням тканини головного мозку, так і ураженням мозкових оболонок або інших структур ЦНС. Дані щодо локалізації ураження суттєво відрізняються в різних дослідженнях, проте найчастіше відмічають ураження мозкових оболонок/виявлення клітин лімфоми у спинномозковій рідині (близько ⅔ випадків). Ураження спинного мозку або перидурального простору є досить рідкісною локалізацією і становить близько 4% випадків. У більшості випадків стан пацієнта є тяжким, симптоматика швидко прогресує. Клінічна картина при ураженні ЦНС зумовлена локаліза­цією вогнищ і може проявлятися як симптомами підвищення внутрішньо-черепного тиску (головний біль, нудота, судоми), так і вогнищевою симптоматикою відповідно до функцій ураженої зони (парестезії, парези, зміни ментального статусу та ін.). Проте частина пацієнтів залишаються безсимптомними.

З метою підтвердження наявності ураження структур ЦНС застосовуються візуалізуючі методи дослідження та дослідження спинномозкової рідині. Найбільш показовим серед візуалізуючих методів дослідження залишається магнітно-резонансна томографія (МРТ). Цей метод дозволяє найкраще візуалізувати структури ЦНС та їх вогнищеве ураження. У пацієнтів, які мають протипоказання до проведення МРТ, може застосовуватися комп’ютерна томографія з внутрішньовенним контра­стуванням. Роль надзвичайно популярного наразі методу позитронно-емісійної томографії (ПЕТ)/комп’ютерної томографії (КТ) чітко не визначена. Не підлягає сумніву діагностична цінність зазначеного методу у виявленні вогнищ лімфоми поза межами ЦНС. Проте у дослідженнях, покликаних охарактеризувати роль ПЕТ у діагностиці уражень ЦНС, відсутня єдина думка щодо практичної цінності методу. Дискутабельними залишаються питання щодо зіставності змін, виявлених при ПЕТ та МРТ, оптимальної методики проведення ПЕТ (вид радіофармпрепарату) та ін. Органи ЦНС мають високий природній рівень накопичення 18F-флюородезоксиглюкози (18F-ФДГ), проте у пухлинній тканині, зокрема при ураженні лімфомою, рівень накопичення у вогнищі може бути у 2,5 раза вищим, ніж у сірій речовині. Водночас згідно з даними N. Kawai та співавторів (2010) три з чотирьох сканів не дозволяють виявити вогнища у ЦНС. Більшість публікацій, які стосуються ролі ПЕТ/КТ у діагностиці уражень ЦНС при дифузній В-великоклітинній лімфомі, опубліковані у період 2008–2013 рр. З урахуванням відсутності більш актуальних публікацій проведення ПЕТ/КТ при ураженнях ЦНС відіграє другорядну роль порівняно з МРТ та в основному має за мету оцінку системності процесу.

Проведення люмбальної пункції з подальшим цитологічним або цито­флуориметричним дослідженням спинномозкової рідини дозволяє виявити клітини лімфоми у лікворі. Останній метод є більш інформативним. Під час дослідження ліквору необхідно провести підрахунок кількості лейкоцитів та їх морфологічне дослідження, визначення рівня протеїну та глюкози. Перші два показники, як правило, мають бути підвищеними, а рівень глюкози — зниженим. За даними A.J. Ferreri та співавторів (2009), проведення проточної цитофлуориметрії та виявлення аранжування генів важких ланцюгів імуноглобулінів також є обов’язковими методами обстеження.

Необхідність виконання біопсії вогнищ у ЦНС є одним з найбільш спірних питань. Згідно зі стандартами діагностики та лікування лімфом діагноз має бути підтверджено гістологічно, незалежно від того, чи це первинна діагностика, чи підо­зра на рецидив. Зокрема, у нашій країні при підозрі на рецидив дифузної В-великоклітинної лімфомі з ізольованим ураженням ЦНС проведення біопсії у більшості випадків неможливе через брак часу та доступу до спеціалізованих центрів, які можуть провести таке втручання, та у зв’язку з високою вартістю самої процедури і подальшого лікування.

Прогноз у пацієнтів із вторинним ураженням ЦНС є несприятливим. Виживаність без лікування становить декілька місяців. У випадку рецидиву дифузної В-великоклітинної лімфоми з або без ураження ЦНС виявлено статистично значущу різницю у виживаності хворих: 3-річна загальна виживаність становила 11 та 27% відповідно (р=0,004).

У зв’язку з несприятливим прогнозом у пацієнтів із вторинним ураженням ЦНС значна увага приділяється визначенню вірогідності розвитку цих уражень та їх профілактики. 

Профілактика

Рецидив ЦНС виникає приблизно у 5% пацієнтів під час перебігу дифузної В-великоклітинної лімфоми та має несприятливий прогноз. Це міркування призвело до прийняття профілактики рецидивів в ЦНС, хоча відомі фактори ризику не дозволяють точно передбачити рецидиви ЦНС, оскільки вони мають недостатню чутливість і специфічність. Тим не менш, кілька підгруп пацієнтів, ймовірно, мають високий ризик системних рецидивів і рецидивів ЦНС.  Ці підгрупи включають пацієнтів з тестикулярною лімфомою або тих, у кого залучено більше ніж одну екстранодальну ділянку плюс принаймні один додатковий фактор ризику. Для таких пацієнтів ми рекомендуємо відмовитися від профілактичної інтратекальної хіміотерапії через рідкість ізольованих лептоменінгеальних рецидивів, відсутність доказової ефективності та потенційні шкідливі побічні ефекти, пов’язані з цією процедурою. Оскільки багато подій з боку ЦНС є результатом первинної резистентності до лікування або супроводжують системні рецидиви, високі дози внутрішньовенного метотрексату було запропоновано як альтернативний підхід.

Загалом було включено 2164 пацієнтів (віком від 18 до 80 років) з агресивними В-клітинними лімфомами (80% дифузна В-великоклітинна лімфома), які отримували ритуксимаб і CHOP (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, преднізон), подібну хіміотерапію, які були включені в дослідження Німецької групи з вивчення Неходжкінської лімфоми високого ступеня злоякісності та міжнародного дослідження MabThera, були проаналізовані на наявність рецидиву/прогресування в ЦНС. Отриману модель ризику було перевірено на незалежному наборі даних про 1597 пацієнтів із дифузною В-великоклітинною лімфомою, ідентифікованих у базі даних щодо лімфоїдного раку Британської Колумбійської агенції з раку.

Модель ризику складається з факторів Міжнародного прогностичного індексу (IPI) на додаток до ураження нирок та/або надниркових залоз (CNS-IPI). У моделі трьох груп ризику група низького ризику (46% усіх проаналізованих пацієнтів), група середнього ризику (41%) і група високого ризику (12%) показали 2-річну частоту захворювань ЦНС 0,6% (ДІ від 0% до 1,2%), 3,4% (ДІ від 2,2% до 4,4%) і 10,2% (ДІ від 6,3% до 14,1%) відповідно. 

Пацієнти з валідаційного набору даних Британської Колумбійської онкологічної агенції показали однакові показники захворювань ЦНС для низького ризику (0,8%; ДІ від 0,0% до 1,6%), середнього ризику (3,9%; ДІ від 2,3% до 5,5%) та групи високого ризику (12,0%; ДІ від 7,9% до 16,1%).

Було зроблено висновок, що  CNS-IPI є надійним, високовідтворюваним інструментом, який можна використовувати для оцінки ризику рецидиву/прогресування ЦНС у пацієнтів із дифузною В-великоклітинною лімфомою, які отримували хіміотерапію R-CHOP (ритуксимаб плюс циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин і преднізон). Близько 90% пацієнтів із дифузною В-великоклітинною лімфомою належать до груп низького та середнього ризику та мають ризик рецидиву ЦНС < 5%; вони можуть бути позбавлені будь-якого діагностичного та терапевтичного втручання. Навпаки, ті, хто входить до групи високого ризику, мають > 10% ризику рецидиву ЦНС, і їм слід розглянути можливість проведення досліджень, спрямованих на ЦНС, і профілактичних втручань.

Результат лікування пацієнтів із системною дифузною В-великоклітинною лімфомою покращився за останнє десятиліття з додаванням терапії моноклональними антитілами. На жаль, приблизно у 5% цих пацієнтів все ще розвинувся вторинний рецидив центральної нервової системи (ЦНС), який незмінно супроводжувався швидкою смертю. Цей показник значно підвищується у пацієнтів з ознаками високого ризику. Незважаючи на те, що для таких пацієнтів зазвичай використовується профілактика рецидиву ЦНС за допомогою інтратекального або внутрішньовенного введення метотрексату, як відомо авторам, стандартів лікування не існує. Ретроспективно оцінено роль високих доз системного метотрексату в поєднанні зі стандартним циклофосфамідом, доксорубіцином, вінкристином і преднізоном з хіміотерапією ритуксимабом (R-CHOP) для зменшення рецидивів ЦНС у пацієнтів високого ризику.

Загалом 65 пацієнтів із дифузною В-великоклітинною лімфомою та факторами ризику ЦНС були ідентифіковані в досліджуваному закладі між 2000 та 2008 роками, які отримували внутрішньовенний метотрексат як профілактику ЦНС одночасно зі стандартною системною терапією з лікувальною метою. Розраховували частоту рецидивів ЦНС, виживаність без прогресування та загальну виживаність.

Пацієнти отримували в середньому 3 цикли метотрексату в дозі 3,5 г/м2 із застосуванням лейковорину. Рівень повних відповідей склав 86%, а часткових – 6%. При медіані спостереження 33 місяці було лише 2 рецидиви ЦНС (3%) у цій групі високого ризику. 3-річна виживаність без прогресування та загальна виживаність становили 76% та 78% відповідно. Ускладнення, пов’язані з терапією метотрексатом, включали транзиторну ниркову дисфункцію у 7 пацієнтів і затримку системної хіміотерапії у 8 пацієнтів.

Дослідники прийшли до висновку, що внутрішньовенний метотрексат можна безпечно вводити одночасно з R-CHOP і те, що такий режим терапії пов’язаний з низьким ризиком рецидиву ЦНС у пацієнтів з високим ризиком.

Лікування

Незалежно від часу виникнення ураження структур ЦНС при  дифузній В-великоклітинній лімфомі, застосування стандартних курсів ХТ при цьому виді лімфом має надзвичайно низьку ефективність. Це пов’язано з тим, що більшість препаратів, які входять до складу стандартних курсів ХТ, не проникають через ГЕБ, а отже, не можуть впливати на пухлину. В алгоритм лікування пацієнтів з наявністю ураження ЦНС мають бути інкорпоровані такі препарати, як метотрексат (основний препарат у лікуванні лімфом з ураженням ЦНС) або цитарабін та алкілуючі агенти у високих дозах. Слід пам’ятати, що у випадку застосування якогось із цих препаратів (наприклад метотрексату) з метою профілактики ураження ЦНС та виникнення рецидиву, його повторне застосування у складі сальвадж-терапії має бути ретельно зважене. Також у схеми лікування можуть бути включені кортикостероїди, інтратекальна та променева терапія. Проте вони чинять скоріше паліативний ефект.

За потреби швидко зменшити вираженість симптомів, зумовлених ураженням ЦНС, та покращити загальний стан пацієнта можуть бути використані кортикостероїди. При внутрішньовенному введенні цих препаратів швидко досягається терапевтична концентрація в лікворі та тканині головного мозку. Покращення клінічної картини досягається як завдяки прямому цитотоксичному ефекту, так і зменшенню перитуморального набряку.

Інтратекальна терапія найчастіше застосовується у пацієнтів з ураженням мозкових оболонок (лептоменінгеальна форма). Як правило, 2 рази на тиждень застосовується комбінація з трьох препаратів (метотрексат, цитарабін, дексаметазон), які вводяться або шляхом люмбальної пункції, або через резервуар Оммайя. Її проведення дозволяє досить швидко зменшити кількість клітин лімфоми у лікворі та клінічні прояви захворювання.

Люмбальна пункція є технічно простою процедурою. Втім є низка публікацій, у яких доведено, що концентрація цитостатичних препаратів у лікворі на рівні головного мозку не є достатньою. Встановлення резервуару Оммайя частіше використовується у педіатричній практиці, потребує додаткового медичного обладнання та є технічно більш складною процедурою. Водночас доставка цитостатичних препаратів здійснюється до ліквору, який омиває головний мозок.

При вивченні ефективності різних препаратів для інтратекального введення кращі результати досягаються при застосуванні ліпосомальних форм цитарабіну, що також допомагає зменшити прояви значної нейротоксичності інтратекальної терапії. У дослідженні І фази, результати якого опубліковані американськими авторами, що вивчали ефективність та токсичність інтратекального введення ритуксимабу у дозі 10–50 мг 2 рази на тиждень протягом 4 тижнів у 14 пацієнтів з рефрактерними лімфомами ЦНС, встановлено, що безпечною була доза до 25 мг, а при підвищенні дози до 50 мг з’явилися прояви токсичності. У 75% пацієнтів досягнуто повної цитологічної відповіді, а у 43% — загальної відповіді як за показниками спинномозкової рідини, так і вогнищами у паренхімі головного мозку. Втім специфічних досліджень щодо ефективності інтратекальної терапії при вторинних ураженнях ЦНС не проводили. Більшість дослідників погоджуються з тим, що цей метод не може застосовуватися самостійно. 

Лікування рецидивів або прогресування лімфоми з ураженням ЦНС під час проведення першої лінії терапії

Чітко визначений «стандарт» лікування пацієнтів з рецидивом дифузної В-великоклітинної лімфоми з ураженням ЦНС відсутній. Кількість досліджень, присвячених вивченню різних терапевтичних підходів у пацієнтів із рецидивом у ЦНС, також є обмеженою. Більшість даних екстраполюються з досліджень за участю пацієнтів з первинними лімфомами ЦНС. Застосування терапії на основі метотрексату у високих дозах давно стало стандартним підходом до лікування хворих на первинну лімфому ЦНС. Ретроспективний аналіз, проведений американськими дослідниками, показав, що застосування метотрексату у схемах лікування пацієнтів з рецидивами у ЦНС є незалежним сприятливим прогностичним фактором. У дослідження включено дані 117 пацієнтів із вторинним ураженням ЦНС в рецидиві. Більшість із них отримували терапію з  метотрексатом (n=71) у монорежимі (n=12) або в схемах поліхіміотерапії (n=59). Відмічено статистично значущу різницю у показниках загальної виживаності у пацієнтів, які отримували лікування з або без метотрексату (р=0,0076). Доза метотрексату, яка має бути інкорпорована в схеми терапії, становить понад 3,5 г/м2, оскільки саме така доза при внутрішньовенному введенні дозволяє створити необхідні терапевтичні концентрації, як в тканині мозку, так і в спинномозковій рідині.

В іншому дослідженні показано, що застосування метотрексату у монорежимі не є оптимальним для пацієнтів з рецидивом у ЦНС. У дослідження включено 23 пацієнти, які отримували терапію з метотрексатом у дозі 3,5 г/м2, інтратекальним введенням цитарабіну щотижнево. Прокарбазин у дозі 100 мг/м2 у 2–15-й день отримували пацієнти, для яких терапія мала прийнятну токсичність. Після завершення ХТ усі пацієнти отримували променеву терапію. Загальна відповідь на терапію становила 100% при оцінці вогнищ ураження ЦНС та 47% – за показниками системного ураження. Втім кількість повних ремісій сягала лише 9%, медіана виживаності – 6 міс, 2-річна загальна виживаність – 15%. Таким чином, для пацієнтів із вторинним ураженням ЦНС у рецидиві кращою терапевтичною опцією є проведення поліхіміотерапії.

Застосування комбінації метотрексату та цитарабіну у високих дозах не було вивчено окремо у пацієнтів з рецидивом дифузної В-великоклітинної лімфоми з ураженням ЦНС. Впровадження цього курсу у практику лікування таких пацієнтів також відбулося після публікації дослідження Міжнародної групи з вивчення екстранодальних лімфом (IELSG) у пацієнтів із первинними лімфомами ЦНС. У рандомізованому дослідженні IELSG проводили порівняння ефективності та токсичності метотрексату у високих дозах у монорежимі (3,5 г/м2) та у комбінації з цитарабіном у високих дозах (2 г/м2 кожні 12 год на 2–3-й день). Загальна відповідь на терапію становила 40 та 69% відповідно (р=0,009), 3-річна загальна виживаність – 32±8 та 46±9% відповідно (р=0,07). Після наведеної публікації комбінація високо дозової хіміотерапії метотрексатом та цитарабіном була названа золотим стандартом у лікуванні первинної лімфоми ЦНС. Цей курс також почали застосовувати у пацієнтів із вторинним ураженням ЦНС.

Призначення стандартних курсів сальвадж-терапії, як-то R-DHAP чи R-ICE, також можливе, незважаючи на те, що їх доказова база щодо застосування є досить слабкою.

Єдине дослідження, в якому проводили оцінку застосування режиму (R-)DHAP у комбінації з високодозовим метотрексатом, опубліковане нідерландськими вченими. Група пацієнтів (n=36) отримувала лікування з цим режимом: DHAP  — у стандартних дозах, ритуксимаб — на 5-й день, метотрексат — на 15-й день та інтратекальне введення ритуксимабу. Загальна відповідь на терапію становила 53%, медіана виживаності без прогресування захворювання та загальна виживаність – 6 та 7 міс відповідно.

Ефективність курсів ХТ за схемою ІСЕ досліджували у пацієнтів із рецидивними та рефрактерними формами первинної лімфоми ЦНС. Схема ІСЕ виявилася досить результативною у цієї категорії хворих у рамках невеликого дослідження із залученням 17 пацієнтів, опублікованого французькими вченими. Проведення в середньому 4 курсів терапії дозволило досягти задовільної відповіді на терапію у 88% хворих. Шести пацієнтам на момент публікації проведено високодозову хіміотерапію. Медіана загальної виживаності становила 220 днів у загальній групі та не була досягнута у пацієнтів, які отримали високодозову хіміотерапію.

У іншому дослідженні, проведеному в Південній Кореї за участю 45 пацієнтів з рецидивними та рефрактерними формами первинної лімфоми ЦНС, виконано порівняння ефективності курсів сальвадж-терапії за схемою R-ICE/D, що включала стандартний курс R-ICE з додаванням дексаметазону, та повторної терапії з метотрексатом. Загальна відповідь на терапію суттєво не відрізнялася в обох групах і становила 84,4 та 81,3% відповідно. Пацієнти, які отримали високодозову хіміотерапію, мали кращі показники виживаності порівняно з тими, хто не отримував консолідацію.

В одному з досліджень проводили вивчення ефективності мультиагентного режиму  – модифікованого Bonn-протоколу у 23 пацієнтів з рецидивами різних типів лімфом у ЦНС. У цей режим включено метотрексат, вінкристин, іфосфамід, дексаметазон, циклофосфамід, цитарабін, віндезин. Більшість з пацієнтів (60%) мали дифузну В-великоклітинну лімфому. Проте результати терапії не були достатньо оптимістичними. Медіана загальної виживаності становила 7 міс.

Застосування високодозової хіміотерапії та аутологічної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (ВДХТ + АТГСК) є стандартною терапевтичною опцією для пацієнтів з рефрактерним або рецидивним перебігом дифузної В-великоклітинної лімфоми. Аналогічно цей метод може застосовуватися і при повторному ураженні ЦНС. Проте і у випадку застосування високодозової хіміотерапії надзвичайно велику роль відіграють курси сальвадж-терапії, проведені перед режимом кондиціонування. Адже саме якість відповіді на ХТ (як за системними вогнищами, так і за вогнищами у ЦНС) є ключовим прогностичним фактором ефективності проведення ВДХТ + АТГСК. Зокрема, у дослідженні британських вчених, які проаналізували дані з European Bone Marrow Transplant Lymphoma Registry, виявлено, що єдиним фактором, який впливав на прогнозування відповіді на ВДХТ + АТГСК, був статус пацієнта на момент проведення трансплантації. П’ятирічна виживаність без прогресування захворювання становила 42% у тих, хто не мав ураження ЦНС на момент проведення високодозової хіміотерапії, проти 9% у пацієнтів з вогнищами у ЦНС (р=0,001) .

При системному рецидиві дифузної В-великоклітинної лімфоми найбільш часто застосовується режим кондиціонування ВЕАМ. На жаль, наразі не проведено досліджень, які б дозволили визначити найбільш ефективний режим кондиціонування для пацієнтів з ураженням ЦНС. Наукове обґрунтування вибору режиму кондиціонування також екстраполюється з досліджень при первиній лімфомі ЦНС. У таких пацієнтів режим кондиціонування із застосуванням кармустину, бусульфану та тіотепи був більш ефективним, ніж ВЕАМ. Цей факт пояснюється більш високим проникненням препаратів, що входять до зазначених схем, через ГЕБ. Проникнення препарату становить 50–80% для режиму кармустин, бусульфан, тіотепа та 6–22% – для препаратів, що входять до схеми ВЕАМ.

Висновки

Вторинні ураження ЦНС при дифузній В-великоклітинній лімфомі і далі залишаються одним із найскладніших терапевтичних завдань у сучасній гематології. Невелика кількість пацієнтів, надзвичайно несприятливий прогноз захворювання, відсутність необхідної кількості досліджень та, відповідно, єдиних підходів до терапії роблять цю категорію пацієнтів дуже складною.

Ураження ЦНС може виявлятися як в момент встановлення діагнозу дифузної В-великоклітинної лімфоми, так і бути проявом рецидиву (з або без системного ураження лімфомою). Саме тому у пацієнтів із дифузною В-великоклітинною лімфомою, що мають ризик або підозру на ураження ЦНС, необхідне ретельне обстеження з метою виявлення таких уражень уже в момент встановлення діагнозу лімфоми. Воно полягає у проведенні МРТ структур ЦНС та дослідженні ліквору із застосуванням проточної цитометрії. Більшість терапевтичних підходів запозичені з досвіду лікування при первинній лімфомі ЦНС. При синхронному системному ураженні ЦНС під час первинної діагностики можливе додавання високодозового метотрексату до стандартних курсів ХТ за схемою R-СНОР або застосування режиму SCNSL1. При ураженні ЦНС в рецидиві дифузної В-великоклітинної лімфоми можливе застосування курсів на основі високих доз метотрексату та цитарабіну (IELSG20) або курсів R-ICE з подальшим проведенням ВДХТ + АТГСК. Проведення подальших досліджень у таких пацієнтів дозволить підвищити ефективність лікування хворих із вторинними ураженнями ЦНС.

Зареєструйтеся на нашому сайті прямо зараз, щоб мати доступ до більшої кількості навчальних матеріалів!

Підписатися на наші сторінки:

Список використаних джерел

  1. Akkas B.E., Vural G.U. (2012) The incidence of secondary central nervous system involvement in patients with non-Hodgkin’s lymphoma as detected by 18F-FDG PET/CT. Nucl. Med. Commun., 34(1): 50–56.
  2. Hollender A., Kvaloy S., Nome O. et al. (2002) Central nervous system involvement following diagnosis of non-Hodgkin’s lymphoma: a risk model. Ann. Oncol., 13(7): 1099–1107.
  3. Rubenstein J., Ferreri A. J.M., Pittaluga S. (2008) Primary lymphoma of the central nervous system: epidemiology, pathology and current approaches to diagnosis, prognosis and treatment. Leuk. Lymphoma, 49(1): 43–51.
  4. Ferreri A.J., Reni M., Foppoli M. et al. (2009) High-dose cytarabine plus high-dose methotrexate versus high-dose methotrexate alone in patients with primary CNS lymphoma: a randomised phase 2 trial. Lancet, 374(9700): 1512–1520.
  5. Kawai N., Zhen H.N., Miyake K. et al. (2010) Prognostic value of pretreatment 18F-FDG PET in patients with primary central nervous system lymphoma: SUV-based assessment. J. Neurooncol., 100(2): 225–232.
  6. Mohile N.A., Deangelis L.M., Abrey L.E. (2008) The utility of body FDG PET in staging primary central nervous system lymphoma. Neuro Oncol., 10(2): 223–228.
  7. Kawai N., Miyake K., Okada M. et al. (2013) Usefulness and limitation of FDG-PET in the diagnosis of primary central nervous system lymphoma. No Shinkei Geka., 41(2): 117–126.
  8. Kawai N., Okubo S., Miyake K. et al. (2010) Use of PET in the diagnosis of primary CNS lymphoma in patients with atypical MR findings. Ann. Nucl. Med., 24(5): 335–343.
  9. Okubo S., Zhen H.N., Kawai N. et al. (2010) Correlation of L-methyl-11C-methionine (MET) uptake with L-type amino acid transporter 1 in human gliomas. J. Neurooncol., 99(2): 217–225.
  10. Hegde U., Filie A., Little R.F. et al. (2004) High incidence of occult leptomeningeal disease detected by flow cytometry in newly diagnosed aggressive B-cell lymphomas at risk for central nervous system involvement: the role of flow cytometry versus cytology. Blood., 105(2): 496–502.
  11. Quijano S., López A., Manuel Sancho J. et al. (2009) Identification of leptomeningeal disease in aggressive B-cell non-Hodgkin’s lymphoma: improved sensitivity of flow cytometry. J. Clin. Oncol., 27(9): 1462–1469.
  12. Boehme V., Zeynalova S., Kloess M. et al. (2007) Incidence and risk factors of central nervous system recurrence in aggressive lymphoma — a survey of 1693 patients treated in protocols of the German High-Grade Non-Hodgkin’s Lymphoma Study Group (DSHNHL). Ann. Oncol., 18(1): 149–157.
  13. Крячок І.А., Філоненко К.С., Кущевий Є.В. (2016) Профілактика ураження центральної нервової системи у хворих на дифузну В-великоклітинну лімфом. Клин. онкол., 3(23): 63–66.
  14. Glantz M.J., LaFollette S., Jaeckle K.A. et al. (1999) Randomized trial of a slow-release versus a standard formulation of cytarabine for the intrathecal treatment of lymphomatous meningitis. J. Clin. Oncol., 17(10): 3110–3116.
  15. Rubenstein J.L., Li J., Chen L. et al. (2013) Multicenter phase 1 trial of intraventricular immunochemotherapy in recurrent CNS lymphoma. Blood, 121(5): 745–751.
  16. Benevolo G., Stacchini A., Spina M. et al. (2009) Final results of a multicenter trial addressing role of CSF flow cytometric analysis in NHL patients at high risk for CNS dissemination. Blood, 120(16): 3222–3228.
  17. Ferreri A.J., Bruno-Ventre M., Donadoni G. et al. (2014) Risk-tailored CNS prophylaxis in a mono-institutional series of 200 patients with diffuse large B-cell lymphoma treated in the rituximab era. Br. J., 168(5): 654–662.
  18. Rubenstein J.L., Gupta N.K., Mannis G.N. et al. (2013) How I treat CNS lymphomas. Blood, 122(14): 2318–2330.
  19. Wieduwilt M.J., Valles F., Issa S. et al. (2012) Immunochemotherapy with intensive consolidation for primary CNS lymphoma: a pilot study and prognostic assessment by diffusion-weighted MRI. Clin. Cancer Res., 18(4): 1146–1155.
  20. Ferreri A.J., Donadoni G., Cabras M.G. et al. (2015) High doses of antimetabolites followed by high-dose sequential chemoimmunotherapy and autologous stem-cell transplantation in patients with systemic B-cell lymphoma and secondary CNS involvement: final results of a multicenter Phase II Trial. J. Clin. Oncol., 33(33): 3903–3910.
  21. Doolittle N.D., Abrey L.E., Shenkier T.N. et al. (2008) Brain parenchyma involvement as isolated central nervous system relapse of systemic non-Hodgkin lymphoma: an International Primary CNS Lymphoma Collaborative Group report. Blood., 111(3): 1085–1093.
  22. Millot F., Rubie H., Mazingue F. et al. (1994) Cerebrospinal fluid drug levels of leukemic children receiving intravenous 5 g/m methotrexate. Leuk. Lymphoma, 14(1-2): 141–144.
  23. Bokstein F., Lossos A., Lossos I.S., Siegal T. (2002) Central nervous system relapse of systemic non-Hodgkin’s lymphoma: results of treatment based on high-dose methotrexate combination chemotherapy. Leuk. Lymphoma, 43(3): 587–593.
  24. Doorduyn J.K., van Imhoff G.W., van Montfort K.C. et al. (2012) Treatment of secondary central nervous system lymphoma with intrathecal rituximab, high dose methotrexate and R-DHAP, followed by autologous stem cell transplantation. A Phase II HOVON Study. Blood, 120: 306.
  25. Choquet S., Grenier A., Houillier C. et al. (2015) Very high efficiency of ice (ifosfamide-carboplatin-etoposide) in relapse/refractory (R/R) primary central nervous system (PCNSL) and vitreo-retinal (VRL) Non Hodgkin Lymphoma. a LOC Network Multicenter Retrospective Study on 58 Cases. Blood, 126: 1524.
  26. Choi M.K., Kang E.S., Kim D.W. et al. (2013) Treatment outcome of relapsed/refractory primary central nervous system diffuse large B-cell lymphoma: a single-center experience of autologous stem cell transplantation. Int. J. Hematol., 98(3): 346–354.
  27. Patrij K., Reiser M., Wätzel L. et al. (2011) Isolated central nervous system relapse of systemic lymphoma (SCNSL): clinical features and outcome of a retrospective analysis. Ger. Med. Sci., 9: 11.
  28. Williams C.D., Pearce R., Taghipour G. et al. (1994) Autologous bone marrow transplantation for patients with non-Hodgkin’s lymphoma and CNS involvement: those transplanted with active CNS disease have a poor outcome — a report by the European Bone Marrow Transplant Lymphoma Registry. J. Clin. Oncol., 12(11): 2415–2422.
  29. Abrey L. E., Moskowitz C. H., Mason W. P. et al. (2003) Intensive methotrexate and cytarabine followed by high-dose chemotherapy with autologous stem-cell rescue in patients with newly diagnosed primary CNS lymphoma: an intent-to-treat analysis. J. Clin. Oncol., 21: 4151–4156.
  30. Kasenda B., Schorb E., Fritsch K. et al. (2012) Prognosis after high-dose chemotherapy followed by auto­logous stem-cell transplantation as first-line treatment in primary CNS lymphoma — a long-term follow-up study. Ann. Oncol., 23(10): 2670–2675.
  31. Ferreri A.J., Crocchiolo R., Assanelli A. et al. (2008) High-dose chemotherapy supported by autologous stem cell transplantation in patients with primary central nervous system lymphoma: facts and opinions. Leuk. Lymphoma, 49: 2042–2047.
  32. Wiebe W.J., Smith B.R., DeGregorio M.W., Rappeport J.M. (1992) Pharmacology of agents used in bone marrow transplant conditioning regimens. Critical Reviews in Oncology/Hematology, 13 (3): 241–270.

Індекс коморбідності Чарлсона (Charlson Comorbidity Index, CCI) Онлайн калькулятор

Індекс коморбідності Чарлсона прогнозує 10-річну виживаність у пацієнтів із кількома супутніми захворюваннями.

Loading...

Анамнез певного або ймовірного ІМ (зміни ЕКГ та/або зміни ферментів)

Нічна задишка при фізичному навантаженні або пароксизмальна задишка у відповідь на дигіталіс, діуретики або засоби, що знижують постнавантаження

Переміжна кульгавість або перенесене шунтування з приводу хронічної артеріальної недостатності, гангрена в анамнезі або гостра артеріальна недостатність, нелікована грудна або черевна аневризму (≥6 см)

Анамнез порушення мозкового кровообігу з незначними або відсутніми резидуальними та транзиторними ішемічними атаками

Хронічний когнітивний дефіцит

Будь-яке лікування виразкової хвороби або виразкова кровотеча в анамнезі

Тяжка = цироз та портальна гіпертензія з варикозною кровотечею в анамнезі, середня = цироз та портальна гіпертензія, але без варикозної кровотечі в анамнезі, легка = хронічний гепатит (або цироз печінки без портальної гіпертензії)

Тяжка = на діалізі, стан після трансплантації нирки, уремія, середня = креатинін >3 мг/дл (0,27 ммоль/л)

* Обов'язкові поля
…
Докладніше

Діагностичні критерії множинної мієломи – Онлайн калькулятор

Loading...

≥1 з наступного (A або B):

≥1 подія, що визначає мієлому (C1 або C2)

* Обов'язкові поля
Для оцінки діагностичних критеріїв множинної мієломи необхідно вибрати відповідні критерії: ≥1 з…
Докладніше
Поділитися:
Categories: Вторинні ураження, Гематологія, Гематологія, Лімфома, Неврологія, Онкологія, Рідкісні хвороби

Повідомити

Містить оманливу або неправдиву інформацію
Містить образливий або зневажливий вміст
Містить вміст для дорослих або конфіденційний вміст
Домагання або залякування
Містить спам, підроблений вміст або потенційне зловмисне програмне забезпечення

Блокувати учасника?

Підтвердьте блокування цього члена.

Ви більше не зможете:

  • Як переглянути дописи заблокованих учасників
  • Згадати цього члена в повідомленнях
  • Запросити цього учасника до груп
  • Повідомлення цьому учаснику
  • Додати цього учасника як підключення

Будь ласка, зверніть увагу: Ця дія також видалить цього учасника з підключень і надішле звіт адміністратору сайту. Будь ласка, дозвольте кілька хвилин для завершення цього процесу.

Повідомити

You have already reported this .

Інформація на сайті
представлена для медичних працівників.
Будь ласка, підтвердіть, що Ви лікар.

Ні

Реєструйся та отримай подарунок!

Реєстрація користувачів







  • Використовуйте тільки латиницю і цифри. Нікнейм буде відображуватися іншим користувачам платформи у якості Вашого нікнейму.













  • Strength indicator

    Пароль не менше 12 символів, літери верхнього та нижнього регистрів, числа та символи накшталт ! " ? $ ^ &
  • Розпочинайте введення номеру з коду держави у форматі +380