Початок консультації

1. Вимийте руки та одягніть ЗІЗ, якщо це необхідно
2. Представтесь пацієнту, вказавши своє ім’я та роль
3. Підтвердьте ім’я та дату народження пацієнта
4. Поясніть, що включатиме обстеження, використовуючи зрозумілу для пацієнта мову
5. Отримати згоду на проведення консультування
6. Адекватно оголіть пацієнта для оцінки
7. Запитайте пацієнта, чи є у нього біль, перш ніж продовжити клінічне обстеження

Предмети та обладнання (для госпіталізованих пацієнтів)

8. Шукайте предмети чи обладнання на/або навколо пацієнта, які можуть надати корисну інформацію про його історію хвороби та поточний клінічний стан
9. Життєво важливі показники: таблиці, на яких записуються життєво важливі показники, дадуть інформацію про поточний клінічний стан пацієнта та те, як його фізіологічні параметри змінювалися з часом
10. Рецепти: таблиці призначень або особисті рецепти можуть надати корисну інформацію про ліки, які пацієнт нещодавно приймав

З’ясування основної скарги

11. Використовуйте відкриті запитання, щоб вивчити скарги пацієнта
12. Деталізація основної скарги
13. Проаналізуйте роздуми, побоювання та очікування пацієнта
14. Резюмуйте скарги пацієнта

Комплексна оцінка

15. Проведіть скринінг відповідних симптомів в інших органах та системах

Анамнез життя

16. Проведіть скринінг станів, які можуть бути пов’язані з основною скаргою
17. З’ясуйте наявність будь-яких захворювань, які раніше були діагностовані у пацієнта, лікування цих станів та будь-які ускладнення, які вони могли мати
18. Оцініть наявність рецидивуючих інфекцій в анамнезі
19. З’ясуйте наявність в анамнезі кровотеч або синців
20. Уточніть наявність попередніх хірургічних операцій
21. Уточніть наявність у пацієнта алергії, і якщо так, уточніть, яка реакція у нього була на речовину чи інші фактори
22. Hаявні хвороби або імуносупресія: вірусні: HIV, HTLV, EBV, аутоімунні хвороби, вродженні імунні хвороби, Відомі ко-фактори (наприклад, Helicobacter infection)
23. Медикаментозний анамнез
24. Анамнез гемотрансфузій
25. Сімейний анамнез
26. Соціальний анамнез

Об’єктивний огляд

27. Оцінка стану свідомості пацієнта
28. Оцінка життєво важливих показників
29. Оцінка кольору шкіри та слизових оболонок
30. Огляд ротової порожнини
31. Оцінка геморагічного синдрому
32. Огляд та пальпація основних груп лімфатичних вузлів
33. Температура тіла
34. Маса тіла
35. Аускультація легень, серця
36. Огляд передньої черевної стінки та органів живота (пальпація печінки та селезінки)
37. Оцінка наявності додаткових утворень м’яких тканин та/або кісток
38. Огляд калитки

Оцінка по шкалам оцінки функціонального статусу

39. Визначення функціонального статуса пацієнта за системою ECOG
40. Оцінка функціонального статуса пацієнта по Карновському
41. Оцінка функціонального статуса пацієнта по Чарлсону

Призначення лабораторного дообстеження

42. Загальний аналіз крові із визначенням рівня лейкоцитів+лейкоцитарна формула,тромбоцитів, еритроцитів, гемоглобіну, ШОЕ.
43. Біохімічний аналіз крові (лактатдегідрогеназа, загальний білок, альбумін, креатинін, сечовина, аланінамінотрасфераза, аспартатамінотрансфераза, білірубін+ фракції, глюкоза, лужна фосфатаза, сечова кислота, натрій, кальцій, калій, фосфор).
44. Коагулограма (Д-димер, Протромбіновий час (ПЧ),активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ), фібриноген)
45. Аналізи інфекційних захворювань
    • Аналіз на гепатит В
    • ( HBs–антиген), при позитивних результатах – кількісна ПЛР
    • Аналіз на гепатит С (анти –HCV антитіла), за потреби, при позитивних результатах – кількісна ПЛР
    • Аналіз на ВІЛ
    • Аналіз на сифіліс за потреби
    • Антитіла до цитомегаловірусу
46. Тест на вагітність, якщо планується проведення хіміотерапії
47. Загальний аналіз сечі.
48. Біопсія кісткового мозку (КМ) та аналіз аспірату, включаючи імунофенотипування за допомогою  проточної цитометрії
49.  Аналіз на хромосомні структурні варіації:
50. цитогенетичне дослідження (каріотипування)
51. флуоресцентна гібридизація in situ (FISH)
52. Типування людського лейкоцитарного антигену (HLA) для кандидатів на трансплантацію стовбурових клітин

Пояснення процедури біопсії кісткового мозку

51. Перевірте розуміння пацієнтом причини біопсії кісткового мозку
52. Перевірте розуміння пацієнтом процедури
53. Проінформуйте про проведення процедури
54. Розкажіть про ризики та ускладнення
55. Проведіть роботу з пом’якшення страхів
56. Запропонуйте додаткове джерело інформації

Призначення пацієнту додаткових інструментальних методів дослідження

57. Рентгенографія грудної клітини
58. УЗД органів черевної порожнини ініціальне
59. ПЕТ/КТ, якщо є клінічна підозра на екстрамедулярне захворювання
60. Оцінка функцію міокарда (ЕКГ, ехокардіографія або сканування MUGA) ініціальна + в динаміці у пацієнтів з серцевими захворюваннями в анамнезі або з симптомами.
61. Комп’ютерна/магнітно-резонансна томографія (КТ/МРТ) голови з контрастуванням, якщо є неврологічні симптоми
62. Люмбальна пункція
63. КТ грудної клітки з контрастуванням (для пацієнтів із T–ALL), та/або базова позитронно-емісійна томографія (ПЕТ) для пацієнтів із утворенням середостіння
64. Обстеження яєчок (УЗД яєчок і мошонки)

Встановлення діагнозу

65. Оцінка відповідності діагностичним критеріям ГЛЛ
66. Оцінка по класифікації ВООЗ
67. Оцінка прогнозу (сприятливий ризик, несприятливий ризик)
68. Морфологічна класифікація  FAB (French-American-British)

Консультації спеціалістів

69. Консультація стоматолога
70. Консультація інфекціоніста
71. Консультація та направлення в трансплантаційний центр для кандидатів на трансплантацію стовбурових клітин
72. Консультація кардіолога, визначення груп хворих з високим ризиком кардіотоксичності
73. Консультація невропатолога

Призначення лікування

74. Пристрій центрального венозного доступу на вибір
75. Хіміотерапія (стероїдні гормони, цитостатики, таргетна терапія, імунотерапія)
76. Променева терапія
77. Супутня терапія
78. Симптоматична терапія
79. Визначення придатності до трансплантації

80. Трансплантація стовбурових клітин
81. Моніторинг ефективності терапії
82. Оцінка мінімальної залишкової хвороби
83. Підтримуюча терапія

Завершення консультації

84. Проведіть узагальнення основних моментів анамнезу пацієнта та запитайте пацієнта, чи вважає він, що щось пропущено
85. Оберіть дату наступної консультації (встановлення діагнозу,  призначення лікування) або проінформуйте пацієнта щодо подальшої тактики
86. Подякуйте пацієнту за приділений час
87. Утилізуйте ЗІЗ належним чином і вимийте руки

Ключові комунікативні навички

• Активне слухання
• Підбиття підсумків
• Виділення вказівних знаків

Ключові мануальні навички

• Проведення об’єктивного обстеження
• Проведення процедури аспірації кісткового мозгу

Ключові аналітичні навички

• Аналіз скарг, анамнестичних даних, даних, виявлених при об’єктивному дослідженні
• Оцінка функціонального статусу пацієнта
• Призначення лабораторних досліджень, інтерпретація отриманих даних
• Призначення інструментальних методів досліджень, інтерпретація отриманих даних
• Призначення терапії
• Оцінка моніторингу ефективності терапії

Обстеження пацієнта при підозрі на гостру лімфобластну лейкемію проводиться, коли є клінічна картина або зміни в аналізах чи обстеженнях, які відповідають симптоматиці гострої лімфобластної лейкемії. Мета обстеження полягає в тому, щоб визначити, чи є у пацієнта ознаки гострої лімфобласної лейкемії.

Початок консультації

1. Вимийте руки та одягніть ЗІЗ, якщо це необхідно
2. Представтесь пацієнту, вказавши своє ім’я та роль
3. Підтвердьте ім’я та дату народження пацієнта
4. Поясніть, що включатиме обстеження, використовуючи зрозумілу для пацієнта мову
5. Отримати згоду на проведення консультування
6. Адекватно оголіть пацієнта для оцінки
7. Запитайте пацієнта, чи є у нього біль, перш ніж продовжити клінічне обстеження

Підтвердьте ім’я та дату народження пацієнта, використовуючи наступні запитання:

Запитання

“Ваше прізвище, ім’я та по батькові?”

“Яка дата Вашого народження?”

“Коли Вас було госпіталізовано?”

“Назвіть, будь ласка, Вашу адресу?”

“Хто Ваш сімейний лікар?”

В ході консультування пацієнта необхідно ознайомити з переліком можливих ускладнень лікування, очікуваними ризиками та отримати Інформовану добровільну згоду пацієнта на проведення діагностики, лікування (форма № 003-6/о), погодити Інформовану добровільну згоду пацієнта на обробку персональних даних (Вкладний листок до облікової форми № 003/о).

Предмети та обладнання (для госпіталізованих пацієнтів)

8. Шукайте предмети чи обладнання на/або навколо пацієнта, які можуть надати корисну інформацію про його історію хвороби та поточний клінічний стан
9. Життєво важливі показники: таблиці, на яких записуються життєво важливі показники, дадуть інформацію про поточний клінічний стан пацієнта та те, як його фізіологічні параметри змінювалися з часом
10. Рецепти: таблиці призначень або особисті рецепти можуть надати корисну інформацію про ліки, які пацієнт нещодавно приймав

Пацієнти з гострою лімфобластною  лейкемією потребують госпіталізації для проведення лікування.

З’ясування основної скарги

11. Використовуйте відкриті запитання, щоб вивчити скарги пацієнта
12. Деталізація основної скарги
13. Проаналізуйте роздуми, побоювання та очікування пацієнта
14. Резюмуйте скарги пацієнта

Використовуйте відкриті запитання, щоб вивчити скарги пацієнта

• Як давно Ви відчули погіршення загального стану?
• З чого все почалося?
• З чим Ви пов’язуєте початок захворювання?

Можливі скарги пацієнта з підозрою на гостру лімфобластну лейкемію:

• Загальна слабкість та швидка втомлюваність
• Блідість шкірних покривів
• Інфекції різного ступеню важкості
• Гепатоспленомегалія
• Лімфаденопатія
• Можливі симптоми ураження центральної нервової системи
• Геморагічні симптоми: носові, десневі кровотечі, екхімози на шкірі, менорагії, синці
• Біль у кістках
• Біль або дискомфорт в животі

Клінічні  ознаки, пов’язані з гострою мієлоїдною лейкемією, включають:

Симптоми ГЛЛ можуть різнитися в залежності від стадії захворювання та поширеності процесу. Ось деякі загальні симптоми, які можуть бути пов’язані з гострою лімфобластною лейкемією:

1. Утомлюваність і слабкість: пацієнти з ГЛЛ можуть почуватися виснаженими навіть після невеликого фізичного навантаження.
2. Болі у кістках та суглобах: лейкемія може спричиняти болі і дискомфорт у кістках та суглобах.
3. Збільшення лімфатичних вузлів: ураження лімфоїдної системи може призводити до збільшення лімфатичних вузлів, особливо на шиї, пахвинах та пахвових ділянках.
4. Збільшення селезінки та печінки: ГЛЛ може спричинити збільшення розмірів селезінки та печінки, що може викликати дискомфорт або болі в верхній частині живота.
5. Часті інфекції: порушення роботи імунної системи при лейкемії збільшує ризик розвитку інфекцій, таких як грип, пневмонія, гострі респіраторні інфекції тощо.
6. Кровотечі: ГЛЛ може спричиняти зниження кількості тромбоцитів і призводити до  кровотеч, які можуть бути вираженими навіть при незначних пошкодженнях.

Анемія: ГЛЛ може спричинити зниження кількості еритроцитів, що призводить до анемії. Симптоми анемії включають слабкість, запаморочення,  втомлюваність та блідість шкіри.

Деталізація основної скарги

Зберіть додаткову інформацію про скаргу пацієнта за допомогою абревіатури SOCRATES.

SOCRATES

Абревіаура SOCRATES є корисним інструментом для більш детального вивчення кожного з наявних у пацієнта симптомів. Абревіаура SOCRATES  найчастіше використовується для дослідження болю, але її можна застосувати до інших симптомів, хоча деякі елементи SOCRATES можуть не відповідати всім симптомам.

• Локалізація: з’ясуйте де болить
• Початок: з’ясуйте, коли вперше з’явився біль і чи виник він раптово чи поступово
• Характер: попросіть у пацієнта описати, як відчувається біль.
• Іррадіація: з’ясуйте, чи поширюється біль кудись ще
• Супутні симптоми: уточніть, чи є інші супутні симптоми
• Динаміка у часі: уточніть, як змінився біль з часом
• Фактори, що погіршують або полегшують біль: з’ясуйте, чи є щось, що посилює або полегшує біль
• Тяжкість: з’ясуйте, наскільки сильним є біль за шкалою від 0 до 10.
• Проаналізуйте роздуми, побоювання та очікування пацієнта
• Резюмуйте скарги пацієнта

S	Site (Локалізація)	Запитайте про локалізацію болю	• “Де болить?” • “Чи можете Ви вказати, де Ви відчуваєте біль?” • “Ви можете показати мені, де болить?” • “Які частини тіла задіяні?” • “Яка частина тіла уражена?” • “Де зосереджується біль?”
O	Onset (Початок)	Уточніть, як і коли виник біль	• “Біль виник раптово чи поступово?” • “Коли вперше виник біль?” • “Коли з’явилися симптоми?” • “Чи з’явився біль у стані спокою чи під час фізичного навантаження?” • “Як довго тривав біль?” • “Як і коли це почалося?” • “Коли почався біль, раптовий чи поступовий?” • “Що Ви тоді робили?” • “Чи є щось особливе, що викликає біль?” • “Коли з’являється біль?” • “Чи знаєте Ви, які провокуючі причини є причиною нападів?” • “При яких умовах напади стають гіршими?”
C	Character (Характер)	Запитайте про конкретні характеристики болю	• “Як би Ви описали цей біль?” • “Чи Ваш біль постійний чи він приходить і зникає?” • “Який у Вас біль?” • “Ви можете описати мені біль?” • “Біль безперервна чи приходить і зникає?” • “Який характер болю?” • “Чи зараз біль сильніше?” • “Чи Вас турбує безперервний біль?”
R	Radiation (Іррадіація)	Запитайте, чи не іррадіює біль кудись ще	• “Чи поширюється біль деінде?” • “Біль кудись розповсюджується/ іррадіює/ рухається далі?” • “Біль тільки в одному місці чи він перемістився кудись ще?” • “Якщо біль переміщається в іншу частину тіло, де це і чи постійно?” • “Чи є біль постійним?” • “У яку частину тіла раніше іррадіував біль?“
A	Associated symptoms (Супутні симптоми)	Запитайте, чи є інші симптоми, пов’язані з болем	• “Чи є якісь інші симптоми, які, здається, пов’язані з болем?” • “Чи є у Вас якісь інші симптоми, крім болю?” • “Чи відбувається ще щось, поки у Вас біль?” • “Які ще симптоми присутні та пов’язані з болем?” • “Чи є інші симптоми?”
T	Time course (динаміка у часі)	Уточніть, як біль змінився з часом	• “Як біль змінився з часом?” • “Як довго у Вас цей біль?” • “Це відбувається в певний час доби, чи це постійно?” • “Коли виникає/починається біль?”
E	Exacerbating or relieving factors (Фактори, що погіршують або полегшують біль)	Запитайте, чи є щось, що посилює чи полегшує біль	• “Чи посилює щось біль?” • “Чи щось полегшує біль?” • “Чи змінює щось біль?”
S	Severity (Тяжкість)	Оцініть інтенсивність болю, попросивши пацієнта оцінити його за шкалою від 0 до 10	• “Наскільки сильний біль за шкалою від 0 до 10, якщо 0 – відсутність болю, а 10 – найсильніший біль, який Ви коли-небудь відчували?” • “Наскільки сильний біль за шкалою від 1 до 10?” • “Чи можете Ви описати свій біль за шкалою від 1 до 10?” • “Чи достатньо це неприємно, щоб (розбудити Вас)?” Це дозволяє оцінити реакцію пацієнта на лікування (наприклад, біль спочатку був 8/10 і покращився до 3/10 за допомогою спрею гліцерилу тринітрату).

Будьте ввічливі, використовуйте для запитань «Чи можете Ви сказати мені…?» або «Чи можете Ви описати…?»

Наприкад:

• “Ви можете сказати мені, де болить?“
• “Ви можете сказати мені, який у Вас біль?»
• “Ви можете сказати мені, де Вона працює?“
• “Чи можете Ви сказати мені, що Вас турбує?”

Опис болю

• Ниючий
• Пекучий
• Інтенсивний
• Тупий
• Нестерпний
• Давлячий
• Сильний
• Стійкий
• Стріляючий
• Спастичний
• Раптовий
• Поступовий

Задайте пацієнту уточнюючі запитання:

• Як давно ви відчули погіршення загального стану?
• З чого все почалося?
• З чим ви пов’язуєте початок захворювання?
• Чи були у вас ознаки інфекційного захворювання на момент першого підйому температури тіла?
• До яких цифр максимально підіймалась температура тіла?
• Ви спостерігаєте підйом температури тіла щодня? Скільки разів?
• Зазвичай температура тіла піднімається в першій, чи в другій половині дня?
• Скільки разів на день ви змушені приймати жарознижувальний засіб?
• Чи є у вас підвищена пітливість?
• Чи є у вас втрата ваги останнім часом?
• Як давно у вас з’явилися синці на тілі?
• Чи були у вас кровотечі останнім часом, наприклад десневі або носові?
• Чи є у вас задишка?
• Як давно вона з’явилась?
• З чим пов’язуєте появу задишки?
• Як давно у вас з’явилася слабкість в ногах?
• Чи є у вас біль?
• Чи потребуєте знеболювальних засобів?
• Чи можете Ви без обмежень виконувати звичну для вас роботу?
• Чи можете Ви виконувати домашню роботу?
• Чи потребуєте ви сторонньої допомоги для виконання повсякденних справ?
• Після появи симптомів захворювання, коли вперше звернулись за медичною допомогою?

Проаналізуйте роздуми, побоювання та очікування пацієнта

Ключовим компонентом збору анамнезу є вивчення роздумів, занепокоєнь і очікувань пацієнта, щоб отримати уявлення про те, як пацієнт зараз сприймає свою ситуацію, що його хвилює та чого він очікує від консультації.

Вивчення роздумів, занепокоєнь та очікувань має бути плавним протягом консультації у відповідь на сигнали пацієнтів. Це допоможе переконатися, що Ваша консультація буде більш природною, орієнтованою на пацієнта і не надто шаблонною.

Використовувати структуру аналізів роздумів, побоювань та очікувань необхідно так, щоб це звучало природно у Вашій консультації.

Роздуми	Вивчіть уявлення пацієнта щодо поточної проблеми	• “Як Ви думаєте, у чому проблема?” • “Що Ви думаєте про те, що відбувається?” • “Зрозуміло, що Ви багато думали про це, і було б корисно почути, що, на Вашу думку, може відбуватися”.
Занепокоєння	Вивчіть поточні занепокоєння пацієнта	• “Чи є щось, зокрема, що Вас турбує?” • “Що Вас турбує більше за всього щодо цієї проблеми на даний момент?» • “Що найгірше може бути, про що Ви думали?»
Очікування	Запитайте, що пацієнт сподівається отримати від консультації	• “Що Ви сподівалися, що я зможу зробити для вас сьогодні?” • “Що в ідеалі має статися, щоб Ви відчули, що сьогоднішня консультація пройшла успішно?” • “Який, на вашу думку, може бути найкращий план дій?”

Резюмуйте скарги пацієнта

Підсумуйте те, що пацієнт розповів Вам про свою скаргу. Це дозволяє Вам перевірити, як Ви розумієте анамнез пацієнта, і дає можливість пацієнту виправити будь-яку неточну інформацію.

Коли ви підведете підсумки, запитайте пацієнта, чи є ще щось, що Ви не помітили. Продовжуйте періодично підводити підсумки по мірі проходження решти консультації.

Комплексна оцінка

15. Проведіть скринінг відповідних симптомів в інших органах та системах

• Системне дослідження включає проведення короткого обстеження на наявність симптомів в інших системах організму, які можуть мати або не мають відношення до основної скарги. Системне дослідження може також виявити симптоми, про які пацієнт забув згадати у своїй скарзі.
• Рішення про те, про які симптоми запитати, залежить від поданої скарги та рівня Вашого досвіду.
• Деякі приклади симптомів, які Ви можете відстежувати по кожній системі включають:

Система	Симптоми
Системні прояви	лихоманка, зміна ваги, втома, пітливість, загальна слабкість
Респіраторна	задишка, кашель, мокротиння, хрипи, кровохаркання, плевритний біль у грудях
Гастроінтестинальна	диспепсія, нудота, блювота, дисфагія, біль у животі
Сечостатева	олігурія, поліурія, болі при сечовипусканні
Неврологічна	зміни зору, рухові або сенсорні порушення, головний біль
Опорно-рухова	біль у грудній клітині, біль в кістках, травма
Шкіра	висипання, виразки, крововиливи, петехії, синці, геморагії, новоутворення

Анамнез життя

16. Проведіть скринінг станів, які можуть бути пов’язані з основною скаргою
17. З’ясуйте  наявність будь-яких захворювань, які раніше були діагностовані у пацієнта, лікування цих станів та будь-які ускладнення, які вони могли мати
18. Оцініть наявність рецидивуючих інфекцій в анамнезі
19. З’ясуйте  наявність в анамнезі кровотеч або синців
20. Уточніть наявність попередніх хірургічних операцій
21. Уточніть наявність у пацієнта алергії, і якщо так, уточніть, яка реакція у нього була на речовину чи інші фактори
22. Hаявні хвороби або імуносупресія: вірусні: HIV, HTLV, EBV, аутоімунні хвороби, вродженні імунні хвороби, Відомі ко-фактори (наприклад, Helicobacter infection)
23. Медикаментозний анамнез
24. Анамнез гемотрансфузій
25. Сімейний анамнез
26. Соціальний анамнез

Обов’язково потрібно знати попередню історію хвороби пацієнта, коли вперше з’явились симптоми захворювання, що, на думку пацієнта зумовило погіршення його стану, наскільки швидко погіршувався стан пацієнта. Також потрібно оцінити попередні аналізи та обстеження, які є в амбулаторній карті пацієнта, виявити, чи були раніше зміни в аналізах крові, коли з’явились зміни в аналізах чи обстеженнях, коли вперше пацієнт звернувся до сімейного лікаря, якими спеціалістами був оглянутий, оцінити всі наявні обстеження.

Медикаментозний анамнез. Деякі ліки можуть викликати зміни в аналізах крові, наприклад лейкоцитоз.

Соціальний анамнез: важливо знати умови життя, вплив хімічних речовин, вживання алкоголю, тютюну, рекреаційних наркотиків, домашніх тварин,  нещодавні подорожі.

Запитайте пацієнта про перелік лікарських засобів, які застосовує пацієнт та з яких причин, а також безрецептурних лікарських засобів, вітамінів, трав, харчових добавок!

Сімейний анамнез: важливо знати, чи є в родині випадки раку, зокрема захворювання крові.

Об’єктивний огляд

27. Оцінка стану свідомості пацієнта
28. Оцінка життєво важливих показників
29. Оцінка кольору шкіри та слизових оболонок
30. Огляд ротової порожнини
31. Оцінка геморагічного синдрому
32. Огляд та пальпація основних груп лімфатичних вузлів
33. Температура тіла
34. Маса тіла
35. Аускультація легень, серця
36. Огляд передньої черевної стінки та органів живота (пальпація печінки та селезінки)
37. Оцінка наявності додаткових утворень м’яких тканин та/або кісток
38. Огляд калитки

Огляд систем: має включати системний огляд усіх систем органів, включаючи конституційні системи (лихоманка, озноб, нічна пітливість, зміни ваги, втома).

1. Життєво важливі показники: температура, артеріальний тиск, частота серцевих скорочень, частота дихання, насичення киснем — усе це має значення, щоб допомогти визначити, чи гемодинамічно стабільний пацієнт.
2. Фізикальний огляд, спрямований на виявлення змін на шкірі, геморагій, екстрамедулярних вогнищ ураження, деформації живота.
3.  Обстеження з голови до ніг має бути проведено, включаючи огляд голови, вух, носа, горла та щитовидної залози. Аускультація легенів, серця, пальпація селезінки  (спленомегалію) та печінки (гепатомегалію). Необхідно провести ретельний огляд шкіри, при необхідності пальпуючи її, щоб виявити новоутворення, висипання, ураження, вузлики.
4. Оцінка лімфаденопатії. При пальпації лімфаденопатії необхідно пам’ятати про локалізацію, розмір, форму, консистенцію і болючість, мобільність та зміни шкіри.

Огляньте пацієнта стоячи в кінці ліжка в стані спокою, шукаючи клінічні ознаки, що вказують на основну патологію:

• Блідість шкіри та слизових
• Гіпертрофія ясен
• Геморагічні прояви на шкірі та слизових
• Гепатоспленомегалія
• Підвищення теиператури тіла
• Ураження екстрамедулярних тканин, таких як лімфатичні вузли, шкіра та м’які тканини.

Клінічні ознаки, що можуть бути виявлені під час об’єктивного огляду:

• Ускладнення та наслідки лейкемії. Пацієнта слід обстежити на наявність ускладнень та наслідків анемії (наприклад, задишки, слабкості), нейтропенії (наприклад, інфекції) та тромбоцитопенії (наприклад, кровотечі, синці).
• Супутні захворювання – слід оцінити клінічні прояви супутніх захворювань, включаючи захворювання серця, легеневі процеси та ниркову недостатність, оскільки вони можуть вплинути на вибір індукційної терапії.
• Неврологічна оцінка. Пацієнти з головними болями, змінами зору, слабкістю або іншими неврологічними симптомами або ознаками (наприклад, краніальні нейропатії, моторні або сенсорні зміни, атаксія) повинні пройти візуалізацію та люмбальну пункцію (ЛП), щоб визначити, чи ураження центральної нервової системи (ЦНС) пов’язані з лейкемією. 

Лихоманка.  Якщо у пацієнта є лихоманка, це майже завжди пов’язано з інфекцією. Таким чином, лихоманка завжди повинна спонукати до ретельного обстеження потенційних інфекційних ділянок і ініціювати негайне емпіричне введення антибіотиків широкого спектру дії, якщо у пацієнта присутня нейтропенія (<1000 нейтрофілів/мікрол). Менш зрозуміло, чи виникає функціональна нейтропенія при гострій лімфобластній лейкемії, але морфологічна ідентифікація гіпогранулярних або диспластичних нейтрофілів у мазку периферичної крові свідчить про такий дефіцит і може підтримувати використання емпіричної антибіотикотерапії за відсутності значної нейтропенії. 

Шкіра.  Огляд шкіри може виявити блідість,  петехії або екхімози, інфільтративні ураження, що вказують на лейкемію (лейкеміди шкіри ). Ураження часто вузлуваті та мають фіолетово/сіро-блакитний колір. Шкірні вогнища інфекції можуть бути первинними або метастатичними. 

Очі.  Ретельний огляд очного дна може виявити крововиливи та/або білуваті бляшки у більшості пацієнтів. Кон’юнктива може бути блідою, залежно від ступеня анемії, хоча чутливість і клінічне значення цієї ознаки сильно варіює.

Центральна нервова система.  Частота ураження центральної нервової системи (ЦНС) на момент встановлення діагнозу гострої лімфобластної лейкемії невідома, оскільки рутинне обстеження пацієнтів без ознак або симптомів не рекомендується. Пацієнти з ураженням ЦНС можуть бути безсимптомними або скаржитися на головний біль, параліч черепних нервів або зміни зору. 

Ротоглотка.  Ретельний огляд ротоглотки та зубів може виявити кандидоз ротової порожнини або герпетичні ураження. Стоматологічний огляд повинен бути включений в оцінку перед лікуванням, щоб можна було провести ефективну стоматологічну профілактику (наприклад, видалення зубів), якщо дозволяють час і аналіз крові, до початку хіміотерапії.

Органомегалія. Наявність лімфаденопатії, спленомегалії та/або гепатомегалії при фізикальному обстеженні зустрічається приблизно у 20% пацієнтів.

Суглоби.  Приблизно у 4 % пацієнтів із ГМЛ може спостерігатися симетричний або мігруючий поліартрит/артралгія, а також біль і чутливість кісток. Однак у пацієнта з ГЛЛ можуть бути численні причини захворювання суглобів, особливо коли залучено один або кілька суглобів. Це може включати подагру, псевдоподагру, інфекцію та/або пряму синовіальну інфільтрацію лейкозними клітинами. 

При ГЛЛ може спостерігатись набряклість в ділянці яєчок. Потрібо повне фізикальне обстеження пахової ділянки та геніталій, включаючи статевий член, мошонку та яєчка. Лікар пальпує ці ділянки для виявлення ущільнень, набряків, зменшення розмірів та ін. ознак , які можуть вказувати на ГЛЛ,Пацієнти, у яких є яєчка повинні бути оглянуті для виключення ознак ГЛЛ в цій ділянці.

Оцінка по шкалам оцінки функціонального статусу

39. Визначення функціонального статуса пацієнта за системою ECOG
40. Оцінка функціонального статуса пацієнта по Карновському
41. Оцінка функціонального статуса пацієнта по Чарлсону

Визначення функціонального статуса пацієнта за системою ECOG

На основі даних анамнезу та огляду проводиться оцінка функціонального статусу пацієнта. Функціональний статус – це здатність пацієнта виконувати повсякденну діяльність. Залежно від функціонального статусу визначають можливі варіанти лікування.

Для оцінки зазвичай використовують систему оцінки функціонального статусу Східної об’єднаної онкологічної групи (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG). Це п’ятибальна шкала оцінки.

• Оцінка 0 означає, що активність пацієнта повністю збережена.
• Оцінка 1 означає, що пацієнт може виконувати будь-які дії самообслуговування, але не можете виконувати важку фізичну роботу.
• Оцінка 2 означає, що пацієнт може виконувати будь-які дії самообслуговування і проводити більшу частину активного часу на ногах, але не може виконувати будь-яку роботу.
• Оцінка 3 означає, що пацієнт не можете виконувати дії самообслуговування і будь-яку роботу і більшу частину активного часу проводить в ліжку.
• Оцінка 4 означає повну втрату працездатності.

Шкала функціонального стану Карновського широко застосовується для різних цілей, включаючи реакцію на хіміотерапію при раку та оцінку хронічних захворювань. За цією шкалою можуть оцінюватися пацієнти з прогресуючим раком або іншими хронічними захворюваннями, а також при прогресуючій слабкості у людей похилого віку.

Шкала функціонального стану Карновського кількісно визначає функціональні здібності пацієнта та вплив лікування, такого як хіміотерапія, на його основні функціональні можливості. Іноді вона також використовується для прогностичних цілей і для визначення лікування.

Оцінка за шкалою сильно корелює з часом виживання та потребою у догляді вдома. Це також може допомогти передбачити здатність до прогресування при інвазивному та інтенсивному лікуванні.

Опис пацієнта	Бали*	Інтерпретація
Нормальний стан без скарг; немає симптомів хвороби	100	Зберігається здатність вести звичайну діяльність та працювати; не потребує особливого догляду.
Зберігається здатність вести нормальну діяльність; незначні ознаки чи симптоми захворювання	90	Зберігається здатність вести звичайну діяльність та працювати; не потребує особливого догляду.
Нормальна діяльність із зусиллями; деякі ознаки чи симптоми захворювання	80	Зберігається здатність вести звичайну діяльність та працювати; не потребує особливого догляду.
Дбає про себе; не в змозі вести нормальну діяльність або виконувати активну роботу	70	Не в змозі працювати; зберігається здатність жити вдома та піклуватися про більшість особистих потреб; потрібна різна допомога.
Періодично потребує допомоги, але здатний задовольнити більшість своїх особистих потреб	60	Не в змозі працювати; зберігається здатність жити вдома та піклуватися про більшість особистих потреб; потрібна різна допомога.
Потрібна значна допомога та часта медична допомога	50	Не в змозі працювати; зберігається здатність жити вдома та піклуватися про більшість особистих потреб; потрібна різна допомога.
Інвалідизація; вимагає особливого догляду та допомоги	40	Не в змозі подбати про себе; потребує еквівалента стаціонарного чи лікарняного лікування; хвороба може швидко прогресувати.
Важка інвалідність; показана госпіталізація, хоча смерть не є неминучою	30	Не в змозі подбати про себе; потребує еквівалента стаціонарного чи лікарняного лікування; хвороба може швидко прогресувати.
Дуже хворий; необхідна госпіталізація; необхідне активне підтримуюче лікування	20	Не в змозі подбати про себе; потребує еквівалента стаціонарного чи лікарняного лікування; хвороба може швидко прогресувати.
Вмираючий; фатальні процеси, що швидко прогресують	10	Не в змозі подбати про себе; потребує еквівалента стаціонарного чи лікарняного лікування; хвороба може швидко прогресувати.
Мертвий	0	Мертвий.

* % виживання корелює з наданими балами

Чим нижча оцінка за шкалою Карновського, тим гірший прогноз, що може бути пов’язане з:

• непереносимістю терапії
• зниженням показників виживання

Оцінка функціонального стану за шкалою ECOG	Шкала функціонального стану Карновського
0 – Повністю активний, здатний виконувати всі функції як і до захворювання без обмежень	100 – Нормально без скарг; немає симптомів захворювання
	90 – Здатний вести звичайну діяльність; незначні ознаки чи симптоми захворювання
1 – Обмежений у фізичній активності, але амбулаторний і здатний виконувати легку або сидячу роботу, наприклад, легку роботу по дому, роботу в офісі	80 – Нормальна діяльність із зусиллям; деякі ознаки чи симптоми захворювання
	70 – Дбає про себе; не в змозі вести нормальну діяльність або виконувати активну роботу
2 – Амбулаторний і здатний до самообслуговування, але не здатний виконувати будь-яку роботу; більше 50% часу неспання	60 – Періодично потребує допомоги, але здатний задовольнити більшість своїх особистих потреб
	50 – Потрібна значна допомога та часта медична допомога
3 – здатний лише до обмеженого догляду за собою; прикутий до ліжка або стільця більше 50% часу неспання	40 – Інвалідизація; вимагає особливого догляду та допомоги
	30 – Важка інвалідність; показана госпіталізація, хоча смерть не є неминучою
4 – повністю інвалідизований; не може займатися самообслуговуванням; повністю прикутий до ліжка або стільця	20 – Дуже хворий; необхідна госпіталізація; необхідне активне підтримуюче лікування
	10 – Вмираючий; фатальні процеси, що швидко прогресують
	0 – Мертвий

Шкала Карновського та інші шкали ефективності повинні використовуватися для цілісної оцінки онкологічних хворих, хоча її точність як прогностичного інструменту в окремих випадках ще недостатньо доведена.

Шкала Карновського корисна для клініцистів у повсякденній клінічній практиці, і цю шкалу функціонального стану слід використовувати для покращення розуміння потреб та здібностей пацієнта, а також потенційно для прогнозування.

Індекс коморбідності Чарлсона прогнозує 10-річну виживаність у пацієнтів із кількома супутніми захворюваннями.

Показник	Бали
Вік
<50 років	0
50–59 років	+1
60–69 років	+2
70–79 років	+3
≥80 років	+4
Інфаркт міокарда Анамнез встановленого або ймовірного ІМ (зміни ЕКГ та/або зміни ферментів)	+1
Хронічна серцева недостатність Нічна задишка при фізичному навантаженні або пароксизмальна задишка у відповідь на дигіталіс, діуретики або засоби, що знижують постнавантаження	+1
Захворювання периферичних судин Переміжна кульгавість або перенесене шунтування з приводу хронічної артеріальної недостатності, гангрена в анамнезі або гостра артеріальна недостатність, нелікована грудна або черевна аневризма (≥6 см)	+1
Інсульт або транзиторна ішемічна атака Анамнез порушення мозкового кровообігу з незначними або відсутніми резидуальними та транзиторними ішемічними атаками	+1
Деменція Хронічний когнітивний дефіцит	+1
Хронічна обструктивна хвороба легень	+1
Захворювання сполучної тканини	+1
Виразкова хвороба Будь-яке лікування виразкової хвороби або виразкова кровотеча в анамнезі	+1
Хвороба печінки Тяжка = цироз та портальна гіпертензія з варикозною кровотечею в анамнезі, середня = цироз та портальна гіпертензія, але без варикозної кровотечі в анамнезі, легка = хронічний гепатит (або цироз печінки без портальної гіпертензії)	Немає 0 Незначна +1 Від помірної до тяжкої +3
Цукровий діабет	Без лікування контролюється дієтою 0
	Нескладний +1
	Пошкодження органів-мішеней +2
Геміплегія	+2
Хронічна хвороба нирок від помірного до тяжкого ступеня Тяжка = на діалізі, стан після трансплантації нирки, уремія, середня = креатинін >3 мг/дл (0,27 ммоль/л)	+2
Солідна пухлина	Немає 0
	Локалізована +2
	Метастатична + 6
Лейкемія	+2
Лімфома	+2
СНІД	+6

Для проведення оцінки проводиться підсумовування обраних балів:

Показник	Визначення	Бали
Інфаркт міокарда	Анамнез певного або ймовірного ІМ (зміни ЕКГ та/або зміни ферментів)	1
Хронічна серцева недостатність	Нічна задишка при фізичному навантаженні або пароксизмальна задишка у відповідь на дигіталіс, діуретики або засоби, що знижують постнавантаження	1
Захворювання периферичних судин	Переміжна кульгавість або перенесене шунтування з приводу хронічної артеріальної недостатності, гангрена в анамнезі або гостра артеріальна недостатність, нелікована грудна або черевна аневризму (≥6 см)	1
Інсульт або транзиторна ішемічна атака	Інсульт в анамнезі з незначними або відсутніми резидуальними та транзиторними ішемічними атаками	1
Деменція	Хронічний когнітивний дефіцит	1
Хронічна обструктивна хвороба легень	–	1
Захворювання сполучної тканини	–	1
Виразкова хвороба	Будь-яке лікування виразкової хвороби або виразкова кровотеча в анамнезі	1
Легка форма захворювання печінки	Легка форма = хронічний гепатит (або цироз печінки без портальної гіпертензії)	1
Неускладнений діабет	–	1
Геміплегія	–	2
Середньоважка та важка хронічна хвороба нирок	Тяжка = на діалізі, стан після трансплантації нирки, уремія, середня = креатинін >3 мг/дл (0,27 ммоль/л)	2
Цукровий діабет із ураженням органів-мішеней	–	2
Локалізована солідна пухлина	–	2
Лейкемія	–	2
Лімфома	–	2
Помірне або тяжке захворювання печінки	Тяжка = цироз печінки та портальна гіпертензія з кровотечею з варикозно розширених вен в анамнезі, середня = цироз печінки та портальна гіпертензія, але без кровотечі з варикозно розширених вен в анамнезі	3
Метастатична солідна пухлина	–	6
СНІД*	–	6

Плюс 1 бал за кожне десятиліття у віці 50 років і більше, максимум 4 бали.

Примітка: фактори, що впливають на захворювання печінки та діабет, є взаємовиключними (наприклад, не нараховуйте бали як за «легке захворювання печінки», так і за «помірне або тяжке захворювання печінки»).

*Ці дані взяті з початкового дослідження Чарлсона, проведеного в 1987 році, до того, як ефективна антиретровірусна терапія стала широкодоступною. На даний час  невідомо про будь-яку повторну оцінку CCI з використанням нових даних.

10-річна виживаність = 0.983^(e ^{CCI × 0.9}), де CCI = індекс коморбідності Чарлсона.

Оцінка загального стану онкологічного хворого за шкалою ECOG

Шкала функціонального стану Карновського, онлайн калькулятор

Індекс коморбідності Чарлсона (Charlson Comorbidity Index, CCI) Онлайн калькулятор

Призначення лабораторного дообстеження

40. Загальний аналіз крові із визначенням рівня лейкоцитів+лейкоцитарна формула, тромбоцитів, еритроцитів, гемоглобіну, ШОЕ.
41. Біохімічний аналіз крові (лактатдегідрогеназа, загальний білок, альбумін, креатинін, сечовина, аланінамінотрасфераза, аспартатамінотрансфераза, білірубін+ фракції, глюкоза, лужна фосфатаза, сечова кислота, натрій, кальцій, калій, фосфор).
42. Коагулограма (Д-димер, Протромбіновий час (ПЧ), активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ), фібриноген)
43. Аналізи інфекційних захворювань
    • Аналіз на гепатит В
    • ( HBs–антиген), при позитивних результатах – кількісна ПЛР
    • Аналіз на гепатит С (анти –HCV антитіла), за потреби, при позитивних результатах – кількісна ПЛР
    • Аналіз на ВІЛ
    • Аналіз на сифіліс за потреби
    • Антитіла до цитомегаловірусу
44. Тест на вагітність, якщо планується проведення хіміотерапії
45. Загальний аналіз сечі.
46. Біопсія кісткового мозку (КМ) та аналіз аспірату, включаючи імунофенотипування за допомогою проточної цитометрії
47.  Аналіз на хромосомні структурні варіації:
48. цитогенетичне дослідження (каріотипування)
49. флуоресцентна гібридизація in situ (FISH)
50. Типування людського лейкоцитарного антигену (HLA) для кандидатів на трансплантацію стовбурових клітин

Важливо попередити пацієнта про необхідність частого моніторингу лабораторних показників:
“Будьте готові до того, що Вам доведеться здавати дуже багато аналізів крові. Можливо в процесі лікування та наступного відновлення Вам доведеться здавати аналізи кожні 6-48 годин”.

ГЛЛ можна запідозрити на фоні цитопенії нез’ясованої етіології.

B-клітинний ALL/LBL зазвичай підозрюють у дитини або дорослого з циркулюючими лімфобластами та/або безболісною лімфаденопатією.

Периферична кров.

У мазку крові виявляються лімфобласти, які можуть варіюватися від дрібних клітин з невеликою цитоплазмою, конденсованим ядерним хроматином і нечіткими ядерцями до більших клітин з помірною кількістю цитоплазми, розсіяним хроматином і кількома ядерцями. 

Можуть бути присутні кілька азурофільних цитоплазматичних гранул, але палички Ауера відсутні.

Лімфобласти в мазку периферичної крові

Лімфобласти в мазку кісткового мозку

Оцінка повинна включати загальний аналіз крові з диференціальним дослідженням, дослідження периферичного мазка, імунофенотип периферичної крові або кісткового мозку та дослідження кісткового мозку; у деяких випадках оцінка може включати ексцизійну або пункційну біопсію лімфатичного вузла.

Підрахунок бластів – аспірація кісткового мозку та біопсія (зазвичай одностороння) є ключовим компонентом діагностики ГЛЛ. Кістковий мозок зазвичай гіперцелюлярний через часткову або майже повну заміну нормальних клітинних компонентів кісткового мозку незрілими або недиференційованими клітинами, хоча ГЛЛ іноді може проявлятися гіпоцелюлярним кістковим мозком.

Біопсія кісткового мозку дає загальне уявлення про ступінь ураження та специфічні гістологічні особливості, пов’язані з процесом (наприклад, фіброз, некроз). Аспірат забезпечує матеріал для диференціального підрахунку 500 клітин для визначення відсотка бластів у кістковому мозку; він також забезпечує детальну цитологічну оцінку бластів та інших клітин, які можуть бути залишковими нормальними гемопоетичними елементами або аномальними клітинами, що дозрівають із бластів. Диференційний підрахунок морфологічної оцінки аспірату є критичним. Проточна цитометрія не є надійною для оцінки відсотка бласту, оскільки на нього можуть впливати гемодилюція, підготовка зразка (наприклад, техніка лізису еритроцитів, центрифугування в градієнті щільності) і критерії гейтингу для різних популяцій клітин.

Цей матеріал також слід проаналізувати за допомогою цитогенетичних і молекулярних методів, щоб уможливити класифікацію відповідно до класифікації Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ)

Діагностика B-клітинної ALL/LBL вимагає виявлення лімфобластів із характерним імунофенотипом у периферичній крові, кістковому мозку чи інших залучених тканинах; хоча немає консенсусу щодо мінімальної частки лімфобластів у кістковому мозку, слід уникати діагностики B-клітинної ALL/LBL, якщо лімфобластів менше 20 відсотків .

Проточна цитометрія/імуногістохімія  –  імунофенотип, визначений проточною цитометрією та/або імуногістохімією з циркулюючих лімфобластів, зразка кісткового мозку або матеріалу лімфатичних вузлів, необхідний для діагностики B-клітинної ALL/LBL. Важливою характеристикою В-клітинної ALL/LBL є експресія В-клітинних антигенів за відсутності Т-клітинних антигенів; в деяких випадках може виявлятися мієлоїдний антиген:

• В-клітинні антигени – лімфобласти В-клітинного ALL/LBL майже завжди позитивні на В-клітинні маркери CD19, цитоплазматичний CD79a та цитоплазматичний CD22; жоден із цих маркерів сам по собі не є специфічним для діагнозу, але їх позитивність у комбінації або при високій інтенсивності рішуче підтверджує діагноз. У більшості випадків лімфобласти також позитивні на CD10, CD24, PAX5 і TdT (термінальна дезокситрансфераза); Експресія CD20 і CD34 варіабельна, а CD45 може бути відсутнім або тьмяним. Експресія CD20 присутня приблизно в 40-50 відсотках ВСІХ випадків В-клітин .    
• Т-клітинні антигени – Т-клітинні антигени (наприклад, CD3) негативні.
• Мієлоїдні антигени – мієлоїдні антигени, такі як CD13 і CD33, можуть експресуватися, що не виключає діагноз В-клітинної ALL/LBL; однак експресія мієлопероксидази (MPO) вважається визначальною для мієлоїдної лінії та виключає діагноз. Експресія CD13 та/або CD33 пов’язана з певними категоріями В-клітин ALL/LBL (наприклад, ETV6::CBFA2 , KMT2A , BCR::ABL1 ), як описано нижче. 

Цитохімія  

Характерні цитохімічні знахідки в B-клітинних ALL/LBL:

1. Періодична кислота Шиффа (PAS) – у лімфобластах можуть виявляти грубі (“кремасті”) гранули через присутність глікогену
2. Неспецифічна естераза (NSE) – мультифокальна точкова картина або картина фарбування ділянки Гольджі, як правило, набагато слабша, ніж при гострому мієлоїдному лейкозі з диференціюванням моноцитів.
3. Судан чорний B – змінна позитивність
4. Мієлопероксидаза (MPO) – без фарбування

Цитогенетичний/молекулярний аналіз  –  звичайне хромосомне смугування з або без флуоресцентної гібридизації in situ (FISH) і молекулярний аналіз (на перегрупування генів і моделі експресії генів) слід проводити на циркулюючих лімфобластах, зразках кісткового мозку та/або лімфатичних вузлах матеріал для класифікації B-клітинного ALL/LBL. Флуоресцентна гібридизація in situ (FISH) для t(12;21) може бути важливою, оскільки цю перебудову важко розпізнати за допомогою каріотипування. З огляду на те, що наявність злитих генів KMT2A і BCR::ABL1 може визначати прогноз і рішення щодо лікування, для цих аномалій слід провести тест FISH. 

Слід також провести тестування для виявлення BCR::ABL1 -подібного ALL, в ідеалі шляхом профілювання експресії генів. Альтернативні підходи (наприклад, скринінг масивів низької щільності [LDA], проточна цитометрія для виявлення надмірної експресії CRLF2 або виявлення злитих генів, асоційованих з BCR::ABL1 -подібним ALL за допомогою цитогенетики/FISH або секвенування РНК) також можна використовувати для виявлення багатьох випадків BCR::ABL1 -як ALL. 

Майже всі випадки В-клітинної ГЛЛ мають перебудову важкого ланцюга імуноглобуліну (IGH), але до 70 % випадків також мають перебудову генів гамма- або бета-ланцюга рецептора Т-клітин (TCR).

Перед початком терапії необхідно провести цитогенетичне та молекулярне тестування, щоб відрізнити Ph+ ALL від інших станів і підтвердити виявлення BCR-ABL1, щоб встановити базову лінію для моніторингу вимірюваної залишкової хвороби (MRD).

• Дослідження кісткового мозку, включаючи гістологічну оцінку досвідченим гематопатологом, цитогенетику, імунофенотип і молекулярний аналіз на BCR-ABL1 слід було провести під час встановлення діагнозу, щоб виключити ALL з негативним філадельфійським хромосомою, хронічний мієлоїдний лейкоз (ХМЛ) у фазі лімфоїдного бласту , та інші стани в диференціальній діагностиці. 
• Необхідно провести кількісну ПЛР у реальному часі (RQ-PCR) для транскрипту BCR-ABL1 , щоб встановити базове значення для моніторингу MRD.
• Аналіз мутацій BCR-ABL1 зазвичай не проводиться на початку індукційної терапії.

Список деяких генних або хромосомних змін, що зустрічаються при ОЛЛ

В-ОЛЛ

Т-ГЛЛ	t(1:14)(р32:q11) – транслокація, що призводить до аномалії TAL 1
Т-ГЛЛ	t(10:14)(q24:q11) транслокація, що призводить до аномалії НОХ11 (TLX1)
Т-ГЛЛ	t(5:14)(q35:q32) транслокація, що призводить до аномалії НОХ11L2
В-ГЛЛ	Гіпердиплоїдія (лейкозні клітини, що містять понад 50 хромосом)
В-ГЛЛ	Гіподиплоїдія (лейкозні клітини, що містять менше 44 хромосом)
В-ГЛЛ	t(9:22) (q34:q11) – транслокація, що призводить до утворення BCR-ABL1
В-ГЛЛ	(t12:21) (p13:q22) – транслокація, що призводить до утворення ETV6-RUNX1
В-ГЛЛ	t(v11:q23) – транслокація, що веде до перебудови КМТ2А
В-ГЛЛ	t(1:19) (q23; p13) – транслокація, що призводить до утворення ТСF3-РВХ1
В-ГЛЛ	(t5:14)(q31:q32) – транслокація, що веде до освіти IL3-IGH
В-ГЛЛ	(t8:14), (t2:8), (t8:22) – транслокації, що призводять до аномалій с-МУС
В-ГЛЛ	(t11;14)(q11) – транслокація, що призводить до аномалій TCRa та TCRb
В-ГЛЛ	Транслокація (Ikaros, що призводить до аномалій IKZ F1
В-ГЛЛ	В-лімфобластний лейкоз/лімфома з транслокаціями, що зачіпають тирозинкінази або цитокінові рецептори (також відомий як BCR-ABL1-подібний ОЛЛ або Рh-подібний ОЛЛ)
В-ГЛЛ	В-лімфобластний лейкоз/лімфома з внутрішньохромосомною ампліфікацією (надлишковим числом копій) фрагмента хромосоми 21 (iАМР21)

Поширені хромосомні та молекулярні аномалії в ГЛЛ

Цитогенетичне дослідження	Гени	Частота в дорослих %	Частота в дітей %
Гіпердиплоїдія(>50 хромосом)	–	7	21
Гіподиплоїдія( <44 хромосоми)	–	25
t(9;22)(q34;q11): Філадельфійська хромосома (Ph)	BCR-ABL1	25	2-4
t(12;21)(p13;q22	ETV6-RUNX1 (TEL-AML1)	2	22
t(v;11q23) [наприклад, t(4;11) та інші], t(11;19)	Перебудова KMT2A	10	8
t(1;19)(q23;p13	TCF3-PBX1 (E2A-PBX1)	3	6
t(5;14)(q31;q32)	IL3-IGH	1	1
t(8;14), t(2;8), t(8;22)	c-MYC	4	2
t(1;14)(p32;q11	TAL-1 a	12	7
t(10;14)(q24;q11)	HOX11 (TLX1)a	8	1
t(5;14)(q35;q32	HOX11L2a	1	3
t(11;14)(q11) [наприклад, (p13;q11), (p15;q11)]	TCRα and TCRδ	20-25	10-20
BCR–ABL1–подібний/Ph–подібний	різні	10-30	15
B-ALL with iAMP21	RUNX1	–	2
Ikaros	ІKZF1	25-35	12-17

Типування людського лейкоцитарного антигену (HLA)

Для пацієнтів, які є потенційними кандидатами на трансплантацію гемопоетичних клітин, слід розглянути типування людського лейкоцитарного антигену (HLA). Типування також слід розглянути для ідентифікації HLA-сумісних трансфузій тромбоцитів у пацієнтів, які стають резистентними до трансфузій тромбоцитів. 

Повідомте пацієнту, що результатів досліджень буде необхідно зачекати:

“Вам доведеться почекати результатів цього дослідження. Для цього можуть знадобиться дні, або навіть тижні”.

Пояснення процедури біопсії кісткового мозку

51. Перевірте розуміння пацієнтом причини біопсії кісткового мозку
52. Перевірте розуміння пацієнтом процедури
53. Проінформуйте про проведення процедури
54. Розкажіть про ризики та ускладнення
55. Проведіть роботу з пом’якшення страхів
56. Запропонуйте додаткове джерело інформації

• Перевірте розуміння пацієнтом причини проведення процедури

«Чи розумієте Ви причину проведення Вам цієї процедури?»
«Чи розумієте Ви важливість проведення Вам цієї процедури?»

• Перевірте розуміння пацієнтом процедури

«Чи зрозуміла Вам процедура?»

• Проінформуйте про етапи проведення процедури
• Розкажіть про ризики та ускладнення
• Проведіть роботу з пом’якшенням страхів

«Стернальна пункція виконується голкою Касирського. Вона являє собою інструмент, який має безпосередньо саму голку, обмежувальний елемент. Пацієнт лягає на спину, поміщаючи руки вздовж тіла. Проводиться обробка місця майбутньої пункції грудини спиртом і йодом. Вводиться анестетик для зменшення хворобливості під час проколу. Через кілька хвилин чутливість
зменшується і лікар приступає до пункції грудини. Прокол проводиться в область грудини на рівні 3-4 ребра, швидкими вкручувати рухами. Доказом того, що голка знаходиться всередині каналу з
кістковим мозком, служить відчуття «провалу» голки. Після цього лікар приєднує шприц до голки Кассирского і проводить аспірацію кісткового мозку. Кістковий мозок поміщається в пробірку і
відправляється в лабораторію. Місце пункції грудини закривають стерильною серветкою і фіксують пластиром. Також необхідно прикласти холод до місця забору кісткового мозку на 15 хвилин».

«Ця процедура є рутинною для нашої клініки»
«Ця процедура постійно виконується в нашому відділенні»

• Запропонуйте додаткове джерело інформації

«Ви можете прочитати цю інформацію ось в цьому буклеті»

Біопсія та аспірація кісткового мозку

Призначення пацієнту додаткових інструментальних методів дослідження

57. Рентгенографія грудної клітини
58. УЗД органів черевної порожнини ініціальне
59. ПЕТ/КТ, якщо є клінічна підозра на екстрамедулярне захворювання
60. Оцінка функцію міокарда (ЕКГ, ехокардіографія або сканування MUGA) ініціальна + в динаміці у пацієнтів з серцевими захворюваннями в анамнезі або з симптомами.
61. Комп’ютерна/магнітно-резонансна томографія (КТ/МРТ) голови з контрастуванням, якщо є неврологічні симптоми
62. Люмбальна пункція
63. КТ грудної клітки з контрастуванням (для пацієнтів із T–ALL), та/або базова позитронно-емісійна томографія (ПЕТ) для пацієнтів із утворенням середостіння
64. Обстеження яєчок (УЗД яєчок і мошонки)

Поясніть пацієнту необхідність проведення того або іншого методу дослідження:

“За допомогою методів променевої діагностики можна отримати зображення органів та структур усередині вашого тіла. Ці дослідження можуть використовуватися для виявлення областей, порушених лейкозом, а також вогнищ інфекцій або ділянок крововиливів, адже вони теж можуть вплинути на перебіг вашого лікування”.

“Під час підготовки до цих досліджень Вам, можливо, доведеться припинити прийом деяких ліків. Також вас можуть попросити не їсти та не пити протягом кількох годин перед дослідженням”.

“Повідомте мене, якщо Вас лякають замкнені простори. Ми можемо дати Вам заспокійливе, щоб Вам простіше було розслабитися”.

“У деяких методах променевої діагностики використовують контраст. Це речовина, яка покращує зображення внутрішніх структур тіла. Вона допомагає виділити деякі частини організму. Повідомте мене, якщо раніше у Вас були небажані реакції на контраст. Це важливо. Якщо у Вас є серйозна алергія або проблеми з нирками, від застосування контрасту, можливо, доведеться відмовитися”.

“Люмбальну пункцію можна використовувати, щоб підтвердити або спростувати розповсюдження хвороби на ЦНС.”

Багатовхідна артеріографія (MUGA-сканування). MUGA-сканування використовується для оцінки насосної функції серця. Під час цього дослідження у вену вводиться невелика кількість радіофармпрепарату (РФП). Спеціальна камера, так звана гамма-камера, формує комп’ютерні рухомі зображення серця, що б’ється. При MUGA-скануванні може виявлятися низька фракція викиду, тобто ситуація, коли ліва половина серця при скороченнях викидає меншу кількість крові.

Встановлення діагнозу

65. Оцінка відповідності діагностичним критеріям ГЛЛ
66. Оцінка по класифікації ВООЗ
67. Оцінка прогнозу (сприятливий ризик, несприятливий ризик)
68. Морфологічна класифікація FAB (French-American-British)

Оцінка відповідності діагностичним критеріям ГЛЛ

Діагноз ГЛЛ вимагає наведених нижче параметрів:

• Документація про інфільтрацію кісткового мозку – бластні форми повинні становити принаймні 20 % від загальної кількості клітин аспірату кісткового мозку (з диференціального підрахунку 500 клітин). Незалежно від того, чи можна визначити відсоток бластів у кістковому мозку, наявність 20 або більше відсотків бластів у периферичній крові також є діагностикою ГЛЛ. 

При екстрамедулярному ураженні у деяких випадках оцінка може включати ексцизійну або пункційну біопсію лімфатичного вузла та/або ураження тканини.

Коли хвороба обмежується масовим ураженням переважно вузлових або екстранодальних ділянок з відсутністю або мінімальним залученням крові чи кісткового мозку (загалом визначається як <20% лімфобластів у кістковому мозку), випадок буде відповідати діагнозу лімфобластної лімфоми. Лімфобластну лімфому раніше класифікували як неходжкінську лімфому. Однак, виходячи з морфологічних, генетичних та імунофенотипових особливостей, лімфобластну лімфому неможливо відрізнити від ALL. Хворі на лімфобластні лімфоми, як правило, сприяють лікуванню ALL-подібними схемами порівняно з традиційною терапією лімфоми, і її слід лікувати в центрі, який має досвід лікування лімфобластної лімфоми.

Імунофенотипування кісткового мозку/ периферичної крові.

Діагностика B-клітинної ALL/LBL вимагає виявлення лімфобластів із характерним імунофенотипом у периферичній крові, кістковому мозку чи інших залучених тканинах; хоча немає консенсусу щодо мінімальної частки лімфобластів у кістковому мозку, слід уникати діагностики B-клітинної ALL/LBL, якщо лімфобластів <20%

• В-клітинні антигени – лімфобласти В-клітинного ALL/LBL майже завжди позитивні на CD19, цитоплазматичний CD79a та цитоплазматичний CD22; жоден із цих маркерів окремо не є специфічним для діагнозу, але їх позитивність у комбінації або при високій інтенсивності переконливо підтверджує діагноз.
• Т-клітинні антигени – Т-клітинні антигени (наприклад, CD3) негативні.
• Мієлоїдні антигени – мієлоїдні антигени, такі як CD13 і CD33, можуть експресуватися і не виключають діагноз В-клітинної ALL/LBL. Однак експресія мієлопероксидази (MPO) вважається визначальною для мієлоїдної лінії, а коекспресія MPO з антигенами B-лінії виключає діагноз B-клітинної ALL/LBL.

FAB-класифікація гострого лімфобластного лейкозу

• ALL-L1: дрібні клітини з гомогенним ядерним хроматином, правильною формою ядра, малими або відсутніми ядерцями, мізерною цитоплазмою та від легкої до помірної базофілії.
• ALL-L2: великі гетерогенні клітини зі змінним ядерним хроматином, неправильною формою ядра, 1 або більше ядерцями, різною кількістю цитоплазми та різною базофілією
• ALL-L3: Великі однорідні клітини з тонким хроматином із крапками; регулярні ядра; видатні ядерця; і рясна, глибоко базофільна цитоплазма. 

При проведенні диференційної діагностики слід враховувати:

Бластна криза ХМЛ

Дуже важливо відрізнити PH-позитивний  ГЛЛ від хронічного мієлоїдного лейкозу (ХМЛ) при бластному кризі.

ГЛЛ, що трансформується з мієлодиспластичного синдрому, все ще вважається ГЛЛ, але у тих, хто трансформується з інших мієлопроліферативних або мієлодиспластичних/мієлопроліферативних новоутворень, корисно знати, що гостре захворювання виникло внаслідок основного хронічного захворювання.

Лімфома Беркітта  –  лімфома Беркітта (BL) – це високоагресивна В-клітинна неходжкінська лімфома, яка може проявлятися у вигляді пухлини, що швидко зростає (наприклад, пухлина щелепи чи черевної порожнини) та/або  лейкемія. BL може мати істотнe клінічну та морфологічну схожість з ALL/LBL. Гістологія БЛ зазвичай виявляє високопроліферативні мономорфні клітини середнього розміру з базофільною цитоплазмою (часто має вигляд «зоряного неба») , які, як правило, більші за лімфобласти ALL/LBL. Діагноз BL базується на морфології, імунофенотипі та цитогенетичних/молекулярних особливостях і відрізняється від ALL/LBL характерним імунофенотипом В-клітин зрілого зародкового центру та транслокацією, що включає хромосому 8 та/або MYC перегрупування, як обговорюється окремо. 

Інші гострі лейкемії  –  лімфобласти ALL/LBL важко відрізнити морфологічно від інших форм гострого лейкозу, особливо тих, які є мінімально диференційованими:

• Гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ) – мієлобласти ГМЛ зазвичай є незрілими клітинами з великими ядрами, помітними ядерцями та різною кількістю блідо-блакитної цитоплазми (іноді зі слабкою грануляцією та/або паличками Ауера). Клітини AML зазвичай фарбуються на мієлопероксидазу (MPO) або лізоцим і зазвичай є негативними на B- і T-клітинні антигени та TdT; деякі випадки AML експресують антигени, пов’язані зі стовбуровими клітинами або лімфоїдними лініями.  
• Гостра недиференційована лейкемія (AUL) – бластні клітини AUL є морфологічно м’якими і загалом не відрізняються від клітин B-ALL/LBL. Ці утворення розрізняють за імунофенотипом; Бласти AUL не експресують специфічні для лінії антигени за допомогою проточної цитометрії чи імуногістохімії, тоді як бласти ALL/LBL експресують B- або T-лімфоїдні антигени. 
• Гостра лейкемія зі змішаним фенотипом (MPAL) – Діагностика MPAL вимагає демонстрації як мієлоїдних, так і лімфоїдних маркерів за допомогою проточної цитометрії та/або імуногістохімічного дослідження. 

Хронічний мієлоїдний лейкоз (ХМЛ)  –  ХМЛ зазвичай проявляється як розширена популяція мієлоїдних клітин на різних стадіях диференціювання з характерним t(9;22) (філадельфійська хромосома) з перегрупуванням BCR – ABL1, що може супроводжуватися спленомегалією та/або конституціональними симптомами. 

Проте приблизно 10 % ХМЛ у бластній фазі можуть мати домінуючу популяцію лімфобластів. ХМЛ можна відрізнити від ALL/LBL шляхом виявлення t(9;22) або BCR-ABL1 у мієлоїдних клітинах. 

• Мієлоїдні/лімфоїдні новоутворення, пов’язані з еозинофілією та перегрупуванням PDGFRA, PDGFRB або FGFR1 або PCM1-JAK2  –  ці рідкісні новоутворення часто супроводжуються лімфаденопатією внаслідок проліферації лімфобластів Т-лінії (або рідше В-лінії), які морфологічно та імунофенотипово не відрізняється від звичайного LBL. Характерні перебудови генів також присутні в мієлоїдних клітинах, а також у лімфобластах, і ці порушення слід запідозрити, якщо дослідження крові виявляє лейкоцитоз та еозинофілію. Вони діагностуються на основі ідентифікації одного з патогенних перебудов генів (перелічених вище), як правило, за допомогою флуоресцентної гібридизації in situ (FISH). 

• Апластична анемія  –  Апластична анемія (АА) може проявлятися у дітей у вигляді панцитопенії з ретикулоцитопенією (часто <10 000/мкл) і глибоким гіпоцелюлярним ураженням кісткового мозку зі зниженням усіх кровотворних елементів. На відміну від ALL/LBL, при АА відсутній інфільтрат злоякісних клітин; замість цього простір кісткового мозку в основному складається з жирових клітин і строми кісткового мозку.
• Невеликі круглі синьоклітинні пухлини.  У дітей невеликі круглі синьоклітинні пухлини, включаючи саркому Юінга (ES) і периферичну примітивну нейроектодермальну пухлину (PNET), можуть морфологічно нагадувати B-ALL/LBL, але ці захворювання відрізняються рівномірною популяцією невеликих, круглих, блакитних клітин з гіперхроматичними ядрами та мізерною цитоплазмою; відсутність В-лімфоїдних маркерів; може включати певні цитогенетичні/молекулярні зміни (наприклад, t(11;22)(q24;q12), перегрупування EWSR1 – FLI1 ). 
• Незлоякісні розлади  –  Ознаки та симптоми ALL/LBL є неспецифічними, і певні незлоякісні захворювання можуть клінічно нагадувати ALL/LBL та/або виявляти лімфоцити, які можуть нагадувати лімфобласти.

У диференційну діагностику  можуть бути включені такі захворювання:

Імунна тромбоцитопенія (ІТП) пов’язана з ізольованою тромбоцитопенією, яка клінічно може нагадувати ALL/LBL. 

Діагноз ІТП у здорової на вигляд людини з типовим проявом (тобто раптова поява петехіального висипу або синців із ізольованою тромбоцитопенією) є простим. Тромбоцитопенія при ІТП, особливо в контексті нормального загального аналізу крові, як правило, є більш серйозною, ніж при ALL/LBL. 

Навпаки, тромбоцитопенія при ALL/LBL майже завжди пов’язана з іншими клінічними та лабораторними результатами (наприклад, лихоманка, біль у кістках, втрата ваги, гепатоспленомегалія, лімфаденопатія, лейкоцитоз, анемія, лімфобласти периферичної крові). 

Інфекційне захворювання та інші причини лімфоцитозу та/або аномальних лімфоцитів включають:

• Вірус імунодефіциту людини (ВІЛ)
• Інфекційний мононуклеоз
• Коклюш
• Остеомієліт
• Туберкульоз
• Токсичність важких металів
• Тимома
• Аутоімунні захворювання (включаючи ювенільний ревматоїдний артрит у дітей)

Класифікація ВООЗ гострого лімфобластного лейкозу.

ВООЗ класифікує ALL як В-лімфобластний лейкоз/лімфому або Т-лімфобластний лейкоз/лімфому. 

B лімфобластний лейкоз/лімфома:

• B-лімфобластний лейкоз/лімфома, не уточнений
• В-лімфобластний лейкоз/лімфома з рецидивуючими генетичними аномаліями
• B-лімфобластний лейкоз/лімфома з t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1
• B-лімфобластний лейкоз/лімфома з t(v;11q23.3); KMT2A 
• B-лімфобластний лейкоз/лімфома з t(12;21)(p13.2;q22.1); ETV6-RUNX1
• В-лімфобластний лейкоз/лімфома з гіпердиплоїдією
• В-лімфобластний лейкоз/лімфома з гіподиплоїдією
• B-лімфобластний лейкоз/лімфома з t(5;14)(q31.1;q32.3) IL3-IGH
• B-лімфобластний лейкоз/лімфома з t(1;19)(q23;p13.3); TCF3-PBX1
• Попередньо: B-лімфобластний лейкоз/лімфома, BCR-ABL1- подібний
• Попередньо: B-лімфобластний лейкоз/лімфома з iAMP21

Т-лімфобластний лейкоз/лімфома:

• Попередньо: ранній Т-клітинний попередник лімфобластного лейкозу
• Попередньо: природний кілер (NK) лімфобластний лейкоз/лімфома

Цитогенетичні групи ризику для B-ALL

Групи ризику	Цитогенетика
Сприятливий ризик	Гіпердиплоїдія (51–65 хромосом) Випадки з трисомією хромосом 4, 10 і 17, мабуть, мають найбільш сприятливий результат t(12;21)(p13;q22): ETV6-RUNX1a
Несприятливий ризик	• Гіподиплоїдія (<44 хромосоми) • KMT2A змінено (t[4;11] або інші) • t(v;14q32)/IgH • t(9;22)(q34;q11.2): BCR-ABL1 (визначається як високий ризик в епоху до ІТК) • Складний каріотип (5 і більше хромосомних аномалій) • BCR-ABL1-подібний (Ph-подібний) ALL -JAK-STAT (CRLF2r,c,d EPORr, JAK1/2/3r, TYK2r,мутації в SH2B3, IL7R, JAK1/2/3) -Клас ABL ( ABL1, ABL2, PDGFRA, PDGFRB, FGFR) -Інше (NTRKr, FLT3r, LYNr, PTK2Br) • Внутрішньохромосомна ампліфікація хромосоми 21 (iAMP21) • t(17;19): синтез TCF3-HLF • Зміни IKZF1

Імунофенотипова класифікація ГЛЛ (ALL)

Включає проточну цитометрію для визначення наявності клітинних поверхневих антигенів на лімфоцитах.  Можна в цілому класифікувати на три групи на основі імунофенотипу, які включають попередник B-ALL, зрілий B-ALL і T-ALL.

Серед дітей  B-клітинна лінія ALL становить приблизно 88% випадків; 39% у дорослих пацієнтів, підтипи B-клітинної лінії ГЛЛ становлять приблизно 75 % випадків (включаючи зрілий B-ALL, який становить 5% дорослих ALL), тоді як решта 25% складають Т-клітинну лінію ALL.

У межах В-клітинної лінії, профіль клітинних поверхневих маркерів відрізняється залежно від стадії дозрівання В-клітин, що включає ранні В-клітини-попередники (ранні пре-В-клітини), пре-В-клітини та зрілі B-ALL.

Рання пре-B-ALL характеризується наявністю термінальної дезоксинуклеотидилтрансферази (TdT), експресією CD19/CD22/CD79a, а також відсутністю CD10  або поверхневих імуноглобулінів. Негативність CD10 корелює з перебудовою KMT2A та поганим прогнозом.

Pre-B-ALL характеризується наявністю цитоплазматичних імуноглобулінів і експресією CD10/CD19/CD22/CD79a1,28,31,40 і раніше називалася поширений B-ALL через експресію CD10 під час встановлення діагнозу.

Зрілий B-ALL показує позитивність на поверхневі імуноглобуліни та клональні лямбда або каппа легкі ланцюги і є негативним для TdT.Визначення позитивності CD20 незрозуміло, хоча більшість досліджень використовують 20% або більше експресії бластів CD20.

Т-клітинна лінія ALL зазвичай пов’язана з наявністю цитоплазми. Крім того, CD3 (бласти лінії Т-клітин) або поверхневі клітини CD3 (зрілі Т-клітини). Об’єднані дані Німецької багатоцентрової дослідницької групи для

Дослідження дорослих ALL (GMALL) 06/99 та дослідження GMALL 07/03 виявили розподіл Т-клітинної лінії ALL між трьома підгрупами:

-кортикальна/тимусна(56%),

-медулярна/зріла (21%) та

-рання (23%) T-ALL.

Діагноз ГМЛ (ALL) вимагає обох із наведених нижче параметрів:

Діагноз ALL зазвичай вимагає демонстрації 20% або більше лімфобластів кісткового мозку на гематопатологічному огляді кісткового мозку (аспірату та біопсії.) У класифікації ВООЗ 2008 року ALL і лімфобластна лімфома вважаються одним захворюванням, і відрізняються лише первинною локалізацією захворювання.

Коли хвороба обмежується масовим ураженням переважно вузлових або екстранодальних ділянок з відсутністю або мінімальним залученням крові чи кісткового мозку (загалом визначається як <20% лімфобластів у кістковому мозку), випадок буде відповідати діагнозу лімфобластної лімфоми. Лімфобластну лімфому раніше класифікували як неходжкінську лімфому, пов’язану з впливом радіації або пестицидів і вроджена або набута імуносупресія.

Однак, виходячи з морфологічних, генетичних та імунофенотипових особливостей, лімфобластну лімфому неможливо відрізнити від ALL.

Хворі на лімфобластну лімфоми, як правило,  лікуються ALL-подібними схемами порівняно з традиційною терапєю лімфоми, і її слід лікувати в центрі, який має досвід лікування лімфобластної лімфоми

Консультації спеціалістів

69. Консультація стоматолога
70. Консультація інфекціоніста
71. Консультація та направлення в трансплантаційний центр для кандидатів на трансплантацію стовбурових клітин
72. Консультація кардіолога, визначення груп хворих з високим ризиком кардіотоксичності
73. Консультація невропатолога

Перед проведенням хіміотерапії рекомендована консультація стоматолога та при можливості видалення зкомпроментованих зубів за потребою.

Консультація інфекціоніста за потреби необхідна хворим, що мають хронічні вірусні та інші інфекції для запобігання реактивації під час хіміотерапії.

Перед проведенням хіміотерапії необхідно визначати пацієнтів з підвищеним ризиком

Ідентифікація пацієнтів із підвищеним ризиком.  Як описано в узгодженій рекомендації експертів Американського товариства клінічної онкології щодо профілактики та моніторингу серцевої дисфункції у пацієнтів, які перенесли рак, наявність будь-якого з наступних критеріїв визначає пацієнтів, як пацієнтів із підвищеним ризиком серцевої дисфункції, пов’язаної з антрациклінами:

• Будь-який пацієнт, який отримує високі дози антрацикліну (наприклад, кумулятивний доксорубіцин ≥250 мг/м ², епірубіцин ≥600 мг/м ²).
• Пацієнти, які отримують нижчі дози антрацикліну (наприклад, кумулятивний доксорубіцин <250 мг/м ², епірубіцин <600 мг/м ²), які мають принаймні один із таких факторів:
  • Одночасна низька доза променевої терапії (<30 Гр), коли серце знаходиться в полі лікування. 
  • Два або більше факторів ризику ССЗ, включаючи куріння, гіпертонію, діабет, дисліпідемію або ожиріння.
  • Літній вік (≥60 років) на початку лікування раку.
  • Знижена функція ЛШ (наприклад, гранично низька ФВ ЛШ [50-55 %], інфаркт міокарда в анамнезі, помірна або велика патологія клапанів серця) у будь-який час до або під час лікування. 
• Високодозова променева терапія (≥30 Гр), коли  серце знаходиться в полі лікування.

Призначення лікування

74. Пристрій центрального венозного доступу на вибір
75. Хіміотерапія (стероїдні гормони, цитостатики, таргетна терапія, імунотерапія)
76. Променева терапія
77. Супутня терапія
78. Симптоматична терапія
79. Визначення придатності до трансплантації
80. Трансплантація стовбурових клітин
81. Моніторинг ефективності терапії
82. Оцінка мінімальної залишкової хвороби
83. Підтримуюча терапія

Перед лікуванням пацієнта слід обстежити на наявність супутніх захворювань, неврологічних симптомів і критичної цитопенії. Необхідно підтвердити наявність BCR-ABL1, оцінити придатність за станом здоров’я та встановити центральний венозний катетер. Перед початком індукційної терапії слід стабілізувати медичні ускладнення (наприклад, інфекції, кровотечі).

Встановлення центрального венозного доступу

Пристрій центрального венозного доступу і центральний катетер внутрішньовенний (ЦВК) являють собою пристрої, що встановлюються у вену. Вони полегшують введення рідин, препаратів крові, ліків та інших компонентів терапії прямо в кровотік. Пристрій може бути катетер (типу Hickman або Broviac) або порт (Port-a-Cath). Його встановлюють за допомогою невеликої хірургічної операції та залишають на місці до закінчення лікування. Після видалення пристрою відбувається загоєння шкіри.

Пристрій центрального венозного доступу може встановлюватись у вену, розташовану на шиї (яремну) або під ключицею (підключичну). Також пристрій може встановлюватись в одну з периферичних вен у верхній частині руки. Загалом застосування цих пристроїв безпечне, але є ризик інфікування та утворення тромбів.

Центральний катетер, який вводиться периферично.

Центральний катетер, що периферично вводиться, являє собою довгу, тонку трубку, яку вводять через одну з вен руки і потім проводять до більших вен поруч із серцем.

Периферичний внутрішньовенний катетер

Периферичний внутрішньовенний катетер є невеликим, коротким венозним катетером, який через шкіру вводиться у вену – зазвичай на кисті, біля ліктя або на ступні. Периферичний катетер можна використовувати для введення рідин, ліків та деяких препаратів хіміотерапії.

Призначення спеціального лікування за відсутності протипоказань.

Протипоказання до спеціального протипухлинного лікування:

• Стан за шкалою ECOG 4 бали.
• Порушення функції печінки, нирок, серцево-судинної та будь якої іншої системи важкого ступеня.
• Прояви будь-якого типу токсичності протипухлинного лікування (III-IV ступеня за CTCAE)  до усунення проявів токсичності.

Необхідно ознайомити пацієнта з переліком можливих ускладнень лікування очікуваними ризиками та отримати Інформовану добровільну згоду пацієнта на проведення діагностики, лікування (форма № 003-6/о), погодити Інформовану добровільну згоду пацієнта на обробку персональних даних (Вкладний листок до облікової форми № 003/о).

Хіміотерапія

Основою лікування ГЛЛ є хіміотерапія. Часто вона також поєднується з іншими видами лікарської терапії. Хіміотерапія являє собою системну лікарську терапію, в ході якої знищуються всі клітини, що швидко розмножуються, по всьому організму – як пухлинні, так і здорові.

Хіміотерапія, інфузійні розчини та препарати крові можуть вводитися через:

• центральний венозний доступ;
• периферичний внутрішньовенний катетер.

Швидше за все встановлюється катетер чи порт для введення хіміотерапії та інших препаратів. Катетер встановлюють (зазвичай у грудях) у велику вену і залишають там до закінчення лікування. Порт є невеликим круглим диском, який зазвичай також розміщують в ділянці грудей.

Препарати хіміотерапії, які використовуються при лікуванні ГЛЛ, порушують життєвий цикл пухлинних клітин.

При лікуванні ГЛЛ можна використовувати безліч різних ліків. Часто їх комбінують один з одним. Це називається поліхіміотерапією (ПХТ).

Алкілуючі засоби	Алкілуючі препарати ушкоджують ДНК шляхом приєднання до неї особливої ​​хімічної речовини. До цієї групи ліків належить циклофосфамід.
Антрацикліни	Антрацикліни пошкоджують ДНК і заважають її синтезу, викликаючи загибель пухлинних і звичайних клітин. Приклади антрациклінів: – даунорубіцин – ідарубіцин – доксорубіцин (Адриаміцин).
Антиметаболіти	Антиметаболіти заважають використанню “будівельних блоків” ДНК під час її синтезу. Приклади антиметаболітів: – цитарабін – флударабін – клофарабін – метотрексат – 6-МП (6-меркаптопурин) – неларабін

Стероїдні гормони

Стероїди (тут ця назва використовується як скорочена для кортикостероїдів) – синтетичні похідні гормонів, що виробляються наднирниками. У свою чергу, надниркові залози беруть участь у регуляції артеріального тиску та зменшенні запальних реакцій.

Стероїдні гормони токсичні для лімфоїдних клітин та є важливою частиною терапії при ГЛЛ. Однак вони можуть викликати короткострокові та довгострокові побічні ефекти.

Кортикостероїди, що використовуються під час терапії:

• дексаметазон;
• преднізон;
• гідрокортизон.

Таргетна терапія

Таргетна терапія – одна з форм системної терапії, що впливає на весь організм. Це терапія, яка спрямована на специфічні чи унікальні характеристики пухлинних клітин.

Дія ліків таргетної терапії ґрунтується на знанні того, як саме пухлинні клітини ростуть, діляться та рухаються в організмі. Ці ліки зупиняють роботу тих молекул, які допомагають пухлинним клітинам рости та/або виживати.

Інгібітори тирозинкінази (ІТК) відносяться до ліків таргетної терапії, які блокують сигнали, що викликають розмноження та розповсюдження пухлинних клітин. ІТК можуть використовуватися як самі по собі, так і в поєднанні з іншими ліками системної терапії, наприклад, з хіміотерапією.

ІТК, що використовуються в терапії ГЛЛ

 При лікуванні ГЛЛ можуть використовуватись такі ІТК:

• бозутиніб
• дазатініб
• іматиніб
• нілотиніб
• понатініб

Імунотерапія

Імунотерапія – різновид таргетної терапії, яка підвищує активність імунної системи і таким чином стимулює здатність організму знаходити та знищувати пухлинні клітини. Імунотерапія може використовуватися як сама по собі, так і спільно з іншими видами лікування. Іноді імунотерапію використовують для боротьби з рецидивом чи рефрактерним лейкозом.

Терапія моноклональними антитілами.

У ході терапії можна допомогти організму боротися зі злоякісним захворюванням, використовуючи антитіла. Антитіла – це білки, що виробляються імунною системою та зв’язуються з певними маркерами на клітинах або тканинах. Моноклональні антитіла – особливий тип антитіл, що виробляється в лабораторії. У ході протиракового лікування моноклональні антитіла можуть безпосередньо знищувати пухлинні клітини, можуть блокувати розвиток кровоносних судин, що живлять пухлину, а можуть допомагати імунній системі знищувати пухлинні клітини.

Блінатумомаб допомагає нормальним Т-лімфоцитам атакувати пухлинні В-лімфоцити, зближуючи ці клітини одна з одною. Ці ліки спрямовані на антиген CD19, присутній на В-лімфоцитах. Блінатумомаб може викликати серйозні побічні реакції, аж до життєзагрозливих і навіть смертельних.

Інотузумаб озогаміцин зв’язується з антигеном CD22 на лейкозних клітинах і потім, потрапивши в клітину, вивільняє токсичний агент.

Ритуксимаб «наводиться» на білок CD20 на поверхні В-лімфоцитів. Його зв’язування із цим білком запускає процес загибелі клітини.

САР-Т-клітинна терапія, націлена на CD19

Імунотерапія на основі генетично модифікованих аутологічних Т-лімфоцитів, націлених на СD19, – це терапія, основою для якої є ваші власні Т-лімфоцити. Їх забирають у вас і в лабораторії додають до них так званий антигенний химерний рецептор (chimeric antigen receptor, CAR); завдяки цій процедурі Т-лімфоцити програмуються на пошук лейкозних клітин. Перепрограмовані Т-лімфоцити потім знову вводяться вам, щоб вони шукали та знищували пухлинні клітини. Це лікування підходить не всім. Можливі серйозні та навіть життєзагрозливі реакції.

Тисагенлеклейсел (Кімрайа®) – різновид такої САР-Т-клітинної терапії, націленої на С019. Вона використовується тільки у пацієнтів віком до 26 років з рефрактерним В-ОЛЛ або як мінімум двома рецидивами.

Променева терапія

При променевій терапії для знищення пухлинних клітин та скорочення пухлин використовується випромінювання високої енергії: рентгенівські промені, гамма-промені, пучки протонів та ін. Променева терапія проводиться протягом заданого часового інтервалу; вона може використовуватися як сама по собі, так і поряд з тим чи іншим видом системної терапії. Також вона може застосовуватися для симптоматичного лікування, щоб полегшити біль чи неприємні відчуття, спричинені злоякісним захворюванням.

• Пацієнтам, у яких на момент постановки діагнозу було лейкозне ураження центральної нервової системи, може бути призначено опромінення області мозку.
• Пацієнтам, у яких на момент постановки діагнозу було ураження яєчок і воно залишилося після індукційної терапії, може бути призначене опромінення області яєчок.

Краніальне опромінення

У ході краніального опромінення при ГЛЛ опромінюються не ті області головного мозку, які повинні опромінюватися при метастазах солідних пухлин головного мозку. Краніальне опромінення потрібно, щоб запобігти розповсюдженню ГЛЛ на головний мозок. Це називається профілактикою.

Тотальне опромінення тіла

Тотальне опромінення тіла (ТОТ) – опромінення всього тіла, що виконується перед трансплантацією кісткового мозку.

Лікування вперше діагностованого гострого лімфобластного лейкозу (ГЛЛ) із позитивною філадельфійською хромосомою (Ph+) у дорослих.

Індукційна терапія

Інгібітор тирозинкінази BCR-ABL (TKI) плюс одна з наступних комбінованих схем хіміотерапії: – Рак і лейкемія Група B (дослідження CALGB 8811 або 9111) Схема ALL  – Гіперфракціонований циклофосфамід, вінкристин, доксорубіцин і дексаметазон (Hyper-CVAD) чергування з високими дозами метотрексату та цитарабіну  – Французька схема GRAALL-2003  – Німецькі протоколи GMALL 06/99 та 7/03  Комбінація ІТК з кортикостероїдом або без нього здатна призвести до повної ремісії при Ph+ ALL, які раніше не лікувалися,  вона має низьку токсичність .  Ця комбінація не порівнювалася безпосередньо з ІТК плюс хіміотерапія. Якщо початкові дані підтвердяться подальшими дослідженнями, комбінація ІТК і стероїдів може стати відмінним варіантом для пацієнтів, наприклад літніх людей, які не можуть переносити комбіновану хіміотерапію.

Консолідація

Перевага віддається алогенній трансплантації гемопоетичних клітин у першій повній ремісії.  Якщо пацієнт не є кандидатом на трансплантацію, слід провести консолідаційну хіміотерапію, яка включає BCR-ABL TKI.

Підтримуюча терапія

BCR-ABL TKI протягом двох років після алогенної трансплантації гемопоетичних клітин або на невизначений термін, якщо трансплантація не виконана.

Спостереження

Оцінка кісткового мозку та тестування на мінімальну залишкову хворобу з транскриптами BCR-ABL за допомогою кількісної полімеразної ланцюгової реакції в реальному часі. Примітка: обраний BCR-ABL TKI має відповідати тирозинкіназі BCR-ABL, яка використовується в конкретному протоколі лікування.

РЕЖИМИ ДЛЯ Ph-ПОЗИТИВНИХ B-ALL

AYA пацієнти

Інші рекомендовані режими

Схема EsPhALL: TKI + основа схеми Берлін-Франкфурт-Мюнстер (циклофосфамід, вінкристин, даунорубіцин, дексаметазон, цитарабін, метотрексат, пегаспаргаза та преднізон) • TKI + гіпер-CVAD (гіперфракціонований циклофосфамід, вінкристин, доксорубіцин і дексаметазон), чергуючи з високими дозами метотрексату і цитарабіну • ТКІ + мультиагентна хіміотерапія • ТКІ+ кортикостероїди • TKI • ТКІ + вінкристин + дексаметазон • Схема CALGB 10701: TKI + мультиагентна хіміотерапія (дексаметазон, вінкристин, даунорубіцин, метотрексат, етопозид та цитарабін) • Блінатумомаб ± ІТК

Дорослі пацієнти (<65 років і без істотних супутніх захворювань)

Інші рекомендовані режими

TKI + гіпер-CVAD (гіперфракціонований циклофосфамід, вінкристин, доксорубіцин і дексаметазон), чергуючи з високою дозою метотрексату і цитарабіну • ТКІ + мультиагентна хіміотерапія • ТКІ + кортикостероїди • TKI • ТКІ + вінкристин + дексаметазон • Схема CALGB 10701: TKI + мультиагентна хіміотерапія (дексаметазон, вінкристин, даунорубіцин, метотрексат, етопозид та цитарабін) • Блінатумомаб ± ІТК

Призначення спеціального лікування за відсутності протипоказань.

Терапія індукції ремісії – терапія індукції ремісії зменшує початковий лейкемічний тягар з цілями досягнення повної гематологічної ремісії (CR) і надійної молекулярної відповіді. Схеми індукції відрізняються за інтенсивністю та токсичністю, тому ці цілі підходять для пацієнтів будь-якого віку та/або рівня фізичної підготовки. 

Досягнення CR зменшує симптоми, пов’язані із захворюванням, подовжує виживання та, у поєднанні з ефективним лікуванням після ремісії, забезпечує довгостроковий контроль захворювання та можливе лікування.

Постремісійне лікування – Постремісійне лікування призначене для усунення лейкозних клітин, які залишаються після досягнення CR. Ph+ ALL неминуче рецидивує, якщо індукційна терапія ремісії не супроводжується ефективним лікуванням після ремісії.

Пост-ремісійне лікування Ph+ ALL зазвичай включає консолідаційну терапію (інтенсивне лікування, яке слідує незабаром після досягнення CR) і підтримуючу терапію (тривале лікування інгібітором тирозинкінази [ІТК], з або без хіміотерапії меншої інтенсивності).

Трансплантація стовбурових клітин

У 2012 році Американське товариство трансплантації крові та кісткового мозку (ASBMT) оновило свої рекомендації щодо лікування алогенною трансплантацією у дорослих з ALL на підставі нових доказів. Оновлені рекомендації включають наступне:

• Мієлоблативна алогенна трансплантація є відповідним методом лікування для дорослих молодше 35 років, у всіх групах ризику під час першої повної ремісії.
• Усім дорослим із ГЛЛ під час другої або наступної повної ремісії рекомендується алогенна ТСК замість хіміотерапії.
• Алогенна ТСК є кращою перед аутологічною ТСК.
• Терапія іматинібом до та/або після трансплантації для Ph+ ALL призводить до вищих показників виживання.

Рекомендації ESMO 2016 включають наступні рекомендації:

• Аутологічна трансплантація не рекомендована поза клінічними випробуваннями.
• Алогенна трансплантація рекомендована після першої повної ремісії у всіх пацієнтів із слабкою мінімальною залишковою хворобою, але не рекомендована пацієнтам стандартного ризику зі стійкою молекулярною відповіддю.
• Після другої повної ремісії було встановлено, що алогенна трансплантація є кращою, ніж нетрансплантація.
• Трансплантація пуповинної крові може бути розглянута, якщо не знайдено відповідного донора HLA або пацієнт потребує термінової трансплантації.
• Схеми загального опромінення тіла рекомендовані для мієлоаблативної алогенної трансплантації; Схеми кондиціонування зі зниженою інтенсивністю слід застосовувати лише для дорослих у стані ремісії, які не підходять для мієлоаблативного кондиціювання, та літніх пацієнтів у здоровій формі.

Визначення придатності для трансплантації    

Право на алогенну HCT різниться в різних країнах і установах. Смертність, пов’язана з алогенною HCT, знизилася, ймовірно, пов’язана зі зменшенням пошкодження органів, інфекцією та тяжкою гострою реакцією «трансплантат проти хазяїна» (GVHD). Для мієлоаблативної ГКТ зазвичай використовується вікова межа 65 років. Однак сам по собі вік не повинен бути визначальним фактором придатності для трансплантації. Натомість рішення приймаються в кожному конкретному випадку (на основі «фізіологічного віку») і відрізняються в різних установах.

У більшості центрів у Сполучених Штатах, Європі та в усьому світі пацієнти з одним або кількома з наведених нижче факторів часто не вважаються придатними для мієлоаблативної ГКТ:

• Легенева функція DLCO, FVC <60 %
• Прямий білірубін >2,0 мг/дл
• Аспартаттрансаміназа (AST; SGOT) або аланінтрансаміназа (ALT; SGPT) >2x верхньої межі норми
• Креатинін сироватки >1,5 мг/дл; кліренс креатиніну <60 мл/хв
• Статус ефективності за Карновським <70 %
• Фракція викиду <50 %
• У більшості центрів трансплантації пацієнти вважаються придатними для мієлоаблативної алогенної ГХТ, якщо вони молодші 65 або 70 років, з нормальною функцією серця, печінки та нирок і в хорошому стані.

Медична придатність  –  перед початком терапії необхідно оцінити медичну придатність на основі стану працездатності, супутніх захворювань і фізіологічної придатності. Важливо, що вік сам по собі не визначає рівень фізичної підготовки.

Розглядаючи супутні захворювання, хронічним захворюванням слід приділяти більшу вагу, ніж тимчасовим станам, спричиненим ускладненнями лейкемії (наприклад, інфекцією, серцевою недостатністю, що посилюється анемією), які можуть покращитися за допомогою ефективної індукційної терапії та можуть підвищити толерантність до наступної терапії.

Інструменти для оцінки придатності:

• Функціональний статус (PS) Східної кооперативної онкологічної групи (ECOG)
• Фізіологічна придатність (наприклад, супутні захворювання, повсякденна діяльність, тести фізичної працездатності, когнітивні здібності), виміряна індексом супутніх захворювань Чарлсона (CCI).

Класифікація придатності за станом здоров’я

 Пропозиції щодо класифікації придатності за станом здоров’я:

• Медична придатність: як ECOG PS 0 до 2 , так і CCI 0 до 2
• Медично непридатний, але не слабкий: ECOG PS ≥3 або CCI ≥3
• Слабкий: І ECOG: ≥3 , і CCI ≥3

Між цими категоріями немає чітких відмінностей, і деякі показники PS або фізіологічної придатності можуть застосовуватися до різних категорій придатності. Обираючи категорію придатності, ми прагнемо захистити слабких пацієнтів від лікування, яке вони навряд чи виживуть, не позбавляючи інших можливості досягти ремісії та тривалого виживання.

Терміни лікування  – важливо контролювати ускладнення лейкемії та стабілізувати медичний стан пацієнта перед початком індукційної терапії ремісії. Може знадобитися кілька днів для отримання результатів цитогенетичних та/або молекулярних досліджень для підтвердження діагнозу Ph+ ALL та виключення інших станів у диференціальній діагностиці, як обговорювалося вище. 

Очікуючи патологічного підтвердження діагнозу Ph+ ALL, можна проводити лікування інфекції, кровотечі, гіперурикемії, дегідратації, ниркової дисфункції, анемії, тромбоцитопенії та інших ускладнень. Зазвичай розпочинають гідратацію та алопуринол, щоб зменшити ризик гіперурикемії та її ускладнень. Якщо спостерігається виражений лейкоцитоз (наприклад, >50 000 лейкоцитів/мікрол), лікують поступовим збільшенням глюкокортикоїду (наприклад, починаючи з преднізону 25 мг на день) перед початком індукційної терапії. Деякі центри регулярно вводять глюкокортикоїди протягом трьох днів і проводять моніторинг синдрому лізису пухлини в очікуванні підтвердження діагнозу Ph+ ALL, але роль такого попереднього лікування ALL у дорослих не була чітко встановлена.

Супутня терапія

Підтримуюча терапія є критично важливим компонентом лікування пацієнтів з гострим лейкозом. Токсичність може бути наслідком хіміотерапії або швидкого усунення великого пухлинного навантаження (тобто синдрому лізису пухлини). Побічні ефекти індукційної терапії, що загрожують життю, включають синдром лізису пухлини, тромбоз, кровотечу, інфекцію, ниркову недостатність та анафілаксію. Інші гострі побічні ефекти включають мукозит, панкреатит, гостру печінкову недостатність, гіпертригліцеридемію та гіперглікемію.

Профілактика нудоти/блювання

Ефективне лікування нудоти та блювання покращує комфорт пацієнта, покращує гідратацію ротової порожнини та стан харчування, а також може зменшити ризик шлунково-кишкової (ШКТ) кровотечі або розриву Меллорі-Вайса внаслідок сильного блювання.

Добова доза антагоніста рецептора 5-HT3 (наприклад, ондансетрону 16 мг) з дексаметазоном або без нього є розумним варіантом у цій ситуації.

Фактори росту

Гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (G-CSF; філграстим)

Можуть розглядатися як частина підтримуючої терапії для терапії після ремісії. Таке використання може ввести в оману тлумачення оцінки мієлограми. Пацієнтам слід відмовитися від гранулоцитарно-макрофагального колонієстимулюючого фактора (GM-CSF) або G-CSF протягом мінімум 7 днів перед отриманням результату кісткового мозку та документально підтвердити ремісію.

Синдром лізису пухлини 

Синдром лізису пухлини – це онкологічне невідкладне захворювання, спричинене масивним лізисом пухлинних клітин і вивільненням великої кількості калію, фосфату та сечової кислоти в системний кровотік. Відкладення кристалів сечової кислоти та/або фосфату кальцію в ниркових канальцях може призвести до гострого ураження нирок. Існує значний ризик синдрому лізису пухлини у пацієнтів, які лікуються від ГЛЛ. Профілактичні заходи включають агресивну внутрішньовенну гідратацію, алопуринол або расбуриказу, а також корекцію будь-яких попередніх електролітних порушень і елементів ниркової недостатності. Пацієнтам із дуже високою кількістю білих кров’яних тілець призначають три-семиденну «профазу» з глюкокортикоїдами та часто може зменшити пухлину та зменшити ймовірність виникнення синдрому лізису пухлини, коли розпочнеться інтенсивна мультиагентна індукційна терапія. 

Тромбоз 

Проведення профілактики тромбозу є суперечливим, хоча венозний тромбоз є визнаним ускладненням терапії аспарагіназою через її вплив на зниження нативних антикоагулянтів, таких як антитромбін III, протеїн С і протеїн S. Рекомендовано підтримувати рівень фібриногену >100 мг/дл з використанням інфузій кріопреципітату. Інфузії антитромбіну також можуть використовувалися для зменшення тромбозу глибоких вен (ТГВ). Можуть виникнути ТГВ ніг або нижньої порожнистої вени та емболія легеневої артерії. Внутрішньочерепний тромбоз (наприклад, тромбоз дурального синуса) є рідкісним, але найбільш серйозним видом тромбозу і може також ускладнюватися крововиливом. Симптоми тромбозу дурального синуса можуть включати головний біль, фокальні неврологічні симптоми або енцефалопатію. 

Анемія та тромбоцитопенія – у всіх пацієнтів розвинеться анемія та тромбоцитопенія, що потребуватиме трансфузійної підтримки.

• Рекомендовано переливати еритроцити всім симптомним пацієнтам з анемією або безсимптомним пацієнтам із рівнем гемоглобіну ≤7–8 г/дл. Необхідно підтримувати рівень гемоглобіну між 8 і 9 г/дл залежно від віку пацієнта, симптомів і супутніх захворювань. 
• Рекомендовано переливання тромбоцити з профілактичною метою пацієнтам із кількістю тромбоцитів <10 000/мікл або будь-якому пацієнту з ознаками явної кровотечі, наприклад, оральної пурпури. 
• Для зниження ризику фебрильних негемолітичних трансфузійних реакцій  необхідно знизити кількість лейкоцитів у продуктах крові. Опромінення має важливе значення для кандидатів на трансплантацію гемопоетичних клітин (HCT) для запобігання реакції трансплантат проти хазяїна, пов’язаної з переливанням крові (ta-GVHD). 
• Цитомегаловірус (ЦМВ)-негативні пацієнти, які є кандидатами на HCT, повинні отримувати ЦМВ-негативні продукти крові.

Інфекції – тривалий період нейтропенії, пов’язаний з хіміотерапією у пацієнтів з ГЛЛ, часто пов’язаний з нейтропенічними лихоманками та високим ризиком бактеріальної або грибкової інфекції та реактивації вірусу. Щоб звести до мінімуму ризик інфікування, пацієнтам, як правило, призначають «нейтропенічні запобіжні заходи» з або без додавання профілактичних антибіотиків, протигрибкових та/або противірусних засобів. Пацієнти, у яких розвивається нейтропенічна лихоманка, потребують негайного обстеження та негайного введення парентеральних антибіотиків, адаптованих до переважаючих мікроорганізмів і моделей резистентності закладу.  

Профілактика інфекцій є критично важливим аспектом лікування, враховуючи значну захворюваність і смертність у цих пацієнтів. Тривала та глибока нейтропенія, пов’язана з індукційною терапією, часто супроводжується лихоманкою та високим ризиком бактеріальної або грибкової інфекції та реактивації вірусу. Незважаючи на те, що більшість інфекцій під час індукційної терапії спричинені ендогенною флорою, слід вживати запобіжних заходів, щоб обмежити вплив екзогенних патогенів.

Основні заходи, як правило, включають ретельну гігієну рук, використання приміщення з високоефективним фільтром твердих частинок (HEPA), дієту з нейтропенією, уникнення свіжих або сухих рослин і квітів та інші запобіжні заходи. Ми радимо  пацієнтам уникати сирих ягід і овочів, вирощених у бруді, і обмежити споживання сирих фруктів і овочів (наприклад, салат) до тих, які можна легко очистити (наприклад, банани, апельсини). Хворим відвідувачам заборонено. Більшість методів зниження ризику інфікування не були ретельно перевірені, але вони регулярно застосовуються, оскільки вони відносно прості та, ймовірно, зменшать вплив потенційних патогенів. 

Немає єдиної думки щодо використання та/або вибору профілактичних антибіотиків, протигрибкових та противірусних препаратів під час індукційної терапії ремісії, і практики відрізняються. Деякі заклади призначають профілактичні фторхінолони та/або протигрибкові препарати, але потенційна користь залежить від місцевої флори та результатів наглядних культур і повинна бути зважена проти ризику вибору стійких до ліків мікроорганізмів. Американське товариство клінічної онкології (ASCO) та Американське товариство інфекціоністів (IDSA) рекомендують, щоб пацієнти з важкою нейтропенією, які проходять інтенсивну хіміотерапію, отримували профілактичну антибактеріальну та протигрибкову терапію, а також щоб пацієнти, які є серопозитивними щодо основних антитіл до гепатиту B або вірусу простого герпесу (HSV) при лейкемії отримували противірусну профілактику.

Анафілаксія. Деякі хіміотерапія та підтримуючі препарати, такі як аспарагіназа, епіподофілітоксини (етопозид і етопофосфамід), ритуксимаб і расбуриказа, можуть спричинити значні алергічні реакції, включаючи анафілаксію. Ліки, які використовуються для лікування анафілаксії, повинні бути легкодоступними під час введення цих препаратів. Анафілактичні реакції на ПЕГ-аспарагіназу можуть бути відстрочені на кілька годин. Через цю затримку період спостереження після введення ПЕГ-аспарагінази став звичайною практикою в багатьох установах. 

Гепатотоксичність. Аномальні показники функції печінки у пацієнтів з ГЛЛ можуть бути результатом лейкемічної інфільтрації, ліків (наприклад, аспарагінази, протигрибкових засобів), інфекцій (наприклад, реактивації гепатиту) та супутніх захворювань. Аспарагіназа може бути пов’язана з підвищенням сироваткових трансаміназ, лужної фосфатази, білірубіну та тригліцеридів. Пацієнти з гепатостеатозом (наприклад, з діабетом) можуть мати підвищений ризик гепатотоксичності аспарагінази.

Гіперглікемія та гострий панкреатит – гострий панкреатит спостерігається у 5 % дорослих, які отримують аспарагіназу, тоді як гіперглікемія, пов’язана з використанням аспарагінази та глюкокортикоїдів, спостерігається приблизно у 25 %. У більшості випадків гіперглікемії рівень глюкози в крові можна регулювати за допомогою інсуліну та продовження аспарагінази. При безсимптомному панкреатиті, який виявляється лише за результатами лабораторних або рентгенологічних досліджень, зазвичай продовжують прийом аспарагінази. Навпаки, аспарагіназу припиняють у разі клінічного панкреатиту (наприклад, блювання, сильний біль у животі та підвищення рівня амілази чи ліпази).

Моніторинг ефективності терапії

Пацієнти, які проходять індукційну терапію, потребують щоденного клінічного та лабораторного обстеження для лікування цитопеній, метаболічних порушень та оцінки ускладнень лейкемії.

Більшість пацієнтів потребують госпіталізації  та трансфузій препаратів крові під час терапії індукції ремісії. Іноді окремі пацієнти можуть лікуватися амбулаторно. 

Індукція

• Загальний аналіз крові щодня (диференціально щоденно або за клінічними показаннями під час хіміотерапії та через день після відновлення кількості лейкоцитів >500/мкл; тромбоцитів щодня під час перебування в стаціонарі, доки пацієнт не стане незалежним від гемотрансфузій.
• Біохімічний профіль, включаючи електроліти, тести функції печінки, азот сечовини крові, креатинін, сечову кислоту та фосфор, принаймні щодня під час активного лікування, доки не мине ризик лізису пухлини. Якщо пацієнт приймає нефротоксичні препарати, потрібен ретельніший нагляд.
• Тести функції печінки, 1–2 рази на тиждень.
• Коагуляційна панель 1–2 рази на тиждень. Для пацієнтів, у яких є ознаки дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові (ДВЗ-синдром), слід перевірити параметри коагуляції, включаючи фібриноген. Щоденний моніторинг до розрішення ДВЗ-синдрому.
• Аспірація/біопсія КМ через 14–21 день після початку терапії для документування гіпоплазії. Якщо гіпоплазія не підтверджена або невизначена, повторити біопсію через 7–14 днів для уточнення персистенції лейкозу. Якщо гіпоплазія, повторіть біопсію під час гематологічного відновлення, щоб задокументувати ремісію. Якщо цитогенетика спочатку була ненормальною, включити цитогенетику як частину документації ремісії.

Моніторинг після лікування

Після завершення всього режиму лікування (включаючи підтримуючу терапію),  рекомендовано регулярне спостереження для оцінки стану захворювання.

Протягом першого року після завершення терапії хворим необхідно пройти повне фізикальне обстеження (включаючи обстеження яєчка) та аналізи крові (загальний аналіз крові з формулою). Функціональні проби печінки слід виконувати до досягнення нормальних значень. Оцінка аспірату кісткового мозку з  періодичністю від 3 до 6 місяців протягом перших 5 років; при аспірації кісткового мозку проводиться проточна цитометрія з додатковими дослідженнями, які можуть включати комплексну цитогенетику, FISH, молекулярні тести та MRD.

Для Ph-позитивних ALL необхідно визначати транскрипт BCR-ABL1. Протягом другого року після завершення терапії, фізикальне обстеження (включаючи обстеження яєчка ) і аналізи крові (загальний аналіз крові з формулою) кожні 3-6 місяців.

Протягом третього року (і далі) після завершення терапії, фізикальне обстеження (включаючи дослідження яєчок) та аналізи крові (клінічний аналіз крові з формулою) можна проводити кожні 6-12 місяців або за клінічними показаннями.

Моніторинг рецидиву  –  після початкової терапії ГЛЛ пацієнти регулярно спостерігаються для моніторингу ускладнень, пов’язаних з лікуванням, і рецидиву захворювання. Під час цих візитів пацієнти оцінюються за допомогою анамнезу, фізичного огляду та аналізу крові. Аспірацію та біопсію кісткового мозку проводять кожні три-шість місяців протягом щонайменше двох років.

Очікується, що пацієнт із ГЛЛ у безперервній повній ремісії (ПВ) протягом семи-восьми років буде «вилікуваний» і більше не потребуватиме рутинного обстеження кісткового мозку. Проте повідомлялося про рецидиви ГЛЛ у дорослих протягом 21 року після встановлення діагнозу.

• У дослідженні невідібраних дорослих пацієнтів з ГЛЛ, які прожили понад три роки, частота рецидивів становила 74 %, причому останній рецидив стався через вісім років після встановлення діагнозу.
• У пацієнтів з ALL, які отримали трансплантацію гемопоетичних клітин і були в CR через два роки, загальний шанс залишитися живим у CR через дев’ять років становив 82 %. Останні рецидиви в цій групі трапилися у віці від чотирьох до семи років.

Постремісійний моніторинг

• Загальний аналіз крові, тромбоцити 2 рази/тиждень під час хіміотерапії.
• Біоімічний профіль, електроліти щодня під час хіміотерапії.
• Амбулаторний моніторинг після хіміотерапії: ЗАК та електроліти 2–3 рази на тиждень до одужання.
• Аспірація/біопсія BM лише у випадку відхилення показників периферичної крові або якщо показники не відновлюються протягом 5 тижнів.

Оцінка відповіді на лікування

Основною метою індукційної терапії є досягнення початкової повної гематологічної ремісії (ПВ). Подальше лікування визначається тим, чи досяг пацієнт CR проти меншої відповіді (тобто рефрактерного захворювання).

Дослідження кісткового мозку зазвичай проводиться, коли абсолютна кількість нейтрофілів становить >1000/мікл, а кількість тромбоцитів >100 000/мікрол після індукційної терапії. Для точної оцінки клітин кісткового мозку необхідна біопсія.

• Мікроскопія – гематологічний CR визначається як <5 % бластів у кістковому мозку та крові та відновлення нормального кровотворення (>25 % клітинності та нормальних показників периферичної крові).
• Цитогенетика – кістковий мозок та/або периферичну кров слід досліджувати на персистенцію філадельфійської хромосоми за допомогою хромосомних смуг або флуоресцентної гібридизації in situ (FISH), щоб задокументувати ступінь повної цитогенетичної ремісії (CCyR). Важливість досягнення CCyR була продемонстрована в міжнародному дослідженні ALL, яке включало як Ph+ ALL, так і Ph-негативний ALL; порівняно з пацієнтами, які не досягли CCyR, загальна виживаність (ЗВ) була кращою для пацієнтів, які досягли CCyR (45 проти 5 %, відповідно) .
• Вимірна залишкова хвороба (MRD) – MRD оцінюється за допомогою кількісної полімеразної ланцюгової реакції (RQ-PCR) для BCR-ABL1. MRD для Ph+ ALL обговорюється нижче. 

Подальше лікування визначається відповіддю на індукційну терапію:

• Повна ремісія – для пацієнтів, які досягли CR, лікування після ремісії включає інгібітор тирозинкінази (TKI) плюс консолідаційну терапію (наприклад, імунотерапію, хіміотерапію та/або трансплантацію гемопоетичних клітин) з наступною підтримуючою терапією.
• Молекулярна ремісія – повна морфологічна ремісія плюс невизначуваний BCR-ABL1 за допомогою кількісної полімеразної ланцюгової реакції зворотної транскриптази (RT-PCR).
• Рефрактерна хвороба – пацієнти, які не досягають CR за допомогою індукційної терапії, вважаються такими, що мають рефрактерну хворобу. 

Відповідь	Показники
Повна ремісія (CR)	Відсутність циркулюючих лімфобластів або екстрамедулярного захворювання Відсутність лімфаденопатії, спленомегалії, інфільтрації шкіри/ясен/ураження яєчка/ураження ЦНС Трилінійний гемопоез і <5% бластів Абсолютна кількість нейтрофілів (ANC) ≥1000/мікрол Тромбоцити ≥100 000/мікрол
CR з частковим гематологічним відновленням (CRh)	Відповідає всім критеріям CR, за винятком часткового відновлення периферії аналіз крові (тромбоцити ≥50 000/мікрол і ANC ≥500/мікрол)
CR з неповним гематологічним відновленням (CRi)	Відповідає всім критеріям CR, за винятком без відновлення кількості тромбоцитів або без відновлення ANC  (тромбоцити <100 000/мікрол і ANC ≥1000/мікрол або тромбоцити ≥100000/мікрол та ANC <1000/мікрол)
Морфологічний стан без лейкемії (MLFS):	Бласти <5% і відсутність екстрамедулярного лейкозу ANC <500/мікрол і тромбоцити <50/мікрол Клітинність кісткового мозку становить ≥10%, щонайменше 200 клітин
Апластичний кістковий мозок	Усі критерії для MLFS відповідають, але з клітинністю <10% та/або  аспірат з <200 клітинами, які можна перерахувати
Рефрактерна хвороба	Неможливість досягти CR наприкінці індукції
Прогресуюча хвороба (ПЗ)	Поява циркулюючих лейкозних бластів або принаймні збільшення 25% в абсолютній кількості циркулюючих або бластів кісткового мозку або розвиток екстрамедулярного захворювання.
Рецидив хвороби	Повторна поява бластів у крові чи кістковому мозку (>5%) або будь-яке екстрамедулярне ураження після CR.

Моніторинг MRD

Виявлення та моніторинг MRD є важливим аспектом лікування дорослих із ГЛЛ з позитивною (Ph+) і негативною (Ph-) філадельфійською хромосомою.

Вплив на прогноз  –  залежно від використовуваного методу, до 80 % дорослих з ГЛЛ матимуть виявлення MRD одразу після завершення індукційної терапії.

Численні дослідження показали, що пацієнти з виявленою MRD мають значно вищий рівень рецидивів.

MRD найчастіше виявляється за допомогою методів полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) і багатобарвної проточної цитометрії. ПЛР зі зворотною транскриптазою (RT-PCR) можна використовувати для виявлення специфічної для лейкемії злитої мРНК, такої як BCR::ABL, отриманої в результаті t(9;22). Досліджуються більш надійні методи з використанням мультиплексної ПЛР з глибоким секвенуванням і проточною цитометрією нового покоління. 

Виявлення пацієнтів із стійкою MRD, які мають найвищий ризик рецидиву, може уможливити терапію після ремісії новими препаратами, такими як інотузумаб, озогаміцин, блінатумомаб і CD19-спрямовані химерні антигенні рецепторні Т-клітини (CAR-T), усі з яких були показані бути ефективним у досягненні негативного MRD, навіть у пацієнтів з рецидивом або рефрактерним захворюванням.

Ph+ ALL  –  злитий ген BCR::ABL, пов’язаний із філадельфійською (Ph) хромосомою, t(9;22), який зустрічається приблизно у 30 % дорослих із ГЛЛ, є маркером поганого прогнозу. Такі пацієнти регулярно лікуються алогенною трансплантацією гемопоетичних клітин (HCT) після індукції ремісії. 

RT-PCR можна використовувати для виявлення та моніторингу злитого гена BCR::ABL. Існує два основних варіанти гена злиття. Приблизно 70 % пацієнтів мають підтип p190. Підтип p210 (присутній у переважної більшості пацієнтів з хронічним мієлоїдним лейкозом) становить від 25 до 30 % випадків.

Виявлення MRD за допомогою RT-PCR аналізу BCR::ABL передбачає ранній рецидив. Як приклад, в одному дослідженні повідомлено, що статус MRD на момент першої повної ремісії не був прогностичним, але статус MRD через три місяці та після прогнозував виживання. Невідомо, чи можна цих пацієнтів вилікувати без алогенної HCT. 

Декілька досліджень статусу MRD після алогенної або аутологічної HCT у пацієнтів з ГЛЛ, позитивною за філадельфійською хромосомою, свідчать про те, що позитивний MRD може ідентифікувати пацієнтів, які мають ймовірність рецидиву. У найбільшій серії відносний ризик рецидиву був значно вищим для пацієнтів із виявленим транскриптом BCR::ABL після HCT порівняно з пацієнтами без виявленого BCR::ABL (відносний ризик 5,7, p = 0,025) . Середній час від виявлення позитивного результату ПЛР до клінічного рецидиву становив 94 дні.

Терміни оцінки MRD:

• Після завершення первинної індукції.
• Кінець консолідації.
• Додаткове визначення MRD – слід орієнтуватися на використовуваний режим ПХТ.
• Частота  моніторингу може бути збільшена у пацієнтів із молекулярним рецидивом або стійким низьким рівнем залишкової хвороби.
• Для деяких методів базовий зразок (тобто перед лікуванням) необхідний для характеристики лейкемічного клону для подальшої оцінки MRD.

Завершення консультації

84. Проведіть узагальнення основних моментів анамнезу пацієнта та запитайте пацієнта, чи вважає він, що щось пропущено
85. Оберіть дату наступної консультації (встановлення діагнозу,  призначення лікування) або проінформуйте пацієнта щодо подальшої тактики
86. Подякуйте пацієнту за приділений час
87. Утилізуйте ЗІЗ належним чином і вимийте руки

Ключові комунікативні навички

• Активне слухання
• Підбиття підсумків
• Виділення вказівних знаків

Ключові мануальні навички

• Проведення об’єктивного обстеження
• Проведення процедури аспірації кісткового мозгу

Ключові аналітичні навички

• Аналіз скарг, анамнестичних даних, даних, виявлених при об’єктивному дослідженні
• Оцінка функціонального статусу пацієнта
• Призначення лабораторних досліджень, інтерпретація отриманих даних
• Призначення інструментальних методів досліджень, інтерпретація отриманих даних
• Призначення терапії
• Оцінка моніторингу ефективності терапії

Зареєструйтеся на нашому сайті прямо зараз, щоб мати доступ до більшої кількості навчальних матеріалів!

Зареєструватися

Підписатися на наші сторінки:

• Facebook
• Telegram
• Instagram
• Pinterest
• YouTube