Автори матеріалу:

Сідоров А.А., Васкес Абанто А.Е., Голівська Н.В., Малишева Ю.В., Гамов Д.С.

Визначення

Мієлодиспластичний синдром (МДС)  – це гематологічне злоякісне захворювання, яке вражає переважно людей похилого віку, що характеризується неефективним гемопоезом, однією або декількома цитопеніями (тобто анемією, нейтропенією та/або тромбоцитопенією), аномальним дозріванням клітин і схильністю до прогресування гострого мієлоїдного лейкозу (ГМЛ).

Епідеміологія

Середній вік при діагностиці МДС становить ~70 років і <10% молодше 50 років. Захворюваність на МДС становить приблизно 4 випадки/100 000 жителів/рік (досягаючи 40-50/100 000 у пацієнтів віком ≥70 років).

Немає відомих етнічних відмінностей у захворюваності на МДС, але в азіатських популяціях МДС, як правило, виникає в більш ранньому віці, частіше з гіпоклітинним кістковим мозком і рідше з ізольованою делецією 5q («5q-синдром»).

Етіологія

Етіологія МДС відома лише в 15% випадків.

• Спадкова схильність до МДС спостерігається у однієї третини педіатричних пацієнтів із МДС, включаючи синдром Дауна, анемію Фанконі та нейрофіброматоз.
• Фактори навколишнього середовища: попередній вплив хіміотерапії (ХТ), особливо алкілуючих агентів (хлорамбуцил, мелфалан, циклофосфамід, бусульфан), інгібіторів топоізомерази ІІ, азатіоприну; променева терапія (ПТ) або іонізуюче випромінювання, куріння тютюну.
• Професійні фактори: бензол та його похідні, більше випадків МДС зареєстровано серед сільськогосподарських і промислових працівників.

Патогенез

В основі патогенезу МДС лежить вплив шкідливих факторів на поліпотентну стовбурову клітину, що призводить до появи в ній генетичних аномалій, а також феномену гіперметилювання ДНК. Це призводить до порушення продукції клітин мієлоїдного паростка та появи мієлобластів у кістковому мозку та периферичній крові, внаслідок чого з’являються диспластичні зміни у зрілих клітинах та їх функціональна недостатність.

Феномен гіперклітинності кісткового мозку на тлі периферичної цитопенії пояснюється прискореним апоптозом аномально проліферуючих клітин кісткового мозку.

Класифікація

1. Клінічна класифікація ВООЗ-5
2. Первинний МДС: без визначеної причини.
3. Вторинний МДС: причина відома.
4. Класифікація ВООЗ первинних мієлодиспластичних синдромів (2016 рік) Дана класифікація включає 6 типів мієлодиспластичних синдромів на основі кількості диспластичних ліній, цитопенії, відсотку кільцевидних сидеробластів в кістковому мозку та бластів в кістковому мозку та периферичній крові, а також результатів аналізу каріотипу.

Назва	Диспластичні лінії	Цитопенії	Кільцевидні сидеробласти у % еритроїдних елементів кісткового мозку	% бластів	Цитогенетика методом традиційного аналізу каріотипу
МДС з однолінійною дисплазією MDS–MLD	1	1 або 2	<15%/<5%А	КМ <5%, ПК <1%, немає паличок Ауера	Будь-який, якщо не відповідає критеріям МДС з ізольованою del(5q)
МДС з багатолінійною дисплазією MDS–SLD	2 чи 3	1-3	<15%/<5%А	КМ <5%, ПК <1%, немає паличокАуера	Будь-який, якщо не відповідає критеріям МДС з ізольованою del(5q)
МДС з кільцевими сидеробластами з однолінійною дисплазією MDS-RS-MLD	1	1 або 2	≥15%/≥5%А	КМ <5%, ПК <1%, немає паличок Ауера	Будь-який, якщо не відповідає критеріям МДС з ізольованою del(5q)
МДС з кільцевими сидеробластами з багатолінійною дисплазією MDS-RS-SLD	2 чи 3	1-3	≥15%/≥5%А	КМ <5%, ПК <1%, немає паличок Ауера	Будь-який, якщо не відповідає критеріям МДС з ізольованою del(5q)
МДС з ізольованою del(5q) MDS with isolated del(5q)	1-3	1-2	Будь-які	КМ <5%, ПК <1%, немає паличок Ауера	Del(5q) окремо або з однією додатковою аномалією, крім  -7 або del(7q)
МДС з надлишком бластів-1 MDS–EB-1	0-3	1-3	Будь-які	КМ 5%-9% або ПК 2%-4%, без паличок Ауера	Будь-який
МДС з надлишком бластів-2 MDS–EB-2	0-3	1-3	Будь-які	КМ 10%-19% або ПК 5%-19% або палички Ауера	Будь-який
МДС некласифікований  з 1% бластів MDS–U with 1% blasts	1-3	1-3	Будь-які	КМ <5%, ПК = 1%в, немає паличок Ауера	Будь-який
МДС некласифікований з однолінійною дисплазією та панцитопенією MDS-U with single lineage dysplasia and pancytopaenia	1	3	Будь-які	КМ <5%, ПК <1%, немає паличок Ауера	Будь-який
МДС некласифікований на основі визначення цитогенетичної аномалії MDS-U based on defining cytogenic abnormality	0	1-3	<15%Б	КМ <5%, ПК <1%, немає паличок Ауера	Будь-який
Рефрактерна цитопенія дитячого віку Refractory cytopaenia of childhood	1-3	1-3	Будь-які	КМ <5%, ПК <2%	Будь-який

МДС – мієлодиспластичний синдром

КМ – кістковий мозок

ПК – периферична кров

Цитопенія – гемоглобін <10 г/дл, кількість тромбоцитів <100 × 10 ⁹ /л і абсолютна кількість нейтрофілів <1,8 × 10 ⁹ /л

А – Якщо присутня мутація SF3B1.

Б – Випадки з ≥15% кільцевих сидеробластів мають значну еритроїдну дисплазію та класифікуються як МДС з кільцевими сидеробластами з багатолінійною дисплазією

Клінічна картина

У 20 % випадків МДС протікає безсимптомно.

Клінічні прояви залежно від ураженої клітинної лінії:

• Еритроцитопенія (70% випадків) – симптоми анемії (задишка, втома, слабкість, зниження толерантності до фізичних навантажень, втрата апетиту, блідість шкіри, стенокардія, запаморочення, когнітивні розлади, невмотивовані зміни настрою).
• Нейтропенія –  розвиток бактеріальних та грибкових інфекцій, резистентних до стандартної терапії, особливо гінгівітів (пневмонія була причиною 40% інфекційних смертей; шкіра є найпоширенішою локалізацією інфекції).
• Тромбоцитопенія – розвиток геморагічного синдрому (утворення синців, петехій, кровотечі з ясен, носові кровотечі, рідше шлунково-кишкові, маткові, ниркові та легеневі кровотечі).
• Гепатомегалія, спленомегалія зустрічаються рідше.
• Лімфаденопатія є рідкісним явищем і, якщо вона присутня, це вказує на альтернативний діагноз, наприклад лімфому.
• Системні симптоми: лихоманка, пітливість або втрата ваги (рідко зустрічаються і зазвичай є пізніми проявами МДС або трансформацією в гострий лейкоз).
• Аутоімунні аномалії – у 10-20% пацієнтів із МДС (аналіз бази даних Medicare США показав, що найпоширенішими аутоімунними захворюваннями у пацієнтів із МДС були хронічна ревматична хвороба серця (7%), ревматоїдний артрит (6%), перніціозна анемія (6%), псоріаз (2%) і ревматична поліміалгія (2%).

Діагностика

Анамнез і фізикальне обстеження  –  в анамнезі мають бути детальні відомості про потенційні причини цитопенії, включаючи вік, стан харчування, вживання алкоголю та наркотиків, ліків, впливу токсичних хімікатів, попереднє лікування протипухлинними препаратами або променеву терапію та фактори ризику ВІЛ-інфекції. Фізикальне обстеження може виявити блідість, задишку, тахікардію, виразки слизової оболонки, прояви інфекцій та/або кровотечу чи синці. Деякі пацієнти можуть мати гепатомегалію, спленомегалію.

Бажаний обсяг лабораторних обстежень для виключення незлоякісних причин цитопенії:

Категорія аналізу	Специфічний тест
Гематологія	• Кількість лейкоцитів • Розрахунок лейкоцитарної формули • Кількість еритроцитів • Гемоглобін • Кількість тромбоцитів • Індекси еритроцитів (середній об’єм клітин) • Кількість ретикулоцитів • Морфологія еритроцитів, лейкоцитів і тромбоцитів
Біохімія	• Сироваткова фолієва кислота • Кобаламін • Залізо • Загальна залізозв’язуюча здатність сироватки крові • Феритин • Лактатдегідрогеназа • Білірубін та його фракції • Прямий антиглобуліновий тест (проба Кумбса) • С-реактивний білок • Аланінтрансаміназа • Аспартаттрансаміназа • Лужна фосфатаза • Альбумін • Сечова кислота • Креатинін • β-2 –мікроглобулін • Електроліти крові • Коагулограма • Тести функції щитовидної залози
Вірус	•Антитіла до вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) • Антиген гепатиту B і гепатиту C у • Досліження на сифіліс
Інші	•Клон пароксизмальної нічної гемоглобінурії • Специфічні генетичні аналізи (у пацієнтів, у яких виникла підозра на спадкову недостатність кісткового мозку)

Загальновизнаними дослідженнями для діагностики МДС, які є широко доступними, визначено:

• загальний аналіз аналіз крові (виявлення цитопенії)
• цитоморфологія периферичної крові та мазків кісткового мозку (оцінка дисплазії, підрахунок бластів, підрахунок кільцевих сидеробластів, оцінка клітинності кісткового мозку та фіброзу)
• цитогенетика клітин кісткового мозку (виявлення набутих клональних хромосомних аномалій).

*мазки крові та кісткового мозку слід морфологічно дослідити за допомогою фарбування за Меєм-Грюнвальдом-Гімзою та залізом (реакція берлінської лазурі). Рекомендується підрахувати щонайменше 200 клітин у мазках крові та 500 клітин у мазках кісткового мозку, включаючи щонайменше 100 еритробластів та 30 мегакаріоцитів. Щоб вважатися значущим, рекомендований необхідний відсоток диспластичних клітин кісткового мозку становить ≥10% клітин із ядром у лінії, що розглядається.

Зміни в обов’язкових дослідженнях при МДС включають:

Загальний аналіз крові з підрахунком лейкоцитарної формули		анемія (частіше макроцитарна)ретикулоцитопеніянейтропенія та тромбоцитопенія є варіабельними тромбоцитоз при синдромі 5q-циркулюючі незрілі нейтрофіли (мієлоцити, промієлоцити та мієлобласти)відсоток бластів становить 0-19%
Морфологія клітин периферичної крові		порушення морфології еритроцитів (анізоцитоз, пойкілоцитоз, поліхромазія, гіпохромазія, мегалоцити, базофільна крапчастість, наявність ядерних еритроїдних попередників, сльозовидні клітини, овалоцити, фрагментоцити)порушення морфології нейтрофілів (псевдоклітини Пельгера-Хюета – нейтрофіли з гіпосегментованими ядрами, аномальне злипання хроматину)порушення морфології тромбоцитів (анізометрія, гігантські тромбоцити, гіпогранулярність)
Дослідження кісткового мозку
Гіперклітинність (гіпоклітинність у 10%)
Бласти <20%
Фіброз (легкий-помірний у 50%, виражений у 10-15%)
Зміни в лініях клітин
Еритроїдна Лінія	Мієлоїдна Лінія		Мегакаріоцитарна лінія
багатоядерністьбрунькування ядеркаріорексисміжядерні місткиатипові мітозикільцевидні сидеробласти (еритробласти, в яких є мінімум 5 сидеротичних гранул, що покривають принаймні одну третину окружності ядра)цитоплазматичні включення	гіпогрянуляція/ дегрануляція псевдоклітини Пельгера-Хюета (нейтрофіли з гіпосегментованими ядрами)анізоцитозпалички/ «тільця» Ауера (рожеві/червоні паличкоподібні зернисті структури в цитоплазмі)		«карликові» мегакаріоцитимононуклеарні мегакаріоцитигантелеподібні ядрагіперсегментація багатоядерність

Цитогенетичне дослідження

Цитогенетичний аналіз відіграє важливу роль у визначенні клональності у пацієнтів із підозрою на МДС. Хромосомні аномалії спостерігаються у 50-60% пацієнтів із МДС. Найбільш часті аномалії включають del(5q), моносомію 7 або del(7q), трисомію 8 та del(20q).

Цитогенетичний аналіз аспірату кісткового мозку слід проводити всім пацієнтам із підозрою на МДС, і слід проаналізувати щонайменше 20 метафаз, якщо це можливо.

Хромосомні аномалії, які є імовірними ознаками первинного МДС:

Аномалія	Частота (%)
−5 або del(5q)	10-15
−7 або del(7q)	10
i(17q) або t(17p)	2-3
del(12p) або t(12p)	1-2
del(11q)	1-2
−13 або del(13q)	1-2
del(9q)	1
idic(X)(q13)	1
inv(3)(q21q26.2)	1
t(6;9)(p23;q34)	1
t(3;21)(q26.2;q22.1)	<1
t(1;3)(p36.3;q21.2)	<1
t(11;16)(q23;p13.3)	<1
t(2;11)(p21;q23)	<1

Рекомендовані дослідження:

Молекулярне дослідження

Набуті молекулярні мутації спостерігаються у 80-90% пацієнтів. 40% пацієнтів мають більше однієї мутації. Більшість мутацій, крім SF3B1, мають поганий прогноз, і прогноз гірший із більшою кількістю мутацій.

Найбільш часті соматичні мутації, що спостерігаються при мієлодиспластичному синдромі:

Функція гена	Ген	Частота мутацій (%)
Епігенетичні регулятори та фактори ремоделювання хроматину	TET2 ASXL1 DNMT3A IDH1/2	15-25 10-20 10 5-10
Фактори сплайсингу пре-мРНК	SF3B1 SRSF2 U2AF1	15-30 10-15 5-10
Фактори транскрипції	RUNX1 TP53	10-15 5-10
Сигнальні молекули	НАРМ/КРАС	10
Когезиновий комплекс	STAG2	5-7

*інші мутації спостерігаються в <5% випадків.

Проточна цитометрія

Було доведено, що проточна цитометрія є високочутливою при ідентифікації пацієнтів, які, ймовірно, страждають від клонального захворювання (тобто МДС без специфічних діагностичних маркерів, таких як надлишок бластів, кільцевих сидеробластів або каріотипових аберацій), а не від цитопенії невизначеного генезу, яка включає випадки тривалих цитопеній в одній або кількох лініях, які не відповідають мінімальним критеріям МДС і не можуть бути пояснені будь-яким іншим гематологічним чи негематологічним захворюванням. Крім того, проточна цитометрія корисна для розрізнення рефрактерної анемії від рефрактерної цитопенії з мультилінійною дисплазією шляхом ідентифікації імунофенотипових аномалій у мієлоїдних і моноцитарних компартментах.

Міжнародна робоча група з проточної цитометрії в рамках Європейської мережі лейкемій (European LeukemiaNet) нещодавно створила стандартні методи взяття зразків клітин, обробки, а також мінімальні комбінації антитіл для проточної цитометрії для аналізу дисплазії при МДС (Westers TM, Ireland R, Kern W, et al. Standardization of flow cytometry in myelodysplastic syndromes: a report from an international consortium and the European LeukemiaNet Working Group., Leukemia, 2012, vol. 26 7(pg. 1730-1741)).

Діагностичні критерії МДС:

1. Цитопенія – одна або кілька цитопеній, які не можна пояснити прийомом ліків, токсинами, дефіцитом вітамінів, інфекцією чи іншим станом (цитопенії, пов’язані з МДС, як правило, є хронічними (≥4 місяці), але мінімальна тривалість не вимагається  (цитопенія довготривала і не пояснюється іншими причинами)
2. Гемоглобін – <10 г/дл (100 г/л)
3. Абсолютна кількість нейтрофілів (ANC) – <1,8 x 10^9 /л (<1800/мкл)
4. Тромбоцити – <100 x 10^9 /л (<100000/мкл)

*деякі особи мають ANC <1,5 x 10^9 /л без супутніх інфекцій чи інших цитопеній; такі варіанти найчастіше зустрічаються у осіб африканського походження, євреїв-сефардів, єменців, греків і арабів. Цей стан раніше називався доброякісною етнічною нейтропенією і найчастіше пов’язувався з нульовим фенотипом еритроцитів Даффі.

• Бласти – <20 %  бластів у кістковому мозку та/або периферичній крові.
• Дисплазія – дисплазія ≥10 % клітин певної гемопоетичної лінії у кістковому мозку або периферичній крові без іншої причини дисплазії.

*для мегакаріоцитарної лінії мікромегакаріоцити є найбільш специфічним показником МДС.

• Цитогенетичні/молекулярні аномалії – певні цитогенетичні та/або молекулярні аномалії у пацієнтів із стійкою цитопенією вказують на МДС, незалежно від дисплазії. І навпаки, деякі цитогенетичні/молекулярні аномалії виключають діагноз МДС.

Наступні результати разом з цитопенією достатні для діагностики МДС:

-Мутований SF3B1 (≥10 % варіантної частоти алелів)

-del(5q) з 1 додатковою цитогенетичною аномалією (крім -7/del(7q)).

Рекомендовані інструментальні методи дослідження

1. Електрокардіографія (ЕКГ)
2. Ехокардіографія
3. Рентгенографія органів грудної клітки в 2 проекціях
4. Ультразвукове дослідження (УЗД) органів  черевної порожнини, органів малого тазу
5. Комп’ютерна томографія шиї, органів грудної клітки, черевної порожнини, заочеревинного простору, малого тазу з внутрішньовенним введенням контрасту

Диференційна діагностика

МДС слід відрізняти від інших захворювань, пов’язаних з дисплазією, цитопеніями та/або клональністю.

Диференціальна діагностика гематологічної дисплазії широка і включає:

Дефіцит поживних речовин:

• дефіцит вітаміну В12/фолієвої кислоти (визначення рівня вітаміну В12/фолієвої кислоти, пробне лікування вітаміном В12/фолієвою кислотою (ретикулоцитарний криз і швидкий ефект при дефіцитних анеміях).
• токсичні впливи – надмірний вплив алкоголю та важких металів (наприклад, миш’яку, свинцю, цинку)слід виключити за допомогою анамнезу та лабораторних досліджень (анемія частіше мікроцитарна), а також враховуючи швидку оборотність анемії при припиненні впливу токсичного чинника.
• лікарські засоби та біологічні агенти – численні ліки та біологічні агенти можуть бути пов’язані з дисплазією, включаючи хіміотерапію, котрімоксазол, такролімус, мікофенолат мофетил, вальпроєву кислоту, ганцикловір, алемтузумаб, ізоніазид і гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор. Диспластичні зміни, пов’язані з прийомом ліків, можуть спостерігатися в усіх лініях кісткового мозку і можуть супроводжуватися макроцитозом і цитопеніями. У більшості випадків диспластичні зміни є оборотними протягом кількох тижнів після зменшення або припинення прийому препарату, що викликає порушення.
• інфекція – ВІЛ-інфекція пов’язана з диспластичним кровотворенням і цитопеніями різного ступеня. ВІЛ-інфекцію слід виключити за допомогою скринінгу серології. Дисплазія у людей, які живуть з ВІЛ, може бути наслідком прийому ліків, опортуністичних інфекцій та/або прямого впливу ВІЛ на гемопоетичні клітини-попередники. МДС у людей, які живуть з ВІЛ-інфекцією, частіше має складну цитогенетику (включаючи моносомію 7 і del(7q)) і асоціюється з меншою тривалістю виживання порівняно з не-ВІЛ-інфікованими пацієнтами.

Сидеробластні анемії –включають спектр набутих і спадкових еритропоетичних розладів, спричинених аномаліями синтезу гему та мітохондріальної функції. Виявлення кільцевих сидеробластів вимагає виключення інших причин набутої сидеробластної анемії (наприклад, дефіцит міді, прийом ліків, надмірне вживання алкоголю). Жінок слід обстежити на Х-зчеплену сидеробластну анемію (XLSA), оскільки у дорослому віці вони можуть мати патологічні ознаки, які неможливо відрізнити від МДС з кільцевими сидеробластами. Тестування на XLSA не є необхідним для осіб з однією з типових мутацій у SF3B1-гені, який підтверджуєМДС або мієлопроліферативне новоутворення і виключає вроджену сидеробластну анемію.

Ідіопатична цитопенія невизначеного значення генезу (ICUS) і клональна цитопенія невизначеного значення генезу (CCUS) – ICUS відноситься до стійких цитопеній за відсутності значної дисплазії, доказів іншої гематологічної або негематологічної причини цитопенії та будь-яких специфічних цитогенетичних аномалій, які розглядаються при ймовірному МДС. CCUS описує пацієнта з клональною мутацією, яка не відповідає критеріям МДС (тобто не є цитогенетичною аномалією, що визначає МДС), і цитопенією без пояснення, але без істотної дисплазії чи інших ознак іншого гематологічного новоутворення.

Первинний мієлофіброз – фіброз кісткового мозку легкого та помірного ступеня є поширеним при МДС, і невеликий відсоток пацієнтів демонструє виражений фіброз, подібний до фіброзу у пацієнтів з первинним мієлофіброзом (ПМФ). Обидва стани пов’язані з панцитопенією, але фіброзний МДС можна відрізнити від ПМФ за наявністю значної дисплазії, діагностичних хромосомних аномалій, відсутності спленомегалії та відсутності мутацій, характерних для ПМФ та інших мієлопроліферативних новоутворень.

Апластична анемія (АА)/пароксизмальна нічна гемоглобінурія (ПНГ) – більшість пацієнтів із МДС мають гіперклітинний кістковий мозок, але меншість має гіпопластичний МДС, який може нагадувати апластичну анемію. Загалом МДС можна відрізнити від АА за характерною дисплазією, кільцевими сидеробластами та/або молекулярними аномаліями чи аномаліями каріотипу. Хоча пацієнти з МДС можуть мати невеликі популяції CD55/59-дефіцитних клітин пароксизмальної нічної гемоглобінурії (ПНГ), небагато демонструють типові клінічні прояви ПНГ (наприклад, сильний гемоліз, тромбоз).

Клональні розлади  –  певні незлоякісні клональні розлади можуть бути пов’язані з цитопеніями та/або дисплазією.

• Клональний гемопоез невизначеного потенціалу (CHIP) – CHIP відноситься до соматичних мутацій генів, пов’язаних із гематологічними злоякісними новоутвореннями, за відсутності інших діагностичних критеріїв гематологічної злоякісної пухлин. Особи з CHIP не відповідають критеріям МДС, пароксизмальної нічної гемоглобінурії, моноклонального В-клітинного лімфоцитозу.
• Клональна цитопенія невизначеного значення генезу (CCUS) – CCUS описує пацієнтів із цитопеніями нез’ясованого походження та клональною мутацією, яка не відповідає критеріям МДС або іншого гематологічного новоутворення.

Гостра мієлоїдна лейкемія (ГМЛ)  – відмінність між ГМЛ і МДС базується на відсотку бластів та/або наявності певних цитогенетичних/молекулярних особливостей.Виключає діагноз МДС наявність будь-якої з наступних генетичних аномалій, які вважаються діагностичними для ГМЛ (незважаючи на кількість бластів): ●t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1

●inv(16)(p13.1q22) або t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11

●t(15;17)(q24.1;q21.1)

Синдроми МДС/МПН (MDS/MPN)  – мієлодиспластичні/мієлопроліферативні новоутворення (МДС/МПН) включають розлади, при яких співіснують як диспластичні, так і проліферативні ознаки. Синдроми МДС/МПН включають:

●Хронічний мієломоноцитарний лейкоз (ХМЛЛ) – найпоширенішим МДС/МПН є ХМЛЛ, який характеризується тривалим моноцитозом периферичної крові та соматичними мутаціями, що збігаються з тими, що спостерігаються при МДС. ХМЛЛ проявляється в периферичній крові моноцитозом ≥0,5 x 10^9 /л і ≥10% лейкоцитів; цитопенії; <20% бластів;

●MDS/MPN з кільцевими сидеробластами/ мутацією SF3B1 і тромбоцитозом – це захворювання включає тромбоцити ≥450 x 10^9 /л та кільцеві сидеробласти/мутацію SF3B1.

Синдром VEXAS  – це аутоімунне захворювання, яке зустрічається переважно у чоловіків старше 50 років і пов’язане з макроцитарною анемією, тромбоцитопенією, мієлоїдним диспоезом і запальними симптомами, такими як альвеоліт, хондрит вуха та носа, а також різними захворюваннями шкіри. Абревіатура VEXAS  позначає особливості захворювання: V – вакуолі в клітинах крові, E1 – фермент, необхідний організму для функціонування та виживання, Х – хромосома, в якій є мутований ген UBA1, А- аутоімунний. Діагностика вимагає визначення мутацій UBA1 за допомогою секвенування ДНК.

Прогностичні маркери

Всім пацієнтам з МДС потрібно визначати ризик за міжнародною системою оцінки прогнозу IPSS або IPSS-R. Показник ризику визначають за кількістю бластів у кістковому мозку, результатами хромосомного аналізу та ступенем цитопенії. На основі показника ризику пацієнта можна класифікувати як такого, який має хворобу із низьким або високим ступенем ризику, з прогнозом тривалості життя та ризику розвитку лейкемії. Показник ризику також допомагає приймати рішення щодо вибору лікування.

MDS з низьким ризиком:

•IPSS-R: ≤3,5 бали

•IPSS: ≤1 бал

MDS високого ризику:

•IPSS-R: ≥4,0 бали

•IPSS: ≥1,5 бали

Міжнародна прогностична бальна система (IPSS)

Фактор прогнозу	0 балів	0,5 бала	1 бал	1,5 бала	2 бали
Бласти у к/мозку (%)	<5	5-10	11-20	—	21-30
Кількість цитопеній	0 – 1	2 – 3	—	—	—
Каріотип	Нормальний, -Y, del(5q), del(20q)	Усі інші аномалії*	—	≥3 аномалій або аномалії хромосоми 7	—

*за винятком характерних для гострого мієлолейкозу аномалій t(8;21),inv16,t(15;17)

Група ризику	Кількість балів	Медіана виживання (в роках)*	Трансформація в ГМЛ (25% ризику в роках)*
Низького (Low)	0	5,7	9,4
Проміжного-1 (Int-1)	0,5 – 1,0	3,5	3,3
Проміжного-2 (Int-2)	1,5 – 2,0	1,1	1,1
Високого (High)	≥2,5	0,4	0,2

*показники без проведення лікування

IPSS-R

Прогностична характеристика	Бали
	0	0,5	1	1.5	2	3	4
Цитогенетика	Дуже хороша		Хороша		Проміжна	Погана	Дуже погана
Бласти в кістковому мозку (%)	≤2		>2-5		5-10	>10
Гемоглобін (г/дл)	≥10		8-<10	<8
Кількість тромбоцитів (×109/л)	≥100	50-<100	<50
Абсолютна кількість нейтрофілів (×109/л)	≥0,8	<0,8

Група ризику IPSS-R	Оцінка	Медіана операційної системи (роки)	Середній час до 25% розвитку ГМЛ (роки)
Дуже низький	≤1,5	8.8	NR
Низький	>1,5-3	5.3	9.4
Проміжний	>3-4,5	3.0	2.5
Високий	>4,5-6	1.6	1.7
Дуже високо	>6	0,8	0,7

ГМЛ – гострий мієлоїдний лейкоз; 

МДС – мієлодиспластичні синдроми; 

NR – не досягнуто; 

OS – загальна виживаність.

Дуже хороша: -Y і del(11q) як окремі аномалії; 

Хороша: норма, del(5q), del(12p) і del(20q) як одиничні аномалії, подвійні аномалії, включаючи del(5q); 

Проміжна: del(7q), +8, +19, i(17q) та будь-які інші одиничні аномалії, будь-які інші подвійні аномалії; 

Погана: -7 і inv(3)/t(3q)/del(3q) як одиничні аномалії, подвійні аномалії, включаючи -7/del(7q), комплекс (3 аномалії); 

Дуже погана: >3 відхилень.

Консультації спеціалістів

1. Консультація кардіолога
2. Консультація стоматолога
3. Консультація інфекціоніста
4. Консультація та направлення в трансплантаційний центр для кандидатів на трансплантацію стовбурових клітин

Перед проведенням хіміотерапії рекомендована консультація стоматолога та при можливості видалення зкомпроментованих зубів за потребою.

Консультація інфекціоніста за потреби необхідна хворим, що мають хронічні вірусні та інші інфекції для запобігання реактивації під час хіміотерапії.

Цілі лікування

Цілі лікування повинні бути встановлені під час обговорення між пацієнтом і клініцистами під час встановлення діагнозу та періодично протягом перебігу захворювання.

●Для більшості пацієнтів із МДС цілі лікування полягають у зменшенні симптомів, покращенні якості життя та продовженні виживаності, мінімізуючи при цьому токсичність, пов’язану з лікуванням.

●Алогенна трансплантація гемопоетичних клітин є найкращим методом лікування. Однак, через похилий вік, супутні захворювання, відсутність адекватно підібраних донорів лише невелика підгрупа пацієнтів із МДС є кандидатами на алогенну трансплантацію гемопоетичних клітин.

Лікування

Схему лікування визначає терапевт або гематолог. Рішення щодо лікування також залежать від показників крові пацієнта, факторів ризику, віку, інших проблем зі здоров’ям та власних бажань пацієнта щодо лікування.

• Безсимптомних пацієнтів слід обстежувати кожні 2-4 місяці. Безсимптомні пацієнти повинні спостерігатися, щоб оцінити темп захворювання; отримати підтримуючу терапію, якщо необхідно.

Підтримуюча терапія

1. Лікування анемії. Переливання еритроцитарної маси спрямоване на підтримку рівня гемоглобіну в межах 80-100 г/л. Призначення препаратів агентоутворюючих комплексних сполук із залізом, при збільшенні рівня феритину в плазмі вище 1500-2000 мкг/л (хелатна терапія).

2. Ведення кровотеч.  Переливання тромбоцитарної маси не рекомендується, його слід застосовувати лише у разі кровотечі (за винятком хірургічних процедур та фармакотерапії МДС).

3. Лікування інфекцій. Слід лікувати дуже ретельно; інфекції є найпоширенішою причиною смерті пацієнтів із МДС. Застосування антибактеріальної терапії, фактору росту гранулоцитів при нейтропенічних інфекціях, а також для профілактики рецидивуючих нейтропенічних інфекцій вирішується окремо в кожному випадку.

• Симптоматичні пацієнти вважаються ті, які мають:

– симптоми, пов’язані з анемією (задишка, втома, слабкість) і гемоглобін (Hb) <10 г/дл

– тромбоцити <20 000/мкл або надмірна кровотеча чи синці з тромбоцитами <50 000/мкл

– рецидивуючі та/або важкі інфекції на тлі стійкої абсолютної кількості нейтрофілів <500 нейтрофілів/мкл або <1000 нейтрофілів/мкл з рецидивами або інфекціями

МДС низького ризику  –  для пацієнтів із МДС низького ризику пропонується лікування на основі тяжкості цитопенії та симптомів:

• Терапія низької інтенсивності.

Вибір лікування низької інтенсивності залежить від того, які лінії клітин зазнали впливу, лабораторних результатів, класифікації МДС, доступності препарату та особливостей пацієнта. Зазвичай проводиться амбулаторно.

• симтоматична тромбоцитопенія – андрогени, агоніст рецепторів тромбопоетину (при кількості бластів кісткового мозку <5%), антитимоцитарний глобулін, гіпометилюючі агенти (азацитидин).
• симптоматична нейтропенія – антибіотики широкого спектру дії, нейтрофільний колонієстимулюючий фактор, антитимоцитарний глобулін.
• симптоматична анемія – синтетичний еритропоетин, нейтрофільний колонієстимулюючий фактор або друга лінія терапії*.

*Друга лінія терапії – антитимоцитарний глобулін (АТГ)+циклоспорин (якщо вік менше 70 років і є відповідь на антитимоцитарний глобулін). Іншим – азацитидин. Луспатерцепт для пацієнтів з МДС з кільцевими сидеробластами.

Пацієнтам з del(5q) – леналідомід (рекомендована початкова доза становить 10 мг/добу протягом 3 тижнів кожні 4 тижні).

●Інтенсивна терапія – деякі пацієнти із МДС низького ризику з несприятливими ознаками, які не представлені поточними системами оцінки, можуть обрати інтенсивні підходи, які можуть змінити перебіг МДС. Інтенсивна терапія включає:

– інтенсивна хіміотерапія для індукції ремісії

– алогенна трансплантація гемопоетичних клітин.

●Лише підтримуюча терапія – деякі пацієнти можуть відмовитися від специфічного лікування МДС і вибрати тільки підтримуючу терапію, виходячи з слабкості або особистих цінностей і уподобань.

МДС високого ризику – на вибір терапії пацієнтів з МДС високого ризику впливають наявність несприятливих патологічних ознак (наприклад, мутація TP53, несприятливі цитогенетичні аномалії), наявність донора стовбурових клітин, індивідуальні цінності й уподобання.

МДС високого ризикумає тенденцію до швидкого прогресування в гострий мієлоїдний лейкоз і низьке виживання, тому лікування має бути спрямоване на модифікацію перебігу захворювання.

Пацієнтам без супутніх захворювань молодше 70 років, які мають донора для алогенної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (ало-ТГСК) існують варіанти:

•  ало-ТГСК з або без попередньої хіміотерапії
• хіміотерапія для індукції ремісії (зазвичай гіпометилюючі препарати для зменшення відсотку бластів)

Пацієнтам старше 70 років або молодшим, якщо вони не мають донора для ало-ТГСК:

• молодшим 70 років з нормальним каріотипом: хіміотерапія/азацитидин
• іншим: азацитидин (75 мг/м^2 /день підшкірно протягом 7 днів поспіль кожні 28 днів принаймні 6 курсів. Однак режими «5-2-2» (з понеділка по п’ятницю та понеділок і вівторок наступного тижня) часто легше застосовувати і вважаються прийнятними).

Слабким пацієнтам або тим, що добровільно відмовились від специфічного лікування МДС високого ризику:

• підтримуюча терапія.

Оцінка відповіді на лікування

Пацієнтів слід обстежити, щоб визначити відповідь на терапію, стежити за прогресуванням захворювання та оцінити можливі ускладнення, пов’язані з лікуванням або захворюванням.

Відповідь на терапію в першу чергу оцінюється за полегшенням симптомів, покращенням кількості клітин периферичної крові та/або зниженням бластів в крові, зменшенням потреби в переливанні крові та покращенням якості життя.

Зокрема, для пацієнтів із захворюванням високого ризику деякі клініцисти віддають перевагу оцінці відповіді за допомогою дослідження кісткового мозку після 2-4 циклів терапії, для пацієнтів із захворюванням низького ризику, як правило.

Слід визнати, що більшість пацієнтів повільно реагують на препарати меншої інтенсивності; для значного покращення може знадобитися 3 або більше місяців лікування. Пацієнтам, які відчувають значні побічні ефекти від терапії, розумно зменшують дозу препарату або пропонують короткі паузи в лікуванні.

Критерії відповіді на лікування мієлодиспластичного синдрому базуються на рекомендаціях міжнародної робочої групи (IWG 2006). Ці критерії визначають відповіді, спрямовані на зміну перебігу захворювання, включаючи повну ремісію (CR), часткову ремісію (PR), стабільне захворювання (SD) і прогресування захворювання (DP).

Повна ремісія:

• в кістковому мозку ≤5% мієлобластів із нормальним дозріванням усіх ліній клітин
• в периферичній крові гемоглобін ≥11 г/дл, тромбоцити ≥100*10^9/л, нейтрофіли ≥1,0×10^9/л, бласти 0%

Часткова ремісія:

Усі критерії повної ремісії, крім:

• бласти кісткового мозку зменшилися на ≥ 50% порівняно до лікування, але все ще >5%

Стабільне захворювання:

• Неможливість досягти принаймні часткової ремісії, але немає доказів прогресування > 8тижнів

Прогресування захворювання:

• Кількість бластів збільшилась > 50% від вихідного рівня на старті терапії
• Щонайменше 50% зниження від максимальної відповіді в гранулоцитах або тромбоцитах
• Зниження гемоглобіну на ≥ 2 г/дл
• Трансфузійна залежність

Моніторинг ефективності лікування

Графік і протокол спостереження мають бути індивідуальні відповідно до тяжкості симптомів і цитопеній, а також занепокоєння з боку пацієнта та клініциста.

Проводиться  збір анамнезу і фізикальне обстеження, загальний аналіз крові з морфологією клітин та інші лабораторні дослідження за клінічними показаннями. Пацієнтів слід ознайомити з можливими ускладненнями МДС та побічними діями лікування.

Клінічний прогноз

• При захворюванні з низьким ризиком (70% пацієнтів) очікувана тривалість життя становить 3-12 років. Основною проблемою є анемія, що супроводжується підвищеною схильністю до інфекцій та кровотеч.
• Синдром 5q– має найкращий прогноз щодо очікуваної тривалості життя.
• При захворюванні з підвищеним ризиком (30% пацієнтів) очікувана тривалість життя становить лише близько року. Значний ризик трансформації у лейкемію (30–50%), особливо якщо є хромосомні порушення високого ризику або кількість бластів у кістковому мозку становить > 10%.

Ускладнення

До 30% випадків МДС може прогресувати до гострого мієлоїдного лейкозу.

Розвиток масивних кровотеч.

Важкі інфекційні захворювання.

Розвиток гострої ниркової/печінкової недостатності

Ускладнення, пов’язані з лікуванням.

Характеристика препаратів, що використовуються для лікування МДС

• Азацитидин

Фармакотерапевтична група: антинеопластичні агенти, аналоги піримідину.

Механізм дії: протипухлинна дія азацитидину обумовлена численними механізмами, зокрема цитотоксичністю щодо аномальних гематопоетичних клітин у кістковому мозку і гіпометилюванням ДНК. Цитотоксичний ефект може бути наслідком багатьох механізмів, наприклад пригнічення синтезу ДНК, РНК і протеїну, інкорпорації у РНК і ДНК та активації шляхів пошкодження РНК. Непроліферативні клітини відносно не чутливі до азацитидину.

Протипокази: підвищена чутливість до азацитидину, поширені злоякісні пухлини печінки, період годування груддю.

Побічні ефекти

Побічні реакції, які були імовірно або вірогідно пов’язані із застосуванням азацитидину, виникали у 97 % пацієнтів.

До найчастіших серйозних небажаних реакцій, які спостерігались у процесі досліджень, належать фебрильна нейтропенія (8,0 %) та анемія (2,3 %). До інших серйозних небажаних реакцій належать інфекції, такі як нейтропенічний сепсис (0,8 %) і пневмонія (2,5 %) (іноді з летальним наслідком), тромбоцитопенія (3,5 %), реакції гіперчутливості (0,25 %) і геморагічні явища (наприклад, крововилив у мозок) (0,5 %), (шлунково-кишкові кровотечі (0,8 %) і внутрішньочерепні крововиливи (0,5 %)).

Найчастіше повідомляли про такі небажані реакції під час лікування, як гематологічні реакції (71,4 %), зокрема тромбоцитопенія, нейтропенія і лейкопенія (зазвичай 3-4 ступеня), шлунково-кишкові явища (60,6 %), серед яких нудота, блювання (зазвичай 1-2 ступеня) або реакції в місці ін’єкції (77,1 %, зазвичай 1-2 ступеня).

• Епоетин альфа

Фармакотерапевтична група: антианемічні лікарські засоби, еритропоетин.

Фармакодинаміка: рекомбінантний еритропоетин людини за біологічною та імунологічною активністю відповідає еритропоетину людини – природному глікопротеїновому гормону, який відіграє роль чинника, стимулюючого мітоз, та є гормоном що стимулює еритропоез, процес формування еритроцитів від попередників стовбурової клітини. Еритропоетин стимулює проліферацію і диференціацію еритроїдних клітин у зрілі еритроцити. Його дія здійснюється на ранніх стадіях еритропоезу на рівні кластероутворювальних одиниць-еритроцитів і колонієутворювальних одиниць-еритроцитів, далі – на рівні проеритробласта, еритробласта і ретикулоцита (чутливість цих клітин до еритропоетину пропорційна ступеню їх зрілості). Еритропоетин нормалізує рівень гемоглобіну і гематокриту і усуває симптоми, пов’язані з анемією.

Протипокази: підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату. Розвиток  істинної еритроцитарної аплазії внаслідок лікування епоетином альфа. Неконтрольована гіпертензія. Тяжкі коронарні, периферійно-артеріальні, каротидні або церебрально-судинні захворювання, а також нещодавно перенесений інфаркт міокарда або інсульт у пацієнтів, які підлягають елективній ортопедичній хірургії, але не брали участі у програмі відбору аутологічної крові.

Побічні ефекти: найчастішою небажаною побічною реакцією під час лікування епоетином альфа є дозозалежне підвищення артеріального тиску або погіршення існуючої гіпертензії. Контроль артеріального тиску необхідно проводити з початку лікування. Іншими частими побічними реакціями є тромбоз глибоких вен, легенева емболія, судоми, діарея, нудота, головний біль, грипоподібний стан, пірексія, висипи та блювання. Переважно на початку лікування можуть виникати симптоми застуди, такі як головний біль, біль у м’язах та суглобах, пропасниця.  Також може спостерігатись погіршення прохідності дихальних шляхів, у тому числі закладеність носа та назофарингіт.

• Луспатерцепт

Фармакотерапевтична група: препарат для лікування анемії при бета-таласемії та мієлодиспластичних синдромах.

Механізм дії: luspatercept – це рекомбінантний злитий білок, отриманий з рецептора людського активіну типу IIb (ActRIIb), пов’язаного з білком, отриманим з імуноглобуліну G. Luspatercept виробляється в клітинах яєчників китайського хом’яка за технологією рекомбінантної ДНК. Luspatercept є засобом дозрівання еритроїду.

Протипокази: не рекомендовано застосовувати вагітним жінкам, людям з неконтрольованою гіпертензією.

Побічні ефекти: втома, артеріальна гіпертензія, синкопе та кістково-м’язовий біль. Летальна побічна реакція виникла у 5 (2,1%) пацієнтів.

• Леналідомід

Фармакотерапевтична група: антинеопластичні засоби та імуномодулятори, імунодепресанти.

Механізм дії: базується на протипухлинних, антиангіогенних, проеритропоетичних та імуномодулюючих властивостях. Леналідомід інгібує проліферацію клітин деяких гепопоетичних пухлин, включаючи плазматичні пухлинні клітини множинної мієломи (ММ) та клітини, які мають цитогенетичні дефекти хромосоми 5. Леналідомід посилює клітинний імунітет, опосередкований T-клітинами і природними клітинами-кілерами (ПК), збільшує кількість ПК T-клітин. Леналідомід інгібує ангіогенез, блокуючи міграцію та адгезію ендотеліальних клітин та утворення мікросудин, посилює виробництво фетального гемоглобіну CD34+ гемопоетичними стовбуровими клітинами, а також пригнічує секрецію протизапальних цитокінів (наприклад, фактора некрозу пухлини-α (ФНП-α) та інтерлейкіну ІЛ 6) моноцитами.

При мієлодиспластичному синдромі (МДС) з Del (5q) було показано, що леналідомід вибірково інгібує аномальне клонування шляхом збільшення апоптозу Del (5q) клітин. Леналідомід зв’язується безпосередньо з білком цереблон, компонентом кулінового кільця E3 убіквітин-лігазного ферментного комплексу, який включає у себе білок 1 (DDB1), що зв’язується з пошкодженою дезоксирибонуклеїновою кислотою (ДНК), кулін 4 (CUL4) та регулятор куліну 1 (Roc1). При наявності леналідоміду цереблон пов’язується із субстратними білками Aiolos та Ikaros, які є лімфоїдними транскрипційними факторами, призводячи до їх убіквітинової та подальшої деградації, що призводить до цитотоксичного та імуномодулюючого ефекту.

Протипокази: підвищена чутливість, період вагітності, жінки репродуктивного віку.

Побічні ефекти: більшість побічних реакцій зазвичай спостерігалися протягом перших 16 тижнів терапії леналідомідом. Тяжкі побічні реакції включають: венозну тромбоемболію (тромбоз глибоких вен, легенева емболія); нейтропенію, фебрильну нейтропенію та тромбоцитопенію.

У пацієнтів, які отримували леналідомід, побічні реакції, порівняно з контрольною групою, спостерігалися частіше та зазвичай були такими: нейтропенія (76,8 %), тромбоцитопенія (46,4 %), діарея (34,8 %), запор (19,6 %), нудота (19,6 %), свербіж (25,4 %), висипання (18,1 %), втома (18,1 %) та м’язові спазми (16,7 %).

Висновки

Мієлодиспластичний синдром – злоякісне гематологічне захворювання, що виникає внаслідок неправильного функціонування плюрипотентних стовбурових клітин та призводить до гіперклітинності та дисплазії кісткового мозку. Це, в свою чергу, призводить до цитопенії однієї або кількох клітинних ліній (тромбоцитопенія, еритроцитопенія, лейкоцитопенія).

Більшість випадків МДС мають первинну (ідіопатичну) етіологію, тоді як меншість випадків є вторинною щодо основної причини.

МДС зазвичай вражає пацієнтів літнього віку та має повільно прогресуючий перебіг.

Клінічні прояви неспецифічні та відрізняються залежно від типу МДС та уражених клітинних ліній і можуть включати ознаки анемії (наприклад, втома, слабкість, блідість), рецидивуючі інфекції та/або петехіальний висип чи кровотечу.

Діагностика МДС вимагає аналізів крові, біопсії кісткового мозку та цитогенетичного аналізу.

У той час, як легкі випадки  МДС можуть перебувати під ретельним спостереженням лікаря-терапевта та/або гематолога, важкі випадки зазвичай потребують переливання крові з додаванням еритропоетину, вітамінів, гранулоцитарного колонієстимулюючого фактору.

Медикаментозна терапія може допомогти контролювати перебіг захворювання, але єдиним методом лікування є алогенна трансплантація гемопоетичних клітин.

У 30% випадків захворювання прогресує до гострого мієлоїдного лейкозу.

При захворюванні з низьким ризиком (70% пацієнтів) очікувана тривалість життя становить 3-12 років. В той час, як при захворюванні з високим ризиком (30% пацієнтів) цей показник коливається в межах одного року.

Також читати:

Гостра мієлоїдна лейкемія

Консультування пацієнта при підозрі на гостру мієлоїдну лейкемію – рекомендації ОСКІ

Зареєструйтеся на нашому сайті прямо зараз, щоб мати доступ до більшої кількості навчальних матеріалів!

Зареєструватися

Підписатися на наші сторінки:

• Facebook
• Telegram
• Instagram
• Pinterest
• YouTube