Гостра мієлоїдна лейкемія (ГМЛ) включає гетерогенну групу агресивних ракових клітин крові, які виникають внаслідок клональної експансії злоякісних гемопоетичних клітин-попередників у кістковому мозку. Лейкемічні клітини перешкоджають виробленню нормальних клітин крові, викликаючи слабкість, інфекцію, кровотечу та інші симптоми та ускладнення.

ГМЛ є другою за поширеністю категорією лейкемії у дорослих і найпоширенішим типом гострої лейкемії. Тим не менш, ГМЛ є відносно рідкісним явищем, і на нього припадає приблизно 1 відсоток випадків раку серед дорослих у Сполучених Штатах, але майже 2 відсотки смертей, пов’язаних із раком. Середній вік на момент встановлення діагнозу становить приблизно 68 років, і захворюваність зростає з віком. Спостерігається помірне переважання серед чоловіків.

ГМЛ пов’язували з факторами навколишнього середовища (наприклад, вплив хімічних речовин, радіації, тютюну, хіміотерапії, ретровірусів). У деяких пацієнтів розвитку ГМЛ передують ознаки клонального кровотворення, що проявляється у вигляді мієлодиспластичного синдрому, мієлопроліферативних новоутворень, пароксизмальної нічної гемоглобінурії, апластичної анемії, клонального гемопоезу невизначеного прогнозу  або клональної цитопенії невідомого значення. Причина соматичних мутацій, що лежать в основі, невідома для більшості випадків ГМЛ у дорослих.

ГМЛ є наслідком злоякісної трансформації мієлоїдних клітин-попередників. Ця трансформація призводить до утворення одного або кількох клонів аномальних клітин, які можуть проліферувати, але блокують свою здатність диференціюватись у зрілі клітини крові та зазнавати запрограмованої клітинної смерті (апоптозу). ГМЛ підтримується пулом самовідновлюваних лейкемічних стовбурових клітин або комітованих клітин-попередників, які є більш незрілими, ніж основна популяція лейкемічних клітин.

Комітована клітина попередник мієлоїдного ряду дає початок іншим клітинам крові – еритроцитам (червоним кров’яним тільцям), більшості лейкоцитів (нейтрофілам, еозинофілам, базофілам, моноцитам, мастоцитам та дендритним клітинам) та мегакаріоцитам (від яких відшнуровуються тромбоцити).

Специфічні хромосомні аномалії можна ідентифікувати більш ніж у половині випадків ГМЛ, включаючи повторні транслокації, перебудови, а також збільшення або втрату цілих хромосом або їх частин. Деякі з цих хромосомних транслокацій генерують химерні (тобто злиті) онкогени.

Клінічні прояви  

Більшість пацієнтів із ГМЛ мають клінічні прояви, але деякі мають безсимптомний перебіг та мають лише відхилення лабораторних показників. 

Пацієнти з ГМЛ зазвичай мають симптоми, пов’язані з ускладненнями панцитопенії (наприклад, анемія, нейтропенія та тромбоцитопенія), включаючи слабкість і легку втомлюваність, інфекції різного ступеня тяжкості та/або геморагічні ознаки, такі як кровотеча з ясен, екхімози, носова кровотеча, або менорагії. 

Клінічні дані включають наступне:

• Ознаки та симптоми, пов’язані з анемією (наприклад, задишка, слабкість, диспное), тромбоцитопенія (надмірна кровотеча або синці) і нейтропенія (лихоманка, інфекції);
• Головний біль або вогнищеві неврологічні розлади (наприклад, через крововилив у центральну нервову систему або лейкозний менінгіт). 
• Об’єктивні ознаки можуть включати блідість, кровотечу або синці. Іноді у пацієнтів виявляється гепатомегалія, спленомегалія або утворення м’яких тканин внаслідок мієлоїдної саркоми, але лімфаденопатія зустрічається рідко. 
• Загальний аналіз крові з диференціальним аналізом зазвичай виявляє зниження дозрілих еритроцитів, нейтрофілів та/або тромбоцитів і може виявити лейкоцитоз (через циркулюючі бласти). Хімічні дослідження сироватки крові можуть вказувати на синдром лізису пухлини або інші метаболічні ускладнення. 
• Лейкемічні бласти в периферичній крові, кістковому мозку та/або інших тканинах (наприклад, шкірі, інших органах).

Комбінації цих симптомів є поширеними.

• Втома присутня у більшості пацієнтів і часто передує діагнозу протягом кількох місяців.
• Блідість і слабкість є загальними і пояснюються анемією.
• Біль у кістках рідко зустрічається у дорослих з ГМЛ, хоча деякі люди описують дискомфорт або чутливість у грудині, іноді з болем у довгих кістках, який може бути особливо важким у нижніх кінцівках через розширення мозкової порожнини лейкозним процесом.

Як правило, важко точно визначити дату початку ГМЛ, принаймні частково через те, що люди мають різні симптоматичні пороги для вибору звернення за медичною допомогою. Цілком ймовірно, що більшість пацієнтів мали більш тонкі ознаки ураження кісткового мозку за тижні, а може й місяці до встановлення діагнозу. Іноді це може зробити різницю між лейкемією de novo та лейкемією, пов’язаною з попереднім гематологічним розладом, таким як мієлодиспластичний синдром (МДС). Наприклад, нерідкі випадки, коли у пацієнта з’являється ГМЛ і виявляються ознаки можливого недіагностованого та безсимптомного МДС за аналізом крові, отриманим місяцями або роками тому.

Об’єктивний огляд

Лихоманка  –  якщо є лихоманка, це майже завжди пов’язано з інфекцією. Таким чином, лихоманка завжди повинна спонукати до ретельного обстеження потенційних інфекційних ділянок і ініціювати негайне емпіричне введення антибіотиків широкого спектру дії, якщо присутня нейтропенія (<1000 нейтрофілів/мкл). Менш зрозуміло, чи виникає функціональна нейтропенія при ГМЛ, але морфологічна ідентифікація гіпогранулярних або диспластичних нейтрофілів у мазку периферичної крові свідчить про такий дефіцит і може підтримувати використання емпіричної антибіотикотерапії за відсутності значної нейтропенії. Незначна кількість пацієнтів має лихоманку, пов’язану виключно з основною лейкемією, яка знижується відповідною хіміотерапією; це явище може бути більш поширеним у пацієнтів з гострим промієлоцитарним лейкозом.

Шкіра.  Огляд шкіри може виявити блідість, обумовлену вторинними анеміями, петехії або екхімози, обумовлені вторинними тромбоцитопеніями або дисемінованим внутрішньосудинним згортанням крові, або інфільтративні ураження, що вказують на лейкемію (лейкемія шкіри або мієлоїдна саркома). Лейкемічне ураження шкіри спостерігається приблизно у 13 відсотків пацієнтів і найчастіше виявляється у пацієнтів з ГМЛ із помітним моноцитарним або мієломоноцитарним компонентом. Ураження часто вузлуваті та фіолетового/сіро-блакитного кольору. Шкірні вогнища інфекції можуть бути первинними або метастатичними. Рідко повідомлялося про випадки лейкоцитокластичного васкуліту.

Очі.  Ретельний огляд очного дна виявляє крововиливи та/або білуваті бляшки у більшості пацієнтів. Кон’юнктива може бути блідою, залежно від ступеня анемії, хоча чутливість і клінічне значення цього результату сильно варіюються.

Центральна нервова система.  Частота ураження центральної нервової системи (ЦНС) на момент встановлення діагнозу невідома, оскільки рутинне обстеження пацієнтів без ознак або симптомів не рекомендується. Клінічно явне ураження ЦНС, що розвивається протягом усього курсу лікування, є рідкісним, можливо, пов’язаним із застосуванням високих доз цитарабіну, як терапії після ремісії. Ураження ЦНС може бути більш поширеним у пацієнтів з ГМЛ із вираженим моноцитарним компонентом (наприклад, гострий моноцитарний лейкоз або гострий мієломоноцитарний лейкоз), гіперлейкоцитозом та пацієнтів віком до двох років.  Пацієнти з ураженням ЦНС можуть бути безсимптомними або скаржитися на головний біль, параліч черепних нервів або зміни зору. 

Ротоглотка.  Ретельний огляд ротоглотки та зубів може виявити лейкоз (наприклад, гіпертрофію ясен, особливо у моноцитарних підтипів, кандидоз ротової порожнини або герпетичні ураження. Стоматологічний огляд повинен бути включений в оцінку перед лікуванням, щоб можна було провести ефективну стоматологічну профілактику (наприклад, видалення), якщо дозволяють час і аналіз крові, до початку хіміотерапії.

Органомегалія.  Пальпована аденопатія рідко зустрічається у пацієнтів з ГМЛ, а значне збільшення лімфатичних вузлів зустрічається рідко. Подібним чином, гепатомегалія та спленомегалія присутні приблизно в 10 % випадків кожна і, якщо їх виявлено, це може свідчити про можливість гострого лімфобластного лейкозу або еволюції ГМЛ від попереднього мієлопроліферативного розладу (наприклад, бластного кризу хронічного мієлоїдного лейкозу).

Суглоби.  Приблизно у 4 % пацієнтів із ГМЛ може спостерігатися симетричний або мігруючий поліартрит/артралгія, а також біль і чутливість кісток. Однак у пацієнтів з ГМЛ можуть бути численні причини захворювання суглобів, особливо коли залучено один або кілька суглобів. Це може включати подагру, псевдоподагру, інфекцію та/або пряму синовіальну інфільтрацію лейкозними клітинами. 

Мієлоїдна саркома.  Менше 1 % пацієнтів матиме помітне екстрамедулярне захворювання (тобто мієлоїдна саркома, яка також називається гранулоцитарною саркомою, мієлобластомою або хлоромою). Екстрамедулярне захворювання може виникати одночасно із захворюванням кісткового мозку або передувати йому, а також може спостерігатися при рецидиві. У зв’язку з ураженням крові або кісткового мозку найчастіше це відбувається, як інфільтрація шкіри або ясен лейкозними клітинами, і найчастіше спостерігається, коли в лейкемії присутній помітний моноцитарний компонент (наприклад, при гострому моноцитарному або монобластному лейкозі або при гострому мієломоноцитарному лейкозі).

Місця локалізації ізольованої мієлоїдної саркоми включають кістку, окістя, м’які тканини та лімфатичні вузли, рідше орбіту, кишківник, середостіння, епідуральну область, матку та яєчник. 

Диференційна діагностика

ГМЛ у дорослих слід відрізняти від інших категорій гематологічних злоякісних новоутворень, причин цитопенії та синдромів, пов’язаних з кровотечею, інфекціями та певними метаболічними синдромами.

Лейкемії  –  інші гематологічні злоякісні новоутворення можуть бути схожі на ГМЛ на основі клінічних проявів або клітинної морфології, але їх можна розрізнити на основі імунофенотипу та каріотипних/молекулярних аномалій. 

Патологічні ознаки мієлодиспластичних синдромів (МДС) можуть нагадувати ГМЛ, але в кістковому мозку або крові є <20% інфільтрації бластів. Інші категорії гострого лейкозу (наприклад, гострий лімфобластний лейкоз, гострий недиференційований лейкоз) відрізняються від ГМЛ на основі імунофенотипу та молекулярних особливостей. Хронічний мієлоїдний лейкоз (ХМЛ), особливо у фазі прискореного або бластного кризу, може проявлятися підвищеним рівнем мієлоїдних бластів і вирізняється наявністю характерної t(9;22) хромосомної перебудови («Філадельфійська хромосома») та/або BCR -онкоген ABL1. 

Цитопенії.  У деяких випадках у клінічних проявах ГМЛ переважають цитопенії з невеликою кількістю циркулюючих бластів. Інші причини цитопеній включають апластичну анемію, мієлофіброз, МДС, ліки, дефіцит харчування (наприклад, вітаміну B12, фолієвої кислоти, міді), пригнічення кісткового мозку (наприклад, алкоголь, інфекція), підвищену загибель еритроцитів, тромбоцитів та лейкоцитів при сплено-та/або гепатомегалії, аутоімунні розлади.

Інші стани.  Синдром лізису пухлини від інших причин (наприклад, лімфома) або гіперлейкоцитоз (наприклад, лейкемоїдний синдром) слід відрізняти за допомогою патологічної оцінки, візуалізації та інших клінічних і лабораторних ознак. 

Прогноз

Є кілька клінічних результатів, які можуть допомогти передбачити ймовірність досягнення повної ремісії (CR) і подальшого безрецидивного виживання  у пацієнтів з ГМЛ. Найсильнішими несприятливими клінічними провісниками є:

• Похилий вік;
• Низький стан продуктивності (оцінки функціонального стану Карновського і оцінка загального стану онкологічного хворого за шкалою ECOG);
• Цитогенетичні та/або молекулярно-генетичні знахідки в пухлинних клітинах;
• Історія попереднього впливу цитотоксичних агентів або променевої терапії;
• Мієлодисплазія в анамнезі або інші гематологічні розлади, такі як мієлопроліферативні новоутворення.

Перші два фактори є основними провісниками ранньої смерті, тоді як інші є кращими провісниками резистентної хвороби або раннього рецидиву. 

Вік  –  хоча немає чітко прийнятого визначення молодших порівняно зі старшими дорослими при роботі з ГМЛ, у більшості досліджень «старші дорослі» визначалися, як вік старше 55, 60 або 65 років. Такі літні люди мають нижчі показники досягнення CR і коротшу безрецидивну виживаність порівняно з молодшими пацієнтами.

Більш високий вік є несприятливим прогностичним маркером навіть у молодших пацієнтів. Популяційне ретроспективне дослідження зі Сполученого Королівства, яке включало 11 303 пацієнтів з ГМЛ, діагностованим у період з 2001 по 2006 рік, повідомило про оціночний показник загального виживання (ЗВ) за п’ять років у 15 %, який змінювався залежно від віку на момент встановлення діагнозу:

• 15-24 роки (289 пацієнтів) – 53 %
• 25-39 років (702 хворих) – 49 %
• 40-59 років (2170 пацієнтів) – 33 %
• 60-69 років (2208 пацієнтів) – 13 %
• 70-79 років (3258 пацієнтів) – 3 %
• >80 років (2676 пацієнтів) – 0 %

Працездатність.  Більшість інших клінічних факторів ризику ГМЛ пов’язані із супутніми захворюваннями (наприклад, серцева недостатність, ниркова недостатність, супутня інфекція), які можуть частково відображатися на працездатності пацієнта. Два найбільш часто використовуваних інструменти – шкала функціонального стану Карновського і оцінка загального стану онкологічного хворого за шкалою ECOG. 

Шкала функціонального стану Карновського, онлайн калькулятор

Оцінка загального стану онкологічного хворого за шкалою ECOG

Стан ефективності та вік на момент встановлення діагнозу можна поєднати, щоб оцінити відсоток пацієнтів, які помруть протягом перших 28 днів лікування. Цей показник коливається від 5 % для пацієнтів віком до 50 років зі оцінкою по ECOG <3 до 57 % для пацієнтів старше 69 років зі статусом ефективності ECOG ≥3. Стан працездатності має найбільшу прогностичну цінність у літніх пацієнтів і може не передбачити ранні результати (смертність, госпіталізація у відділення інтенсивної терапії, CR) у молодших пацієнтів.

Попередні гематологічні розлади. Раніше існуючі мієлодиспластичні або мієлопроліферативні розлади є поширеними у літніх пацієнтів з ГМЛ і зустрічаються у 24-40% випадків. Ці розлади часто пов’язані з неефективним кровотворенням і дисфункцією клітин крові. До моменту появи ГМЛ ці пацієнти можуть бути колонізовані патогенною флорою, їм загрожують повторні епізоди кровотечі та залежність від переливань.

Цитогенетичні та молекулярні особливості

Специфічні цитогенетичні та молекулярні особливості дозволяють розділити ГМЛ на різні прогностичні групи. Розуміння впливу комбінацій цитогенетичних і молекулярних знахідок динамічно збільшується.

Інформація про генетичний спектр ГМЛ та його вплив на прогноз отримана з аналізу 1540 пацієнтів з ГМЛ, які брали участь у проспективних дослідженнях інтенсивної терапії, які включали кореляційні дослідження з цитогенетичним аналізом і секвенуванням генів. Це дослідження ідентифікувало 14 основних геномних підгруп ГМЛ, які в основному відповідають класифікації ELN.

Європейська класифікація LeukemiaNet –  ELN об’єднує цитогенетичні та молекулярні особливості (наприклад, FLT3-ITD, CEBPA та NPM1 ) у ГМЛ, щоб розділити випадки на три прогностичні групи ризику, які відрізняються на основі рівня повної ремісії, виживання без захворювання, і загальної виживаності:

●Сприятливий ризик:

• t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1
• inv(16)(p13.1;q22) або t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11
• Мутований NPM1 без FLT3 -ITD або з низьким алельним співвідношенням (<0,5) FLT3 -ITD
• Двіалельні мутації CEBPA

●Проміжний ризик:

• Мутований NPM1 і високий алельний коефіцієнт (>0,5) FLT3 -ITD
• NPM1 дикого типу без FLT3 -ITD або з низьким алельним співвідношенням (<0,5) FLT3 -ITD (без генетичних уражень несприятливого ризику)
• t(9;11)(p21,3;q23,3); MLLT3-KMT2A
• Цитогенетичні аномалії не класифікуються як сприятливі або несприятливі

●Несприятливий ризик:

• t(6;9)(p23;q34,1); ДЕК-НУП214
• t(v;11q23,3); KMT2A транслокація
• t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1
• inv(3)(q21.3;q26.2) або t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2, MECOM (EVI1)
• Моносомія 5 або del(5q); моносомія 7; моносомія 17/abn(17p)
• Складний каріотип, моносомний каріотип
• NPM1 дикого типу та високий алельний коефіцієнт (>0,5) FLT3 -ITD
• Мутант RUNX1 , ASXL1 або TP53

«Моносомний каріотип» визначається як щонайменше дві аутосомні моносомії або одна аутосомна моносомія за наявності однієї або кількох структурних цитогенетичних аномалій. 

Інші моделі включають клінічні особливості на додаток до цитогенетичних і молекулярних особливостей. Прогностичний індекс для цитогенетично нормальної ГМЛ  поєднує цитогенетичні та молекулярні дані з віком пацієнта, станом здоров’я та кількістю білих кров’яних тілець на момент діагностики, щоб ідентифікувати три різні когорти (низького, середнього та високого ризику) зі статистично різними оціночними показниками (74, 28 і 3 %) і кумулятивну частоту рецидивів (35, 56 і 72 %) через п’ять років.

Каріотип

Аналіз каріотипу з метафазною цитогенетикою є ключовим компонентом початкової оцінки пацієнта з ГМЛ; специфічні цитогенетичні аномалії при ГМЛ мають значне прогностичне значення та впливають на планування лікування. Значення стратифікації ризику за каріотипом було проілюстровано в кількох аналізах пацієнтів, залучених до проспективних клінічних випробувань. Найбільшими дослідженнями були спільні зусилля Ради з медичних досліджень (MRC), Південно-західної онкологічної групи/Східної кооперативної онкологічної групи (SWOG/ECOG) і Групи B з раку та лейкемії (CALGB). Усі дослідження підтвердили попередні результати інших груп, які підтверджують важливість визначення каріотипу перед лікуванням.

Специфіка щодо того, що є сприятливим, проміжним і несприятливим ризиком, відрізнялася серед груп дослідників. Хоча існує загальна згода щодо того, що t(8;21), inv(16) і t(15;17) передбачають хороший результат, існують розбіжності щодо того, які аномалії визначають несприятливий ризик і як додаткові хромосомні аномалії впливають на прогноз значення відомих маркерів.

●Сприятливий (приблизно 16 % вперше діагностованих пацієнтів) – наступні аномалії вважаються сприятливими, окремо чи в поєднанні з іншими аномаліями: t(8;21), inv(16)(p13;q22), t(16;16) (p13;q22). t(15;17)(q24.1;q21.1), який ідентифікує гострий промієлоцитарний лейкоз (ГПЛ), також є сприятливим, але ГПЛ тепер розглядається окремо від інших форм ГМЛ, оскільки використовуються інші підходи до лікування.

●Нормальний каріотип (приблизно 40 %).

●Проміжний (приблизно 20 % – аномалії, не описані як сприятливі чи несприятливі.

●Несприятливий або поганий (приблизно 25 %) – такі аномалії вважаються несприятливими, якщо вони виникають у випадках, які також не містять сприятливих змін каріотипу: del (5q); подвоєння (5q); del (7q); подвоєння (7q); моносомії 5 або 7; inv(3)(q21q26); t(3;3)(q21;q26); t(6;11)(q27;q23); t(10;11)(p11-13;q23); t(9;22)(q34;q11); аномалії 17p або моносомія 17; складні аберантні каріотипи, описані як щонайменше 4 непов’язані аномалії; аномалії 11q23, за винятком t(9;11)(p21;q23) і за винятком t(11;19)(q23;p13); або аномалії 3q, за винятком t(3;5)(q21-25;q31-35).

Ці показники виживання узгоджуються з показниками інших дослідницьких груп, які використовують подібні системи стратифікації ризику. Це дослідження також служило для прояснення прогностичного значення результатів, які раніше були недостатньо зрозумілі. Як приклади:

●«Моносомний каріотип», визначений як принаймні дві аутосомні моносомії або одна аутосомна моносомія за наявності однієї або кількох структурних цитогенетичних аномалій, був запропонований як кращий предиктор захворювання несприятливого ризику, ніж комплексний каріотип. Приблизно 10 % пацієнтів з ГМЛ, які демонструють моносомний каріотип, мають низький рівень CR після індукції (48 %) і <5 % показника загальної виживаності через чотири роки. Додаткова прогностична цінність включення «моносомного каріотипу» в несприятливу групу ризику була спеціально розглянута в аналізі 5876 пацієнтів у дослідженнях MRC. У той час як пацієнти з моносомним каріотипом мали особливо погані результати (<5 % загальна виживаність через 10 років), 94 відсотки випадків з моносомним каріотипом вже були класифіковані як несприятливий ризик відповідно до критеріїв, визначених вище. Принаймні в одному ретроспективному дослідженні прогностичні значення моносомного каріотипу та комплексного каріотипу не зберігалися, коли пацієнти з аномаліями 17p або аномаліями хромосоми 5 були видалені з аналізу.

У двох великих ретроспективних аналізах пацієнти з моносомним каріотипом мали нижчі показники CR та загальної виживаності у порівнянні з пацієнтами з несприятливою цитогенетикою без моносомного каріотипу. Загальний результат для пацієнтів з моносомним каріотипом виявився кращим після алогенної трансплантації гемопоетичних клітин (HCT) порівняно з консолідацією лише хіміотерапією. Користь алогенної трансплантації (HCT) у цій популяції була додатково підтверджена аналізом 305 пацієнтів із нещодавно діагностованою ГМЛ із моносомним каріотипом, залучених до трьох послідовних досліджень фази III HOVON/SAKK. CR було досягнуто у 140 (46 %) і 107 продовжили консолідаційну хіміотерапію (48 пацієнтів), високодозову хіміотерапію з відновленням аутологічних стовбурових клітин (14 пацієнтів) або алогенну трансплантацію HCT (45 пацієнтів). Показники загальної та безрецидивної виживаності  через п’ять років становили 13 і 12 % відповідно. П’ятирічні показники загальної життєдіяльності були вищими при алогенній трансплантації HCT порівняно з хіміотерапією або відновленням аутологічних стовбурових клітин (19 проти 9 %). Жоден із 33 пацієнтів, які досягли CR, але не перейшли до консолідації, не вижили.

●Пацієнти з аномаліями хромосомного діапазону 11q23, які спостерігаються у 5-10 % пацієнтів із ГМЛ de novo та у деяких пацієнтів із пов’язаною з терапією лейкемією після прийому інгібіторів топоізомерази II, мали поганий результат під час лікування звичайною хіміотерапією та раніше були включені в несприятливу групу ризику. Дані аналізу MRC підтвердили попередні припущення про те, що підгрупа пацієнтів з t(9;11) може бути вилікувана лише за допомогою інтенсивної консолідуючої хіміотерапії (10-річний рівень загальної виживаності 39 %). Таким чином, пацієнти з цією конкретною транслокацією 11q23 не вважаються такими, що мають несприятливий ризик на основі цієї аномалії.

●До аналізу MRC було незрозуміло, як класифікувати пацієнтів з ізольованою трисомією 8. Деякі дослідження припускали, що ці пацієнти мали несприятливі результати, а інші повідомляли, що їхні результати не відрізнялися від результатів із нормальною цитогенетикою. 547 пацієнтів із трисомією 8, включених до бази даних MRC, мали подібний прогноз до пацієнтів із нормальною цитогенетикою (10-річна ОС у 37 %).

Літні дорослі  –  Подібні системи стратифікації до тієї, що використовується в загальній популяції (описані вище), також продемонстрували прогностичну цінність у літніх людей з ГМЛ. Сприятливіші транслокації, які спостерігаються при ГМЛ, що зв’язує ядро, значно рідше зустрічаються у літніх людей. У цій популяції пацієнти зі сприятливим (7 %), проміжним (73 %) або низьким ризиком (20 %) при цитогенетиці мали показники CR 72, 53-63 і 26 % відповідно. Показники загальної виживаності через п’ять років для тих самих груп становили 34, 10–15 і 2 % відповідно.

●Дослідження CALGB включало 42 пацієнтів з ізольованою трисомією 8, 60 % з яких були старше 60 років. Середнє виживання було нижчим у пацієнтів із трисомією 8 у віці старше 60 років, ніж у молодших пацієнтів (4,8 проти 17,5 місяців), причому серед пацієнтів старшого віку не було тривалого виживання. Єдиними довготерміновими вижили були ті віком менше 60 років, які отримували аутологічну або алогенну трансплантацію стовбурових клітин під час першої відповіді CR (CR1). Пізніше дослідження CALGB вказало на п’ятирічну загальну виживаність від 7 до 9 % для групи пацієнтів старше 60 років із трисомією 8.

●В іншому дослідженні CALGB за участю пацієнтів віком ≥60 років із ГМЛ наявність складного каріотипу, що складається з трьох або більше хромосомних аномалій принаймні в одному клоні, або рідкісної аберації (за відсутності t(8;21) та inv( 16)), була пов’язана з п’ятирічним показником хвороби без прогресії і загальної виживаності 2 % або менше після стандартної цитотоксичної хіміотерапії, що використовується в звичайних дозах . Таким чином, такі пацієнти краще підходять для досліджуваної терапії під час клінічних випробувань або підтримуючої терапії. Подібні висновки були зроблені в німецько-австрійському дослідженні, в якому трирічна ЗВ для пацієнтів старше 70 років із цитогенетикою високого ризику становила 2 відсотки .

Генні мутації  –  ГМЛ ​​зазвичай класифікують на основі комбінацій мутацій та/або зміненої експресії певних генів. Багато центрів регулярно проводять генетичне профілювання всіх пацієнтів, у яких вперше діагностовано захворювання. Аномалії в певних генах (наприклад, мутації в FLT3, NPM1, KIT ) і змінені профілі експресії генів надають прогностичне значення у дорослих пацієнтів з ГМЛ. Це особливо важливо для приблизно 45 % пацієнтів з нормальним каріотипом. Ця неоднорідна група пацієнтів містить одних із кращим прогнозом (наприклад, мутант CEBPA ) та інших із несприятливим прогнозом (наприклад, FLT3 -ITD).

Аномалії FLT3, NPM1, KIT, CEBPA , TP53 , RUNX1 і ASXL1 були найбільш широко вивчені. Інші генні мутації, такі як мутації WT1 (пухлина Вільмса 1), менінгіома 1 ( MN1 ), TET2, IDH1, IDH2, DNMT3A, SRSF2 або RAS , також можуть мати прогностичне значення, але потребують подальшого підтвердження в проспективних дослідженнях.

Як приклад, один звіт описав панель із 17 генів, які відображали функціональний фенотип лейкемічних стовбурових клітин зразків із щойно діагностованого ГМЛ. Клінічний вплив багатьох мутацій, виявлених цими тестами, є невизначеним, і лише деякі з цих аномалій наразі «піддаються лікуванню» або є мішенню для доступних лікарських засобів. Краще розуміння механізмів, за допомогою яких ці зміни викликають підвищену або знижену чутливість до лікування дозволить більш раціонально вибирати хіміотерапію та проводити відбір пацієнтів для проведення трансплантації.

Ген FLT3  —  FLT3 є трансмембранним рецептором тирозинкінази, який стимулює проліферацію клітин після активації. Мутації в FMS-подібному гені тирозинкінази 3, що продукує внутрішні тандемні дуплікації ( FLT3 -ITD) і конститутивну активацію рецепторної тирозинкінази FLT3 , є досить поширеними при ГМЛ, особливо у пацієнтів з нормальним каріотипом, і пов’язані з погіршенням загальної виживаності у дітей, а також у молодших і старших дорослих, які отримують інтенсивну хіміотерапію. Згідно з аналізом каріотипу, було запропоновано, що мутаційний статус FLT3- ITD є основним предиктором результату серед пацієнтів із ГМЛ середнього ризику. Точна частота змінюється залежно від віку, причому мутації FLT3 присутні приблизно у 10 і 30 % пацієнтів з цитогенетично нормальним ГМЛ у дітей і дорослих відповідно. Одночасні аномалії в інших генах, таких як NPM1 , можуть впливати на вплив мутації FLT3.

Ген NPM  –  аномалії гена нуклеофосміну ( NPM1 ) виявляються приблизно у 25 і 50 % пацієнтів із ГМЛ de novo або нормальним каріотипом ГМЛ de novo відповідно. Мутації NPM1 були пов’язані з покращенням результатів у молодших і старших дорослих, а також дітей з ГМЛ, хоча механізм підвищеної хіміочутливості невідомий. Однак одночасні цитогенетичні аномалії, мутації в інших генах (наприклад, FLT3 ) і  навантаження мутантної алелі NPM1 впливають на вплив мутації NPM1. Кращий прогноз обмежений для пацієнтів з NPM1мутації, які не мають мутації FLT3 -ITD і нормального каріотипу.

●У 215 молодших дорослих з нещодавно діагностованим ГМЛ, залучених до проспективних досліджень MRC, пацієнти з нормальним каріотипом ГМЛ і FLT3 -ITD з NPM1 дикого типу мали поганий прогноз (13 % виживаність через 10 років), тоді як пацієнти з мутацією NPM1 без FLT3 -ITD продемонстрували вищу частоту загальної виживаності (50 % виживаність через 10 років). Не було достатньо даних щодо статусу CEBPA, щоб проаналізувати його вплив на прогноз.

●Суб’єкти з нормальним каріотипом, мутаціями NPM1, FLT3 дикого типу та низькими рівнями ERG мають особливо сприятливий прогноз, з приблизною дворічною виживаністю без прогресії  у 70 % після індукційного лікування цитарабіном, даунорубіцином та етопозидом з наступною інтенсифікацією з високою дозою цитарабіну або інтенсифікацією з наступною аутологічною трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин. В іншому дослідженні чотирирічна загальна виживаність у подібних пацієнтів становила приблизно 60 %.

●Об’єднаний аналіз дев’яти міжнародних досліджень виявив 2426 пацієнтів з мутаціями NPM1 і FLT3 -дикого типу або FLT3 -ITD з низьким алельним тягарем, включаючи 2000 з нормальним каріотипом і 426 з аномальним каріотипом. У пацієнтів із таким молекулярним профілем пацієнти з несприятливою цитогенетикою мали нижчі показники CR та п’ятирічної загальної життєдіяльності та безподійного виживання (EFS), що вказує на те, що вищий цитогенетичний ризик зводить нанівець сприятливий молекулярний ризик мутацій NPM1 та FLT3 -дикого типу або FLT3 -ITD з низьким алельним навантаженням. Слід зазначити, що лише 3 % загальної групи мутованих NPM1 мали каріотип високого ризику.

Літні пацієнти з мутаціями NPM1 також мають кращі результати. Як приклад, дослідження з CALGB продемонструвало високі показники CR і трирічний показник ЗВ у 35 %  у пацієнтів, чиї бласти були NPM1 мутованим і FLT3 дикого типу.

Ген CEBPA  –  ген CEBPA(CCAAT/підсилювач зв’язуючого білка альфа) кодує транскрипційний фактор, необхідний для мієлоїдної диференціації. Мутації CEBPA є одним із двох відомих типів мутацій, пов’язаних із сімейним лейкозом, і їх можна виявити приблизно у 10 % пацієнтів із нещодавно діагностованою ГМЛ. Крім того, від 13 до 19 % пацієнтів з цитогенетично нормальною ГМЛ матимуть мутації CEBPA. Сімейна ГМЛ з мутацією CEBPA має фенотип, подібний до спорадичної ГМЛ з двоалельними мутаціями CEBPA. 

Гени IDH  —  Соматичні мутації в генах, що кодують ізоцитратдегідрогеназу (IDH1 і IDH2 ), присутні приблизно у 15 % вперше діагностованих ГМЛ. Мутації IDH1/2 є взаємовиключними з мутаціями TET2 і WT1 і частіше спостерігаються у випадках з мутаціями NPM1 і DNMT3A.

Дані суперечливі щодо прогностичного впливу мутацій гена IDH. В одному дослідженні виявилося, що мутації IDH2 були пов’язані з покращенням загальної виживаності, але ця перевага була присутня лише у пацієнтів з мутаціями IDH2 R140Q. Одночасні аномалії у FLT3 -ITD, як виявилося, скасували сприятливий вплив мутації IDH2. В іншому дослідженні пацієнти з мутаціями IDH2 R172 мали відносно хороший прогноз, подібний до того, що спостерігався з двоалельними мутаціями CEBPA.

Мутантний IDH1 може гетеродимеризуватися з IDH1 дикого типу для створення мутантного ферменту, який перетворює альфа-кетоглутарат на 2-гідроксиглутарат (2-HG), який діє як «онкометаболіт», який блокує диференціацію. Мутації IDH1 самі по собі, здається, не є достатніми для індукції трансформації, але інгібування мутантного IDH1, мабуть, індукує апоптоз і знижує реплікацію в пухлинних моделях. В одному дослідженні пацієнти з мутаціями IDH1/2 значно підвищили рівні 2-HG у сироватці крові, а нормалізація рівнів 2-HG після індукційної терапії була пов’язана з кращою загальною виживаністю.

Енасиденіб, інгібітор IDH2, схвалений Управлінням з харчових продуктів і медикаментів США для лікування пацієнтів з рецидивом або рефрактерною ГМЛ з мутантним IDH2. Інгібітори IDH1 (наприклад, AG120, IDH305) і як IDH1, так і IDH2 (AG881) проходять клінічну оцінку при ГМЛ та інших гематологічних злоякісних пухлинах. Зокрема, AG120 дав високу частоту відповіді у пацієнтів із рецидивом або рефрактерною ГМЛ із мутацією IDH1, тому важливо включати молекулярний аналіз для IDH1 , IDH2 та NPM1 мутації в оцінку перед лікуванням усіх пацієнтів із вперше діагностованою ГМЛ та нормальними каріотипами, незалежно від віку. 

Ген KIT  —  мутації гена KIT можна виявити приблизно у 6 % уперше діагностованих ГМЛ і у 20–30 % пацієнтів із ГМЛ і t(8;21) або inv(16). У той час, як деякі дослідження показують, що мутації гена KIT створюють вищий ризик рецидиву та несприятливо впливають на загальну виживаність у пацієнтів з inv(16), інші припускають, що цей негативний прогностичний ефект спостерігається лише серед ГМЛ з t(8;21). Скринінг на мутації KIT також може дозволити використовувати інгібітори тирозинкінази, такі як іматиніб або дазатиніб, які мають активність in vitro проти деяких (але не всіх) мутації KIT. Тривають клінічні випробування для оцінки додавання інгібіторів тирозинкінази у відібраних пацієнтів з мутаціями KIT.

В одному дослідженні, проведеному за участю пацієнтів старшого віку з МДС високого ступеня та принаймні 20 % мієлобластів, що експресують KIT, лікування комбінацією іматинібу та низьких доз цитозинарабінозиду було невдалим. У цьому дослідженні наявність мутацій KIT не оцінювалася.

Ген WT1  –  ген пухлини Вільмса 1 ( WT1 ) кодує регулятор транскрипції для генів, які беруть участь у клітинному зростанні та дозріванні. Вважається, що порушення цього гена сприяє проліферації стовбурових клітин і порушує клітинну диференціацію. Приблизно 8 % випадків ГМЛ і 13 % пацієнтів з цитогенетично нормальною ГМЛ матимуть мутації в WT1. Дослідження, що вивчають прогностичну цінність мутацій гена WT1 або однонуклеотидних поліморфізмів при цитогенетично нормальній ГМЛ, дали неоднозначні результати. Деякі повідомляють про нижчі показники хвороби без прогресії та загальної виживаності у пацієнтів із WT1генні мутації, а інші ні.

Гени ASXL1 і ASXL2  –  ген додаткових статевих гребінців ( ASXL1 ) є людським аналогом гена дрозофіли, розташованого в хромосомі 20q11. Мутації в гені ASXL1 присутні в 6-30 % цитогенетично нормальних ГМЛ і вказують на поганий прогноз. Частота мутацій ASXL1 у AML зростає з віком і є вищою серед тих, хто має в анамнезі іншу мієлоїдну злоякісність (наприклад, мієлодиспластичний синдром).

Мутації ASXL1 і мутації NPM1 є взаємовиключними, тоді як мутації ASXL1 тісно пов’язані зі змінами в регуляторах сплайсингу РНК, таких як SRSF2 на 17q25 . Мутації ASXL2 є асоційованими мутаціями RUNX1 (також називають AML1 або CBFA2 ) на 21q22. Прогностичний вплив мутацій в ASXL1 і SRSF2 виявляється адитивним; хоча наявність будь-якої з них віщує поганий прогноз, пацієнти з обома аномаліями мають ще гірший прогноз.

Біологічна функція ASXL1 неясна, але вона може бути пов’язана з посттрансляційними модифікаціями гістонів.

Ген DNMT3A  – ген DNMT3A(ДНК [цитозин-5]-метилтрансфераза 3A), розташований у 2p23.3, відіграє роль в епігенетичних модифікаціях, необхідних для розвитку ссавців і диференціації клітин. Мутації в DNMT3 призводять до гіпометилювання, яке, у свою чергу, впливає на диференціацію гемопоетичних стовбурових клітин. Мутації в гені DNMT3A присутні у 20-22 % цитогенетично нормальних ГМЛ. Однак мутації DNMT3A та інших генів (наприклад, TET2, ASXL) зустрічаються до 10 % зовні нормальних дорослих 65 і більше років, частота яких зростає з віком, що називається клональним гемопоезом невизначеного потенціалу (CHIP) .

Дослідження повідомляють про неоднозначний вплив мутацій DNMT3 на прогноз. Хоча мутації DNMT3A зазвичай пов’язані з поганим прогнозом, на їх прогностичний вплив можуть вплинути співіснуючі мутації у FLT3, NPM1 та IDH1/2 . В одному звіті наявність мутації DNMT3A негативно вплинула на прогноз пацієнтів без мутації в NPM1 або FLT3 , але не для пацієнтів з мутацією NPM1 / FLT3 дикого типу ГМЛ.

Ген TP53  –  мутації в гені TP53 спостерігаються приблизно у 6-8 % випадків ГМЛ de novo, часто у випадках складного каріотипу або інших генетичних аномалій. Прогностичний вплив мутації TP53 і складного каріотипу виявляється адитивним. Наявність будь-якого з них віщує поганий прогноз, тоді як пацієнти з обома аномаліями мають ще гірший прогноз.

Лікування

Цілі лікування  –  цілі лікування мають визначатися спільним прийняттям рішень клініцистами та пацієнтом за участю близьких людей. Обговорення має визнати, що ГМЛ є хворобою, яка є летальною для більшості пацієнтів, але необхідно підкреслити переваги лікування для короткострокового та довгострокового прогнозу. Цілі залежать від медичної придатності, віку, особистих цінностей і переваг, а також прогностичних особливостей лейкозних клітин.

Досягнення повної ремісії (CR; <5 % бластних клітин у кістковому мозку та повне очищення бластів у крові) є відповідною метою для більшості пацієнтів з ГМЛ, оскільки досягнення CR пов’язане з подовженням виживаності, покращенням якості життя і необхідне для лікування ГМЛ. Для деяких пацієнтів лікування з наміром досягти CR (або навіть змінити перебіг захворювання) може бути недоцільним через похилий вік, слабкість, супутні медичні проблеми та/або попереднє лікування. 

Оцінка перед лікуванням .  Оцінка перед лікуванням ГМЛ повинна включати ретельний збір анамнезу та фізикальне обстеження для виявлення клінічних ознак і супутніх захворювань, які можуть змінити прогноз або ускладнити лікування. Особливу увагу слід приділяти наявності серцевих захворювань, ниркової недостатності, захворювань печінки, стоматологічних захворювань, а також алергії на ліки та потенційні взаємодії лікарських засобів. 

Оцінка повинна включати визначення рівня фізичного функціонування (наприклад, статус працездатності, показники супутніх захворювань) і когнітивних функцій, особливо у літніх або слабких осіб. 

Лабораторні дослідження повинні включати загальний аналіз крові з диференціальними дослідженнями, дослідження коагуляції, хімічні аналізи сироватки крові та вірусну серологію. Дослідження кісткового мозку повинно включати морфологію, проточну цитометрію, каріотип і молекулярний аналіз для діагностики та класифікації ГМЛ. Рентген грудної клітки, електрокардіограма та ехокардіограма або сканування MUGA для оцінки фракції викиду повинні бути виконані на початковому етапі. Більшості пацієнтів потрібен центральний венозний катетер. 

Для пацієнтів, які є потенційними кандидатами на трансплантацію гемопоетичних клітин, слід розглянути типування людського лейкоцитарного антигену (HLA). Типування також слід розглянути для ідентифікації HLA-сумісних трансфузій тромбоцитів у пацієнтів, які стають резистентними до трансфузій тромбоцитів. 

Пацієнти похилого віку/слабкі  –  Пацієнти похилого віку частіше мають супутні захворювання та несприятливі прогностичні ознаки (наприклад, попередній мієлодиспластичний синдром). Літні пацієнти часто визначаються як старші 60 років для клінічних випробувань по ГМЛ, але придатність для лікування не визначається строго за хронологічним віком. Рішення щодо терапії повинні враховувати цілі догляду та потенційні методи лікування, доступні літнім та/або слабким людям. Нижча інтенсивність або цілеспрямована терапія може бути варіантом для деяких слабких пацієнтів. 

ГМЛ із ознаками, пов’язаними з мієлодисплазією  –  ГМЛ ​​із наявністю в анамнезі мієлодиспластичного синдрому, визначеними рівнями дисплазії кісткового мозку або специфічними цитогенетичними ознаками, пов’язаними з мієлодисплазією, але без попередньої цитотоксичної терапії асоціюється з несприятливими прогнозами. 

ГМЛ, пов’язаний з терапією.  Мієлоїдні новоутворення, пов’язані з терапією (t-MN), стосуються ГМЛ у пацієнта, який раніше піддавався впливу цитотоксичних агентів та/або іонізуючого випромінювання. T-MN часто асоціюється з генетичними особливостями високого ризику та несприятливим прогнозом. 

Гострий промієлоцитарний лейкоз  –  гострий промієлоцитарний лейкоз (ГПЛ) — це окремий лейкемічний синдром, який потребує невідкладної медичної допомоги, який необхідно виявити та негайно лікувати. Лікування гострого промієлоцитарного лейкозу  значно відрізняється від лікування інших форм ГМЛ. 

Індукція ремісії

Вибір терапії ГМЛ має відбуватися після оцінки придатності за станом здоров’я та обговорення цілей терапії.

Інтенсивна індукція ремісії  —  Вибір індукційної терапії для досягнення повної ремісії (CR) ґрунтується на стані здоров’я, супутніх захворюваннях і цілях терапії. 

Лікування ГМЛ у здорових дорослих зазвичай починається з інтенсивної хіміотерапії індукції ремісії. Зазвичай це включає семиденну безперервну інфузію цитарабіну разом із лікуванням антрациклінами в дні 1-3 (так звані режими «7+3»). 

Для пацієнтів, у яких лейкемія включає специфічні мутації, до схеми індукції можна додати цільовий препарат. Приклади включають мідостаурин для ГМЛ з мутацією FLT3 та івосиденіб або енасіденіб для лікування ГМЛ з мутаціями IDH1 та IDH2 відповідно. 

Інтенсивна терапія індукції ремісії може бути дуже токсичною і зазвичай вимагає госпіталізації протягом кількох тижнів. Токсичність включає цитопенії, інфекції, порушення кровотечі/коагуляції, синдром лізису пухлини, електролітний дисбаланс, порушення харчового статусу та інші ускладнення. Смертність, пов’язана з лікуванням, зростає з віком.  

Залежно від віку, відбору пацієнтів і різних прогностичних особливостей, від 60 до 80 % молодих дорослих досягають CR за допомогою таких схем, але лише приблизно одна третина пацієнтів загалом остаточно виліковується від ГМЛ. Пацієнтам, у яких після індукційної терапії не відбувається очищення кісткового мозку від бластів, можна призначити другий, більш короткий курс індукційної терапії ремісії. Більшість пацієнтів, які досягають CR, досягають цього після одного курсу індукційної терапії, але до однієї третини це відбувається після двох курсів терапії. 

Інтенсивна індукційна терапія ремісії може бути недоцільною або потребувати модифікації для літніх або ослаблених пацієнтів або в конкретних клінічних ситуаціях. 

Терапія нижчої інтенсивності  –  для пацієнтів, які не можуть переносити інтенсивну терапію індукції ремісії, терапія нижчої інтенсивності може контролювати хворобу, продовжити виживання та зменшити симптоми, але навряд чи призведе до тривалого контролю захворювання.

Терапія меншої інтенсивності включає таргетні агенти для пацієнтів зі специфічними мутаціями, гіпометилюючі агенти (наприклад, азацитидин, децитабін), які часто комбінують з венетоклаксом або різними таргетними агентами. 

Оцінка відповіді

Морфологію кісткового мозку оцінюють, щоб оцінити відповідь на терапію. У деяких ситуаціях можна використовувати більш чутливі підходи для оцінки вимірюваної залишкової хвороби.

Аспірацію та біопсію кісткового мозку слід проводити через 7–10 днів після завершення індукційної хіміотерапії, щоб продемонструвати адекватну елімінацію лейкозних клітин, відображених гіпоплазією кісткового мозку, і знову після відновлення нейтрофілів і тромбоцитів, щоб задокументувати стан ремісії. Перший кістковий мозок після індукційної терапії може бути безрезультатним і спричинити повторне дослідження кісткового мозку через 7–10 днів

Дані щодо оцінки відповіді представлено в таблиці:

Морфологічний стан без лейкемії	Кістковий мозок <5% бластів в аспіраті Відсутність бластів із паличками Ауера або збереження екстрамедулярного захворювання Якщо є питання про залишкову лейкемію, аспірат/біопсію КM слід повторити через тиждень
Повна відповідь (CR)	Морфологічний – трансфузійна незалежність Абсолютне число нейтрофілів >1000/мкл (бласти <5%) Тромбоцити ≥100 000/мкл (бласти <5%) Molecular CR – молекулярні дослідження негативні
Molecular CR	молекулярні дослідження негативні
CR часткове гематологічне відновлення (CRh)	<5% бластів у КM, відсутність ознак захворювання та часткове відновлення периферичних показників в аналізі крові (тромбоцити >50 × 10х9/л і абсолютне число нейтрофілів >0,5× 10х9/л)
CR з неповним гематологічним відновленням (CRi)	усі критерії CR та незалежність від трансфузії, але з персистенцією нейтропенії (<1000/мкл) або тромбоцитопенії (<100000/мкл).
Часткова ремісія (PR)	Зменшення принаймні на 50% у відсотковому відношенні бластів до 5%-25% в аспіраті КM і нормалізація показників крові, як зазначено вище.
Рецидив після CR	визначається як повторна поява лейкозних бластів у периферичній крові або виявлення більше 5% бластів у КM, не пов’язані з іншою причиною (наприклад, регенерація кісткового мозку після консолідуючої терапії) або екстрамедулярний рецидив.
Відсутність відповіді на індукцію	нездатність досягти CR або CRi після впливу щонайменше 2 курсів інтенсивної індукційної терапії.

Повна ремісія, типи та визначення:

Морфологічна	• Не потрібні переливання крові • Абсолютна кількість нейтрофілів (АЧН) перевищує 1000/мкл • Число тромбоцитів не менше 100 000/мкл • Під час дослідження кісткового мозку під мікроскопом виявляється менше 5 відсотків (5%) бластів. • Немає ознак екстрамедулярного (поза кістковим мозком) ураження
Цитогенетична	Нормалізувалися результати цитогенетичних досліджень (каріотипування та FІЅН), які раніше показували відхилення
Молекулярна	ПЛР-дослідження не вказує на присутність пухлинних клітин у крові чи кістковому мозку Оцінка молекулярної ремісії при ОПЛ має проводитись після терапії консолідації Оцінка молекулярної ремісії за інших варіантів ОМЛ (крім ОПЛ) повинна проводитися після терапії індукції
Повна ремісія з неповним гематологічним відновленням	• Менше 5 відсотків (5%) бластів • АЧН менше 1000/мкл або тромбоцити нижче 100000/мкл (CRi) • Переливання крові не потрібні, але зберігається цитопенія (дефіцит клітин крові)

* Навіть неповна відповідь може бути значною, залежно від терапії.

Неефективність лікування

• Первинно рефрактерна хвороба
• Смерть при аплазії

Неефективність лікування
Первинно рефрактерна хвороба	Відсутність CR або CR i після 2 курсів інтенсивного індукційного лікування; за винятком пацієнтів зі смертю внаслідок аплазії або смерті внаслідок невизначеної причини	Схеми, що містять вищі дози цитарабіну, як правило, вважаються найкращим варіантом для пацієнтів, які не відповідають на перший цикл 7+3; ймовірність відповіді на такі схеми є нижчою після невдачі першого
Смерть при аплазії	Смертельні випадки, що настали через ≥7 днів після завершення початкового лікування при цитопенії; з апластичним або гіпопластичним кістковим мозком, отриманим протягом 7 днів після смерті, без ознак стійкої лейкемії
Смерть від невизначеної причини	Смертні випадки до завершення терапії або <7 днів після її завершення; або смерті, що настали через ≥7 днів після завершення початкової терапії без бластів у крові, але дослідження кісткового мозку недоступне

Рецидив захворювання

• Гематологічний рецидив (після CR _MRD– , CR, CR _i )
• Молекулярний рецидив (після CR _MRD– )

Рецидив захворювання
Гематологічний рецидив (після CR MRD– , CR, CR i )	Бласти кісткового мозку ≥5%; або повторна поява бластів в крові; або розвиток екстрамедулярного захворювання
Молекулярний рецидив (після CR MRD– )	Якщо вивчено попереднє лікування, рецидив MRD за оцінкою RT-qPCR або MFC	Необхідно вказати застосований тест, чутливість аналізу та використані порогові значення; аналізи проводити в досвідчених лабораторіях (централізована діагностика)

Оцінка мінімальної залишкової хвороби може виявити стійкі лейкозні клітини з більшою чутливістю, ніж звичайна морфологічна оцінка кісткового мозку. Методи, які використовуються для оцінки мінімальної залишкової хвороби, включають багатоколірну проточну цитометрію та різні методи виявлення специфічних мутацій (наприклад, секвенування наступного покоління, аналізи полімеразної ланцюгової реакції – ПЛР). 

Постремісійна терапія

Майже всі пацієнти, які спочатку досягли повної ремісії (ПВ), захворіють рецидивом, якщо не буде проведено постремісійну терапію. Метою пост-ремісійної терапії є усунення залишкового, невиявленого захворювання та досягнення тривалого контролю та лікування захворювання. Постеремісійна терапія може включати дві фази: консолідаційну та підтримуючу терапію, які розрізняються за часом введення та інтенсивністю лікування.

Консолідуюча хіміотерапія  –  Консолідуюча терапія є інтенсивним лікуванням, яке слідує незабаром після досягнення CR. Консолідація зазвичай включає один або кілька курсів хіміотерапії (зазвичай інфузії високої дози цитарабіну, так звана терапія HiDAC), аутологічну трансплантацію гемопоетичних клітин (HCT) або алогенну HCT. 

На рішення щодо оптимальної консолідуючої терапії впливають класифікація ГМЛ, стратифікація ризику на основі хромосомних і молекулярно-генетичних особливостей і медичний стан людини. Додатковими міркуваннями є те, чи є пацієнт кандидатом на HCT і чи доступний сумісний донор для алогенної HCT. 

Трансплантація гемопоетичних клітин  – HCT є кращою для більшості пацієнтів із проміжним або несприятливим прогнозом ГМЛ, особливо для тих, хто <60 років. Коли вдається ідентифікувати відповідного донора, алогенна HCT є кращою, ніж аутологічна HCT або тільки консолідуюча хіміотерапія для цих пацієнтів. Все частіше алогенні трансплантації з використанням частково несумісних з HLA донорів або стовбурових клітин пуповинної крові розширили пул потенційних донорів. Алогенна HCT індукує важливий ефект трансплантат проти лейкемії, який не забезпечується іншими підходами, але ускладнюється короткостроковою та довгостроковою токсичністю, включаючи гостру та хронічну хворобу трансплантат проти хазяїна (GVHD), якій протидіють імуносупресія та інші методи лікування. 

Підтримуюча терапія  —  це немієлосупресивне лікування хіміотерапією та/або цільовим терапевтичними засобами, яке вводиться протягом періоду від місяців до років. Деякі категорії ГМЛ можуть отримати користь від підтримуючої терапії пероральним азацитидином після одужання після консолідуючої терапії.

Моніторинг

Пацієнти ведуться в клінічних спостереженнях після досягнення повної ремісії (CR), але немає єдиної думки щодо оптимального графіка та протоколу моніторингу стану захворювання.

Визначення того, чи буде пацієнт в CR клінічно вільним від захворювання після постремісійної терапії, обмежено нечутливістю рутинних тестів кісткового мозку для виявлення залишкової лейкемії. 

Рецидивна/рефрактерна хвороба

Рецидив ГМЛ відноситься до лейкемії, яка рецидивує після досягнення повної ремісії (CR).

Рефрактерна ГМЛ – це лейкемія, яка не повністю відповіла  на терапію індукції ремісії.

Оцінка включає оцінку перед лікуванням, описану вище, і повинна включати типування людського лейкоцитарного антигену (HLA) для всіх пацієнтів, які можуть бути кандидатами на трансплантацію гемопоетичних клітин (HCT). Рішення щодо подальшої терапії залежать від оцінки ймовірності досягнення CR, супутніх захворювань (включаючи активні інфекції), придатності для алогенної HCT та наявності відповідного HLA-сумісного донора. 

Зареєструйтеся на нашому сайті прямо зараз, щоб мати доступ до більшої кількості навчальних матеріалів!

Зареєструватися

Підписатися на наші сторінки:

• Facebook
• Telegram
• Instagram
• Pinterest
• YouTube

Список джерел:

1. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016; 127:2391.
2. Döhner H, Estey E, Grimwade D, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood 2017; 129:424.
3. Sekeres MA, Guyatt G, Abel G, et al. American Society of Hematology 2020 guidelines for treating newly diagnosed acute myeloid leukemia in older adults. Blood Adv 2020; 4:3528.
4. De Kouchkovsky I, Abdul-Hay M. Acute myeloid leukemia: a comprehensive review and 2016 update. Blood Cancer J. 2016;6:e441.PubMed
5. Shallis RM, Wang R, Davidoff A, Ma X, Zeidan AM. Epidemiology of acute myeloid leukemia: recent progress and enduring challenges. Blood Rev. 2019;36:70–87. PubMed
6. Webster JA, Pratz KW. Acute myeloid leukemia in the elderly: therapeutic options and choice. Leuk Lymphoma. 2018;59:274–287.  PubMed
7. Dohner H, Estey E, Grimwade D, Amadori S, Appelbaum FR, Buchner T, Dombret H, Ebert BL, Fenaux P, Larson RA, Levine RL, Lo-Coco F, Naoe T, Niederwieser D, Ossenkoppele GJ, Sanz M, Sierra J, Tallman MS, Tien HF, Wei AH, Lowenberg B, Bloomfield CD. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood. 2017;129:424–447. PubMed
8. Fey MF, Buske C. Acute myeloblastic leukaemias in adult patients: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2013;24(Suppl 6):vi138–vi143. PubMed
9. Sekeres MA, Guyatt G, Abel G, Alibhai S, Altman JK, Buckstein R, Choe H, Desai P, Erba H, Hourigan CS, LeBlanc TW, Litzow M, MacEachern J, Michaelis LC, Mukherjee S, O’Dwyer K, Rosko A, Stone R, Agarwal A, Colunga-Lozano LE, Chang Y, Hao Q, Brignardello-Petersen R. American Society of Hematology 2020 guidelines for treating newly diagnosed acute myeloid leukemia in older adults. Blood Adv. 2020;4:3528–3549. PubMed
10. Döhner H, Estey EH, Amadori S, Appelbaum FR, Büchner T, Burnett AK, Dombret H, Fenaux P, Grimwade D, Larson RA, Lo-Coco F, Naoe T, Niederwieser D, Ossenkoppele GJ, Sanz MA, Sierra J, Tallman MS, Löwenberg B, Bloomfield CD. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2010;115:453–474. PubMed
11. Rashidi A, Weisdorf DJ, Bejanyan N. Treatment of relapsed/refractory acute myeloid leukaemia in adults. Br J Haematol. 2018;181:27–37. PubMed
12. Marcucci G, Haferlach T, Döhner H. Molecular genetics of adult acute myeloid leukemia: prognostic and therapeutic implications. J Clin Oncol. 2011;29:475–86. doi: 10.1200/JCO.2010.30.2554. PubMed
13. Kampen KR. The discovery and early understanding of leukemia. Leuk Res. 2012;36:6–13. doi: 10.1016/j.leukres.2011.09.028. PubMed
14. Kadia TM, Ravandi F, O’Brien S, Cortes J, Kantarjian HM. Progress in Acute Myeloid Leukemia. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2015;15:139–51. doi: 10.1016/j.clml.2014.08.006. PubMed
15. Parikh SA, Jabbour E, Koller CA. Chapter 2. Adult Acute Myeloid Leukemia. In: Kantarjian HM, Wolff RA, Koller CA, editors. The MD Anderson Manual of Medical Oncology. 2. New York, NY: McGraw-Hill; 2011. n.d. 
16. Ley TJ, Mardis ER, Ding L, Fulton B, McLellan MD, Chen K, et al. DNA sequencing of a cytogenetically normal acute myeloid leukaemia genome. Nature. 2008;456:66–72. doi: 10.1038/nature07485.  PubMed
17. Mardis ER, Ding L, Dooling DJ, Larson DE, McLellan MD, Chen K, et al. Recurring mutations found by sequencing an acute myeloid leukemia genome. N Engl J Med. 2009;361:1058–66. doi: 10.1056/NEJMoa0903840.  PubMed
18. Döhner H, Estey EH, Amadori S, Appelbaum FR, Büchner T, Burnett AK, et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2010;115:453–74. doi: 10.1182/blood-2009-07-235358. PubMed
19. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, Flandrin G, Galton DA, Gralnick HR, et al. Proposals for the classification of the acute leukaemias. French-American-British (FAB) cooperative group. Br J Haematol. 1976;33:451–8. PubMed
20. Smith M, Barnett M, Bassan R, et al. Adult acute myeloid leukaemia. Crit Rev Oncol Hematol 2004;50:197-222. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15182826.
21. Leone G, Pagano L, Ben-Yehuda D, Voso MT. Therapy-related leukemia and myelodysplasia: susceptibility and incidence. Haematologica 2007;92:1389-1398. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17768113.
22. Pagana L, Pulsoni A, Tosti ME, et al. Clinical and biological features of acute myeloid leukaemia occurring as second malignancy: GIMEMA archive of adult acute leukaemia. Br J Haematol 2001;112:109-117. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11225603.