Автори: Юлія Малишева, Дмитро Гамов, Наталія Лопіна

              Початок консультації

1. Вимийте руки та одягніть ЗІЗ, якщо це необхідно
2. Представтесь пацієнту, вказавши своє ім’я та роль
3. Підтвердьте ім’я та дату народження пацієнта
4. Поясніть, що включатиме обстеження, використовуючи зрозумілу для пацієнта мову
5. Отримати згоду на проведення консультування
6. Адекватно оголіть пацієнта для оцінки
7. Запитайте пацієнта, чи є у нього біль, перш ніж продовжити клінічне обстеження
   
           З’ясування основної скарги
   
   
8. Використовуйте відкриті запитання, щоб вивчити скарги пацієнта
9. Деталізація основної скарги
10. Проаналізуйте роздуми, побоювання та очікування пацієнта
11. Резюмуйте скарги пацієнта
    
            Комплексна оцінка
    
    
12. Проведіть скринінг відповідних симптомів в інших органах та системах
    
            Анамнез життя
    
    
13. Проведіть скринінг станів, які можуть бути пов’язані з основною скаргою
14. З’ясуйте  наявність будь-яких захворювань, які раніше були діагностовані у пацієнта, лікування цих станів та будь-які ускладнення, які вони могли мати
15. Оцініть наявність рецидивуючих інфекцій в анамнезі
16. З’ясуйте  наявність в анамнезі кровотеч або синців
17. Уточніть наявність попередніх хірургічних операцій
18. Уточніть наявність у пацієнта алергії, і якщо так, уточніть, яка реакція у нього була на речовину чи інші фактори
19. Hаявні хвороби або імуносупресія: вірусні: HIV, HTLV, EBV, аутоімунні хвороби, вродженні імунні хвороби, Відомі ко-фактори (наприклад, Helicobacter infection)
20. Медикаментозний анамнез
21. Анамнез гемотрансфузій
22. Сімейний анамнез
23. Соціальний анамнез
24. Уточніть наявність в анамнезі дії радіації
    
            Об’єктивний огляд
    
    
25. Оцінка стану свідомості пацієнта
26. Оцінка життєво важливих показників
27. Оцінка кольору шкіри та слизових оболонок
28. Огляд ротової порожнини
29. Оцінка геморагічного синдрому
30. Огляд та пальпація основних груп лімфатичних вузлів
31. Температура тіла
32. Маса тіла
33. Аускультація легень, серця
34. Огляд передньої черевної стінки та органів живота (пальпація печінки та селезінки)
35. Оцінка наявності додаткових утворень м’яких тканин та/або кісток
    
            Оцінка загального стану пацієнта за допомогою шкал
    
    
36. Карновського
37. ECOG
    
            Призначення лабораторного дообстеження
    
    
38. Загальний аналіз крові із визначенням рівня лейкоцитів, їх кількості рівня тромбоцитів; еритроцитів, гемоглобіну, ШОЕ.
39. Біохімічний аналіз крові (лактатдегідрогеназа, загальний білок, креатинін, сечовина, аланінтрасфераза, аспартаттрансфераза, глюкоза, лужна фосфатаза, сечова кислота, натрій, кальцій, калій).
40. Коагулограма
41. Визначення показників ліпідного профілю та глюкози натще та/або HbA1c
42. Загальний аналіз сечі
43. Аналізи інфекційних захворювань
    • Аналіз на гепатит В, при позитивних результатах – кількісна ПЛР і консультація інфекціоніста.
    • Аналіз на гепатит С за потреби, при позитивних результатах – кількісна ПЛР і консультація інфекціоніста.
    • Обстеження на сифіліс
    • Аналіз на ВІЛ за потреби
44. Тест на вагітність, якщо пацієнтка на ХМЛ є особою фертильного віку.
    
            Виключення інфекційного характеру процесу
    
    
45. Лейкемоїдна реакція 
    
            Поясніть процедуру аспірації кісткового мозку
    
    
46. Перевірте розуміння пацієнтом причини біопсії кісткового мозку
47. Перевірте розуміння пацієнтом процедури
48. Проінформуйте про проведення процедури
49. Розкажіть про ризики та ускладнення
50. Проведіть роботу з пом’якшення страхів
51. Запропонуйте додаткове джерело інформації
    
            Генетичні, цитогенетичні дослідження, імунофенотипування
    
    
52. Аспірація кісткового мозку з морфологічним дослідженням матеріалу.
53. Цитогенетичне дослідження для підтвердження наявності t(9;22)(q34;q11), (філадельфійської хромосоми)
54. Каріотипування за допомогою диференційного забарвлення метафазних хромосом (аналіз принаймні 20 метафаз) клітин кісткового мозку.
55. ПЛР зі зворотною транскрипцією для визначення  BCR-ABL1 транскрипту в зразках периферичної крові або кісткового мозку.
56. Диференційне забарвлення хромосом метафаз (з аналізом принаймні 20 метафаз) клітин кісткового мозку.
57. Флуоресцентна гібридизація in situ інтерфазних ядер (аналіз принаймні 200 ядер) клітин крові проводиться у разі Ph негативності для визначення варіантних кріптичних транслокацій, або у разі неможливості 18 отримання метафазних пластинок клітин кісткового мозку для проведення диференційного забарвлення хромосом.
58. Імунофенотипування та цитохімічне дослідження клітин кісткового мозку.
59. Кількісна ПЛР в реальному часі для визначення рівня транскриптів BCRABL1 бажано проводити кожні 3 місяці впродовж терапії ІТК.
    
            Призначення пацієнту додаткових інструментальних методів дослідження
    
    
60. ЕКГ з оцінкою інтервалу QT;
61. Ехокардіографія з визначенням систолічної функції серця;
62. Визначення гомілково-плечового індексу;
63. Рентгенографія органів грудної клітки в 2 проекціях;
64. УЗД черевної порожнини (печінки, селезінки), малого тазу (за показаннями);
65. ФГДС за наявності симптомів ураження шлунково-кишкового тракту;
66. Консультація спеціаліста з репродуктивної медицини з питань збереження дітородної функції перед хіміотерапевтичним лікуванням за бажанням хворого;
67. Консультація інфекціоніста та ін. спеціалістів за показами.
68. Комп’ютерна томографія шиї, органів грудної клітки, черевної порожнини, заочеревинного простору, малого тазу з внутрішньовенним введенням контрасту за наявності екстрамедулярних вогнищ або/та за показаннями.
69. Хірургічна біопсія, за наявності екстрамедулярного вогнища гемопоезу (окрім печінки та селезінки), з цитологічним/гістологічним дослідженням матеріалу, мазків-відбитків для проведення диференційної діагностики. Перелік оперативних втручань, які застосовуються для діагностики: ексцизійна біопсія ураженого периферичного лімфатичного вузла або органа; діагностична торако-/лапаротомія з біопсією, або трепанобіопсія вогнища ураження, або торако-, медіастіно-, лапароскопія з прицільною біопсією.
70. Люмбальна пункція – за лімфоїдного типу БК та у випадку наявності неврологічної симптоматики, та/або лейкоцитозу понад 100 тис/мкл – за мієлоїдного типу БК.
    
            Встановлення діагнозу
    
    
71. Класифікація ВООЗ
72. Визначена фази ХМЛ (хронічна, акселерації, бластний криз)
    
            Оцінка прогнозу перебігу захворювання
    
    
73. Оцінка Sokal (Sokal score)
74. Оцінка Хасфорда (Hasford score)
75. Оцінка EUTOS
76. Оцінка ELTS
    
            Оцінка пацієнта перед призначення терапії
    
    
77. Оцінка наявної супутньої патології
    • Артеріальна гіпертензія
    • Ішемічна хвороба серця
    • Цереброваскулярний тромбоз
    • Периферична оклюзуюча хвороба
    • Пролонгування QT-інтервалу
    • Застійна серцева недостатність
    • Цукровий діабет
    • Шлунково-кишкова кровотеча
    • Легенева гіпертензія
    • Хронічна легенева хвороба
    • Панкреатит
    • Порушена функція печінки
78. Стратифікація серцево-судинного ризику пацієнта
    • Шкали SCORE2 та SCORE2-OP для визначення серцево-судинного ризику
    • Стратифікація серцево-судинного ризику пацієнта: низький ризик, помірний ризик, високий ризик, дуже високий кардіовіскулярний ризик.
      
      Призначення лікування
      
      
79. Інгібітори тирозинкіназ:
    • Іматиніб
    • Нілотиніб
    • Дазатиніб
    • Бозутиніб
    • Понатініб
    • Асцимініб
80. Інші препарати
    • інтерферон альфа
    • гідроксисечовина
    • цитотоксичні засоби (цитарабін, бусульфан)
    • омацетаксину мепесукцинат
81. Алогенна трансплантація гемопоетичних клітин
    
            Ознайомити пацієнта:
    
    
82. з переліком можливих ускладнень лікування в залежності від обраного препарату для лікування, очікуваними ризиками
    • Судинні побічні ефекти
    • Серцеві побічні ефекти
    • Легеневі побічні ефекти
    • Гепатобіліарні побічні ефекти
    • Ендокринні та метаболічні порушення
    • Гематологічні побічні ефекти
    • Шлунково-кишкові побічні ефекти
    • Шкірні побічні ефекти
    • Імунологічні зміни та інфекції
    • Вплив на опорно-руховий апарат
    • Побічні явища з боку очей
    • Гінекологічні побічні явища
    • Неврологічні побічні явища
    • Ниркові побічні дії
83. із заходами щодо зменшення токсичності за наявності
84. з переліком препаратів, які заборонені до прийому під час лікування ІТК, або мають використовуватися з обережністю.
    
            Оцінка відповіді на лікування та корекція лікувальної тактики
    
    
85. Повна гематологічна відповідь (ПГВ)
86. Цитогенетична відповідь (ЦгВ)
87. Молекулярна відповідь (МВ)
88. Рецидив
    
            Оцінка наявності токсичності лікарських засобів та їх корекція за наявності:
    
    
89. Моніторинг побічних ефектів терапії
90. Оцінка ступеня токсичності: 1 ступінь, 2 ступінь, 3 ступінь, 4 ступінь
91. Оцінка типу токсичності:
    • Судинні побічні ефекти: ішемічна хвороба серця (ІХС), ішемічні цереброваскулярні події або оклюзійне захворювання периферичних артерій;
    • Серцеві побічні ефекти: серцева недостатність, ситолічна дисфункція лівого шлуночку, подовження інтервалу QT, аритмії, артеріальна гіпертензія, що виникла вперше чи погіршення тої, що передувала;
    • Легеневі побічні ефекти:  плевральний випіт, легенева артеріальна гіпертензія, пневмоніт;
    • Гепатобіліарні побічні ефекти: транзиторне підвищення АЛТ, АСТ, білірубіну, лужної фосфатизи, гепатит або печінкова недостатність, смертельні випадки печінкової недостатності;
    • Ендокринні та метаболічні порушення: гіперглікемія, цукровий діабет, дисліпідемія, гіпофосфатемія, гіпотиреоз, гінекомастія;
    • Гематологічні побічні ефекти: мієлосупресія, нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія;
    • Шлунково-кишкові побічні ефекти: нудота, біль у животі, блювота, диспепсія, діарея, запор, панкреатит, шлунково-кишкова кровотеча;
    • Шкірні побічні ефекти: затримка периферичної рідини, висипання на шкірі, периферичний набряк, макулопапульозний еритематозний висип, папулосквамозні висипання та зміни пігментації, гіпопігментація (загальна або часткова, посивіння волосся), дерматофіброми та загострення пізньої шкірної порфірії, фотосенсибілізація, нейтрофільний дерматоз, сухість шкіри, алопеція, синдром Світа;
    • Імунологічні зміни та інфекції: вітряна віспа, реактивація гепатиту В, реактивація туберкульозу легень;
    • Вплив на опорно-руховий апарат:  біль у м’язах і кістках, артралгія, міалгія та м’язові судоми.
    • Побічні явища з боку очей: Периорбітальний набряк, епіфора (надмірне сльозотеча) внаслідок хемозу кон’юнктиви, кровотеча кон’юнктиви, оборотний набряк диска зорового нерва, дисфункцію зорового нерва та неврит, періорбітальний набряк, свербіж і сухість очей, включаючи ксерофтальмію, порушення зору та зниження гостроти, кон’юнктивальна кровотеча та подразнення очей, світлобоязнь, затуманення зору, артеріальний тромбоз/оклюзію ока, тромбоз або оклюзія вени сітківки;
    • Гінекологічні побічні явища: менорагії та нерегулярний менструальний цикл, геморагічний жовтий корпус/геморагічна кіста яєчника;
    • Неврологічні побічні явища: головний біль, периферична нейропатія, порушення пам’яті, параліч черепних нервів, неврит зорового нерва та набряк диска зорового нерва, набряк головного мозку, внутрішньочерепна кровотеча у пацієнтів з тромбоцитопенією та пізньою фазою ХМЛ.
    • Ниркові побічні дії: аномалії функції нирок,  тромботично тромбоцитопенічна пурпура/гемолітико-уремічний синдром/гострий тубулярний некроз.
92. Заходи щодо зменшення токсичності: зменшення дозування препарату, відміна препарату, заміна препарату.
93. Призначення супутньої терапії щодо зменшення проявів токсичності інгібіторів тирозинкіназ.
    
            Завершення консультації
    
    
94. Проведіть узагальнення основних моментів консультації
95. Оберіть дату наступної консультації (встановлення діагнозу,  призначення лікування) або проінформуйте пацієнта щодо подальшої тактики
96. Подякуйте пацієнту за приділений час
97. Утилізуйте ЗІЗ належним чином і вимийте руки
    
            Ключові комунікативні навички
    
    
98. Активне слухання
99. Підбиття підсумків
100. Виділення вказівних знаків

Обстеження пацієнта при підозрі на хронічну мієлоїдну лейкемію проводиться, коли є клінічна картина або зміни в аналізах чи обстеженнях, які відповідають симптоматиці хронічної мієлоїдної лейкемії. Мета обстеження полягає в тому, щоб визначити, чи є у пацієнта ознаки хронічної мієлоїдної лейкемії та дані лабораторно-інструментальних методів дослідження.

Початок консультації

1. Вимийте руки та одягніть ЗІЗ, якщо це необхідно
2. Представтесь пацієнту, вказавши своє ім’я та роль
3. Підтвердьте ім’я та дату народження пацієнта
4. Поясніть, що включатиме обстеження, використовуючи зрозумілу для пацієнта мову
5. Отримати згоду на проведення консультування
6. Адекватно оголіть пацієнта для оцінки
7. Запитайте пацієнта, чи є у нього біль, перш ніж продовжити клінічне обстеження

Загальні комунікативні навички

Важливо не забувати про загальні комунікативні навички, яких необхідно дотримуватися під час всіх консультацій хворих. Демонстрація цих навичок гарантує, що Ваша консультація буде орієнтована на пацієнта, а не представляти лише контрольний список запитань (той факт, що Ви перебираєте контрольний список у своїй голові, не означає, що це має бути очевидним для пацієнта).
Деякі загальні комунікативні навички, які застосовуються до всіх консультацій пацієнтів, включають:

• Демонстрацію емпатії у відповідь на сигнали пацієнта: як вербальні, так і невербальні.
• Активне слухання: через мову тіла та Ваші вербальні реакції на те, що сказав пацієнт.
• Відповідний рівень зорового контакту протягом консультації.
• Відкрита, розслаблена, але професійна мова тіла (наприклад, несхрещені ноги та руки, трохи нахилившись вперед у кріслі).
• Слідкуйте за тим, щоб не переривати пацієнта під час консультації.
• Встановлення взаєморозуміння (наприклад, запитати пацієнта, як він почувається, і запропонувати йому сісти).
• Підведення підсумків через регулярні проміжки часу.
• Вказівні знаки: це передбачає пояснення пацієнту, що Ви обговорювали до цього моменту і що плануєте обговорити далі.
• Підведення підсумків через регулярні проміжки часу.

Підтвердьте ім’я та дату народження пацієнта, використовуючи наступні запитання:

“Ваше прізвище, ім’я та по батькові?”
“Яка дата Вашого народження?”
“Коли Вас було госпіталізовано?”
“Назвіть, будь ласка, Вашу адресу?”
“Хто Ваш сімейний лікар?”

Можливі скарги пацієнта з підозрою на хронічну мієлоїдну лейкемію:

У пацієнта можуть бути наявні симптоми інтоксикації – В-симптоми (нездужання, нічна пітливість, субфебрильна/фебрильна температура тіла та втрата ваги), спленомегалія. Однак, наведена клінічна картина не є специфічною для ХМЛ, а зустрічається при більшості онкогематологінихта онкологічних нозологій.

• втома 34%
• нездужання 3%
• втрата ваги 20 %
• надмірне потовиділення 15%
• переповнення живота 15 %
• епізоди кровотечі через дисфункцію тромбоцитів 21 %

Використовуйте відкриті запитання, щоб вивчити скарги пацієнта

• «Що спонукало Вас звернутися до мене сьогодні?»
• “Що привело Вас сьогодні?”
• «Що Вас сюди привело?»
• «Розкажіть мені про проблеми, з якими Ви зіткнулися».
• “Ви можете сказати мені, що Вас турбує?”
• “В чому Ваша проблема?”
• «Що я можу зробити для Вас?»

Дайте пацієнту достатньо часу для відповіді та не перебивайте його.

При розпитуванні гематологічних хворих можуть виявлятися неспецифічні скарги, характерні для багатьох захворювань (слабкість, стомлюваність, головний біль), і специфічні, що дозволяють думати про певний діагноз.

Використовуйте відкриті запитання, щоб вивчити скарги пацієнта:

• Конституційні симптоми – втома, млявість, нездужання, втрата ваги, нічна пітливість. Підвищення температури тіла від субфебрильної до гіперпіретичної лихоманки трапляється при багатьох гематологічних захворюваннях. Підвищення температури тіла може бути обумовлене пірогенним ефектом продуктів розпаду клітин (еритроцитів, лейкоцитів), вторинною інфекцією, пухлинною інтоксикацією. В останньому випадку зазвичай відзначаються інші прояви інтоксикаційного синдрому (проливні поти, зниження маси тіла).
• Симптоми анемії – втома, задишка, зниження переносимості фізичних навантажень, запаморочення, посилення стенокардії, набряк щиколоток. При розпитуванні хворих з анемією звертають увагу на скарги щодо змін смакових відчуттів. Характерні ламкість нігтів, парестезії, серцебиття. У хворих зустрічаються зміни смаку у вигляді пристрасті до крейди, вугілля, глини (геофагія), льоду (погофагія), вапна. Хворі їдять тісто, сирий фарш, яєчну шкаралупу. Збочення нюху виявляються тим, що їм подобаються запахи гасу, бензину, вихлопних газів. При важкій В-12 дефіцитній анемії відмічаються симптоми фунікулярного мієлозу (парестезії, слабкість в нижніх кінцівках) та/або глосситу (болі та печія язика). При гемолітичній анемії бувають симптоми появи темної сечі та різкого пожовтіння шкірних покривів.
• Розпад великої кількості клітин крові при гіперлейкоцитозі або на фоні лікування, що проводиться, призводить до підвищення рівня сечової кислоти в сироватці, що може призводити до виникнення болів у суглобах (вторинна подагра) і порушення функції нирок (навіть до розвитку гострої ниркової недостатності).

З’ясування основної скарги

8. Використовуйте відкриті запитання, щоб вивчити скарги пацієнта
9. Деталізація основної скарги
10. Проаналізуйте роздуми, побоювання та очікування пацієнта
11. Резюмуйте скарги пацієнта

Задайте пацієнту уточнюючі запитання стосовно болю:

• Локалізація: з’ясуйте де болить
• Початок: з’ясуйте, коли вперше з’явився біль і чи виник він раптово чи поступово
• Характер: попросіть у пацієнта описати, як відчувається біль.
• Іррадіація: з’ясуйте, чи поширюється біль кудись ще
• Супутні симптоми: уточніть, чи є інші супутні симптоми
• Динаміка у часі: уточніть, як змінився біль з часом
• Фактори, що погіршують або полегшують біль: з’ясуйте, чи є щось, що посилює або полегшує біль
• Тяжкість: з’ясуйте, наскільки сильним є біль за шкалою від 0 до 10.
• Проаналізуйте роздуми, побоювання та очікування пацієнта
• Резюмуйте скарги пацієнта

Проаналізуйте роздуми, побоювання та очікування пацієнта

Ключовим компонентом збору анамнезу є вивчення роздумів, занепокоєнь і очікувань пацієнта, щоб отримати уявлення про те, як пацієнт зараз сприймає свою ситуацію, що його хвилює та чого він очікує від консультації.

Вивчення роздумів, занепокоєнь та очікувань має бути плавним протягом консультації у відповідь на сигнали пацієнтів. Це допоможе переконатися, що Ваша консультація буде більш природною, орієнтованою на пацієнта і не надто шаблонною.

Використовувати структуру аналізів роздумів, побоювань та очікувань необхідно так, щоб це звучало природно у Вашій консультації.

Роздуми	Вивчіть уявлення пацієнта щодо поточної проблеми	• “Як Ви думаєте, у чому проблема?” • “Що Ви думаєте про те, що відбувається?” • “Зрозуміло, що Ви багато думали про це, і було б корисно почути, що, на Вашу думку, може відбуватися”.
Занепокоєння	Вивчіть поточні занепокоєння пацієнта	• “Чи є щось, зокрема, що Вас турбує?” • “Що Вас турбує більше за всього щодо цієї проблеми на даний момент?» • “Що найгірше може бути, про що Ви думали?»
Очікування	Запитайте, що пацієнт сподівається отримати від консультації	• “Що Ви сподівалися, що я зможу зробити для вас сьогодні?” • “Що в ідеалі має статися, щоб Ви відчули, що сьогоднішня консультація пройшла успішно?” • “Який, на вашу думку, може бути найкращий план дій?”

Резюмуйте скарги пацієнта

Підсумуйте те, що пацієнт розповів Вам про свою скаргу. Це дозволяє Вам перевірити, як Ви розумієте анамнез пацієнта, і дає можливість пацієнту виправити будь-яку неточну інформацію.

Коли ви підведете підсумки, запитайте пацієнта, чи є ще щось, що Ви не помітили. Продовжуйте періодично підводити підсумки по мірі проходження решти консультації.

Комплексна оцінка

12. Проведіть скринінг відповідних симптомів в інших органах та системах

• Системне дослідження включає проведення короткого обстеження на наявність симптомів в інших системах організму, які можуть мати або не мають відношення до основної скарги. Системне дослідження може також виявити симптоми, про які пацієнт забув згадати у своїй скарзі.
• Рішення про те, про які симптоми запитати, залежить від поданої скарги та рівня Вашого досвіду.
• Деякі приклади симптомів, які Ви можете відстежувати по кожній системі включають:

Система	Симптоми
Системні прояви	лихоманка, зміна ваги, втома, пітливість, загальна слабкість
Респіраторна	задишка, кашель, мокротиння, хрипи, кровохаркання, плевритний біль у грудях
Гастроінтестинальна	диспепсія, нудота, блювота, дисфагія, біль у животі
Сечостатева	олігурія, поліурія, болі при сечовипусканні
Неврологічна	зміни зору, рухові або сенсорні порушення, головний біль
Опорно-рухова	біль у грудній стінці, біль в кістках, травма
Шкіра	висипання, виразки, крововиливи, петехії, синці, геморагії, новоутворення

Анамнез життя

13. Проведіть скринінг станів, які можуть бути пов’язані з основною скаргою
14. З’ясуйте  наявність будь-яких захворювань, які раніше були діагностовані у пацієнта, лікування цих станів та будь-які ускладнення, які вони могли мати
15. Оцініть наявність рецидивуючих інфекцій в анамнезі
16. З’ясуйте  наявність в анамнезі кровотеч або синців
17. Уточніть наявність попередніх хірургічних операцій
18. Уточніть наявність у пацієнта алергії, і якщо так, уточніть, яка реакція у нього була на речовину чи інші фактори
19. Hаявні хвороби або імуносупресія: вірусні: HIV, HTLV, EBV, аутоімунні хвороби, вродженні імунні хвороби, Відомі ко-фактори (наприклад, Helicobacter infection)
20. Медикаментозний анамнез
21. Анамнез гемотрансфузій
22. Сімейний анамнез
23. Соціальний анамнез
24. Уточніть наявність в анамнезі дії радіації

Об’єктивний огляд

25. Оцінка стану свідомості пацієнта
26. Оцінка життєво важливих показників
27. Оцінка кольору шкіри та слизових оболонок
28. Огляд ротової порожнини
29. Оцінка геморагічного синдрому
30. Огляд та пальпація основних груп лімфатичних вузлів
31. Температура тіла
32. Маса тіла
33. Аускультація легень, серця
34. Огляд передньої черевної стінки та органів живота (пальпація печінки та селезінки)
35. Оцінка наявності додаткових утворень м’яких тканин та/або кісток

Фізикальне обстеження, спрямоване на визначення розмірів печінки та селезінки, лімфатичних вузлів, наявності вогнищ екстрамедулярного ураження лейкемічним процесом.

Життєво важливі показники: температура, артеріальний тиск, частота серцевих скорочень, частота дихання, насичення киснем – усе це має значення, щоб допомогти визначити, чи гемодинамічно стабільний пацієнт.

Фізикальний огляд, спрямований на виявлення змін на шкірі, екстрамедулярних вогнищ ураження, деформації живота.

Обстеження з голови до ніг має бути проведено, включаючи огляд голови, вух, носа, горла та щитовидної залози. Аускультація легенів, серця, пальпація селезінки  (спленомегалію) та печінки (гепатомегалію). Необхідно провести ретельний огляд шкіри, при необхідності пальпуючи її, щоб виявити новоутворення,  висипання, ураження, вузлики.

Оцінка загального стану пацієнта за допомогою шкал

36. Карновського
37. ECOG

Оцінінка пацієнта по шкалі функціонального стану Карновського

Шкала функціонального стану Карновського, онлайн калькулятор

Шкала функціонального стану Карновського широко застосовується для різних цілей, включаючи реакцію на хіміотерапію при раку та оцінку хронічних захворювань. За цією шкалою можуть оцінюватися пацієнти з прогресуючим раком або іншими хронічними захворюваннями, а також при прогресуючій слабкості у людей похилого віку.

Шкала функціонального стану Карновського кількісно визначає функціональні здібності пацієнта та вплив лікування, такого як хіміотерапія, на його основні функціональні можливості. Іноді вона також використовується для прогностичних цілей і для визначення лікування.

Оцінка за шкалою сильно корелює з часом виживання та потребою у догляді вдома. Це також може допомогти передбачити здатність до прогресування при інвазивному та інтенсивному лікуванні.

Опис пацієнта	Бали*	Інтерпретація
Нормальний стан без скарг; немає симптомів хвороби	100	Зберігається здатність вести звичайну діяльність та працювати; не потребує особливого догляду.
Зберігається здатність вести нормальну діяльність; незначні ознаки чи симптоми захворювання	90	Зберігається здатність вести звичайну діяльність та працювати; не потребує особливого догляду.
Нормальна діяльність із зусиллями; деякі ознаки чи симптоми захворювання	80	Зберігається здатність вести звичайну діяльність та працювати; не потребує особливого догляду.
Дбає про себе; не в змозі вести нормальну діяльність або виконувати активну роботу	70	Не в змозі працювати; зберігається здатність жити вдома та піклуватися про більшість особистих потреб; потрібна різна допомога.
Періодично потребує допомоги, але здатний задовольнити більшість своїх особистих потреб	60	Не в змозі працювати; зберігається здатність жити вдома та піклуватися про більшість особистих потреб; потрібна різна допомога.
Потрібна значна допомога та часта медична допомога	50	Не в змозі працювати; зберігається здатність жити вдома та піклуватися про більшість особистих потреб; потрібна різна допомога.
Інвалідизація; вимагає особливого догляду та допомоги	40	Не в змозі подбати про себе; потребує еквівалента стаціонарного чи лікарняного лікування; хвороба може швидко прогресувати.
Важка інвалідність; показана госпіталізація, хоча смерть не є неминучою	30	Не в змозі подбати про себе; потребує еквівалента стаціонарного чи лікарняного лікування; хвороба може швидко прогресувати.
Дуже хворий; необхідна госпіталізація; необхідне активне підтримуюче лікування	20	Не в змозі подбати про себе; потребує еквівалента стаціонарного чи лікарняного лікування; хвороба може швидко прогресувати.
Вмираючий; фатальні процеси, що швидко прогресують	10	Не в змозі подбати про себе; потребує еквівалента стаціонарного чи лікарняного лікування; хвороба може швидко прогресувати.
Мертвий	0	Мертвий.

Чим нижча оцінка за шкалою Карновського, тим гірший прогноз, що може бути пов’язане з:

• непереносимістю терапії
• зниженням показників виживання

Шкала Карновського та інші шкали ефективності повинні використовуватися для цілісної оцінки онкологічних хворих, хоча її точність як прогностичного інструменту в окремих випадках ще недостатньо доведена.

Шкала Карновського корисна для клініцистів у повсякденній клінічній практиці, і цю шкалу функціонального стану слід використовувати для покращення розуміння потреб та здібностей пацієнта, а також потенційно для прогнозування.

Оцінка загальний стан онкологічного хворого за шкалою ECOG

Оцінка загального стану онкологічного хворого за шкалою ECOG

Балли	Стан
0	Хворий повністю активний, здатний виконувати все, як і до захворювання (90-100% за шкалою Карновського)
1	Хворий не здатний виконувати важку, але може виконувати легку або сидячу роботу (наприклад, легку домашню або канцелярську роботу, 70-80% за шкалою Карновського)
2	Хворий лікується амбулаторно, здатний до самообслуговування, але не може виконувати роботу. Більше 50% часу неспання проводить активно – в вертикальному положенні (50-60% за шкалою Карновського)
3	Хворий здатний лише до обмеженого самообслуговування, проводить в кріслі або ліжку більше 50% часу неспання (30-40% за шкалою Карновського)
4	Інвалід, абсолютно не здатний до самообслуговування, прикутий до крісла або ліжка (10-20% за шкалою Карновського)

Оцінка функціонального стану за шкалою ECOG	Шкала функціонального стану Карновського
0 – Повністю активний, здатний виконувати всі функції як і до захворювання без обмежень	100 – Нормально без скарг; немає симптомів захворювання
	90 – Здатний вести звичайну діяльність; незначні ознаки чи симптоми захворювання
1 – Обмежений у фізичній активності, але амбулаторний і здатний виконувати легку або сидячу роботу, наприклад, легку роботу по дому, роботу в офісі	80 – Нормальна діяльність із зусиллям; деякі ознаки чи симптоми захворювання
	70 – Дбає про себе; не в змозі вести нормальну діяльність або виконувати активну роботу
2 – Амбулаторний і здатний до самообслуговування, але не здатний виконувати будь-яку роботу; більше 50% часу неспання	60 – Періодично потребує допомоги, але здатний задовольнити більшість своїх особистих потреб
	50 – Потрібна значна допомога та часта медична допомога
3 – здатний лише до обмеженого догляду за собою; прикутий до ліжка або стільця більше 50% часу неспання	40 – Інвалідизація; вимагає особливого догляду та допомоги
	30 – Важка інвалідність; показана госпіталізація, хоча смерть не є неминучою
4 – повністю інвалідизований; не може займатися самообслуговуванням; повністю прикутий до ліжка або стільця	20 – Дуже хворий; необхідна госпіталізація; необхідне активне підтримуюче лікування
	10 – Вмираючий; фатальні процеси, що швидко прогресують
	0 – Мертвий

Призначення лабораторного дообстеження

38. Загальний аналіз крові із визначенням рівня лейкоцитів, їх кількості рівня тромбоцитів; еритроцитів, гемоглобіну, ШОЕ.
39. Біохімічний аналіз крові (лактатдегідрогеназа, загальний білок, креатинін, сечовина, аланінтрасфераза, аспартаттрансфераза, глюкоза, лужна фосфатаза, сечова кислота, натрій, кальцій, калій).
40. Коагулограма
41. Визначення показників ліпідного профілю та глюкози натще та/або HbA1c
42. Загальний аналіз сечі
43. Аналізи інфекційних захворювань
    • Аналіз на гепатит В, при позитивних результатах – кількісна ПЛР і консультація інфекціоніста.
    • Аналіз на гепатит С за потреби, при позитивних результатах – кількісна ПЛР і консультація інфекціоніста.
    • Обстеження на сифіліс
    • Аналіз на ВІЛ за потреби
44. Тест на вагітність, якщо пацієнтка на ХМЛ є особою фертильного віку.

ХМЛ може бути запідозрений на підставі оцінки клініко-гематологічних показників (лейкоцитоз та зміни в лейкоцитарній формулі – збільшенням кількості незрілих гранулоцитів, від метамієлоцитів до мієлобластів, із базофілією та/або еозинофілією, та/або тромбоцитоз) за результатами загального аналізу крові.

Крім ХМЛ, при якому може спостерігатися лейкоцитоз із ознаками порушення диференціації, його причинами можуть бути інфекційні та імунні захворювання, які потрібно виключити:

Інфекція.  Інфекції є поширеною причиною нейтрофільозу у дорослих і дітей як у стаціонарних, так і амбулаторних умовах. Особливо слід запідозрити гостру інфекцію у пацієнтів із загальною кількістю лейкоцитів (лейкоцитів) >25 000/мкл.

Кількість лейкоцитів може досягати 100 000/мкл у пацієнтів з інфекцією або запаленням, але лейкоцитоз зазвичай зменшується протягом кількох днів після початку лікування. Поки кількість лейкоцитів знижується у відповідь на терапію, нейтрофільоз, ймовірно, буде реактивним.

Нейтрофільоз зі зсувом вліво зазвичай спостерігається при гострих бактеріальних інфекціях. У мазку крові можна виявити токсичні грануляції, тільця Деле та цитоплазматичні вакуолі в нейтрофілах. Діагноз може підтверджуватися клінічною оцінкою, мікробіологічними дослідженнями та пов’язаними клінічними результатами (наприклад, дисемінована внутрішньосудинна коагуляція); маркери запалення (наприклад, С-реактивний білок (СРБ), швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ) зазвичай ненормальні, але неспецифічні. Нейтрофільоз на тлі вірусних інфекцій може супроводжуватися «атиповими» лімфоцитами. 

Запалення –  як гострі, так і хронічні запальні процеси можуть викликати нейтрофільоз. Приклади включають ювенільний ревматоїдний артрит, хворобу Кавасакі (при якій може виникнути лейкемоїдна реакція), ревматоїдний артрит у дорослих і хворобу Стілла у дорослому віці. У пацієнтів із хворобою Крона, виразковим колітом, гранулематозними інфекціями, бронхоектазами або хронічним гепатитом може розвинутися нейтрофільоз, особливо під час загострень захворювання.

Синдром Світа (також званий гострим фебрильним нейтрофільним дерматозом) характеризується нейтрофільозом, лихоманкою та раптовою появою еритематозних, болючих шкірних бляшок. 

Встановлення діагнозу запалення як причини нейтрофільозу передбачає оцінку клінічного контексту та виключення інших причин. СРБ і ШОЕ зазвичай підвищені, але вони є неспецифічними показниками запалення; незважаючи на це, ці тести особливо корисні для виявлення прихованого запалення чи інфекції. Діагностичні дані в мазку периферичної крові відсутні. Навпаки, можуть знадобитися мікробіологічні дослідження, які виключають інфекції, або цитогенетичні та/або молекулярні тести, які виключають злоякісні новоутворення (наприклад, хронічний мієлоїдний лейкоз), щоб з’ясувати, що запалення є причиною нейтрофільозу.

Ліки  –  багато ліків можуть викликати нейтрофільоз. Серед механізмів, за допомогою яких ліки можуть викликати нейтрофільоз, можна виділити:

• Стимуляція мієлопоезу кісткового мозку та/або виходу в кровообіг
• Демаргінація нейтрофілів у судинній мережі (наприклад, катехоламіни)
• Алергічна/запальна реакція на ліки (багато ліків)
• Вивільнення гранулоцитів з кісткового мозку (глюкокортикоїди)

Аспленія  – помірний нейтрофільоз часто асоціюється з аспленією, незалежно від того, чи це пов’язано з хірургічною спленектомією, аутоінфарктом при серповидно-клітинній анемії або іншими причинами. Аспленія може викликати перебільшену реакцію на інфекцію або запалення (тобто лейкемоїдна реакція). Нейтрофільоз, викликаний аспленією, може бути пов’язаний з тромбоцитозом і наявністю тілець Хауелла-Джоллі або ядерних еритроцитів.

Куріння.  Куріння є, ймовірно, найпоширенішою причиною легкого нейтрофільозу у дорослих. Механізм, що лежить в основі цього явища, невідомий, хоча припускають запалення, пов’язане з курінням. Було підраховано, що кількість лейкоцитів у курців підвищується приблизно на 25 %, з приблизно подвоєнням абсолютної кількості нейтрофілів у суб’єктів, які викурюють дві пачки цигарок на день. У той час як загальна кількість лейкоцитів може залишатися підвищеною протягом п’яти років після припинення куріння, інші спостереження вказують на нормалізацію протягом декількох місяців або одного або двох років.

Стрес/вправи  –  невелике підвищення кількості нейтрофілів пов’язане з багатьма типами «стресу», включаючи фізичні вправи, тепловий удар, хірургічне втручання та судоми. Нейтрофільоз може виникнути протягом декількох хвилин після фізичного навантаження, стресу або ін’єкції адреналіну, і вважається, що цей швидкий нейтрофільоз пов’язаний з демаргінацією. Крім того, фізичні вправи призводять до перерозподілу нейтрофілів з легенів (через механічні ефекти та ефекти, пов’язані з кровотоком) і більш уповільненого лейкоцитозу (приблизно через п’ять годин після тренування) через виділення лейкоцитів кістковим мозком. Немає діагностичних даних щодо стресу як причини нейтрофільозу, і встановлення діагнозу залежить від вірогідного тимчасового зв’язку та виключення інших причин.

Ожиріння  –  ізольований лейкоцитоз без інших пояснень іноді може спостерігатися у пацієнтів з ожирінням (тобто індекс маси тіла >30 кг/м²) .

Ендокринні та інші причини.  Різноманітні ендокринні розлади (наприклад, порушення функції щитовидної залози, гіперкортицизм) і стани, пов’язані з вагітністю (наприклад, еклампсія, післяпологовий стан), можуть бути пов’язані з нейтрофільозом. Основна патофізіологія недостатньо вивчена, але можливо мобілізація нейтрофілів з кісткового мозку та демаргінація нейтрофілів пов’язана з глюкокортикоїдами, та катехоламінами, що можуть сприяти цьому.  

Негематологічні злоякісні новоутворення  –  нейтрофільоз може бути пов’язаний з негематологічними злоякісними новоутвореннями внаслідок метастазів у кістковому мозку, неспецифічного запалення та/або паранеопластичних ефектів. Нейтрофільоз на тлі раку часто асоціюється з анемією хронічного захворювання/запалення. Метастази в кістковому мозку можуть проявлятися лейкоеритробластним виглядом у мазку периферичної крові. 

Генетичні/спадкові розлади  –  ймовірність спадкової причини нейтрофільозу найбільша у новонароджених і дітей, але деякі спадкові форми нейтрофільозу можуть бути виявлені лише у дорослому віці.

Підозра на спадковий нейтрофільоз має бути більшою, якщо інші члени сім’ї виявляють гематологічні або соматичні аномалії, особливо на фоні аномалій у мазку периферичної крові. 

Виключення інфекційного характеру процесу

45. Лейкемоїдна реакція  

Лейкемоїдна реакція описує високу кількість лейкоцитів з нейтрофільозом і помітним зсувом вліво, зазвичай у відповідь на інфекцію. Кількість периферичної крові може досягати 50 000/мкл і може легко імітувати ХМЛ. Проте наступні ознаки частіше зустрічаються в лейкемоїдній реакції та допомагають відрізнити її від ХМЛ:

• токсична грануляція в нейтрофілах,
• високий рівень лужної фосфатази лейкоцитів (LAP),
• відсутність «мієлоцитного випинання» та, що найважливіше, наявність очевидної причини для нейтрофільозу.

Дослідження кісткового мозку часто не допомагає. Цитогенетичне або молекулярне тестування є остаточним для ХМЛ, якщо відмінність неможливо провести клінічно.

Поясніть процедуру аспірації кісткового мозку

46. Перевірте розуміння пацієнтом причини біопсії кісткового мозку
47. Перевірте розуміння пацієнтом процедури
48. Проінформуйте про проведення процедури
49. Розкажіть про ризики та ускладнення
50. Проведіть роботу з пом’якшення страхів
51. Запропонуйте додаткове джерело інформації

Чек-лист – Консультація «Пояснення процедури аспірації кісткового мозку»

Генетичні, цитогенетичні дослідження, імунофенотипування

52. Аспірація кісткового мозку з морфологічним дослідженням матеріалу.
53. Цитогенетичне дослідження для підтвердження наявності t(9;22)(q34;q11), (філадельфійської хромосоми)
54. Каріотипування за допомогою диференційного забарвлення метафазних хромосом (аналіз принаймні 20 метафаз) клітин кісткового мозку.
55. ПЛР зі зворотною транскрипцією для визначення  BCR-ABL1 транскрипту в зразках периферичної крові або кісткового мозку.
56. Диференційне забарвлення хромосом метафаз (з аналізом принаймні 20 метафаз) клітин кісткового мозку.
57. Флуоресцентна гібридизація in situ інтерфазних ядер (аналіз принаймні 200 ядер) клітин крові проводиться у разі Ph негативності для визначення варіантних кріптичних транслокацій, або у разі неможливості 18 отримання метафазних пластинок клітин кісткового мозку для проведення диференційного забарвлення хромосом.
58. Імунофенотипування та цитохімічне дослідження клітин кісткового мозку.
59. Кількісна ПЛР в реальному часі для визначення рівня транскриптів BCRABL1 бажано проводити кожні 3 місяці впродовж терапії ІТК.

Діагноз ХМЛ встановлюється на підставі комплексної оцінки гематологічних показників у комбінації з морфологічним дослідженням кісткового мозку та обов’язковим підтвердженням наявності t(9;22 (q34;q11), так званої філадельфійської хромосоми, за допомогою цитогенетичного дослідження та BCR-ABL1 транскрипту, який визначається методом ПЛР зі зворотною транскрипцією в зразках периферичної крові або кісткового мозку.

Аспірація кісткового мозку є обов’язковою не тільки для морфологічного дослідження, визначення фази ХМЛ а й також для каріотипування, молекулярно-генетичного дослідження на етапі верифікації діагнозу. Крім того, каріотипування за допомогою диференційного забарвлення хромосом (ДЗХ) метафазних клітин кісткового мозку передбачено при визначенні відповіді на терапію та моніторуванні останньої. Каріотипування метафаз може виявити додаткові клональні хромосомні аномалії у Ph+ клітинах (КХА/Ph+) під час проведення специфічної терапії, які є однією з ознак акселерації лейкемії та одним із маркерів невдачі ІТК. Флуоресцентна гібридизація in situ (FISH) інтерфазних ядер клітин крові може замінити ДЗХ метафазних клітин кісткового мозку виключно для оцінки повної цитогенетичної відповіді (ПЦВ) або у разі неможливості отримання аспірату кісткового мозку та, відповідно, проведення ДЗХ його метафазних клітин. У разі Ph негативності FISH використовують для визначення варіантних кріптичних транслокацій. Ідентифікація BCR-ABL1 транскрипта методом ПЛР зі зворотною транскрипцією (якісне визначення) в зразках периферичної крові (можливо використовувати зразки кісткового мозку) є незамінною складовою для верифікації ХМЛ та дозволяє підтвердити діагноз, зокрема у тих випадках, коли під час цитогенетичного дослідження не було виявлено t(9;22)(q34;q11). Кількісний аналіз транскриптів BCR-ABL1 в реальному часі є обов’язковим методом визначення молекулярної відповіді на терапію ІТК та її корекції. Ідентифікацію точкових мутацій кіназного домену BCR-ABL1 використовують виключно у разі відсутності відповіді (невдачі) на терапію ІТК, або розвитку рецидиву ХМЛ.

Кількісна ПЛР в реальному часі для визначення рівня транскриптів BCR-ABL1 повинна проводитися кожні 6 місяців до досягнення великої молекулярної відповіді (BCR-ABL<0,1%), потім кожні 6 місяців терапії ІТК. Кількісна ПЛР у реальному часі кожні 3 місяці на терапії ІТК є бажаною, але не обов’язковою. Обов’язковим є інтервал моніторування відповіді на терапію ІТК кожні 6 місяців. з) Диференційне забарвлення хромосом метафаз клітини кісткового мозку (з аналізом принаймні 20 метафаз) повинне бути виконане на 3, 6 і 12 місяць терапії ІТК, поки не буде досягнута повна цитологічна відповідь, потім кожні 12 місяців. Цитогенетичне дослідження ДЗХ метафазних клітин кісткового мозку на 3 місяці моніторування рівня відповіді на терапію є бажаним, але не обов’язковим. Обов’язковим є цитогенетичне дослідження методом ДЗХ кожні 6 місяців до досягнення повної цитогенетичної відповіді, потім кожні 12 місяців. Як тільки досягається повна цитогенетична відповідь, може бути використаний метод FISH на клітинах крові для моніторування відповіді на терапію ІТК. Якщо може бути забезпечений адекватний молекулярний моніторинг за допомогою кількісної ПЛР у реальному часі, можливо обійтися без цитогенетичних тестів (йдеться про ДЗХ метафазних клітин кісткового мозку та FISH на клітинах крові). Визначення точкових мутацій кіназного домену BCR-ABL1 у разі відсутності відповіді (застереження, невдачі, прогресії) на 3, 6 і 12 місяць терапії ІТК або в будь який інший період, коли визначена відсутність відповіді на терапії, фаза акселерації або бластного кризу. Визначення точкових мутацій кіназного домену BCR-ABL1 у разі відсутності відповіді на 3 місяці терапії ІТК є бажаним.

Загальний алгоритм діагностики та диференційної діагностики (Eastern Cooperative Oncology Group, 2012)

Дослідження	На момент верифікації	Оцінка відповіді	Моніторування отриманої відповіді
Проведення розгорнутого загального аналізу крові	так	Один раз на 15 днів до досягнення ПГВ	З моменту досягнення ПГВ кожні 3 місяці
Аспірація кісткового мозку з цитоморфологічним дослідженням	так	ні	ні
Диференційне забарвлення хромосом метафазних клітин кісткового мозку (з аналізом принаймні 20 клітин)	так	На 3, 6 і 12 місяць терапії ІТК, поки не буде досягнута ПЦВ	Із моменту визначення ПЦВ кожні 12 місяців
FISH на клітинах крові	ні	ні	Як тільки досягається ПЦВ, може бути використаний метод для моніторування відповіді на терапію, за відсутності можливості молекулярного моніторування
Ідентифікація BCRABL1 транскрипта методом ПЛР зі зворотною транскрипцією (якісне визначення) в зразках периферійної крові	так	ні	ні
Кількісна РК-ПЛР для визначення рівня транскриптів BCRABL1 за міжнародною шкалою	ні	Кожні 6* місяців терапії ІТК до досягнення ВМВ	Як тільки досягнуто ВМВ кожні 6* місяців терапії ІТК
Визначення точкових мутацій кіназного домену BCR-ABL1	За умови верифікації діагнозу в фазі акселераціх або бластного кризу	ні	За умови застереження, невдачі, прогресії (рецидиву), які визначають на 3, 6 і 12 місяць терапії ІТК, або в будь який інший період, коли визначена відсутність відповіді на терапії, в фазі акселераціх або бластного кризу

Призначення пацієнту додаткових інструментальних методів дослідження

60. ЕКГ з оцінкою інтервалу QT;
61. Ехокардіографія з визначенням систолічної функції серця;
62. Визначення гомілково-плечового індексу;
63. Рентгенографія органів грудної клітки в 2 проекціях;
64. УЗД черевної порожнини (печінки, селезінки), малого тазу (за показаннями);
65. ФГДС за наявності симптомів ураження шлунково-кишкового тракту;
66. Консультація спеціаліста з репродуктивної медицини з питань збереження дітородної функції перед хіміотерапевтичним лікуванням за бажанням хворого;
67. Консультація інфекціоніста та ін. спеціалістів за показами.
68. Комп’ютерна томографія шиї, органів грудної клітки, черевної порожнини, заочеревинного простору, малого тазу з внутрішньовенним введенням контрасту за наявності екстрамедулярних вогнищ або/та за показаннями.
69. Хірургічна біопсія, за наявності екстрамедулярного вогнища гемопоезу (окрім печінки та селезінки), з цитологічним/гістологічним дослідженням матеріалу, мазків-відбитків для проведення диференційної діагностики. Перелік оперативних втручань, які застосовуються для діагностики: ексцизійна біопсія ураженого периферичного лімфатичного вузла або органа; діагностична торако-/лапаротомія з біопсією, або трепанобіопсія вогнища ураження, або торако-, медіастіно-, лапароскопія з прицільною біопсією.
70. Люмбальна пункція – за лімфоїдного типу БК та у випадку наявності неврологічної симптоматики, та/або лейкоцитозу понад 100 тис/мкл – за мієлоїдного типу БК.

Деякі таргетні препарати можуть спричиняти розширення інтервалу QT, тому важливою є оцінка ЕКГ. Іноді таргетні препарати можуть впливати на систолічну фунцію серця, тому важлеве базове розуміння стану скоротливості міокарду, що визначається за допомогою ехокардіографії. Деякі препарати можуть прискорювати розвиток атеросклерозу, що може бути асоційовано з необхідністю проведення стентувань та ампутацій нижніх кінцівок, тому важлива оцінка периферійного кровотоку шляхом оцінки гомілково-плечового індексу.

При підозрі трансформації ХМЛ в гострий лейкоз (фаза бластного кризу) проводиться:

• Аспірація кісткового мозку з морфологічним дослідженням матеріалу.
• Диференційне забарвлення хромосом метафаз (з аналізом принаймні 20 метафаз) клітин кісткового мозку (бажано).
• Флуоресцентна гібридизація in situ інтерфазних ядер (з аналізом принаймні 200 ядер) кісткового мозку з пробами на діагностично значущі транслокації, які характерні для гострого мієлоїдного та лімфоїдного лейкозу (бажано).
• Імунофенотипування та цитохімічне дослідження клітин кісткового мозку.
• Комп’ютерна томографія шиї, органів грудної клітки, черевної порожнини, заочеревинного простору, малого тазу з внутрішньовенним введенням контрасту за наявності екстрамедулярних вогнищ або/та за показаннями.
• Хірургічна біопсія, за наявності екстрамедулярного вогнища гемопоезу (окрім печінки та селезінки), з цитологічним/гістологічним дослідженням матеріалу, мазків-відбитків для проведення диференційної діагностики. Перелік оперативних втручань, які застосовуються для діагностики: ексцизійна біопсія ураженого периферичного лімфатичного вузла або органа; діагностична торако-/лапаротомія з біопсією, або трепанобіопсія вогнища ураження, або торако-, медіастіно-, лапароскопія з прицільною біопсією.
• Люмбальна пункція – за лімфоїдного типу бластного кризу та у випадку наявності неврологічної симптоматики, та/або лейкоцитозу понад 100 тис/мкл – за мієлоїдного типу бластного кризу.
• Ехокардіографія з визначенням систолічної функції серця

Встановлення діагнозу

71. Класифікація ВООЗ
72. Визначена фази ХМЛ (хронічна, акселерації, бластний криз)

Під час проведення клінічної оцінки повинна бути визначена фаза ХМЛ.

Список критеріїв для визначення хронічної фази, фази акселерації та бластної кризи відповідно до рекомендацій ELN і ВООЗ

Фази	Критерії
Хронічна фаза	Відсутність критеріїв для встановлення ФА або БК
Фаза акселерації
Критерії ELN	– Бласти в крові або кістковому мозку 15-29 %, або бласти та промієлоцити в крові, або кістковому мозку, більше ніж 30 %, з бластами < 30 % – Базофіли в крові ≥ 20 % – Стійка тромбоцитопенія (<100 х 109 /л), що не є наслідком терапії – Клональні хромосомні аномалії в Ph+ клітинах (КХА/Ph+) внаслідок основних сценаріїв еволюції при лікуванні
Критерії ВООЗ	– Бласти в крові або кістковоve мозку 10-19 % – Базофіли в крові ≥ 20 % – Стійка тромбоцитопенія (< 100 x 109 /л) , що не є наслідком терапії – КХА/Ph + при лікуванні – Тромбоцитоз (> 1000 × 109 /л), що не відповідає на лікування   – Збільшення розмірів селезінки і збільшення кількості лейкоцитів, що не відповідають на лікування
Бластна криза
Критерії ELN	– Бласти в крові або кістковому мозку ≥ 30 % – Екстрамедулярне ураження, крім селезінки
Критерії ВООЗ	– Бласти в крові або кістковому мозку ≥ 20 %   – Екстрамедулярне ураження, крім селезінки – Великі викиди або кластери бластів у біоптатах кісткового мозку

Оцінка прогнозу перебігу захворювання

73. Оцінка Sokal (Sokal score)
74. Оцінка Хасфорда (Hasford score)
75. Оцінка EUTOS
76. Оцінка ELTS

Під час проведення клінічної оцінки повинна бути визначена група ризику пацієнта за шкалою Sokal, Euro або EUTOS, що дозволить обрати адекватну стратегію ведення пацієнта.

Формули розрахунків систем оцінки виживаності при хронічному мієлоїдному лейкозі (ХМЛ): оцінки Sokal, Hasford, EUTOS та ELTS.

Оцінка Sokal (Sokal score)	Exp 0.01 16 x (вік – 43.4) + 0.0345 x (селезінка – 7.51) + 0.1880 x [(кількість тромбоцитів/700)2-0.563] + 0.0887 x (бласти – 2.10)	Низький ризик: <0,8 Средний ризик: 0.8-1,2 Високий ризик: >1,2
Оцінка Хасфорда (Hasford score)	(0.6666 x вік [0 якщо вік < 50 років; інакше 1] + 0.0420 x селезінка + 0.0584 x бласти + 0.0413 x еозинофіли + 0.2039 x базофіли [0 якщо базофіли <3%; інакше 1] + 1.0956 x кількість тромбоцитів [0 якщо тромбоцити <1500 x I09/L; інакше 1]) x 1000	Низький ризик: ≤780 Средний ризик: 781-1480 Високий ризик: >1480
Оцінка EUTOS	(Базофіли x 7) + (селезінка x 4)	Низький ризик: ≤87 Високий ризик: >87
Оцінка ELTS	0.0025 x (вік/10)3 + 0.0615 x селезінка + 0.1052 x бласти + 0.4104 x (кількість тромбоцитів/1000)-05	Низький ризик: ≤1,5680 Средний ризик: 1,5680-2.2185 Високий ризик: >2,2185

Формули розрахунків оцінок: Sokal, Hasford, EUTOS і ELTS у хворих на ХМЛ

Індекс прогнозу Sokal для пацієнтів з хронічним мієлолейкозом (ХМЛ) онлайн калькулятор

Оцінка Хасфорда (Hasford score): онлайн калькулятор

Оцінка EUTOS для хронічного мієлолейкозу (ХМЛ)

ELTS – онлайн-калькулятор показників довгострокової виживаності EUTOS

Оцінка пацієнта перед призначення терапії

77. Оцінка наявної супутньої патології
    • Артеріальна гіпертензія
    • Ішемічна хвороба серця
    • Цереброваскулярний тромбоз
    • Периферична оклюзуюча хвороба
    • Пролонгування QT-інтервалу
    • Застійна серцева недостатність
    • Цукровий діабет
    • Шлунково-кишкова кровотеча
    • Легенева гіпертензія
    • Хронічна легенева хвороба
    • Панкреатит
    • Порушена функція печінки
78. Стратифікація серцево-судинного ризику пацієнта
    • Шкали SCORE2 та SCORE2-OP для визначення серцево-судинного ризику
    • Стратифікація серцево-судинного ризику пацієнта: низький ризик, помірний ризик, високий ризик, дуже високий кардіовіскулярний ризик.

Для оцінки серцево-судинного ризику у пацієнтів хворих на ХМЛ може бути застосований загально-прийнятий алгоритм оцінки ризиків за шкалами SCORE2 та SCORE2-OP у практично здорових людей відповідно до віку, або таблиці розподілення ризиків при наявності серцево-судинних хвороб.

Шкали SCORE2 та SCORE2-OP для визначення серцево-судинного ризику

Категорії серцево-судинного ризику

Категорії ризику	Характеристика
Дуже високий кардіоваскулярний ризик	Будь який з наступних: Задокументована ІХС (попередній інфаркт міокарду, нестабільну стенокардію, стабільна ішемічна хвороба серця, коронарна реваскуляризація), інсульт/ТІА, захворювання перефиричних артерій. Підтвердження візуалізуючими методиками (наявність атеросклеротичних бляшок). ЦД з ураженням ораганів мішеней (мікроальбумінурія, ретинопатія, нейропатія) або не менше 3-ох факторів ризику, або ранній початок ЦД 1 типу загальною тривалістю більше 20 років. Тяжка ХХН (ШКФ менше 30 мл/хв) Сімейна гіперхолестеринемія з задокументованою ІХС, або інший великий фактор ризику.
Високий ризик	Значно підвищенний один з факторів ризику, особливо загальний холестерин (>8 ммоль/л), ЛПНЩ > 4,9 ммоль/л, АТ ≥180/110 мм рт.ст. Пацієнти з сімейною ГХС без інших факторів ризику. Пацієнти з ЦД без ураження органів-мішеней, але з тривалістю ЦД ≥10 років або інший додатковий фактор ризику. Помірна ХХН (ШКФ 30-59 мл/хв).
Помірний ризик	Молоді пацієнти (ЦД 1 типу <35 років, ЦД 2-го типу < 50 років) із загальною тривалістю захворювання менше 10 років, без інших факторів ризику.
Низький ризик	Оцінка по SCORE2 або SCORE2-OP, що відповідає низькому ризику

 

Особливості зниження кардіоваскулярного ризику у хворих на ХМЛ

Перед початком терапії ІТК

Перед початком терапії ІТК та його вибором у всіх пацієнтів з ХМЛ:

• У всіх пацієнтів повинна проводитися оцінка серцево-судинного ризику з визначенням категорії ризику (низький, проміжний, високий, дуже високий)
• Має реєструватися електрокардіограма (ЕКГ)
• Мають визначатися вихідні значення показників ліпідного профілю та глюкози натще та/або HbA1c.
• Слід оцінити супутні захворювання, що також допомогти у виборі ІТК

Рекомендовано наступний діагностичний мінімум при первинному контакті перед призначенням того або іншого ІТК:

	Іматиніб	Босутиніб	Дазатиніб	Нілотиніб	Понатиніб
Контроль рівню АТ	Рекомендовано	Рекомендовано	Рекомендовано	Рекомендовано	Рекомендовано
Гомілково-плечовий індекс	За клінічними  показаннями	За клінічними  показаннями	За клінічними  показаннями	Рекомендовано	Рекомендовано
Базовий контроль метаболічних показників	Рекомендовано	Рекомендовано	Рекомендовано	Рекомендовано	Рекомендовано
Ліпідний профіль	Рекомендовано	Рекомендовано	Рекомендовано	Рекомендовано	Рекомендовано
Глюкоза натщесерце /HbA1C	Рекомендовано	Рекомендовано	Рекомендовано	Рекомендовано	Рекомендовано
ЕКГ	Рекомендовано	Рекомендовано	Рекомендовано	Рекомендовано	Рекомендовано
Ехо-КГ	За клінічними  показаннями	За клінічними  показаннями	Рекомендовано	За клінічними  показаннями	Рекомендовано

При виборі терапії ІТК слід враховувати супутні стани та захворювання та по можливості обирати препарати, які не мають протипоказань до їх призначення.

Призначення лікування ХМЛ

79. Інгібітори тирозинкіназ:
    • Іматиніб
    • Нілотиніб
    • Дазатиніб
    • Бозутиніб
    • Понатініб
    • Асцимініб
80. Інші препарати
    • інтерферон альфа
    • гідроксисечовина
    • цитотоксичні засоби (цитарабін, бусульфан)
    • омацетаксину мепесукцинат
81. Алогенна трансплантація гемопоетичних клітин

Вибір лікування ХМЛ визначається фазою захворювання, загальним станом пацієнта, а також додатковими даними, які характеризують певні властивості пухлинного клону (мутаційний статус) і організму пацієнта. Оцінки терапевтичної ефективності мають бути засновані на клінічних результатах, але оскільки дані клінічних результатів вимагають тривалого часу спостереження, оцінки залежать від так званих ранніх сурогатних маркерів, а саме молекулярної та цитогенетичної відповіді.

 Протипоказання до спеціального протипухлинного лікування:

• Стан за шкалою ECOG 4 бали.
• Порушення функції печінки, нирок, серцево-судинної та будь якої іншої системи важкого ступеня.
• Прояви будь-якого типу токсичності протипухлинного лікування (III-IV ступеня)  до усунення проявів токсичності.

Визначення відповіді на ІТК (будь-які ІТК), перша лінія

	Оптимальна відповідь	Застереження	Невдача
Базовий рівень	Н/д	– Високий ризик, або – КХА/Ph+, основний сценарій еволюції	Н/д
3 місяці	BCR-ABL1 ≤ 10 % та/або Ph+ ≤ 35 %	BCR-ABL1 > 10 %, та/або Ph+ 36-95 %	Немає ПГВ, та/або Ph+ > 95 %
6 місяців	BCR-ABL1 < 1 % та/або Ph + 0	BCR-ABL1 1-10 %, та/або Ph + 1-35 %	BCR-ABL1 > 10 %, та/або Ph + > 35 %
12 місяців	BCR-ABL1 ≤ 0,1 %	BCR-ABL1 0,1-1 %	BCR-ABL1 > 1 %, та/або Ph + > 0
Потім, і в будь-який час	BCR-ABL1 ≤ 0,1 %	CCA/Ph- (-7, or 7q)	Втрата ПГВ Втрата ПЦВ Підтверджена втрата ВМВ* Мутації КХА/Ph +

Визначення подальшої стратегії ведення хворих відповідно до результату оцінки відповіді на терапії ХМЛ

Рівень відповіді	Рекомендація
Оптимальна відповідь	Продовження, специфічної терапії, яка обрана.
Невдача	Зміна терапії, яка проводиться.
Застереження	Оцінка перебігу захворювання та рівень відповіді на специфічну терапію потребують частішого контролю, що дозволяє своєчасно змінити терапію у разі визначення її невдачі.

Визначення стратегії ведення хворих на ХМЛ відповідно до результату визначення точкових мутацій кіназного домену BCR-ABL1

Мутації	Рекомендована терапія
T315I	Розглядається алоТСК
V299I	Розглядається нілотиніб
T315A	Розглядається нілотиніб або іматиніб
F317L/V/I/CY	Розглядається нілотиніб
Y253H, E255K/V, F359V/C/I	Розглядається алоТСК
Інші мутації	Розглядається терапія високими дозами іматинібу (800 мг/доба) або нілотинібу

Потенційними кандидатами на проведення алоТСК є:

– пацієнти в хронічній фазі групи високого ризику за шкалою Sokal або Euro, або EUTOS;
– пацієнти з додатковими КХА/Ph+;
– пацієнти із T315I мутацією кіназного домену BCR-ABL1;
– пацієнти із відсутністю відповіді (застереження, невдачі, прогресії (рецидиву)) на іматиніб або нілотиніб в якості першої лінії терапії.
– неліковані пацієнти, яким лейкемію діагностовано в фазі акселерації або бластного кризу.

Ознайомлення пацієнта

82. з переліком можливих ускладнень лікування в залежності від обраного препарату для лікування, очікуваними ризиками
    • Судинні побічні ефекти
    • Серцеві побічні ефекти
    • Легеневі побічні ефекти
    • Гепатобіліарні побічні ефекти
    • Ендокринні та метаболічні порушення
    • Гематологічні побічні ефекти
    • Шлунково-кишкові побічні ефекти
    • Шкірні побічні ефекти
    • Імунологічні зміни та інфекції
    • Вплив на опорно-руховий апарат
    • Побічні явища з боку очей
    • Гінекологічні побічні явища
    • Неврологічні побічні явища
    • Ниркові побічні дії
83. із заходами щодо зменшення токсичності за наявності
84. з переліком препаратів, які заборонені до прийому під час лікування ІТК, або мають використовуватися з обережністю.

Кожен ІТК пов’язаний з певними побічними ефектами:

• Іматиніб – м’язові судоми, втома, набряки, нудота, діарея.
• Нілотиніб – захворювання коронарних, церебральних і периферичних судин; подовжений інтервал QTc; гіперглікемія; панкреатит.
• Дазатиніб – плевральний або перикардіальний випіт, легенева гіпертензія, подовжений інтервал QTc, дисфункція тромбоцитів.
• Бозутиніб – діарея, порушення функції печінки, висип, панкреатит.
• Понатініб – артеріальний і венозний тромбоз, емболія, токсичність печінки.
• Асцимініб – панкреатит, інфекції верхніх дихальних шляхів, кістково-м’язовий біль.

Приклад того, як необхідно враховувати супутні захворювання та побічні ефекти при виборі ІТК для початкового лікування ХМЛ:

• Захворювання серця або гіперглікемія – для пацієнтів з аритмією, ішемічною хворобою серця або гіперглікемією рекомендовано віддавати перевагу іматинібу, бозутинібу або дазатинібу.
• Панкреатит. Для пацієнтів з панкреатитом в анамнезі рекомендовано віддавати перевагу  іматинібу або дазатинібу.
• Захворювання легенів. Для пацієнтів із захворюваннями легенів в анамнезі або з ризиком розвитку плеврального випоту рекомендовано віддавати перевагу іматинібу, нілотинібу або бозутинібу.

Пацієнтам, що приймають іматиніб категорично не рекомендовано приймати парацетамол для запобігання тяжкого летального ураження печінки, обумовленого некрозом гепатоцитів.

При сумісному використанні з індукторами концентрація ІТК знижується, при використанні з інгібіторами концентрація ІТК може підвищитися до токсичної.

Інгібітори та індуктори цитохрому P450 3A (включаючи 3A4).

Сильні інгібітори	Помірні інгібітори	Сильні індуктори	Помірні індуктори
Адаграсіб Атазанавір Церитиніб Кларитроміцин Кобіцистат і кобіцистат-вмісні композиції Дарунавір Іделалізиб Індинавір Ітраконазол Кетоконазол Левокетоконазол Лонафарніб Лопінавір Міфепристон Нефазодон нелфінавір Нірматрелвір-ритонавір Омбітасвір-паритапревір-ритонавір Омбітасвір-паритапревір-ритонавір плюс дасабувір Позаконазол Ритонавір та композиції, що містять ритонавір Саквінавір Телітроміцин Тукатініб Вориконазол	Аміодарон Апрепітант Беротралстат Циметидин Коніваптан Кризотиніб Циклоспорин Дилтіазем Дувелісіб дронедарон Еритроміцин Федратиніб Флуконазол Фосампренавір Фосапрепітант Фоснетупітант-палоносетрон Грейпфрутовий сік Іматініб Ізавуконазол (ізавуконазонію сульфат) Лефамулін Летермовір Нетупітант Нілотиніб Рибоцикліб Лимонник Верапаміл	Апалутамід Карбамазепін Ензалутамід Фосфенітоїн Люмакафтор Люмакафтор-івакафтор Мітотан Фенобарбітал Фенітоїн Примідон Рифампін Рифампіцин	Бексаротин Бозентан Ценобамат Дабрафеніб Дексаметазон  Дипірон Ефавіренц Терапія елаголікм, естрадіолом і норетиндроном  Еслікарбазепін Етравірин Лорлатиніб Мітапівати Модафініл Нафцилін Пексидартиніб Рифабутин Рифапентин Соторасіб Звіробій

 

Через місяць після старта терапії з кардіоваскулярних факторів ризику мають бути оцінені артеріальний тиск та глюкоза крові натщесерце /HbA1C:

	Іматиніб	Босутиніб	Дазатиніб	Нілотиніб	Понатиніб
Контроль рівню АТ	Рекомендовано	Рекомендовано	Рекомендовано	Рекомендовано	Рекомендовано
Глюкоза натщесерце /HbA1C	За клінічними  показаннями	За клінічними  показаннями	За клінічними  показаннями	Рекомендовано	Рекомендовано

Оцінка ризику може бути ключовою у прийнятті рішення щодо застосування ефективних стратегій профілактики та частоти моніторингу:

Оцінка пацієнтів має проводитися у мультидисциплінарній команді фахівців, а цілі терапії та профілактики обговорюватися між онкогематологами та кардіологами.

Алгоритми ведення пацієнтів під час терапії ІТК

Під час терапії ІТК частота моніторингу може залежати від серцево-судинногоризику пацієнта та препарату, який обраний для лікування ХМЛ.

Mary C. Barber, Michael J. Mauro, and Javid Moslehi. Cardiovascular care of patients with chronic myeloid leukemia (CML) on tyrosine kinase inhibitor (TKI) therapy. American Society of Hematology. Hematology 2017.

У відповідності до рекомендації Британського товариства гематологів щодо діагностики та ведення пацієнтів з ХМЛ (ключові концепції, що стосуються профілактики СС подій)

• Якщо СС ризик високий, дуже високий > 10% слід запропонувати використання аторвастатину 20 мг щоденно.
• Аспірин не слід призначати для первинної профілактикиу безсимптомних пацієнтів, за винятком пацієнтів з відомими стенозами  сонних артерій > 50%
• При призначенні ІТК часто зустрічається гіпертонія (> 10% з деякими ІТК), але ризик загрози життю з виникненням СС події низький
• Артеріальний тиск (АТ) має бути виміряні до та під час лікування ІТК, а гіпертонії має лікуватися у співпраці з лікарем загальної практики відповідно до поточних рекомендації
• ІТК слід припинити, якщо АТ вище 180/110 мм рт.ст.
• Подовження інтервалу QT відбувається рідко: ЕКГ слід проводитина спочатку лікування для пацієнтів, які починають босутиніб та нілотініб або за клінічними показаннями.
• У пацієнтів, що мають QT інтервал, оцінений по формулі  Фрідріції (QTcF)> 450 мс (чоловіки) або> 460 мс (жінки), має вимірюватися рівень електролітів і отримувати консультацію фахівця.
• Венозна тромбоемболічна хвороба зустрічається не часто, але часто була рапортовані такі випадки у пацієнтів, які отримували нілотиніб та понатініб

Пацієнтам можуть бути рекомендовані прості практичні «ABCDE» кроки для зниження ризику розвитку ІХС у пацієнтів з ХМЛ, які отримують терапію інгібіторами тирозинкіназ

ABCDE Кроки профілактики	Actions/measures	Дії
А	Awareness of CV disease signs and symptoms Aspirin in select patients Ankle–brachial index measurement to monitor for peripheral artery disease	Збір анамнезу, виявлення симптомів серцево-судинних захворювань Аспірин у деяких пацієнтів Вимірювання гомілково-плечового індексу для контролю захворювання периферичних артерій
В	Blood pressure control	Контроль артеріального тиску, лікування
С	Cigarette and tobacco cessation Cholesterol level, including regular monitoring and treatment, if needed	Відмова від сигарет і тютюну Контроль рівня холестерину, включаючи регулярний моніторинг і лікування, якщо необхідно
D	Diabetes mellitus regular monitoring and treatment, if needed Diet and weight management	Лікування цукрового діабету та моніторинг, Дієта і контроль ваги
E	Exercise ECG Echocardiography	Фізична активність ЕКГ Ехокардіографія

Кожні 3 або 6 місяців у пацієнтів, що отримують ІТК має проводитися оцінка наступних кардіоваскулярних параметрів:

	Іматиниб	Босутиніб	Дазатиніб	Нілотиніб	Понатиніб
Контроль рівню АТ	Рекомендовано	Рекомендовано	Рекомендовано	Рекомендовано	Рекомендовано
Гомілково-плечовий индекс	За клінічними  показаннями	За клінічними  показаннями	За клінічними  показаннями	Рекомендовано	Рекомендовано
Ліпідний профіль	За клінічними  показаннями	За клінічними  показаннями	За клінічними  показаннями	Рекомендовано	Рекомендовано
Глюкоза натщесерце /HbA1C	За клінічними  показаннями	За клінічними  показаннями	За клінічними  показаннями	Рекомендовано	Рекомендовано
ЕКГ	За клінічними  показаннями	За клінічними  показаннями	Рекомендовано	Рекомендовано	Рекомендовано
Ехо-КГ	За клінічними  показаннями	За клінічними  показаннями	За клінічними  показаннями	За клінічними  показаннями	За клінічними  показаннями

Цільові рівні серцево-судинних показників в первинній серцево-судинній профілактиці

Фактор ризику	Цілі лікування
Цукровий діабет
HbA1c	≤7%
Ліпіди
Загальний холестерин (ммоль/л)	<4.0
ХС ЛПВЩ	≥1.0
ХС ЛПНЩ	<2.6
Не ХС ЛПВЩ	<2.5
Тригліцериди	<2.0
Артеріальний тиск (мм рт.ст.)	<140/90 ≤130/80 (у осіб з ЦД)

Чим може бути обумовлено вибір статину у хворих на ХМЛ?

Рекомендації Британського товариства гематологів щодо діагностики та ведення пацієнтів з ХМЛ наголошуєть на тому, що «…Більш старші пацієнти можуть по-різному переносити терапію та/або отримувати інші ліки в супутній терапії, які метаболізуються за допомогою ферментів системи CYP450 (що може знижувати швидкість метаболізму ІТК та збільшує їх ускладнення), а отже може вимагати більш частого зменшення дози або перерв в лікуванні, ніж у молодих пацієнтів…». Це може впливати на вибір статину для проведення профілактики серцево-судинних подій.

Іматиніб, Дазатиніб, Нілотиніб, Понатиніб, Босутиніб метаболізуються ферментами системи цитохромів P450 і супутнє використання ліків, які є інгібіторами системи CYP3A4, CYP3A5 може впливати на їх терапевтичні ефекти

Таблиця. Цитохроми, залучені в процес біотрансформації в печінці інгібіторів тирозинкіназ

Інгібітор тирозинкінази	Цитохроми, залучені в процес біотрансформації в печінці
Іматиніб	CYP3A4, CYP3A5
Дазатиніб	CYP3A4 (переважно), CYP3A5, UGT
Нілотиніб	CYP3A4, CYP2C8
Понатиніб	CYP3A4, (CYP2C8, 2D6,3A5 в меншій мірі)
Босутиніб	CYP3A4

Єдиним препаратом із групи статинів, що не метаболізується через ферменти цитохромів CYP3A4, CYP3A5 є розувастатин, який може розглядатися у хворих на ХМЛ для проведення профілактики кардіо-васкулярних подій, хоча в міжнародних рекомендаціях також відзначаєтсья аторвастатин для проведення профілактики у хворих на ХМЛ.

Іноді для того, щоб досягни цільові показники рівнів ХС ЛПНЩ у відповідності до ризику необхідне проведення комбінованої терапії, зокрема із призначенням езетимібу.

Очікуване зниження холестерину ліпопротеїнів низької щільності для комбінованої терапії.

Лікування	Середнє зниження ЛПНЩ
Статин помірної інтенсивності	~ 30 %
Статин високої інтенсивності	~ 50 %
Статин високої інтенсивності + езетіміб	~ 65 %
Інгібітор PCSK9	~ 60 %
Інгібітор PCSK9 + Статин високої інтенсивності	~ 75 %
Інгібітор PCSK9 + Статин високої інтенсивності	~ 85 %

Таким чином, для зниження кардіоваскулярного ризику у пацієнтів з ХМЛ, які приймають інгібітори тирозинкіназ необхідно проводити:

• Базову оцінку факторів ризику серцево-судинних захворювань
• Базову оцінку стану серцево-судинної системи
• Індивідуальний підхід, стратифікація ризику пацієнта і вибір індивідуальної стратегії профілактики для зниження кардіоваскулярного ризику
• Пацієнтам необхідно слідувати інструкціям ABCDE для здоров’я серця і судин
• Регулярний серцево-судинний моніторинг

Визначення потенційних кандидатів на алло-ТСК

Потенційними кандидатами на проведення алоТСК є:

• пацієнти в ХФ групи високого ризику за шкалою Sokal або Euro, або EUTOS;
• пацієнти з додатковими КХА/Ph+; – пацієнти із T315I мутацією кіназного домену BCR-ABL1;
• пацієнти із відсутністю відповіді (застереження, невдачі, прогресії (рецидиву)) на іматиніб або нілотиніб в якості першої лінії терапії.
• неліковані пацієнти, яким лейкемію діагностовано в фазі акселерації або блас.

Оцінка відповіді на лікування та корекція лікувальної тактики

85. Повна гематологічна відповідь (ПГВ)
86. Цитогенетична відповідь (ЦгВ)
87. Молекулярна відповідь (МВ)
88. Рецидив

Визначення відповіді на лікування пацієнтів з ХМЛ:

Оцінка відповіді	Критерії
Повна гематологічна відповідь (ПГВ)	– відсутність спленомегалії;   – відсутність у результатах аналізу периферичної крові незрілих форм гранулоцитів, таких як мієлоцити, промієлоцити або бласти;   – лейкоцити < 10 т/л; – тромбоцити < 450 т/л; – базофіли < 5%
Цитогенетична відповідь (ЦгВ)	Повна цитогенетична відповідь (ПЦгВ): – відсутність Ph+ метафаз при проведенні ДЗХ або < 1% BCR-ABL1 + інтерфазних ядер, які визначено методом FISH. Часткова цитогенетична відповідь (ЧЦгВ): – 1%-35% Ph+ метафаз при проведенні ДЗХ. Мала цитогенетична відповідь (МЦгВ) – 36%-65% Ph+ метафаз при проведенні ДЗХ. Мінімальна цитогенетична відповідь (МіЦгВ): – 66%-95% Ph+ метафаз при проведенні ДЗХ
Молекулярна відповідь (МВ)	Велика молекулярна відповідь (ВМР) – рівень BCR-ABL1 транскрипту ≤0,1% за міжнародною шкалою. Лейкоз, який не визначається молекулярно (ЛНМ) – BCR-ABL1 транскрипт не визначається за допомогою РК-ПЛР.
Рецидив	– Будь які ознаки втрати гематологічної або цитогенетичної відповіді на терапію. – Збільшення BCR-ABL1 транскрипту на 1 логарифм із втратою ВМР (результати отримані два рази поспіль).

Оцінка наявності токсичності лікарських засобів та їх корекція за наявності

89. Моніторинг побічних ефектів терапії
90. Оцінка ступеня токсичності: 1 ступінь, 2 ступінь, 3 ступінь, 4 ступінь
91. Оцінка типу токсичності:
    • Судинні побічні ефекти: ішемічна хвороба серця (ІХС), ішемічні цереброваскулярні події або оклюзійне захворювання периферичних артерій;
    • Серцеві побічні ефекти: серцева недостатність, ситолічна дисфункція лівого шлуночку, подовження інтервалу QT, аритмії, артеріальна гіпертензія, що виникла вперше чи погіршення тої, що передувала;
    • Легеневі побічні ефекти:  плевральний випіт, легенева артеріальна гіпертензія, пневмоніт;
    • Гепатобіліарні побічні ефекти: транзиторне підвищення АЛТ, АСТ, білірубіну, лужної фосфатизи, гепатит або печінкова недостатність, смертельні випадки печінкової недостатності;
    • Ендокринні та метаболічні порушення: гіперглікемія, цукровий діабет, дисліпідемія, гіпофосфатемія, гіпотиреоз, гінекомастія;
    • Гематологічні побічні ефекти: мієлосупресія, нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія;
    • Шлунково-кишкові побічні ефекти: нудота, біль у животі, блювота, диспепсія, діарея, запор, панкреатит, шлунково-кишкова кровотеча;
    • Шкірні побічні ефекти: затримка периферичної рідини, висипання на шкірі, периферичний набряк, макулопапульозний еритематозний висип, папулосквамозні висипання та зміни пігментації, гіпопігментація (загальна або часткова, посивіння волосся), дерматофіброми та загострення пізньої шкірної порфірії, фотосенсибілізація, нейтрофільний дерматоз, сухість шкіри, алопеція, синдром Світа;
    • Імунологічні зміни та інфекції: вітряна віспа, реактивація гепатиту В, реактивація туберкульозу легень;
    • Вплив на опорно-руховий апарат:  біль у м’язах і кістках, артралгія, міалгія та м’язові судоми.
    • Побічні явища з боку очей: Периорбітальний набряк, епіфора (надмірне сльозотеча) внаслідок хемозу кон’юнктиви, кровотеча кон’юнктиви, оборотний набряк диска зорового нерва, дисфункцію зорового нерва та неврит, періорбітальний набряк, свербіж і сухість очей, включаючи ксерофтальмію, порушення зору та зниження гостроти, кон’юнктивальна кровотеча та подразнення очей, світлобоязнь, затуманення зору, артеріальний тромбоз/оклюзію ока, тромбоз або оклюзія вени сітківки;
    • Гінекологічні побічні явища: менорагії та нерегулярний менструальний цикл, геморагічний жовтий корпус/геморагічна кіста яєчника;
    • Неврологічні побічні явища: головний біль, периферична нейропатія, порушення пам’яті, параліч черепних нервів, неврит зорового нерва та набряк диска зорового нерва, набряк головного мозку, внутрішньочерепна кровотеча у пацієнтів з тромбоцитопенією та пізньою фазою ХМЛ.
    • Ниркові побічні дії: аномалії функції нирок,  тромботично тромбоцитопенічна пурпура/гемолітико-уремічний синдром/гострий тубулярний некроз.
92. Заходи щодо зменшення токсичності: зменшення дозування препарату, відміна препарату, заміна препарату.
93. Призначення супутньої терапії щодо зменшення проявів токсичності інгібіторів тирозинкіназ.

Оцінка ступеню токсичності проводиться за наступною класифікацією

1 ступень. Немає необхідності змінювати терапію або дозу ІТК, хоча побічна дія препарату може потребувати спеціального лікування.

2 ступень. Відмова від ІТК, доки оцінка не знизиться до <2, є кращим підходом. Однак може бути доцільним спочатку продовжити ІТК протягом тижня з відповідним лікуванням побічної дії, де це можливо, а потім, якщо немає вирішення, припинити ІТК, доки ступінь токсичності не стане <2, із щотижневим моніторингом. У разі двох або трьох епізодів рекомендовано зменшити дозу до наступного нижчого рівня.

3 ступень. Рекомендованим підходом є відмова від ІТК, доки оцінка не знизиться до <3, а потім відновлення на наступному нижчому рівні. Іншим розумним варіантом є припинення прийому препарату, доки тяжкість не знизиться до <2, і відновлення в тій самій дозі. Якщо протягом 4 тижнів не буде вирішено, припиніть ІТК і за необхідності перейдіть на інший. У разі третього епізоду 3-го ступеня найкращим варіантом є припинення лікування та заміна препарату.

4 ступень. Зупиніть ІТК і перейдіть на інший ІТК, якщо це необхідно. Тут доречний застережливий коментар. У всіх дослідженнях ІТК, зокрема у спонсорованих компаніями реєстраційних дослідженнях, інколи повідомлялося, що токсичність була «керованою», що означало, що, збалансувавши переривання дози, зменшення дози та деяке симптоматичне лікування, можна було продовжувати лікування більшості пацієнтів цим ІТК. Термін «керований» має сенс, коли з якихось причин неможливо переключитися на інший ІТК. Але в усіх інших випадках концепція «керованого» має бути переглянута, а плюси та мінуси продовження того самого ІТК із перериванням і зменшенням дози мають бути збалансовані з плюсами та мінусами заміни препарату.

Таблиця. Інгібітори тирозинкінази для лікування ХМЛ (молекулярна ціль та вплив на серцево-судинну систему)

Інгібітор тирозинкінази	Рік впровадження	Молекулярна мішень	Судинний ефект
Іматиніб	2001	PDGFR-α (0.1), KIT (0.1), ABL1 (0.6)	Позитивний метаболічний профіль на глюкозу крові і ліпідний профіль
Босутиніб	2014	ABL1 (4.4), FGFR 2, VEGFR 2, PDGFRβ, SRC (1.2)	Гіпертензія
Дазатиніб	2006	ABL1 (0.27), KIT (79.0), PDGFR-α, PDGFR-β, SRC (0.8)	Дисфункція тромбоцитів, легенева гіпертензія, поява ексудату в плевральній порожнині
Нілотиніб	2007	ABL1 (18.5), KIT, PDGFR-α	Захворювання периферичних артерій, ІХС/ГПМК, гіперглікемія, дисліпідемія, подовження інтервалу QT
Понатиніб	2012	ABL1 (3.7), FGFR 1 (2.2), FGFR 2 and 3, VEGFR 1, 2, and 3, PDGFR-α (1.1), PDGFR-β, KIT, SRC (5.4), TIE2	Захворювання периферичних артерій, гіпертензія, ІХС / ГПМК, ВТЕ, гіперглікемія

Завершення консультації

94. Проведіть узагальнення основних моментів консультації
95. Оберіть дату наступної консультації (встановлення діагнозу,  призначення лікування) або проінформуйте пацієнта щодо подальшої тактики
96. Подякуйте пацієнту за приділений час
97. Утилізуйте ЗІЗ належним чином і вимийте руки

Ключові комунікативні навички

98. Активне слухання
99. Підбиття підсумків
100. Виділення вказівних знаків

Зареєструйтеся на нашому сайті прямо зараз, щоб мати доступ до більшої кількості навчальних матеріалів!

Зареєструватися

Підписатися на наші сторінки:

• Facebook
• Telegram
• Instagram
• Pinterest
• YouTube

Список джерел

1. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia.
2. Chronic myeloid leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up,.
3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Chronic Myelogenous Leukemia.
4. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Chronic Myelogenous Leukemia.
5. Наказ Міністерства охорони здоров’я України 02.11.2015 № 711 Уніфікований клінічний протокол первинної, вторинної (спеціалізованої), третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги хронічний мієлоїдний лейкоз.
6. Steegmann JL, Baccarani M, Breccia M, Casado LF, García-Gutiérrez V, Hochhaus A, Kim DW, Kim TD, Khoury HJ, Le Coutre P, Mayer J, Milojkovic D, Porkka K, Rea D, Rosti G, Saussele S, Hehlmann R, Clark RE. European LeukemiaNet recommendations for the management and avoidance of adverse events of treatment in chronic myeloid leukaemia. Leukemia. 2016 Aug;30(8):1648-71. doi: 10.1038/leu.2016.104. Epub 2016 Apr 28. PMID: 27121688; PMCID: PMC4991363.