Гематологія – КлінКейсКвест https://clincasequest.academy Загальносвітова електронна база сценаріїв клінічних випадків Fri, 29 Mar 2024 11:40:52 +0000 uk hourly 1 https://wordpress.org/?v=6.2.8 https://clincasequest.academy/wp-content/uploads/sites/5/2020/02/logo-ru-project-90x90.png Гематологія – КлінКейсКвест https://clincasequest.academy 32 32 Консультування хворого з підозрою на В12-дефіцитну анемію / ОСКІ рекомендації https://clincasequest.academy/counseling-a-patient-with-suspected-b12-deficiency-anemia-osce-guide/ Fri, 29 Mar 2024 10:12:49 +0000 https://clincasequest.academy/?p=50712 Початок консультації З’ясування основної скарги Комплексна оцінка Збір анамнезу захворювання Збір анамнезу життя Об’єктивний огляд Призначення лабораторного обстеження Призначення інструментальних методів обстеження Встановлення клінічного діагнозу…

Сообщение Консультування хворого з підозрою на В12-дефіцитну анемію / ОСКІ рекомендації появились сначала на КлінКейсКвест.

]]> Початок консультації

  1. Вимийте руки та одягніть ЗІЗ, якщо це необхідно.
  2. Представтесь пацієнту, вказавши своє ім’я та роль.
  3. Підтвердіть прізвище, ім’я та дату народження пацієнта.
  4. Поясніть, що включатиме обстеження, використовуючи зрозумілу для пацієнта мову.
  5. Отримайте згоду на проведення консультації.
  6. Адекватно оголіть пацієнта для проведення обстеження.
  7. Запитайте пацієнта, чи є у нього больові відчуття, перш ніж продовжити клінічне обстеження.

З’ясування основної скарги

  1. Використовуйте відкриті запитання, щоб вивчити скарги пацієнта
  2. Деталізація основної скарги
  • Локалізація: з’ясуйте де відчуваються симптоми порушення серцебиття
  • Початок: з’ясуйте, коли вперше з’явилося серцебиття і чи виникло воно раптово чи поступово наростало
  • Характер: попросіть у пацієнта описати, як відчувається серцебиття (також з’ясуйте серцебиття постійне чи періодичне)
  • Тривалість: якщо серцебиття має періодичний характер, то попросіть пацієнта вказати як довго триває відчуття серцебиття
  • Чинники, що провокують виникнення та/або загострення: важливо уточнити у пацієнта, чи може він пов’язати виникнення серцебиття з фізичною активністю, зміною положення тіла, емоційним стресом, вживанням їжі, напоїв (газованих напоїв, алкоголю тощо), лікарських засобів
  • Супутні симптоми: уточніть, чи є інші симптоми, які супроводжують серцебиття, чи були відчуття запаморочення та втрата свідомості
  • Динаміка у часі: уточніть, як змінилося відчуття серцебиття з часом, а саме: посилилося або стало менш відчутним, кількість приступів збільшилася/зменшилася
  • Фактори, що погіршують або полегшують серцебиття: з’ясуйте, чи є щось, що посилює або полегшує симптоми
  • Тяжкість: з’ясуйте, наскільки сильний дискомфорт приносить серцебиття за шкалою від 0 до 10
  1. Проаналізуйте роздуми, побоювання та очікування пацієнта
  2. Резюмуйте скарги пацієнта

Комплексна оцінка

  1. Проведіть оцінку інших симптомів для отримання комплексної картини

Збір анамнезу захворювання

  1. З’ясуйте, коли та як вперше з’явились скарги та чи звертався пацієнт за медичною допомогою, якщо так, то до кого та чим завершилось його звернення, якщо ні, то уточніть чому не звертався; чи приймав пацієнт самостійно або за призначенням лікаря медичні препарати, якщо так, то, чи змінювався характер скарг.
  2. У випадку госпіталізації з приводу проявів серцево-судинних захворювань (ССЗ), ознайомтесь з випискою з історії хвороби пацієнта, зверніть увагу на встановлений клінічний діагноз, результати проведених лабораторних чи інструментальних обстежень, проведене лікування та рекомендації після виписки
  3. У випадку проведення пацієнту раніше лабораторних чи інструментальних обстежень з приводу поточних скарг, проаналізуйте їх результати та вкажіть на важливі знахідки
  4. З’ясуйте, що спонукало пацієнта звернутися до Вас
  5. Виключіть інші причини наявних скарг, ставлячи пацієнту уточнюючі запитання

Збір анамнезу життя

  1. Уточніть у пацієнта чи були раніше діагностовані анемії чи неврологічні розлади (невропатії, невралгії, судомні розлади, хвороба Паркінсона, аміотрофічний бічний склероз, розсіяний склероз, розлади сну, мігрень, нейропатія).
  2. З’ясуйте наявність у хворого хронічних захворювань, факторів ризику В12-дефіцитної анемії, особливу увагу звертайте на наявність в анамнезі захворювань, що можуть супроводжуватися зниженим всмоктуванням вітаміну В 12 у клубовій кишці (хвороба Крона, резекція клубової кишки, інвазія стрічковими глистами), зниженням рівня внутрішнього фактора (атрофічний гастрит, постгастректомічний синдром).
  3. Уточніть, чи були проведене раніше будь-яке оперативне втручання, особливо зверніть увагу на хірургічні втручання з-приводу захворювань ШКТ, з’ясуйте як протікав післяопераційний період
  4. Уточніть, чи були у пацієнта травми, з’ясуйте, як протікав відновлювальний період
  5. З’ясуйте, як протікала вагітність
  6. З’ясуйте час настання менопаузи та прийом замісної гормональної терапії
  7. З’ясуйте, чи приймає пацієнт постійно лікарські препарати та які саме, вкажіть дози препаратів, особливу увагу звертайте на прийом Н2 гістаміноблокаторів понад 12 місяців, прийом метформіну понад 4 місяці, прийом інгібіторів протонної помпи понад 12 місяців.
  8. З’ясуйте чи є у пацієнта непереносимість лікарських препаратів або продуктів харчування та уточніть, як саме вона проявляється
  9. Уточніть, чи є у пацієнта шкідливі звички – вживання алкоголю, наркотичних речовин, паління
  10. З’ясуйте харчові звички та уподобання пацієнта (веганство або вегетаріанство)
  11. .З’ясуйте рівень фізичної активності пацієнта
  12. З’ясуйте, чи є у пацієнта порушення еректильної функції
  13. З’ясуйте сімейний стан пацієнта, побутові умови проживання; уточніть, чи не було серед кровних родичів гематологічних, неврологічних захворювань (спадкові форми пов’язані з дефіцитом транскобаламіну ІІ).
  14. З’ясуйте, чи працює пацієнт, його професію, умови роботи, наявність шкідливих факторів

Об’єктивний огляд

  1. Проведіть загальний огляд пацієнта:
  • Оцінка загального стану
  • Оцінка стану свідомості
  • Оцінка положення хворого
  • Оцінка відповідності біологічного та паспортного віку
  • Оцінка конституційних параметрів хворого (зріст, вага, індекс маси тіла (ІМТ)
  • Оцінка стану шкірних покривів та видимих слизових оболонок
  • Оцінка наявності пастозності або набряків
  • Оцінка стану лімфатичних вузлів
  • Оцінка опорно-рухового апарату
  • Візуальна оцінка голови, обличчя, шиї
  1. Проведіть огляд пацієнта за органами та системами:
  • Оцінка стану дихальної системи
  • Оцінка стану серцево-судинної системи
  • Оцінка стану травної системи
  • Оцінка стану сечовидільної системи
  1. Оцінка неврологічного статусу
  • Оцініть свідомість: орієнтація в часі і просторі, розуміння запитань та влучність відповідей
  • Оцініть когнітивні та мнестичні функцій
  • Оцініть форму та положення голови
  • Оцініть менінгеальні симптоми (симптом Керніга)
  • Оцініть каротидну пульсацію з обох боків
  • Проведіть перкусію черепа
  • Оцініть наявність чи відсутність болючості супра- та інфраорбітальних точок
  • Оцініть симетричність обличчя
  • Оцініть поля зору за допомогою пальцевого тестування
  • Оцініть симетричність очних щілини та рухи очними яблуками
  • Оцініть наявність чи відсутність патологічного ністагму та птозу повік
  • Оцініть розміри зіниць, реакцію на світло та конвергенцію.
  • Оцініть чутливість на обличчі.
  • Проведіть пальпацію точок виходу 5 пари ЧМН.
  • Проведіть оцінку мімічної експресії (як довільні, так і мимовільні рухи)
  • Оцініть функцію слуху та нюху.
  • Проведіть оцінку глоткового рефлексу та ковтання.
  • Оцініть стан язика: рух, розташування, симетрія, наявність гіпо- чи атрофій, фібрилярних посіпувань м’язів язика
  • Проведіть оцінку вимови, артикуляції та голосу
  • Оцініть стан верхніх кінцівок:  об’єм кінцівок, тонус та силу м’язів з обох боків,  обсяг рухів, чи є феномен «віддачі», чи є тремор. Рефлекси:  згинально-ліктьовий рефлекс, розгинально-ліктьовий рефлекс, карпо-радіальний рефлекс симетричний, середньої сили
  • Проведіть оцінку температурної, больової, тактильної чутливості та оцініть позиційне відчуття в пальцях з обох боків верхніх кінцівок
  • Проведіть оцінку стану хребта: огляд та перкусія, оцінка чутливості
  • Проведіть оцінку шкірних черевних рефлексів
  • Оцініть стан нижніх кінцівок:  об’єм кінцівок , тонус та силу м’язів з обох боків,  обсяг рухів, постуральний тест лежачі. Проведіть п’ятково-колінний тест.  Рефлекси: колінний рефлекс, рефлекс Ахілова сухожилка, підошовний (згинальний) рефлекс
  • Проведіть оцінку температурної, больової, тактильної чутливості та оцініть позиційне відчуття в пальцях з обох боків нижніх кінцівок
  • Проведіть оцінку статики та координації: проба Ромберга, координаторні проби, оцінка тандемної ходи (п’ята-носок-п’ята)
  • Оцініть психічний стан в цілому
  • Проведіть оцінку вегетативної сфери: чи є тремор повік при закритих очах, гіпергідроз долонь

Призначення лабораторного обстеження

  1. Загальний аналіз крові (обов’язково)
  2. Загальний аналіз сечі (не обов’язково, призначається згідно показів)
  3. Визначення рівня глюкози (обов’язково)
  4. Печінкові проби: АЛТ, АСТ, лужна фосфатаза, гама-глутамілтрансфераза, білірубін та його фракції, лактатдегідрогеназа (обов’язково)
  5. Креатинін з подальшим визначенням ШКФ (обов’язково)
  6. Сироватковий рівень В12 (кобаламін) (обов’язково)
  7. Сироватковий рівень В9 (фолієва кислота) (обов’язково)
  8. Показники рівня сироваткового заліза та феритина (обов’язково)
  9. Тест на антитіла до парієтальних клітин, антитіла проти внутрішнього фактору Касла
  10. Оцінка рівня гастрину в сироватці крові
  11. Тест Шиллінга (не виконують для діагностики, застарілий метод)
  12. Визначення антитіл класів M, G (IgM, IgG) в крові до вірусу імунодефіциту людини (не обов’язково, призначається згідно діагностичних потреб)
  13. Електроліти (ризик гіпокаліємії при лікуванні)
  14. Визначення антитіл до блідої трепонеми (Treponema pallidum) (не обов’язково, призначається згідно діагностичних потреб)
  15. Визначення антигену (HBsAg) вірусу гепатиту B (Hepatitis B virus) (не обов’язково, призначається згідно діагностичних потреб)
  16. Визначення антитіл до вірусу гепатиту C (Hepatitis C virus) (не обов’язково, призначається згідно діагностичних потреб)
  17. Рівень свинцю в цільній крові (не обов’язково, призначається згідно діагностичних потреб)
  18. Для диференційного діагнозу з хворобою Лайма: серологічне дослідження (титр IgM/IgG до Borrelia burgdorferi), ПЛР для визначення ДНК Borrelia burgdorferi.
  19. Для диференційного діагнозу з розсіяним склерозом: аналіз спинномозкової рідини за допомогою електрофорезу на наявність олігоклональних IgG, визначення рівня нейрофіламентів легких ланцюгів в сироватці Nfl.
  20. Для диференційного діагнозу з тропічним спастичним парапарезом: серологічне дослідження сироватки крові та ліквору (виявлення антитіл до HTLV-1 (Т-лімфотропний вірус людини-1)), ПЛР на виявлення антигену вірусу HTLV-1 в лікворі.
  21. Рівень метилмалонової кислоти (не обов’язково, призначається згідно діагностичних потреб)
  22. Рівень гомоцистеїну (не обов’язково, призначається згідно діагностичних потреб)
  23. Аспіраційна біопсія та трепанобіопсія кісткового мозку (не обов’язково, призначається згідно діагностичних потреб)

Призначення інструментальних методів обстеження

  1. Ультразвукова діагностика органів черевної порожнини
  2. Фіброгастродуоденоскопія з біопсією (ФГДС)
  3. Колоноскопія
  4. Електроміографія
  5. Електроенцефалографія
  6. Електрокардіографія (ЕКГ) (обов’язково)
  7. Рентгенографія органів грудної клітки (обов’язково)
  8. МРТ головного мозку
  9. МРТ спинного мозку
  10. Аспірація кісткового мозку для гістологічного дослідження

Встановлення клінічного діагнозу

  1. Визначення виду анемії згідно даних обстеження
  2. Проведення диференційного діагнозу
  3. Визначення ступеню тяжкості анемії
  4. Визначення ускладнень анемії
  5. Формулювання клінічного діагнозу

Консультації

  1. Гастроентеролог (консультація виявлення та лікування захворювань ШКТ; для контролю симптомів, профілактики ускладнень лікування з боку ШКТ)
  2. Гематолог (призначення та моніторинг ефективності лікування, оцінка переносимості терапії)
  3. Офтальмолог (виявлення та лікування патології органа зору)
  4. Невролог (оцінка неврологічного дефіциту, призначення лікування)
  5. Психіатр (виявлення та лікування тривожного розладу, депресії)
  6. Психотерапевт (оцінка ментального здоров’я, психологічний супровід пацієнта протягом лікування)

Призначення лікування

  1. Немедикаментозне лікування
  2. Медикаментозне лікування В12-дефіцитної анемії
  3. Лікування коморбідної патології
  4. Контроль лікування

Консультація та підтримка

  1. Інформування пацієнта про захворювання
  2. Обговоріть з пацієнтом результати досліджень
  3. Пояснення пацієнту можливої причини захворювання
  4. Поясніть пацієнту можливі симптоми, що можуть виникати при захворюванні
  5. Пояснення пацієнту можливих наслідків захворювання
  6. Роз’яснення доступних методів лікування, інформування пацієнта про ризики та переваги різних методів лікування
  7. Відповіді на запитання пацієнта
  8. Пояснення щодо обсягу моніторингу під час та після лікування
  9. Призначення регулярних перевірок та контроль для оцінки ефективності лікування та змін у стані пацієнта

Завершення консультації

  1. Проведіть узагальнення отриманих даних та запитайте пацієнта, чи нічого важливого не пропущено
  2. Поінформуйте пацієнта щодо подальшої тактики
  3. Подякуйте пацієнту
  4. Утилізуйте ЗІЗ належним чином і помийте руки

Початок консультації

  1. Вимийте руки та одягніть ЗІЗ, якщо це необхідно.
  2. Представтесь пацієнту, вказавши своє ім’я та роль.
  3. Підтвердіть прізвище, ім’я та дату народження пацієнта.
  4. Поясніть, що включатиме обстеження, використовуючи зрозумілу для пацієнта мову.
  5. Отримайте згоду на проведення консультації.
  6. Адекватно оголіть пацієнта для проведення обстеження.
  7. Запитайте пацієнта, чи є у нього больові відчуття, перш ніж продовжити клінічне обстеження.

Обстеження пацієнта при підозрі на В12-дефіцитну анемію проводиться за наявності скарг, які можуть свідчити про зниження рівня вітаміну В12 та гемоглобіну за результатами лабораторних та інструментальних методів обстеження.

З’ясування основної скарги

  1. Використовуйте відкриті запитання, щоб вивчити скарги пацієнта
  2. Деталізація основної скарги
  • Локалізація: з’ясуйте де відчуваються симптоми порушення серцебиття
  • Початок: з’ясуйте, коли вперше з’явилося серцебиття і чи виникло воно раптово чи поступово наростало
  • Характер: попросіть у пацієнта описати, як відчувається серцебиття (також з’ясуйте серцебиття постійне чи періодичне)
  • Тривалість: якщо серцебиття має періодичний характер, то попросіть пацієнта вказати як довго триває відчуття серцебиття
  • Чинники, що провокують виникнення та/або загострення: важливо уточнити у пацієнта, чи може він пов’язати виникнення серцебиття з фізичною активністю, зміною положення тіла, емоційним стресом, вживанням їжі, напоїв (газованих напоїв, алкоголю тощо), лікарських засобів
  • Супутні симптоми: уточніть, чи є інші симптоми, які супроводжують серцебиття, чи були відчуття запаморочення та втрата свідомості
  • Динаміка у часі: уточніть, як змінилося відчуття серцебиття з часом, а саме: посилилося або стало менш відчутним, кількість приступів збільшилася/зменшилася
  • Фактори, що погіршують або полегшують серцебиття: з’ясуйте, чи є щось, що посилює або полегшує симптоми
  • Тяжкість: з’ясуйте, наскільки сильний дискомфорт приносить серцебиття за шкалою від 0 до 10
  1. Проаналізуйте роздуми, побоювання та очікування пацієнта
  2. Резюмуйте скарги пацієнта

Використовуйте відкриті запитання, щоб вивчити скарги пацієнта

Клінічні прояви В12-дефіцитної анемії включають поступово наростаючу слабкість, апатію, непереносимість фізичних навантажень, серцебиття, болі в серці, диспепсичні розлади, а також – слабкість у ногах та парестезії, мігруючі болі, «оніміння» кінцівок і поступову втрату чутливості пальці рук. Типові – одутловатість обличчя та амімічність, блідо-жовтяничний колір шкіри, згладженість сосочків язика («малиновий лакований язик»). У молодих – часто раннє посивіння волосся. Нерідко відзначається субфебрильна температура.

Самою ранньою скаргою при В12-дефіцитній анемії є слабкість.

Деталізація основної скарги

  • Локалізація: з’ясуйте де відчувається слабкість

Важливо уточнити у пацієнта чи слабкість локальна (кінцівки) чи генералізована.

  • Початок: з’ясуйте, коли вперше з’явилась слабкість і чи виникла вона раптово чи поступово

При В12-дефіцитній анемії виникає раптова слабкість.

  • Характер: попросіть у пацієнта описати, як відчувається слабкість

При В12-дефіцитній анемії слабкість відчувається у всьому тілі з переважанням у нижніх кінцівках.

  • Супутні симптоми: уточніть, чи є інші супутні симптоми

Можлива апатія, непереносимість фізичних навантажень, серцебиття, болі в серці, диспепсичні розлади, задишка.

  • Динаміка у часі: уточніть, як змінювалась слабкість з часом

Клінічні прояви В12-дефіцитної анемії включають поступово наростаючу слабкість

  • Фактори, що погіршують або полегшують слабкість: з’ясуйте, чи є щось, що посилює або полегшує слабкість

При В12-дефіцитній анемії слабкість зменшується разом з припиненням фізичного навантаження.

  • Тяжкість: з’ясуйте, наскільки сильною є слабкість за шкалою від 0 до 10

Проаналізуйте роздуми, побоювання та очікування пацієнта

Ключовим компонентом збору анамнезу є вивчення роздумів, занепокоєнь і очікувань пацієнта, щоб отримати уявлення про те, як пацієнт зараз сприймає свій стан, що його хвилює та чого він очікує від консультації.

Вивчення роздумів, занепокоєнь та очікувань має бути плавним протягом консультації у відповідь на сигнали пацієнта. Це допоможе зробити Вашу консультацію орієнтованою на пацієнта, а не шаблонною.

Використовувати структуру аналізів роздумів, побоювань та очікувань необхідно так, щоб це звучало природно у Вашій консультації.

РоздумиВивчіть уявлення пацієнта щодо поточної проблеми“Що, на Вашу думку, могло викликати ці симптоми?” “Чи є у Вас здогадки щодо причини появи цих симптомів?”
ЗанепокоєнняВивчіть поточні занепокоєння пацієнта• “Чи є щось, що Вас турбує?” • “Як Ви справляєтесь з повсякденною діяльністю?” “Чи є щось, чого ми з Вами ще не обговорили?”
ОчікуванняЗапитайте, що пацієнт сподівається отримати від консультації• “Чим я можу допомогти Вам сьогодні?” • “Чого Ви очікуєте від сьогоднішньої консультації?” • “Який, на вашу думку, може бути найкращий план дій?”

Резюмуйте скарги пацієнта

Підсумуйте те, що пацієнт розповів Вам про свою скаргу. Це дозволяє Вам перевірити, наскільки правильно Ви зрозуміли скарги пацієнта, і дає можливість пацієнту виправити будь-яку неточну інформацію.

Коли ви підведете підсумки, запитайте пацієнта, чи є ще щось, що Ви не згадали. Періодично по мірі проходження консультації підводьте проміжні підсумки.

Комплексна оцінка

  1. Проведіть оцінку інших симптомів для отримання комплексної картини
  1.  
СкаргаКритерії деталізації
АпатіяПочаток
Супутні симптоми
Динаміка у часі  
Непереносимість фізичних навантаженьПочаток
Супутні симптоми
Динаміка у часі
СерцебиттяПочаток
Супутні симптоми
Динаміка у часі
Болі в серціПочаток
Супутні симптоми
Динаміка у часі
ПарестезіїПочаток
Супутні симптоми
Динаміка у часі
Мігруючі боліПочаток
Супутні симптоми
Динаміка у часі
Одутловатість обличчяПочаток
Супутні симптоми
Динаміка у часі
Блідо-жовтяничний колір шкіриПочаток
Супутні симптоми
Динаміка у часі
Малиновий лакований язикПочаток
Супутні симптоми
Динаміка у часі
Субфебрильна температураПочаток
Супутні симптоми
Динаміка у часі

Збір анамнезу захворювання

  1. З’ясуйте, коли та як вперше з’явились скарги та чи звертався пацієнт за медичною допомогою, якщо так, то до кого та чим завершилось його звернення, якщо ні, то уточніть чому не звертався; чи приймав пацієнт самостійно або за призначенням лікаря медичні препарати, якщо так, то, чи змінювався характер скарг.
  2. У випадку госпіталізації з приводу проявів серцево-судинних захворювань (ССЗ), ознайомтесь з випискою з історії хвороби пацієнта, зверніть увагу на встановлений клінічний діагноз, результати проведених лабораторних чи інструментальних обстежень, проведене лікування та рекомендації після виписки
  3. У випадку проведення пацієнту раніше лабораторних чи інструментальних обстежень з приводу поточних скарг, проаналізуйте їх результати та вкажіть на важливі знахідки
  4. З’ясуйте, що спонукало пацієнта звернутися до Вас
  5. Виключіть інші причини наявних скарг, ставлячи пацієнту уточнюючі запитання
  • З’ясуйте, коли та як вперше з’явились скарги на слабкість, апатію, непереносимість фізичних навантажень, серцебиття, парестезії, мігруючі болі, незначне підвищення температури та чи звертався пацієнт за медичною допомогою, якщо так, то до кого та чим завершилось його звернення, якщо ні, то уточніть чому не звертався; чи приймав пацієнт самостійно або за призначенням лікаря медичні препарати, якщо так, то, чи змінювався характер скарг.

«Скажіть будь-ласка, коли з’явилися у Вас вказані скарги?»

«Чи могли б Ви вказати, що на Вашу думку, могло спричинити виникнення цих скарг?»

«Чи звертались Ви за медичною допомогою до цього часу?»

«Чи приймали Ви, самостійно або за призначенням лікаря, лікарські засоби для усунення скарг?»

«Чи змінився характер скарг на фоні прийому ліків?»

  • У випадку госпіталізації з приводу проявів анемії, чи неврологічної симптоматики ознайомтесь з випискою з історії хвороби пацієнта, зверніть увагу на встановлений клінічний діагноз, результати проведених лабораторних чи інструментальних обстежень, проведене лікування та рекомендації після виписки
  • У випадку проведення пацієнту раніше лабораторних чи інструментальних обстежень з приводу поточних скарг, проаналізуйте їх результати та вкажіть на важливі знахідки

Ознайомтесь з вище вказаною документацією. Ці дані допоможуть Вам надати оцінку стану пацієнта, а також допоможуть обрати правильну тактику лікування.

  • З’ясуйте, що спонукало пацієнта звернутися до Вас

«Чому Ви вирішили звернутися до мене? Що саме Вас змусило звернутися за допомогою?»

  • Виключіть інші причини наявних скарг, ставлячи пацієнту уточнюючі запитання

«Чи буває у Вас підвищення температури тіла?»

«Чи зникає слабкість при припиненні фізичного навантаження?»

«Коли зазвичай виникає слабкість?»

Збір анамнезу життя

  1. Уточніть у пацієнта чи були раніше діагностовані анемії чи неврологічні розлади (невропатії, невралгії, судомні розлади, хвороба Паркінсона, аміотрофічний бічний склероз, розсіяний склероз, розлади сну, мігрень, нейропатія).
  2. З’ясуйте наявність у хворого хронічних захворювань, факторів ризику В12-дефіцитної анемії, особливу увагу звертайте на наявність в анамнезі захворювань, що можуть супроводжуватися зниженим всмоктуванням вітаміну В 12 у клубовій кишці (хвороба Крона, резекція клубової кишки, інвазія стрічковими глистами), зниженням рівня внутрішнього фактора (атрофічний гастрит, постгастректомічний синдром).

Визначення факторів ризику

Фактори ризику розвитку дефіциту вітаміну B12.

  1. Знижене всмоктування у клубовій кишці
  • Хвороба Крона
  • Резекція клубової кишки
  • Інвазія стрічковими глистами
  1. Зниження рівня внутрішнього фактора
  • Атрофічний гастрит
  • Перніціозна анемія
  • Постгастректомічний синдром
  1. Генетичні
  • Дефіцит Транскобаламіну ІІ
  1. Порушення у надходженні
  • Зловживання алкоголем
  • Пацієнти старше 75 років
  • Веганство або вегетаріанство
  1. Довготривалий прийом лікарських засобів
  • Прийом Н2 гістаміноблокаторів понад 12 місяців
  • Прийом метформіну понад 4 місяці
  • Прийом інгібіторів протонної помпи понад 12 місяців
  1. Уточніть, чи були проведене раніше будь-яке оперативне втручання, особливо зверніть увагу на хірургічні втручання з-приводу захворювань ШКТ, з’ясуйте як протікав післяопераційний період
  2. Уточніть, чи були у пацієнта травми, з’ясуйте, як протікав відновлювальний період
  3. З’ясуйте, як протікала вагітність
  4. З’ясуйте час настання менопаузи та прийом замісної гормональної терапії
  5. З’ясуйте, чи приймає пацієнт постійно лікарські препарати та які саме, вкажіть дози препаратів, особливу увагу звертайте на прийом Н2 гістаміноблокаторів понад 12 місяців, прийом метформіну понад 4 місяці, прийом інгібіторів протонної помпи понад 12 місяців.
  6. З’ясуйте чи є у пацієнта непереносимість лікарських препаратів або продуктів харчування та уточніть, як саме вона проявляється
  7. Уточніть, чи є у пацієнта шкідливі звички – вживання алкоголю, наркотичних речовин, паління
  8. З’ясуйте харчові звички та уподобання пацієнта (веганство або вегетаріанство)
  9. .З’ясуйте рівень фізичної активності пацієнта
  10. З’ясуйте, чи є у пацієнта порушення еректильної функції
  11. З’ясуйте сімейний стан пацієнта, побутові умови проживання; уточніть, чи не було серед кровних родичів гематологічних, неврологічних захворювань (спадкові форми пов’язані з дефіцитом транскобаламіну ІІ).
  12. З’ясуйте, чи працює пацієнт, його професію, умови роботи, наявність шкідливих факторів

Збір анамнезу життя допомагає оцінити, а також визначити причини погіршення стану пацієнта та обрати правильну тактику ведення пацієнта.

Стани та захворювання, які можуть супроводжуватися схожою симптоматикою з В12-дефіцитною анемією:

  • Свинцева інтоксикація
  • Сифіліс
  • ВІЛ-мієлопатія
  • Розсіяний склероз
  • Мієлопатія, асоційована з дефіцитом фолієвої кислоти
  • Мієлопатія, асоційована зі зловживанням закису азоту
  • Хвороба Лайма
  • Тропічний спастичний парапарез
  1. Свинцева інтоксикація

В даному випадку важливу роль відіграє професійний анамнез. Зазвичай пацієнти зі свинцевою інтоксикацією причетні до переробки акумуляторів, бронзування, виготовлення латуні, виготовлення скла, різання труб, пайки та зварювання, плавлення або роботи з керамікою чи пігментами.

Симптоми характерні для свинцевої інтоксикації:

  • Периферична нейропатія
  • Тремор
  • Прогресуюча дисфункція нирок
  • Спастичні болі в животі
  • Закрепи
  • Зміни настрою, психоз
  • Головний біль
  • Втрата статевого потягу, безпліддя, еректильна дисфункція у чоловіків
  • Анемія (нормоцитарна/мікроцитарна)
  • Сифіліс

Сифіліс – це венерологічне системне захворювання хронічного типу. Воно здатне вражати всі органи людини, кістки, нервову систему, слизову оболонку і шкіру. Збудником даного захворювання є бактерія Treponema pallidum. Вона не може існувати поза людським організмом. Проникаючи через шкіру або слизові, стрімко досягає лімфовузлів. На це бактерії необхідно всього кілька годин, після чого починається загальне зараження організму.

Сифіліс нервової системи, що виявляється аналогічно первинному та вторинному сифілісу на ранніх стадіях, пізніше відбувається яскраво виражене ушкодження головного і спинного мозку, що виявляється у вигляді відхилень у функціонуванні свідомості, загальмованості і зниженою чутливості рухових процесів організму;

Нейросифіліс – це інфекційне ураження нервової системи, спричинене інвазією блідої трепонеми в організм плода (вроджений сифіліс) або дорослої людини (придбаний сифіліс). В даний час ураження нервової системи у хворих на сифіліс виявляється у 15-20% випадків. Нейросифілісу припадає 7-9% всіх органічних захворювань нервової системи.

Класифікація сифілісу нервової системи за МКХ-10:

  • Пізній вроджений нейросифіліс (ювенільний нейросифіліс).
  • Нейросифіліс із симптомами.
  • Асимптомний нейросифіліс.
  • Нейросифіліс неуточнений.

Спинна сухотка – є окремо виділеної формою сифілісу нервової системи, що виражається в поступовому ураженні спинного мозку, починаючи з нервів, що виходять з хребетного стовпа. Виражається за допомогою хворобливих відчуттів в кінцівках і всьому тілі, поступово втрачається чутливість, знижується тонус м’язів та можливість пересування;

У клінічній картині першими симптомами є порушення чутливості: знижується вібраційна чутливість (чутливість до механічних коливань, що діють на шкіру) і суглобово-м’язове відчуття, завдяки якому відчувається положення тіла в просторі і координуються рухи.

Знижується чутливість до болю, проявляється сенситивна атаксія – специфічне порушення ходи та координації рухів: пацієнт непропорційно широко ставить ноги, надмірно згинає та перерозгинає їх у колінах та тазостегнових суглобах, з силою вдаряє об півп’ятою.

Однією з перших ознак хвороби є порушення сечовипускання, при цьому сечовий міхур стає атонічним. У 90% пацієнтів, які страждають на спинну сухотку, розвиваються зіничні порушення: вузькі зіниці неправильної форми повністю або частково втрачають реакцію на світло і у 20% хворих розвивається класичний синдром Аргайла Робертсона (неправильної форми звужені зіниці, що не реагують на світло), у 25% випадків розвивається атрофія зорового нерва.

Прогресивний параліч – особлива форма недоумства, що виражається в марнотратства, втрати почуття сім’ї, втрати сорому, байдужості по відношенню до близьких , недоречний вживанні нецензурної лексики мимовільного характеру, втрати властивих раніше норм етики. Також можливий прояв безглуздих ідей величі, виникнення повної байдужості до оточуючого світу, людина стає нездатним обслуговувати самого себе;

Нейросифіліс у вигляді прогресивного паралічу може супроводжуватися порушенням тазових функцій у вигляді нетримання сечі та калу, порушенням дрібної моторики кінцівок у вигляді їхнього тремтіння при виконанні цілеспрямованих рухів, зниженням м’язової сили та тонусу.

Сифілітична гума зустрічається надзвичайно рідко. Гума найчастіше локалізується в основі мозку, рідше в мозковій речовині. Здавлення гумою черепно-мозкових нервів призводить до ураження окорухових нервів та порушення рухів очних яблук. Зростання гуми викликає збільшення внутрішньочерепного тиску та наростання ознак здавлення речовини мозку: можливе порушення свідомості, головний біль, блювання, психомоторне збудження, одностороннє розширення зіниці тощо.

  • ВІЛ-мієлопатія

ВІЛ-мієлопатія (вакуолярна мієлопатія) – основна причина ураження спинного мозку при ВІЛ-інфекції, вона є проявом первинного ураження спинного мозку і зустрічається у 20% хворих. Патологічний процес локалізується переважно на рівні грудних сегментів. При морфологічному дослідженні найбільш часто виявляється вакуолізація білої речовини спинного мозку. Клінічно ВІЛ-мієлопатія характеризується повільно наростаючим спастичним парапарезом з пожвавленням сухожильних рефлексів, патологічними стопними знаками, порушенням глибокої чутливості в нижніх кінцівках, розладом сечовипускання по гіперрефлекторному типу. Виразність неврологічних симптомів варіює від легких порушень ходи до параплегії і грубих тазових розладів (нетримання сечі і калу). Характерно порушення пропріоцептивної та вібраційної чутливості (за рахунок ураження задніх канатиків спинного мозку) за відсутності больового синдрому. У меншій мірі представлені церебральні симптоми у вигляді рефлексів орального автоматизму і когнітивних порушень аж до деменції, що може вказувати на наявність ВІЛ-енцефалопатії. Патоморфологічні зміни бувають найбільш виражені в грудних сегментах, клінічно встановити рівень ураження спинного мозку часто не вдається. При МРТ можно не виявити зміни, але іноді виявляються атрофія спинного мозку і область посиленого сигналу (в Т2-режимі). Диференціальний діагноз доводиться проводити з поперечним мієлітом, викликаним цитомегаловірусом, – вірусом простого герпесу або опоясуючим герпесом, нейросифілісом або зі здавленням спинного мозку, яке може бути результатом епідурального абсцесу або пухлини (найчастіше лімфоми). Рідко у хворих виявляються гостра мієлопатія (незабаром після первинного інфікування), рецидивна мієлопатія, іноді супроводжується невритом зорового нерва, і спинальна міоклонія, які також пов’язують з первинним впливом ВІЛ. За клінічними проявами вакуолярна мієлопатія нагадує підгостру комбіновану дегенерацію спинного мозку (фунікулярний мієлоз), в основі якої лежить дегенерація осьових циліндрів бічних і задніх канатиків спинного мозку, обумовлена порушенням утворення холінвмісних фосфоліпідів, а також синтезом нефізіологічних жирних кислот внаслідок дефіциту вітаміну В12. ВІЛ-мієлопатія відрізняється від підгострої комбінованої дегенерації спинного мозку відсутністю ознак перніціозної анемії та дефіциту вітаміну В12 в крові (норма 150-250 ммоль/л), наявністю імунодефіциту і позитивних тестів на ВІЛ-інфекцію, виявленням антитіл проти ВІЛ в лікворі, а також несприятливим плином (захворювання прогресує протягом декількох тижнів або місяців).

  • Розсіяний склероз

Розсіяний склероз (РС) – це хронічне аутоімунне захворювання центральної нервової системи. Для РС характерно ураження головного та спинного мозку, не залучаючи при цьому периферичні нервові волокна.

В основі патологічного процесу розвитку захворювання лежить аутоімунна реакція організму. ЇЇ суть полягає у виробленні імунною системою антитіл, що атакують власну нервову систему. Така реакція викликає запалення, яке руйнує мієлінову оболонку та оточені нею нервові волокна, відбувається демієлінізація і, як наслідок, порушується процес передачі нервового імпульсу між нейронами.

Симптоми розсіяного склерозу:

Найчастіше хвороба дебютує у віці між 20 та 40 роками, проте може розвиватися у будь-якому віці в період від 15 до 60 років. Дещо частіше хворіють жінки, а у дітей розсіяний склероз трапляється рідко.

Розсіяний склероз проявляється різноманітною неврологічною симптоматикою, залежно від ділянки нервової системи яка була пошкоджена антитілами.

До найпоширеніших симптомів розсіяного склерозу належать:

  • порушення чіткості та зниження гостроти зору, двоїння в очах,
  • слабкість або відчуття скутості в кінцівках,
  • відчуття оніміння або поколювання в кінцівках, тулубі, обличчі,
  • запаморочення, нестійкість, хиткість при ході, порушення рівноваги,
  • порушення сечовипускання та дефекації.

Можуть спостерігаються надмірна втомлюваність, емоційні порушення та порушення мови. Надмірне тепло, наприклад, спекотна погода, гаряча ванна або душ, можуть тимчасово посилити симптоми.

  • Мієлопатія, асоційована з дефіцитом фолієвої кислоти

Дефіцит фолієвої кислоти може розвинутися швидко (від тижнів до місяців, залежно від базових запасів), оскільки запаси в організмі обмежені (приблизно 5-10 мг) і швидко виснажуються під час нормального поділу клітин.  Характерні симптоми: стійка втома, виражена загальна слабкість, млявість, задишка, дратівливість, парестезії, біль і почервоніння язика, виразки слизової порожнини рота, м’язова слабкість, порушення зору, депресія, проблеми з пам’яттю, концентрацією. Скарги неврологічного характеру з’являються швидше, але вони, зазвичай, менш виражені.

Дефіцит вітаміну B12 зазвичай розвивається протягом багатьох років, оскільки загальні запаси в організмі великі (приблизно від 3 до 5 мг, що в багатьох випадках достатньо для забезпечення адекватного рівня вітаміну B12 протягом 5-10 років), а неврологічні симптоми значно виражені.

Для диференційної діагностики вирішальну роль відіграє лабораторне обстеження – визначення рівня вітаміну В9 (фолієвої кислоти) в сироватці крові, вітаміну В12 (ціанокобаламіну), рівнів метилмалонової кислоти та гомоцистеїну. При розвитку мієлопатії на фоні ізольованого дефіциту фолієвої кислоти спостерігається зниження рівня вітаміну В9, підвищення рівня гомоцистеїну при нормальних значеннях рівнів вітаміну В12 та метилмалонової кислоти.

  • Мієлопатія, асоційована зі зловживанням закису азоту

Закис азоту – це препарат, який використовується для знеболення, наприклад під час пологів. Немедичний закис азоту (концентрований, “звеселяючий газ”) використовується як газ-пропелент, головним чином у сифонах для вершків – кримерах, а також для надування повітряних кульок. Закис азоту поширений серед молоді як стимулятор, що викликає розслаблення, відчуття сп’яніння протягом 1-2 хвилин, мимовільний сміх. Він також може полегшити біль і викликати галюцинації. Під час вдихання закису азоту руйнується вітамін B12 зі швидким розвитком симптомів його дефіциту. Найбільший ризик закису азоту спостерігається при повторному застосуванні, оскільки організм не встигає відновитися, що може призвести до серйозних пошкоджень нервової системи. Симптомами цього є втрата чутливості, оніміння та зниження сили пальців рук і ніг, а також неконтрольоване сечовипускання. Іншими симптомами є тривога, психоз і серйозні проблеми з пам’яттю, схожі на деменцію. Також підвищується ризик утворення тромбів. Концентрований закис азоту дуже холодний, коли виходить із пробірки – може досягати -100 градусів за Цельсієм і викликати обмороження ротової порожнини, стравоходу та дихальних шляхів. При вдиханні закису азоту, кисень надходить до організму в критично низькому рівні, що проявляється запамороченням та короткочасною втратою свідомості. Швидке виникнення та прогресування неврологічних симптомів дефіциту вітаміну В12, зниження його рівня в сироватці крові та дані анамнезу щодо вдихання закису азоту дають змогу встановити діагноз.

  • Хвороба Лайма

Хвороба Лайма (кліщовий бореліоз, Лайм-бореліоз) – інфекційне трансмісивне захворювання. Інфекцію переносять іксодові кліщі. Для ранньої обмеженої стадії характерні  грипоподібні симптоми; мігруюча еритема – з’являється зазвичай через ≈7 днів від укусу кліща; лімфоцитарна лімфома шкіри. На ранній дисемінованій стадії може розвиватися артрит – найчастіше моно-, іноді олігоартрит великих суглобів (колінний, гомілковостопний, ліктьовий), типово без інтенсивної системної запальної реакції, незважаючи на переважно значний випіт у суглобовій сумці; міокардит; ураження нервової системи (нейробореліоз) – одночасне або поступове ураження центральної та периферичної нервової систем на різних рівнях: лімфоцитарний менінгіт (зазвичай легкий; єдиним симптомом може бути біль голови) та неврит черепно-мозкових нервів (парез або параліч, найчастіше лицевого нерва, може бути двосторонній). Для пізньої стадії характерні хронічний атрофічний дерматит кінцівок – червоно-синюваті, зазвичай несиметричні зміни шкіри дистальних відділів кінцівок, з’являються через кілька років після інфікування; спочатку запальний набряк, потім домінує атрофія (тонка шкіра з фіолетовим відтінком, позбавлена волосся), часто біль сусідніх суглобів та парестезії; хронічний артрит; легкий міозит, бурсит або тендиніт; хронічний нейробореліоз – запалення нервових корінців та периферичних нервів, периферична полінейропатія, хронічний енцефаліт і мієліт. Неврологічні прояви схожі з такими, що розвиваються при В12-дефіцитній анемії, однак лабораторна діагностика є вирішальною для постановки діагнозу: високі титри антитіл класу IgM та/або IgG до Borrelia burgdorferi, виявлення збудника Borrelia burgdorferi методом ПЛР свідчить про хворобу Лайма.

  • Тропічний спастичний парапарез

HTLV-1-асоційована мієлопатія/тропічний спастичний парапарез (HAM/TSP) — це повільно прогресуюче вірусне імуноопосередковане захворювання спинного мозку, спричинене Т-лімфотропним вірусом людини 1 (HTLV-1). Викликає спастичну слабкість обох ніг. Спастична слабкість розвивається поступово в обох ногах, з розгинальними плантарними реакціями та двосторонньою симетричною втратою позиції та відчуття вібрації в стопах. Ахіллові сухожилкові рефлекси часто відсутні. Часто спостерігаються нетримання сечі та імперативні позиви. Симптоми зазвичай прогресують протягом кількох років.

Діагноз встановлюють за допомогою серологічних ( визначення рівня антитіл до HTLV-1) і полімеразно-ланцюгових реакцій сироватки крові та цереброспінальної рідини (виявлення антигену вірусу HTLV-1) та МРТ (атрофія спинного мозку та візуалізація бічних стовпів і передніх нервових корінців, які часто виявляються гіперінтенсивними).

Об’єктивний огляд

  1. Проведіть загальний огляд пацієнта:
  • Оцінка загального стану
  • Оцінка стану свідомості
  • Оцінка положення хворого
  • Оцінка відповідності біологічного та паспортного віку
  • Оцінка конституційних параметрів хворого (зріст, вага, індекс маси тіла (ІМТ)
  • Оцінка стану шкірних покривів та видимих слизових оболонок
  • Оцінка наявності пастозності або набряків
  • Оцінка стану лімфатичних вузлів
  • Оцінка опорно-рухового апарату
  • Візуальна оцінка голови, обличчя, шиї
  1. Проведіть огляд пацієнта за органами та системами:
  • Оцінка стану дихальної системи
  • Оцінка стану серцево-судинної системи
  • Оцінка стану травної системи
  • Оцінка стану сечовидільної системи
  1. Оцінка неврологічного статусу
  • Оцініть свідомість: орієнтація в часі і просторі, розуміння запитань та влучність відповідей
  • Оцініть когнітивні та мнестичні функцій
  • Оцініть форму та положення голови
  • Оцініть менінгеальні симптоми (симптом Керніга)
  • Оцініть каротидну пульсацію з обох боків
  • Проведіть перкусію черепа
  • Оцініть наявність чи відсутність болючості супра- та інфраорбітальних точок
  • Оцініть симетричність обличчя
  • Оцініть поля зору за допомогою пальцевого тестування
  • Оцініть симетричність очних щілини та рухи очними яблуками
  • Оцініть наявність чи відсутність патологічного ністагму та птозу повік
  • Оцініть розміри зіниць, реакцію на світло та конвергенцію.
  • Оцініть чутливість на обличчі.
  • Проведіть пальпацію точок виходу 5 пари ЧМН.
  • Проведіть оцінку мімічної експресії (як довільні, так і мимовільні рухи)
  • Оцініть функцію слуху та нюху.
  • Проведіть оцінку глоткового рефлексу та ковтання.
  • Оцініть стан язика: рух, розташування, симетрія, наявність гіпо- чи атрофій, фібрилярних посіпувань м’язів язика
  • Проведіть оцінку вимови, артикуляції та голосу
  • Оцініть стан верхніх кінцівок:  об’єм кінцівок, тонус та силу м’язів з обох боків,  обсяг рухів, чи є феномен «віддачі», чи є тремор. Рефлекси:  згинально-ліктьовий рефлекс, розгинально-ліктьовий рефлекс, карпо-радіальний рефлекс симетричний, середньої сили
  • Проведіть оцінку температурної, больової, тактильної чутливості та оцініть позиційне відчуття в пальцях з обох боків верхніх кінцівок
  • Проведіть оцінку стану хребта: огляд та перкусія, оцінка чутливості
  • Проведіть оцінку шкірних черевних рефлексів
  • Оцініть стан нижніх кінцівок:  об’єм кінцівок , тонус та силу м’язів з обох боків,  обсяг рухів, постуральний тест лежачі. Проведіть п’ятково-колінний тест.  Рефлекси: колінний рефлекс, рефлекс Ахілова сухожилка, підошовний (згинальний) рефлекс
  • Проведіть оцінку температурної, больової, тактильної чутливості та оцініть позиційне відчуття в пальцях з обох боків нижніх кінцівок
  • Проведіть оцінку статики та координації: проба Ромберга, координаторні проби, оцінка тандемної ходи (п’ята-носок-п’ята)
  • Оцініть психічний стан в цілому
  • Проведіть оцінку вегетативної сфери: чи є тремор повік при закритих очах, гіпергідроз долонь

Ретельна оцінка наявності дефіциту вітаміну В12 повинна включати повний анамнез і медичний огляд з акцентом на шлунково-кишкові (ШКТ) і неврологічні дані. Дефіцит B12 проявляється як макроцитарна анемія, і, таким чином, наявні симптоми часто включають ознаки анемії, такі як втома та блідість. Через посилений гемоліз, викликаний порушенням утворення еритроцитів, жовтяниця також може бути симптомом. Тому також може бути корисним ретельний дерматологічний огляд. Інші скарги можуть включати периферичну нейропатію, глосит, діарею, головні болі та нервово-психічні розлади.

При отриманні повного анамнезу захворювань шлунково-кишкового тракту важливо шукати в анамнезі целіакію або Хворобу Крона. Будь-яка хірургічна історія гастректомії або резекції кишки, особливо резекції клубової кишки, повинна збільшити підозру на дефіцит В12. Крім того, з анамнезу життя можна виявити, що пацієнт перейшов на сувору веганську дієту протягом останніх кількох років, що також посилить підозру щодо дефіциту B12.

У більш важких випадках хвороба може прогресувати, вражаючи нервову систему. Неврологічні особливості пов’язані з патологією периферичних і зорових нервів, задніх і бічних стовпів спинного мозку (підгостра комбінована дегенерація) і головного мозку.

У більшості пацієнтів спостерігаються ознаки ураження периферичної нервової системи (ПНС) або спинного мозку, але ступінь ураження ПНС залишається неясним, частково тому, що як нейропатія, так і мієлопатія можуть спричиняти порушення відчуття вібрації, атаксію та парестезії. Об’єктивні сенсорні аномалії зазвичай є наслідком ураження заднього стовпа і рідше – захворюванням ПНС.

Як згадувалося вище, підгостра комбінована дегенерація спинного мозку може бути результатом дефіциту B12, що спричиняє пошкодження різних сегментів спинного мозку. Повний неврологічний огляд повинен оцінити наявність деменції, периферичної нейропатії, атаксії та втрати пропріоцепції. Обстеження психічного стану також може бути корисним для оцінки будь-яких нейропсихіатричних змін.

Хоча клінічні ознаки дефіциту вітаміну B-12 можуть складатися з класичної тріади слабкості, болю в язику та парестезії, зазвичай це не основні симптоми.

Початок є підгострим або поступовим, хоча були описані більш гострі перебіги, зокрема після впливу N2O.

Часто неврологічна симптоматика починається з відчуття холоду, оніміння або стиснення в кінчиках пальців ніг, а потім у кінчиках пальців рук, рідко з болю. Одночасне ураження рук і ніг є рідкісним, а початок у руках – ще рідше. Парестезії є висхідними і іноді охоплюють тулуб, що призводить до відчуття стиснення в животі та грудній клітці. У пацієнтів без лікування може розвинутися слабкість кінцівок і атаксія.

У 1991 році Healton та інші провели детальне неврологічне обстеження 143 пацієнтів з дефіцитом вітаміну B-12; 74% мали неврологічні симптоми:

  • Ізольоване оніміння або парестезії були присутні у 33%.
  • Аномалії ходи мали місце у 12%.
  • Психіатричні або когнітивні симптоми були відзначені у 3%.
  • Візуальні симптоми спостерігалися у 0,5%. Симптоми включають підгостре прогресуюче зниження гостроти зору, зазвичай спричинене двосторонньою нейропатією зорового нерва та рідко – псевдопухлиною головного мозку або невритом зорового нерва.
  • Рідкісні вегетативні особливості включають ортостаз, сексуальну дисфункцію та нетримання кишечника та сечового міхура.
  • Інші симптоми включають запаморочення та порушення смаку та нюху.
  • Безсимптомні неврологічні прояви можна виявити за допомогою соматосенсорних викликаних потенціалів.
  • Неневрологічні симптоми, деякі з яких можуть також відображати ураження вегетативної нервової системи, були присутні у 26%.
    • Конституційні симптоми, включаючи анорексію та втрату ваги, спостерігалися у 50%. Субфебрильна температура, яка зникає після лікування, спостерігалася в 33% випадків. Інші симптоми включають втому та нездужання.
    • Серцево-судинні симптоми включають синкопе, задишку, ортопное, серцебиття та стенокардію.
    • Симптоми з боку шлунково-кишкового тракту включають печію, метеоризм, запор, діарею, біль у язику та раннє відчуття насичення.

У проспективному дослідженні 57 пацієнтів із неврологічним синдромом дефіциту вітаміну B-12 поширені синдроми включали мієлоневропатію (n=25), мієлопатію (n=14), мієлонейроенцефалопатію (n=13), мієлоенцефалопатію (n=4) і поведінкові порушення (n=1).

Нейропсихіатричні прояви, такі як нещодавня втрата пам’яті зі зниженою концентрацією уваги та іншими нормальними когнітивними функціями, депресія, гіпоманія, параноїдний психоз зі слуховими або зоровими галюцинаціями (мегалобластне божевілля), насильницька поведінка, зміни особистості, притуплений афект та емоційна відповідальність, були зареєстровані у 8 % пацієнтів.

Очні знахідки включали цекоцентральну скотому і виникали в 0,5% випадків. Також описували атрофію зорового нерва, ністагм, малі реактивні зіниці та хіазматичне ураження, що викликають бітемпоральну геміанопію.

Оцінка функції 12 пар черепних нервів:

  1. Нюховий нерв
  • Дослідження нюху (дьоготь, кава, оцет, амоній або готові набори для перевірки нюху)
  1. Зоровий нерв
  • Гострота зору (чи може пацієнт побачити зображення на екрані, порахувати пальці з певної відстані, сприймати світло)
  • Поля зору (конфронтаційний тест або, за потреби, направлення до офтальмолога для визначення полів зору)
  1. Окоруховий нерв
  • Реакція зіниць, рухи очних яблук, птоз, диплопія
  1. Блоковий нерв
  • Рухи очних яблук: очне яблуко відстає при погляді вниз на стороні ушкодження, диплопія
  1. Трійчастий нерв
  • Дослідження чутливості на обличчі окремо з обох боків та на рівні кожної з трьох гілок (очного, верхньощелепного та нижньощелепного нерва)
  1. Відвідний нерв
  • Ураження викликає іпсилатеральне порушення відведення очного яблука назовні за середню лінію, двоїння (диплопію)
  1. Лицевий нерв
  • Можливість нахмуритись, наморщити ніс, свистіти та усміхнутись
  • Парез мімічних м’язів нижньої частини обличчя з одного боку (асиметрія у ділянці рота) є ознакою центрального ураження.
  • Повний парез м’язів половини обличчя вказує на ураження периферичних нервів
  1. Присінково-завитковий нерв
  • Оцінка рівноваги
  • В позі Ромберга пацієнт стоїть прямо, ступні разом, очі заплющені, руки випрямлені перед собою з повернутими догори долонями. Окрім дисфункції черепно-мозкових нервів, можуть бути інші причини порушення рівноваги.
  • Тест Унтербергера (маршова проба) – пацієнт крокує на місці з заплющеними очима, роблячи по 25 кроків кожною ногою. Можлива ротація (понад 45°) відносно осі тіла відбувається в бік ураженого внутрішнього вуха
  • Ністагм зазвичай спостерігається при гострому нападі запаморочення, коли очі слідкують за рухомим об’єктом.
  • Завитковий нерв: аудіометрія, тест Вебера
  1. Язикоглотковий нерв
  • Глотковий рефлекс
  1. Блукаючий нерв
  • Осиплість голосу, дисфагія
  1. Додатковий нерв
  • Не може знизувати плечем на стороні ураження
  • Утруднений поворот голови при протидії
  1. Під’язиковий нерв
  • Попросити пацієнта висунути язика
  • При ураженні верхнього мотонейрона язик відхиляється в протилежний бік.
  • При ушкодженні нижнього мотонейрона язик відхиляється у бік ураження.
  • Оцінка координації
  • Виявлені порушення свідчать про ураження мозочка
  • Адіадохокінез: це здатність швидко виконувати ритмічні альтернуючі рухи, що повторюються.
  • Пальце-носова та п’ятково-колінна проби: вказують на порушення здатності оцінювати амплітуду рухів
  • Тест: пронація з опусканням
    • Тест полягає в утриманні перед собою на рівні плечей випрямлених рук з повернутими догори долонями, заплющивши очі. Руки повільно одночасно опускаються вниз. Якщо одна рука опускається швидше за іншу, або відбувається її пронація, це ознака порушення з боку пірамідного шляху.
  • Оцінка сили м’язів
    • Зазвичай оцінюють силу лише великих груп м’язів з метою виявлення можливої асиметрії між правою та лівою сторонами. Пацієнту можна запропонувати потиснути одночасно обома руками руки дослідника. Крім того, великі м’язи верхніх та нижніх кінцівок досліджуються окремо шляхом опору розгинальним та згинальним рухам, який створює дослідник. В якості результату цього тесту зазвичай вказують, чи зміг пацієнт подолати опір дослідника.
    • У пацієнтів з парезами оцінюється можливість подолати земне тяжіння та здатність без допомоги утримувати підняту кінцівку у повітрі протягом декількох секунд. Функції та силу м’язів кінцівок завжди необхідно оцінювати порівнюючи два протилежні боки.
  • Оцінка тонусу м’язів
  • Спастичність
  • Тонус м’язів, який наростає або поступово під час пасивних рухів, або подібно до складного ножа (найбільший опір відчувається на початку руху).
  • Ознака ураження пірамідного шляху
  • Ригідність
  • Підвищений тонус, що зберігається постійно протягом усього пасивного руху.
  • Якщо спостерігається ригідність за типом зубчастого колеса (відчувається як короткі, уривчасті рухи під час згинання розслабленої кінцівки). Найбільш помітно, якщо під час тесту виконувати рухи протилежною кінцівкою.
  • Ознака ураження екстрапірамідної системи.

Оцінка рефлексів

Оцінка чутливості

  • Перевіряється симетрично з обох боків на обличчі, нижніх та верхніх кінцівках, та – у разі потреби – на рівні тулуба. Причину та вид порушення чутливості можна визначити оцінивши локалізацію та вид порушення чутливості.
  • Больова та температурна чутливість
  • Температурну чутливість можна перевіритись доторкаючись до шкіри пробірками з холодною та теплою водою
  • Вібраційна та м’язово-суглобова чутливість
  • М’язово-суглобова чутливість перевіряється шляхом зміщення пальців ніг вгору або вниз.
  • Вібраційна чутливість перевіряється за допомогою камертона, встановленого на кісткові виступи верхньої та нижньої кінцівки.
  • Відчуття дотику перевіряється під час легкого дотику до шкіри ватною кулькою або пучками пальців.

Призначення лабораторного обстеження

  1. Загальний аналіз крові (обов’язково)
  2. Загальний аналіз сечі (не обов’язково, призначається згідно показів)
  3. Визначення рівня глюкози (обов’язково)
  4. Печінкові проби: АЛТ, АСТ, лужна фосфатаза, гама-глутамілтрансфераза, білірубін та його фракції, лактатдегідрогеназа (обов’язково)
  5. Креатинін з подальшим визначенням ШКФ (обов’язково)
  6. Сироватковий рівень В12 (кобаламін) (обов’язково)
  7. Сироватковий рівень В9 (фолієва кислота) (обов’язково)
  8. Показники рівня сироваткового заліза та феритина (обов’язково)
  9. Тест на антитіла до парієтальних клітин, антитіла проти внутрішнього фактору Касла
  10. Оцінка рівня гастрину в сироватці крові
  11. Тест Шиллінга (не виконують для діагностики, застарілий метод)
  12. Визначення антитіл класів M, G (IgM, IgG) в крові до вірусу імунодефіциту людини (не обов’язково, призначається згідно діагностичних потреб)
  13. Електроліти (ризик гіпокаліємії при лікуванні)
  14. Визначення антитіл до блідої трепонеми (Treponema pallidum) (не обов’язково, призначається згідно діагностичних потреб)
  15. Визначення антигену (HBsAg) вірусу гепатиту B (Hepatitis B virus) (не обов’язково, призначається згідно діагностичних потреб)
  16. Визначення антитіл до вірусу гепатиту C (Hepatitis C virus) (не обов’язково, призначається згідно діагностичних потреб)
  17. Рівень свинцю в цільній крові (не обов’язково, призначається згідно діагностичних потреб)
  18. Для диференційного діагнозу з хворобою Лайма: серологічне дослідження (титр IgM/IgG до Borrelia burgdorferi), ПЛР для визначення ДНК Borrelia burgdorferi.
  19. Для диференційного діагнозу з розсіяним склерозом: аналіз спинномозкової рідини за допомогою електрофорезу на наявність олігоклональних IgG, визначення рівня нейрофіламентів легких ланцюгів в сироватці Nfl.
  20. Для диференційного діагнозу з тропічним спастичним парапарезом: серологічне дослідження сироватки крові та ліквору (виявлення антитіл до HTLV-1 (Т-лімфотропний вірус людини-1)), ПЛР на виявлення антигену вірусу HTLV-1 в лікворі.
  21. Рівень метилмалонової кислоти (не обов’язково, призначається згідно діагностичних потреб)
  22. Рівень гомоцистеїну (не обов’язково, призначається згідно діагностичних потреб)
  23. Аспіраційна біопсія та трепанобіопсія кісткового мозку (не обов’язково, призначається згідно діагностичних потреб)
  • Загальний аналіз крові (обов’язково)

Характерні зміни в крові:

При В12 дефіцитної анемії в аналізі крові виявляється макроцитарна, гіперхромна анемія, із збільшенням середнього обсягу еритроцитів (MCV), середнього вмісту гемоглобіну (MCH) в еритроцитах та вираженим анізо-пойкілоцитозом. Середня концентрація гемоглобіну в еритроцитах (МСНС) залишається в межах референтних значень. Характерними змінами в аналізі крові є базофільна пунктація еритроцитів, тільця Жоллі та кільця Кебота в еритроцитах, наявність овалоцитів та одиничних нормобластів. Абсолютна кількість ретикулоцитів знижена, тоді як відносна їх кількість може бути нормальною або підвищеною.

Визначення ретикулоцитарних індексів: відзначається збільшення середнього об’єму ретикулоцитів (макроретикулоцити), середнього вмісту гемоглобіну в ретикулоцитах і, часто, підвищення фракції незрілих ретикулоцитів. Ранньою ознакою дефіциту В12 є гіперсегментація ядер нейтрофілів, іноді нейтропенії. Часто спостерігається помірна тромбоцитопенія, рідко – глибока, зазвичай без геморагічного синдрому.

  • Загальний аналіз сечі (не обов’язково, призначається згідно показів)

Аналіз сечі є важливим і інформативним дослідженням в клінічній практиці. Сеча є водним розчином електролітів і органічних речовин. Основним компонентом сечі є вода (92-99%), в якій розчинено близько тисячі різних компонентів, багато з яких до цих пір повністю не охарактеризовані. Щодня з сечею з організму виділяється приблизно 50 – 70 сухих речовин, більшу частину яких становить сечовина і хлористий натрій. Склад сечі значно коливається навіть у здорових людей. Дослідження сечі проводиться з діагностичною метою і для контролю ефективності проведеного лікування. Загальний аналіз сечі включає визначення фізико-хімічних властивостей (прозорість, рН, відносна щільність), мікроскопію осаду, вивчення патологічних компонентів (білок, глюкоза, кетонові тіла, жовчні пігменти, кров).

  • Визначення рівня глюкози (обов’язково)

Необхідно для виключення цукрового діабету (ЦД)

  • Визначення печінкових проб (обов’язково)

При В12-дефіцитній анемії може спостерігатись помірне підвищення загального білірубіну за рахунок непрямої фракції. У біохімічному аналізі крові відзначається характерне, різке збільшення активності ЛДГ.

  • Креатинін з подальшим визначенням ШКФ (обов’язково)

Є кінцевим продуктом розпаду креатину, який грає важливу роль в енергетичному обміні м’язової та інших тканин. Концентрація креатиніну в крові залежить від його утворення і виведення. Його утворення безпосередньо залежить від стану м’язової маси. Креатинін виділяється нирками за допомогою клубочкової фільтрації, але, на відміну від сечовини, не реабсорбується. Оскільки на рівень креатиніну впливають стать, раса, маса тіла, характер харчування, наявність запальних захворювань і вік пацієнта, а також з урахуванням того, що його рівень в плазмі крові може залишатися в межах норми навіть при зниженні швидкості клубочкової фільтрації на 50%, рекомендується визначати швидкість клубочкової фільтрації за рівнем цистатіну С (метод має значно більшу чутливість у порівнянні з контролем рівня креатиніну).

  • Сироватковий рівень В12 (обов’язково)

Сироватковий B12 вище 300 пг/мл інтерпретується як нормальний. Пацієнти з рівнем В12 від 200 до 300 пг/мл вважаються, як ті, що мають граничні рівні, і подальше ферментативне тестування може бути корисним у діагностиці. Пацієнти з рівнем В12 нижче 200 пг/мл вважаються як ті, що мають дефіцит. Однак низький рівень B12 у сироватці крові не визначає етіологію дефіциту. Якщо етіологія невизначена, слід провести додаткові обстеження для визначення.

  • Сироватковий рівень В9 (обов’язково)

Дефіцит фолієвої кислоти також проявляється як макроцитарна анемія, і її часто плутають з дефіцитом B12.

  • Показники рівня сироваткового заліза та феритина (обов’язково)

При В12-дефіцитній анемії показники сироваткового заліза та феритину, як правило, високі. Однак у пацієнтів із синдромом мальабсорбції може спостерігатися поєднання дефіциту кобаламіну та заліза. У цих випадках типова лабораторна картина В12-дефіцитної анемії може нівелюватися, що перешкоджає своєчасній діагностиці захворювання та призводить до відтермінування призначення патогенетичної терапії. У таких випадках зростає діагностична значимість клінічної картини, анамнезу та інших діагностичних маркерів.

  • Тест на антитіла до парієтальних клітин, антитіла проти внутрішнього фактору Касла

Використовують для діагностики і підтвердження перніціозної анемії, аутоімунного гастриту, який є одним із різновидів атрофічного гастриту. Захворювання протікає на тлі вироблення власним імунітетом антитіл, які вражають парієтальні клітини шлунку, що викликає запальний процес і атрофію слизової шлунку.

Антитіла до парієтальних клітин присутні в 90% випадків. У пацієнтів старше 70 років 10% мають хибнопозитивний результат.

Антитіла проти внутрішнього фактору є у 60% пацієнтів. Вони більш специфічні, але менш чутливі. Якщо будь-яке з антитіл позитивне, діагноз підтверджується, і подальше тестування не потрібне.

  • Якщо антитіла негативні, необхідно оцінити рівень гастрину в сироватці крові, щоб перевірити на ахлоргідрію, яка пов’язана з перніціозною анемією.
  • Якщо антитіла підвищені, діагноз, ймовірно, перніціозна анемія.
  • Оцінка рівня гастрину в сироватці крові

Гастрин – гормон, який впливає на процес травлення. Підвищення рівня гастрину в крові може вказувати на хворобу Аддісона-Бірмера, синдром Золлінгера-Еллісона або виразкову хворобу шлунку і дванадцятипалої кишки. Спровокувати посилене вироблення гормону може тривалий прийом препаратів для лікування печії та рефлюксу (ГЕРХ) (інгібітори протонної помпи, антациди).

До появи інших тестів на перніціозну анемію використовувався тест Шиллінга, щоб визначити, чи здатна людина з дефіцитом вітаміну B12 засвоювати вітамін B12 пероральним шляхом. Тест включав прийом пероральної дози міченого радіоактивним ізотопом вітаміну В12 з внутрішнім фактором для сприяння всмоктуванню, або без нього, і великої парентеральної дози звичайного вітаміну В12 для насичення білків, що зв’язують вітамін В12. Це призводило до масивного виведення надлишку вітаміну B12. При нормальному всмоктуванні мічений радіоактивним ізотопом вітамін В12 виділяється з сечею у кількості не менше 10% від поглинутого у перші 24 години.

Тест Шиллінга може бути хибним у пацієнтів з ахлоргідрією, у яких вітмані В12 не всмоктується з їжі, однак нормально засвоюється з таблетки.

  • Визначення антитіл класів M, G (IgM, IgG) в крові до вірусу імунодефіциту людини (не обов’язково, призначається згідно діагностичних потреб)

CITO TEST HIV 1/2 є швидким тестом для якісного виявлення сумарних антитіл (IgM та IgG) до ВІЛ до 1 та 2 типів в цільній крові, сироватці або плазмі крові людини з метою діагностики ВІЛ-інфекції. Збудником захворювання на ВІЛ-інфекцію є вірус імунодефіциту людини (ВІЛ). За сучасними уявленнями ВІЛ відноситься до родини ретровірусів, підродини лентівірусів. На сьогодні виділені два типи вірусу: ВІЛ-1 та ВІЛ-2, які мають певні відмінності між собою як у геномах, так і в антигенній структурі їх білків. ВІЛ-інфекція розвивається після проникнення вірусу до організму людини. Після інфікування людини через 1,5-2 місяці, а у певної частини людей через 6 або 9, або 12 місяців, в організмі з’являються антитіла до різних білків вірусу. Визначення антитіл до ВІЛ у сироватці, плазмі та цільній крові є найбільш ефективним та розповсюдженим методом діагностики ВІЛ-інфекції. Завдяки розбіжностям біологічного характеру, серологічної активності та структури геному при виявленні ВІЛ як 1-го, так і 2-го типів спостерігається антигенна перехресна реактивність. Більшість ВІЛ-2 позитивних зразків крові будуть позитивними при використанні тестів на ВІЛ 1-го типу.

  • Електроліти (ризик гіпокаліємії при лікуванні)

Електроліти відносяться до мінеральних сполук, що здатні проводити електричний заряд. У тканинах та крові вони знаходяться у вигляді розчинів солей, допомагають транспортуванню живильних речовин у клітини та відводу продуктів обміну із клітин.

Аналіз крові на електроліти дозволяє оцінити водно-електролітний баланс, кислотно-основну рівновагу та дію осмотичного тиску в плазмі крові. Окрім цього, правильне співвідношення елементів – один із основних аспектів здоров’я людини. Макро- та мікроелементи приймають участь у всіх біохімічних процесах в організмі.

У хворих із тяжким дефіцитом вітаміну В12 на початку лікування може розвинутись гіпокаліємія як наслідок споживання калію для утворення нових клітин.

  • Визначення антитіл до блідої трепонеми (Treponema pallidum) (не обов’язково, призначається згідно діагностичних потреб)

Антитіла сумарні до Treponema Pallidum- дослідження на  виявлення сумарних антитіл класу M та G до збудника сифілісу, яке може використовуватись як ефективний надчутливий скринінговий тест для діагностики раннього інфікування сифілісом.  Антитіла класу IgG з’являються в гострий період захворювання і можуть зберігатися у пацієнтів до 20 років і більше. Тест дозволяє оцінити ефективність проведеного лікування. Аналіз проводиться з метою виявлення Treponema pallidum (блідої трепонеми) – бактерії, яка викликає сифіліс – венеричне інфекційне захворювання, яке найчастіше передається статевим шляхом, наприклад, при прямому контакті з сифілітичною виразкою (твердим шанкром), також можливе внутрішньоутробне зараження.

  • Визначення антигену (HBsAg) вірусу гепатиту B (Hepatitis B virus) (не обов’язково, призначається згідно діагностичних потреб)

Лабораторний аналіз крові для виявлення одного з маркерів гепатиту В. Це інфекційне захворювання печінки, викликане вірусом гепатиту В (HBV), є дуже поширеним, щорічно забираючи життя понад півмільйона людей по всьому світу. Вірус не передається побутовим або повітряно-крапельним шляхом – інфікування відбувається з кров’ю або іншими біологічними рідинами. У нашій країні найбільш частими способами зараження є використання нестерильних медичних інструментів, незахищений секс і вертикальна передача (від матері до дитини під час пологів). Пацієнти дуже часто не знають про те, що інфіковані – це полегшує подальшу передачу вірусу. Гепатит часто проходить в легкій формі, не турбуючи пацієнта відчутними симптомами – такий перебіг триває кілька тижнів. Після цього хвороба переходить в хронічну стадію, створюючи сприятливі умови для цирозу печінки або розвитку в ній злоякісних новоутворень. Лабораторно гепатит В визначається в крові декількома методами: шукають антитіла до нього, сам вірус або антигени (білкові частинки вірусу). HbsAg (поверхневий антиген) – це білкові з’єднання з поверхні вірусу гепатиту В. При його реплікації в ураженій клітині, HbsAg починає надходити в кровотік. За гострого гепатиту В поверхневий антиген можна виділити через 3-5 тижнів з моменту зараження, як правило, за 1-2 тижні до появи перших симптомів. Після появи симптомів HbsAg виявляється в крові ще протягом 2-3 тижнів. У разі хронічного перебігу хвороби, антиген присутній в крові на постійній основі.

  • Визначення антитіл до вірусу гепатиту C (Hepatitis C virus) (не обов’язково, призначається згідно діагностичних потреб)

Збудник гепатиту С- РНК вмісний вірус, що  відноситься до сімейства Flaviviridae. Дослідження для виявлення збудника гепатиту C (HCV), під час якого за допомогою методу полімеразної ланцюгової реакції в реальному часі (РТ-ПЛР) визначається наявність генетичного матеріалу (РНК) вірусу в крові. Генетичний матеріал вірусу можна виявити методом ПЛР через 10-12 днів після інфікування – у цей період специфічні антитіла, що утворюються через кілька місяців після зараження, відсутні та біохімічні показники функції печінки знаходяться в межах норми. Якісне визначення вірусу гепатиту С дає змогу підтвердити факт інфікування чи загибелі віруса. Це особливо важливо під час ранньої діагностики вірусного гепатиту С та контролю за противірусною терапією.

  • Рівень свинцю в цільній крові (не обов’язково, призначається згідно діагностичних потреб)

Для диференційної діагностики свинцевої інтоксикації, для диференціальної діагностики ймовірних причин отруєння хімічними речовинами (з одночасним визначенням рівня інших токсичних металів), для моніторингу надлишкового впливу свинцю на організм людини в умовах виробництва.

  • Для диференційного діагнозу з хворобою Лайма:

Серологічне дослідження (титр IgM/IgG до Borrelia burgdorferi), ПЛР для визначення ДНК Borrelia burgdorferi.

  • Для диференційного діагнозу з розсіяним склерозом:

Аналіз спинномозкової рідини за допомогою електрофорезу на наявність олігоклональних IgG, визначення рівня нейрофіламентів легких ланцюгів (Nfl) в сироватці.

  • Для диференційного діагнозу з тропічним спастичним парапарезом:

Серологічне дослідження сироватки крові та ліквору (виявлення антитіл до HTLV-1 (Т-лімфотропний вірус людини-1)), ПЛР на виявлення антигену вірусу HTLV-1 в лікворі.

  • Рівень метилмалонової кислоти (не обов’язково, призначається згідно діагностичних потреб)

У пацієнтів з дефіцитом B12, рівні метилмалонової кислоти будуть накопичуватися, оскільки вона не може бути перетворена в сукциніл-КоА. Існує гіпотеза, що підвищений рівень метилмалонової кислоти разом із підвищеним рівнем гомоцистеїну сприяє пошкодженню мієліну, що пояснює неврологічні порушення, такі як невропатія та атаксія, які спостерігаються у цих пацієнтів. Пошкодження мієліну призводить до стану, відомого як підгостра комбінована дегенерація спинного мозку.

  • Рівень гомоцистеїну (не обов’язково, призначається згідно діагностичних потреб)

При дефіциті В12 гомоцистеїн не може перетворюватися на метіонін, і, таким чином, метилтетрагідрофуран не може перетворюватися на тетрагідрофуран. В результаті чого накопичується  гомоцистеїн, і не можуть утворюватися піримідинові основи, що сповільнює синтез ДНК і викликає мегалобластну анемію.

  • Аспіраційна біопсія та трепанобіопсія кісткового мозку (не обов’язково, призначається згідно діагностичних потреб)

Характерною діагностичною ознакою В12 дефіцитної анемії служить підвищена клітинність кісткового мозку та велика кількість мегалобластів, які найчастіше мають химерну форму ядра. Типовими морфологічними ознаками є також наявність гігантських мієлоцитів, метамієлоцитів, паличкоядерних нейтрофілів (гранулоцитів), а також гіперсегментація ядер нейтрофілів.

Призначення інструментальних методів обстеження

  1. Ультразвукова діагностика органів черевної порожнини
  2. Фіброгастродуоденоскопія з біопсією (ФГДС)
  3. Колоноскопія
  4. Електроміографія
  5. Електроенцефалографія
  6. Електрокардіографія (ЕКГ) (обов’язково)
  7. Рентгенографія органів грудної клітки (обов’язково)
  8. МРТ головного мозку
  9. МРТ спинного мозку
  10. Аспірація кісткового мозку для гістологічного дослідження
  • Ультразвукове дослідження (УЗД) органів черевної порожнини

Для діагностики супутньої патології; спленомегалія характерна знахідка при В12-дефіцитній анемії.

  • Фіброгастродуоденоскопія (ФГДС) з біопсією

Для виявлення патології шлунково-кишкового тракту, як причини порушення всмоктування вітаміну В12.

Ендоскопічний вигляд хронічного атрофічного гастриту є нормальним на ранніх стадіях захворювання. Лише у випадках значної атрофії складки сплющуються і видно підслизові судини. Слизова оболонка може виглядати псевдополіпозною, оскільки поліпоподібні ділянки являють собою острівці збереженої слизової оболонки, що прилягає до ділянок атрофії.

Біопсія є найбільш надійним методом діагностики метапластичного атрофічного гастриту та діагностики H. pylori. Оцінка тяжкості атрофії шлунка та визначення підтипу хронічного атрофічного гастриту вимагає картування біопсії шлунка з достатньою кількістю біоптатів із певних ділянок.

  • Колоноскопія

Для виявлення патології товстого кишківника (зокрема, запальні захворювання кишківника).

  • Електроміографія (ЕМГ)

Результати дослідження нервової провідності (NCS)/ЕМГ такі:

  • Ознаки периферичної нейропатії. Аксональна сенсомоторна полінейропатія присутня до 80%. Рідше зустрічаються демієлінізуючі або змішані форми.
  • Типовими ознаками є зниження швидкості проведення та моторної або сенсорної амплітуди та денервація на ЕМГ.
  • Зниження швидкості провідності рухових нервів, відсутність або зниження сенсорних потенціалів і фібриляції в дистальних м’язах, що вказує на змішане демієлінізуюче-аксональне захворювання при дефіциті вітаміну B12 і нейропатії.
  • Демієлінізуюча полінейропатія;
  • Сенсорні нерви зазвичай уражаються сильніше, ніж рухові нерви, і сильніше уражені дистально, ніж проксимально. Повідомлялося про блокаду проксимальної фокальної провідності, яка зникала після лікування.
  • Електроенцефалографія (ЕЕГ)

Результати електроенцефалографії (ЕЕГ) можуть бути нормальними або виявляти неспецифічне уповільнення. Результати ЕЕГ під час спостереження можуть покращитися у відповідь на лікування.

  • Електрокардіографія (ЕКГ)

Для діагностики ритму та провідності, вимірювання електричної активності серця.

  • Рентгенографія органів грудної клітки

Для виявлення супутньої патології.

  • Магнітно-резонансна томографія (МРТ) головного та спинного мозку

МРТ головного мозку може показати гіперінтенсивність T2 і FLAIR у білій речовині головного мозку та навколо четвертого шлуночка.

МРТ головного мозку немовлят з дефіцитом вітаміну B12 може виявити затримку мієлінізації.

У пацієнтів із мієлопатією МРТ спинного мозку може виявити регіональну гіперінтенсивність Т2 та інверсію, ослаблену рідиною (FLAIR), головним чином у задніх відділах грудної клітки з можливим поширенням на стовбур мозку. У хворих з хронічним захворюванням спостерігається атрофія спинного мозку.

  • Аспірація кісткового мозку для гістологічного дослідження

Аспірація кісткового мозку для гістологічного дослідження може бути проведена.

  • Гістологія нервової системи

Класична картина – підгостра комбінована дегенерація спинного мозку з залученням дорсальних стовпів і кортико-спинномозкових шляхів. Ураження зосереджені в шийному і верхньому грудному відділах канатика та великому мозку.

  • Спинний мозок
    • Макроскопічно: може бути зменшеним у передньозадньому діаметрі. Задні і бічні стовпчики можуть бути сіро-білого кольору.
    • Мікроскопічно: мультифокальні вакуолізовані та демієлінізовані ураження існують у білій речовині задніх і бічних стовпів. На початку мієлінові оболонки набрякають, але аксони виглядають нормальними; переважно уражаються найбільші волокна. Демієлінізація починається в центрі задніх стовпів верхнього грудного канатика. Потім ураження поширюються латерально та краніально до бічних кортикоспінальних шляхів у шийних сегментах та мозковій речовині. Характерними є розпад мієліну, пінисті макрофаги та іноді лімфоцити, переважно в периваскулярному місці. У міру збільшення демієлінізації та вакуолізації аксони дегенерують. Гліоз може бути присутнім у старих ураженнях.
    • Результати електронної мікроскопії використовувалися лише на приматах, а не на людях. У моделі мавпи-резуса задній і латеральний відділи спинного мозку демонструють дегенерацію мієліну, що характеризується відділенням мієлінових пластинок і утворенням внутрішньомієлінових вакуолей, що призводить до повного руйнування мієлінової оболонки, а пізніше до дегенерації та втрати аксонів і гліозу.
    • Мієлопатія, пов’язана з дефіцитом вітаміну B-12, практично не відрізняється від вакуолярної мієлопатії при СНІДі, яка також характеризується вакуолізацією між мієліновими оболонками, що супроводжується інфільтрацією макрофагами. Однак наявність багатоядерних гігантських клітин характерна для СНІДу, а не для дефіциту вітаміну B-12.
    • Головний мозок
    • Макроскопічно: мозок виглядає нормальним.
    • Мікроскопічно: знахідки нагадують патологію спинного мозку з мізерними невеликими периваскулярними вогнищами демієлінізації в білій речовині з набряком мієліну та дегенерацією аксона. Зоровий нерв зазвичай демонструє дегенерацію, переважно в папіломакулярних пучках.
  • Периферична нервова система
    • На відміну від результатів ЕМГ, які вказують на переважно аксональну або змішану аксонально-демієлінізуючу нейропатію, гістологічне дослідження передбачає або первинну демієлінізуючу, або аксональну нейропатію з вторинною демієлінізацією. Однак більшість досліджень проводилися до введення напівтонких волокон та електронної мікроскопії.
    • Біопсія переднього великогомілкового нерва зафіксувала втрату мієлінової оболонки без втрати аксонів.
    • Біопсія суральної оболонки виявила втрату мієлінізованих волокон і відсутність демієлінізації в волокнах, що піддаються дражненню, що вказує на вторинну демієлінізацію.
    • Патологія краще описана на тваринних моделях. У щурів з дефіцитом кобаламіну електронна мікроскопія виявила інтрамієліновий та ендоневральний набряк із відсутністю або мінімальним пошкодженням аксонів (зворотним при введенні кобаламіну) у нервах, гангліях дорсальних корінців, а також вентральних і дорсальних корінцях.

Встановлення клінічного діагнозу

  1. Визначення виду анемії згідно даних обстеження
  2. Проведення диференційного діагнозу
  3. Визначення ступеню тяжкості анемії
  4. Визначення ускладнень анемії
  5. Формулювання клінічного діагнозу

Визначення виду анемії згідно даних обстеження

Класифікація анемій згідно МКХ-10:

(D50-D53) Аліментарні анемії

  • (D50.8)      Залізодефіцитна анемія
  • (D50.0)      Залізодефіцитна анемія вторинна внаслідок крововтрати (хронічної)
  • (D50.1)      Сидеропенічна анемія
  • (D50.8)      Інші залізодефіцитні анемії
  • (D50.9)      Залізодефіцитна анемія, неуточнена
  • (D51)                  Вітамін В12-дефіцитна анемія
  • (D51.0)      Вітамін В12-дефіцитна анемія, обумовлена недостатністю внутрішнього фактору
  • (D51.1)      Вітамін В12-дефіцитна анемія, внаслідок селективної вітамін В12-мальабсорбції з протеїнурією
  • (D51.2)      Дефіцит транскобаламіна II
  • (D51.3)      Інші вітамін В12-дефіцитні аліментарні анемії
  • (D51.8)      Інші вітамін В12-дефіцитні анемії
  • (D51.9)      Вітамін В12-дефіцитна анемія, неуточнена
  • (D52)                   Фолат-дефіцитна анемія
  • (D52.0)      Фолат-дефіцитна аліментарна анемія
  • (D52.1)      Медикаментозна фолат-дефіцитна анемія
  • (D52.8)      Інші фолат-дефіцитні анемії
  • (D52.9)      Фолат-дефіцитна анемія, неуточнена
  • (D53)                   Інші аліментарні анемії
  • (D53.0)      Білково-дефіцитна анемія
  • (D53.1)      Інші мегалобластичні анемії, не класифіковані в інших рубриках
  • (D53.2)      Цинготна анемія
  • (D53.8)      Інші уточнені аліментарні анемії
  • (D53.09)    Аліментарна анемія, неуточнена

(D55-D59) Гемолітичні анемії

  • (D55)                   Анемія внаслідок порушень ферментів
  • (D55.0)      Анемія внаслідок недостатності глюкозо-6-фосфат дегідрогенази (Г6ФД)
  • (D55.1)      Анемія внаслідок інших порушень обміну глутатіона
  • (D55.2)      Анемія внаслідок порушень гліколітичних ферментів
  • (D55.3)      Анемія внаслідок порушень обміну нуклеотидів
  • (D55.8)      Інші анемії внаслідок порушень ферментів
  • (D55.9)      Анемія внаслідок ферментного порушення, неуточнена
  • (D56)                  Таласемія
  • (D56.0)      Альфа-таласемія
  • (D56.1)      Бета-таласемія
  • (D56.2)      Дельта-бета таласемія
  • (D56.3)      Таласемічна ознака
  • (D56.4)      Спадкова персистенція фетального гемоглобіну (СПФГ)
  • (D56.8)      Інші таласемії
  • (D56.9)      Таласемія, неуточнена

(D57) Серпоподібно-клітинні порушення

  • (D57.0)      Серпоподібноклітинна анемія з кризами
  • (D57.1)      Серпоподібноклітинна анемія без кризів
  • (D57.2)      Подвійні гетерозиготні серпоподібноклітинні порушення
  • (D57.3)      Серпоподібноклітинна ознака
  • (D57.8)      Інші серпоподібноклітинні порушення

(D58) Інші спадкові гемолітичні анемії

  • (D58.0)      Спадковий сфероцитоз
  • (D58.1)      Спадковий еліптоцитоз
  • (D58.2)      Інші гемоглобінопатії
  • (D58.8)      Інші спадкові гемолітичні анемії
  • (D58.9)      Спадкова гемолітична анемія, неуточнена
  • (D59)                   Набута гемолітична анемія
  • (D59.0)      Медикаментозна аутоімунна гемолітична анемія
  • (D59.1)      Інші аутоімунні гемолітичні анемії
  • (D59.2)      Медикаментозна неаутоімунна гемолітична анемія
  • (D59.3)      Гемолітично-уремічний синдром
  • (D59.4)      Інші неаутоімунні гемолітичні анемії
  • (D59.5)      Нічна пароксизмальна гемоглобінурія (Маркіафави-Мікелі)
  • (D59.6)      Гемоглобінурія внаслідок гемолізу, пов’язаного з іншими зовнішніми причинами
  • (D59.8)      Інші набуті гемолітичні анемії
  • (D59.9)      Набута гемолітична анемія, неуточнена

(D60-D64) Апластичні та інші анемії

  • (D60)                  Набута чиста еритроцитарна аплазія (еритробластопенія)
  • (D60.0)      Хронічна набута чиста еритроцитарна аплазія
  • (D60.1)      Транзиторна набута істинна еритроцитарна аплазія
  • (D60.8)      Інші набуті істинні еритроцитарні аплазії
  • (D60.9)      Набута чиста еритроцитарна аплазія, неуточнена
  • (D61)                  Інші апластичні анемії
  • (D61.0)      Конституціональна апластична анемія
  • (D61.1)      Апластична анемія, викликана лікарськими препаратами
  • (D61.2)      Апластична анемія, викликана іншими зовнішніми агентами
  • (D61.3)      Ідіопатична апластична анемія
  • (D61.8)      Інші уточнені апластичні анемії
  • (D61.9)      Апластична анемія, неуточнена

(D62) Гостра постгеморагічна анемія

  • (D63)                   Анемія при хронічних хворобах, класифікованих в інших рубриках
  • (D63.0)      Анемія при новоутворенні (С00-D48+)
  • (D63.8)      Анемія при інших хронічних хворобах, класифікованих в інших рубриках
  • (D64)                   Інші анемії
  • (D64.0)      Спадкова сидеробластна анемія
  • (D64.1)      Вторинна сидеробластна анемія внаслідок хвороби
  • (D64.2)      Вторинна сидеробластна анемія, викликана медикаментами або токсинами
  • (D64.3)      Інші сидеробластні анемії
  • (D64.4)      Вроджена дисеритропоетична анемія
  • (D64.8)      Інші уточнені анемії
  • (D64.9)      Анемія, неуточнена

(D65-D69) Порушення згортання крові, пурпура та інші геморагічні стани

  • (D65)                   Дисемінована внутрішньосудинна коагуляція (синдром дефібринізації)
  • (D66)                   Спадкова недостатність фактора VIII
  • (D67)                   Спадкова недостатність фактора IX
  • (D68)                   Інші порушення згортання крові
  • (D68.0)      Хвороба Віллебранда-Юргенса
  • (D68.1)      Спадковий дефіцит фактора XI
  • (D68.2)      Спадковий дефіцит інших факторів згортання крові
  • (D68.3)      Геморагічне порушення, обумовлене циркулюючими антикоагулянтами
  • (D68.4)      Набутий дефіцит фактора коагуляції
  • (D68.8)      Інші уточнені порушення згортання крові
  • (D68.9)      Порушення згортання крові, неуточнене

(D69) Пурпура та інші геморагічні стани

  • (D69.0)      Алергічна пурпура
  • (D69.1)      Якісні зміни тромбоцитів
  • (D69.2)      Інша нетромбоцитопенічна пурпура
  • (D69.3)      Ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура
  • (D69.4)      Інша первинна тромбоцитопенія
  • (D69.5)      Вторинна тромбоцитопенія
  • (D69.6)      Тромбоцитопенія, неуточнена
  • (D69.8)      Інші уточнені геморагічні стани
  • (D69.9)      Геморагічний стан, неуточнений

(D70-D77) Інші хвороби крові та кровотворних органів

  • (D70)         Агранулоцитоз
  • (D71)         Функціональні порушення поліморфноядерних нейтрофілів
  • (D72)         Інші порушення лейкоцитів
  • (D72.0)      Генетичні аномалії лейкоцитів
  • (D72.1)      Еозинофілія
  • (D72.8)      Інші уточнені порушення лейкоцитів
  • (D72.9)      Порушення лейкоцитів, неуточнене

Диференційна діагностика

  1. Свинцева інтоксикація
  2. Сифіліс
  3. ВІЛ-мієлопатія
  4. Розсіяний склероз
  5. Мієлопатія, асоційована з дефіцитом фолієвої кислоти
  6. Мієлопатія, асоційована зі зловживанням закису азоту
  7. Хвороба Лайма
  8. Тропічний спастичний парапарез

Визначення ступеню тяжкості В12- дефіцитної анемії

Градація анемій за рівнем гемоглобіну в крові (за ВООЗ):

  • Ступінь 1 (легка форма анемії): 10 г/дл
  • Ступінь 2 (помірна анемія): 7-10 г/дл
  • Ступінь 3 (тяжка анемія): нижче 7 г/дл

Визначення ускладнень анемії

  • Серцева недостатність через анемію
  • Тяжкий неврологічний дефіцит, що призводить до інвалідності
  • Ризик раку шлунка
  • Ризик розвитку аутоімунного розладу, наприклад діабету 1 типу, міастенії, хвороби Хашимото або ревматоїдного артриту

Ускладнення В12-дефіцитної анемії.

Ускладненнями В12-дефіцитної анемії є гіпоксія органів та тканин (в першу чергу страждають головний мозок та серце), синдром мальабсорбції внаслідок атрофії слизової оболонки шлунка та кишечнику, грубі неврологічні порушення (наприклад, нижній спастичний парапарез) внаслідок фунікулярного мієлозу.

  • Серцева недостатність через анемію
  • Тяжкий неврологічний дефіцит, що призводить до інвалідності
  • Ризик раку шлунка
  • Ризик розвитку аутоімунного розладу, наприклад діабету 1 типу, міастенії, хвороби Хашимото або ревматоїдного артриту

Пацієнти з перніціозною анемією мають підвищений ризик розвитку карциноми шлунка, колоректальної аденокарциноми та карциноїдних пухлин і потребують моніторингу.

Консультації

  1. Гастроентеролог (консультація виявлення та лікування захворювань ШКТ; для контролю симптомів, профілактики ускладнень лікування з боку ШКТ)
  2. Гематолог (призначення та моніторинг ефективності лікування, оцінка переносимості терапії)
  3. Офтальмолог (виявлення та лікування патології органа зору)
  4. Невролог (оцінка неврологічного дефіциту, призначення лікування)
  5. Психіатр (виявлення та лікування тривожного розладу, депресії)
  6. Психотерапевт (оцінка ментального здоров’я, психологічний супровід пацієнта протягом лікування)

Призначення лікування

  1. Немедикаментозне лікування
  2. Медикаментозне лікування В12-дефіцитної анемії
  3. Лікування коморбідної патології
  4. Контроль лікування

Немедикаментозне лікування

  • Дієта

Якщо причиною дефіциту вітаміну B12 є низьке споживання, рекомендовано пацієнтам їсти їжу, яка містить вітамін B12, наприклад м’ясо, яйця, сир і йогурт. Добавки потрібні, коли релігійні або культурні обмеження унеможливлюють зміни дієти. Вегетаріанці повинні додавати вітамін B12 у свій раціон.

  • Фізична активність

У більшості пацієнтів із невропатією/мієлопатією, пов’язаною з вітаміном B12, обмеження фізичної активності не потрібне, якщо тільки слабкість або атаксія при ході не є серйозними. Важка енцефалопатія може призвести до необхідності цілодобового спостереження. При важкій анемії або застійній серцевій недостатності пацієнту слід обмежити важкі фізичні навантаження.

  • Медикаментозне лікування В12-дефіцитної анемії

1. До лікування В12-дефіцитної анемії можна приступати лише після верифікації діагнозу за мієлограмою.

2. Лікування здійснюється за допомогою в/м ін’єкцій вітаміну В12 (ціанокобаламін 0,02% 1 мл або 0,05% 1 мл 1 раз на добу).

Вводиться 1000 мкг вітаміну B12 в/м або глибоко п/ш 1 × на день протягом 7–14 днів, потім 1 раз на тиждень до зникнення анемії (протягом 4–8 тижнів). При підтримуючому лікуванні, особливо в осіб з неврологічними порушеннями, вводиться 1000 мкг щомісяця протягом всього життя.

Підвищення кількості ретикулоцитів з одночасним зниженням середнього об’єму еритроцитів MCV (mean corpuscular volume) спостерігається через 4–5 днів від початку лікування. Підвищення концентрації гемоглобіну Hb, числа еритроцитів та гематокриту Ht відбувається через 7 днів, а нормалізація цих показників після ≈2 місяців. Кількість ретикулоцитів досягає піку на 5–10-й день після початку терапії і може досягати 50 % загальної кількості еритроцитів. Гемоглобін зростає на 10 г/л кожного тижня. Реакція кісткового мозку пов’язана з падінням рівня калію в плазмі і швидким виснаженням запасів заліза. Якщо при первинній відповіді на лікування відсутні лабораторні зміни, в крові з’являється диморфізм клітин (суміш мікро- і макроцитарних клітин), пацієнту, можливо, буде потрібно додаткове лікування препаратами заліза. Лікування сенсорної нейропатії може тривати 6–12 місяців.

У хворих з тяжким дефіцитом на початку лікування може виникнути гіпокаліємія внаслідок використання калію для синтезу нових клітин.

Периферична нейропатія може частково регресувати (зазвичай протягом 6 місяців), але пошкодження спинного мозку незворотні.

Хворих після гастректомії або баріатричної операції, а також осіб, які дотримуються строгої вегетаріанської чи веганської дієти (особливо у період вагітності та грудного вигодовування) слід моніторувати щодо дефіциту вітаміну B12 та розглянути доцільність профілактичного введення вітаміну B12 парентерально або п/о. Вітамін B12, введений п/о у великих дозах (1000–2000 мкг/добу, при підтримуючій терапії 1000 мкг 1 раз на місяць) є, незважаючи на порушення всмоктування, так само ефективний, як і при парентеральному введенні. У випадку тяжкої анемії з симптомами зі сторони системи кровообігу показане переливання еритроцитарної маси (ЕМ).

3. Курс лікування – 4-6 тижнів.

4. При фунікулярному мієлозі доза вітаміну В12 збільшується в 2 рази.

5. Переливання еритроцитарної маси здійснюється лише за життєвими показаннями (кома, рівень гемоглобіну <50 г/л, серцева недостатність).

6. Лікування В12-дефіцитної анемії проводиться протягом усього життя (в/м ін’єкції 2 рази на місяць).

Лікування дефіциту вітаміну B12 передбачає поповнення організму B12. Однак залежно від етіології дефіциту тривалість і шлях лікування змінюються. У пацієнтів із дефіцитом через сувору веганську дієту пероральна добавка B12 є достатньою для поповнення. Пацієнтам із дефіцитом внутрішнього фактора через перніціозну анемію або операцію шунтування шлунка рекомендується парентеральна доза В12, оскільки пероральний прийом В12 не засвоюється повністю через відсутність внутрішнього фактора. Рекомендується доза 1000 мкг В12 внутрішньом’язово один раз на місяць. Вперше діагностованим пацієнтам 1000 мкг B12 вводять внутрішньом’язово один раз на тиждень протягом чотирьох тижнів, щоб поповнити запаси перед переходом на дозування раз на місяць. Дослідження показали, що в дозах, достатньо високих для повного насичення кишкових рецепторів B12, пероральний прийом B12 також ефективний, незважаючи на відсутність внутрішнього фактора.

Критерії ефективності лікування:

  • Суб’єктивне поліпшення самопочуття в перші дні лікування.
  • Ретикулоцитоз (до 20%) на 5-7 день лікування.
  • Збільшення гемоглобіну та еритроцитів з 2-го тижня лікування.
  • Нормалізація показників червоної крові, лейкоцитів та тромбоцитів на 3-4 тижні лікування.

Профілактика В12-дефіцитної анемії.

Профілактика В12-дефіцитної анемії передбачає:

– забезпечення достатнього надходження вітаміну В12 з їжею;

– своєчасне виявлення та лікування захворювань, що сприяють розвитку дефіциту вітаміну В12;

– тривале (часто довічне) парентеральне введення вітаміну В12 після великих оперативних втручань на органах ШКТ.

Прогноз при В12-дефіцитної анемії.

За умов адекватного лікування прогноз для життя – сприятливий, для одужання – в цілому сприятливий (за виключенням випадків, де ліквідувати причину дефіциту вітаміну В12 неможливо), для працездатності – сприятливий.

Часто незворотньою є дегенерація задніх і бічних канатиків спинного мозку, особливо якщо вона триває більше року. У хворих з хворобою Аддісона-Бірмера ризик розвитку рака шлунка у 2–3 рази підвищений.

  • Профілактика

Особи з тотальною резекцією шлунка, панкреатектомією або атрофічним гастритом повинні періодично проходити тестування на дефіцит вітаміну B-12.

Перевірка рівня вітаміну B12 (і фолієвої кислоти) у літніх пацієнтів є гарною практикою через високу частоту дефіциту. Безсимптомний дефіцит слід виявляти та лікувати.

Лікування фолієводефіцитної анемії.

1. Фолієва кислота (таблетки по 1 мг та по 5 мг) приймається усередину навіть у випадках порушення всмоктування у кишечнику.

2. Добова доза фолієвої кислоти – 5 мг.

3. Курс лікування – 20-30 днів.

Пероральний прийом фолієвої кислоти по 5 мг на день протягом 3 тижнів застосовується для ліквідації гострого дефіциту та по 5 мг один раз на тиждень для підтримуючої терапії.

Профілактичне застосування фолієвої кислоти під час вагітності запобігає мегалобластозу у жінок, а також знижує ризик дефектів нервової трубки при розвитку плода. Профілактична добавка фолієвої кислоти також дається при хронічних гематологічних хворобах, які пов’язані зі зниженням тривалості життя еритроцитів (наприклад, при аутоімунній гемолітичній анемії або гемоглобінопатіях).

Критерії ефективності лікування:

  • Зникнення клінічної симптоматики.
  • Нормалізація лабораторних даних.

Профілактика фолієводефіцитної анемії.

Профілактика фолієводефіцитної анемії передбачає:

  • забезпечення достатнього надходження фолієвої кислоти з їжею;
  • своєчасне виявлення та лікування захворювань, що сприяють розвитку дефіциту фолієвої кислоти.

Прогноз при фолієводефіцитної анемії.

За умов адекватного лікування прогноз для життя, одужання та працездатності – сприятливий.

Дефіцит вітаміну B12 (або фолієвої кислоти) може призвести до гіпергомоцистеїнемії, яка сприяє розвитку атеросклерозу і тромбозу.

  • Лікування коморбідної патології
  • Контроль лікування

Усім, хто має ризик розвитку дефіциту В12, наприклад пацієнтам із хворобою Крона або целіакією, слід проводити регулярний моніторинг рівня В12. Якщо тяжкість захворювання погіршується і рівень B12 починає знижуватися, то починають лікування. Однак профілактичне лікування до зниження рівня В12 не показано.

Консультація та підтримка

  1. Інформування пацієнта про захворювання
  2. Обговоріть з пацієнтом результати досліджень
  3. Пояснення пацієнту можливої причини захворювання
  4. Поясніть пацієнту можливі симптоми, що можуть виникати при захворюванні
  5. Пояснення пацієнту можливих наслідків захворювання
  6. Роз’яснення доступних методів лікування, інформування пацієнта про ризики та переваги різних методів лікування
  7. Відповіді на запитання пацієнта
  8. Пояснення щодо обсягу моніторингу під час та після лікування
  9. Призначення регулярних перевірок та контроль для оцінки ефективності лікування та змін у стані пацієнта
Інформування пацієнта про захворювання«Вітамін В12 (ціанокобаламін) – вітамін, який потрібен Вашому організму для нормальної роботи. «Дефіцит» означає, що рівень цього вітаміну у Вашому організмі є недостатнім для нормального функціонування всіх органів та систем. Вітаміну B12 потрібен в організмі для багатьох речей. Наприклад, вітамін B12 потрібен для утворення нових клітин крові, наприклад еритроцитів, і для нормальної роботи нервової системи».
Обговоріть з пацієнтом результати досліджень«Якщо ми запідозримо у Вас дефіцит вітаміну В12, ми скеруємо Вас на певні дослідження, як от загальний аналіз крові та рівень вітаміну В12. Іноді можуть знадобитись додаткові лабораторні та інструментальні дослідження».
Пояснення пацієнту можливої причини захворювання«Дефіцит вітаміну B12 може бути, коли: людина їсть недостатньо продуктів, які містять цей вітамін (вітамін В12 міститься в м’ясі та продуктах тваринного походження, таких як яйця).  Людям, які дотримуються вегетаріанської дієти, особливо суворим веганам, необхідно приймати додатковий вітамін B12; їсти достатню кількість їжі, що містить вітамін В12, але іноді організм не може нормально засвоювати або використовувати вітамін – це може статися при певних медичних проблемах, таких як анемія, після операції зі схуднення або як побічний ефект певних ліків; при вживанні алкоголю».
Поясніть пацієнту можливі симптоми, що можуть виникати при В12-дефіцитній анемії«Дефіцит вітаміну B12 може спричинити зміни в крові. Це можна перевірити, зробивши аналіз крові. Ми використовуємо термін «анемія», коли у людини занадто мало еритроцитів. Анемія може викликати головний біль або задишку, особливо під час фізичних вправ. Також може викликати у Вас відчуття втоми або слабкості, прискореного серцебиття. Низький рівень білих кров’яних тілець (лейкоцитів) може збільшити ризик інфекційних захворювань. Низький рівень тромбоцитів може збільшити ризик кровотечі. Дефіцит вітаміну B12 також може викликати інші симптоми, пов’язані з мозком і нервовою системою. Це може проявлятися: поколюванням або онімінням в руках або ногах, порушенням ходи, зміною настрою, проблемами з пам’яттю або проблемами з  концентрацією».
Пояснення пацієнту можливих наслідків захворювання«Пацієнти з В12-дефіцитною анемією мають підвищений ризик злоякісних новоутворень шлунково-кишкового тракту. Ускладненнями В12-дефіцитної анемії є гіпоксія органів та тканин (в першу чергу страждають головний мозок та серце), синдром мальабсорбції внаслідок атрофії слизової оболонки шлунка та кишечнику, грубі неврологічні порушення».
Проведіть роз’яснення доступних методів лікування«Для лікування В12-дефіцитної анемії призначають вітамін В12 у вигляді ін’єкцій або таблеток».
Допоможіть пацієнту зрозуміти ризики та переваги різних методів лікування«Пацієнтам із дефіцитом вітаміну В12, які мають важку або симптомну анемію, неврологічні порушення, пропонується парентеральний, а не пероральний прийом вітаміну В12. Для пацієнтів із дефіцитом вітаміну B12, випадково виявленим під час лабораторного тестування та без симптомів, пов’язаних з анемією, поповнення дефіциту може розпочатися протягом кількох тижнів. Під час вагітності лікування слід починати якомога раніше, оскільки це може вплинути на плід, що розвивається».
Надайте відповіді на запитання пацієнтаЩо робити, якщо я хочу завагітніти? «Якщо Ви хочете завагітніти, потрібно компенсувати дефіцит вітаміну В12, а також почніть приймати полівітаміни з фолієвою кислотою або фолатом принаймні за 1 місяць до спроби завагітніти. Виберіть полівітаміни, які містять щонайменше 400 мікрограмів фолієвої кислоти». Яка тривалість лікування? “В12-дефіцитна анемія лікується допоки не буде відновлений нормальний рівень вітаміну в організмі за умови, що було усунуто причину дефіциту. Якщо ж причина незворотня – прийом може тривати пожиттєво” Чи існує профілактика В12-дефіцитної анемії? “Так. Ви можете знизити ризик дефіциту вітаміну B12, вживаючи продукти, які містять вітамін: продукти тваринного походження, такі як м’ясо, риба, яйця та молоко. Якщо Ви суворий вегетаріанець або веган і не їсте м’яса, молочних продуктів або яєць, Вам слід приймати біологічно активні добавки з вітаміном B12”.
Надайте пояснення щодо обсягу моніторингу під час та після лікування«Типова відповідь на корекцію дефіциту вітаміну B12 та/або фолієвої кислоти включає ретикулоцитоз протягом 3-4 днів, початкове підвищення рівня гемоглобіну протягом 1-2 тижнів і усунення анемії через 4-8 тижнів. Усунення нервово-психічних змін при дефіциті вітаміну B12 може тривати довше. Моніторинг відповіді на терапію має бути пристосований до симптомів пацієнта та інших факторів (наприклад, більш інтенсивний моніторинг під час вагітності). Якщо очікуваної відповіді не відбувається, може бути показано додаткове обстеження для виявлення інших причин патології».
Призначте регулярні перевірки та контроль для оцінки ефективності лікування та змін у стані пацієнта«Необхідне виконання загального аналізу крові на 5-7 день від початку лікування, далі – щотижня протягом 1 місяця, потім – 1 раз на 3-4 місяці. Рівень вітаміну В12 в крові необхідно проконтролювати – через 3 місяці після початку лікування. Біохімічний аналіз крові виконувати – 1 раз на 6 місяців протягом року, далі – 1 раз на рік.

Завершення консультації

  1. Проведіть узагальнення отриманих даних та запитайте пацієнта, чи нічого важливого не пропущено
  2. Поінформуйте пацієнта щодо подальшої тактики
  3. Подякуйте пацієнту
  4. Утилізуйте ЗІЗ належним чином і помийте руки

Зареєструйтеся на нашому сайті прямо зараз, щоб мати доступ до більшої кількості навчальних матеріалів!

Підписатися на наші сторінки:

Сообщение Консультування хворого з підозрою на В12-дефіцитну анемію / ОСКІ рекомендації появились сначала на КлінКейсКвест.

]]> В12-дефіцитна анемія https://clincasequest.academy/b12-deficient-anemia/ Thu, 29 Feb 2024 10:35:57 +0000 https://clincasequest.academy/?p=50458 Визначення Вітамін B12, також відомий як кобаламін – це водорозчинний вітамін, який отримують із продуктів тваринного походження, таких як червоне м’ясо, молочні продукти та яйця.…

Сообщение В12-дефіцитна анемія появились сначала на КлінКейсКвест.

]]> Визначення

Вітамін B12, також відомий як кобаламін – це водорозчинний вітамін, який отримують із продуктів тваринного походження, таких як червоне м’ясо, молочні продукти та яйця.

Внутрішній фактор – це глікопротеїн, який виробляється парієтальними клітинами шлунка і необхідний для всмоктування вітаміну В12 у термінальній частині клубової кишки. Після поглинання вітамін B12 використовується як кофактор для ферментів, які беруть участь у синтезі дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК), жирних кислот і мієліну. Дефіцит вітаміну B12 може призвести до гематологічних і неврологічних симптомів. Вітамін B12 накопичується в надлишку в печінці, що зменшує ймовірність його дефіциту. Однак у випадках, коли вітамін B12 не може засвоюватися, наприклад, через недостатнє харчування, мальабсорбцію або відсутність внутрішнього фактора, запаси в печінці виснажуються, і виникає дефіцит.

Етіологія

Основні причини дефіциту вітаміну В12:

  1. Аутоімунний: перніціозна анемія – це аутоімунний стан, при якому виробляються антитіла до внутрішнього фактора. Антитіла проти внутрішнього фактора зв’язуються з внутрішнім фактором і пригнічують його дію, що призводить до нездатності B12 поглинатися термінальним відділом клубової кишки.
  2. Порушення всмоктування: парієтальні клітини шлунка виробляють внутрішній фактор; отже, будь-який пацієнт з анамнезом шлункового шунтування може мати ризик розвитку дефіциту В12, оскільки їхній новий аліментарний шлях минає місце виробництва внутрішнього фактора. У пацієнтів із нормальним виробництвом внутрішнього фактора будь-яке пошкодження термінального відділу клубової кишки, наприклад хірургічна резекція через хворобу Крона, порушить всмоктування B12 і призведе до дефіциту. Інші пошкодження тонкої кишки, такі як запалення внаслідок целіакії або зараження стрічковим хробаком Diphyllobothrium latum, також можуть призвести до дефіциту B12.
  3. Дієтична недостатність: вітамін B12 накопичується в надлишку в печінці; однак у пацієнтів, які дотримувалися суворої веганської дієти протягом приблизно трьох років, може розвинутися дефіцит B12 через недостатнє його надходження з їжею.

Патофізіологія

У здорових пацієнтів харчовий вітамін B12 зв’язується з білком під назвою R-фактор, який виділяється слинними залозами. Коли комплекс потрапляє в тонкий кишечник, B12 відщеплюється від R-фактора ферментами підшлункової залози, дозволяючи йому зв’язуватися з глікопротеїном, званим внутрішнім фактором, який секретується парієтальними клітинами шлунка. Новоутворений комплекс B12 і внутрішнього фактора може зв’язуватися з рецепторами клубової кишки, що забезпечує поглинання B12. Після поглинання В12 бере участь у метаболічних процесах, важливих як для неврологічних, так і для гематологічних функцій. Якщо B12 не може засвоюватися, незалежно від етіології, може виникнути багато порушень. Вітамін B12 є кофактором для ферменту метіонінсинтази, який використовується для перетворення гомоцистеїну в метіонін. Як побічний продукт цієї реакції метилтетрагідрофуран перетворюється на тетрагідрофуран, який в свою чергу перетворюється на проміжні продукти, що використовуються в синтезі піримідинових основ ДНК. При дефіциті В12 гомоцистеїн не може перетворюватися на метіонін, і, таким чином, метилтетрагідрофуран не може перетворюватися на тетрагідрофуран. В результаті чого накопичується  гомоцистеїн, і не можуть утворюватися піримідинові основи, що сповільнює синтез ДНК і викликає мегалобластну анемію. Порушений синтез ДНК створює проблеми для інших швидко проліферуючих клітинних ліній, таких як поліморфноядерні нейтрофіли. Таким чином, дефіцит В12 характерно призводить до утворення гіперсегментованих нейтрофілів. Вітамін В12 також використовується як кофактор для ферменту метилмалоніл-КоА-мутази, який перетворює метилмалоніл-КоА в сукциніл-КоА. У пацієнтів з дефіцитом B12, рівні метилмалонової кислоти будуть накопичуватися, оскільки вона не може бути перетворена в сукциніл-КоА. Існує гіпотеза, що підвищений рівень метилмалонової кислоти разом із підвищеним рівнем гомоцистеїну сприяє пошкодженню мієліну, що пояснює неврологічні порушення, такі як невропатія та атаксія, які спостерігаються у цих пацієнтів. Пошкодження мієліну призводить до стану, відомого як підгостра комбінована дегенерація спинного мозку. Цей стан супроводжується ураженням різних частин спинного мозку, включаючи дорсальні стовпи, латеральні кортико-спинномозкові шляхи та спинно-мозочкові шляхи, що призводить до втрати пропріоцепції, атаксії, розвитку периферичної нейропатії та деменції.

Дефіцит кобаламіну характеризується атрофією задніх стовпів (грацильних пучків і клиноподібних пучків) і бічних стовпів (бічні кортикоспинальні шляхи частіше, ніж бічні спинно-таламічні шляхи) спинного мозку. Підгостра комбінована дегенерація спинного мозку характеризується губчастою вакуолізацією та демієлінізацією задніх і бічних стовпів спинного мозку, особливо в грудному відділі. Може виникнути набряк і балонування мієліну, інтрамієлінових вакуолей і відокремлення мієлінових пластинок. У важких випадках можливе прогресування до дегенерації аксонів, інфільтрації макрофагів і гліозу.

Фактори ризику розвитку дефіциту вітаміну B12.

  1. Знижене всмоктування у клубовій кишці
    1. Хвороба Крона
    1. Резекція клубової кишки
    1. Інвазія стрічковими глистами
  2. Зниження рівня внутрішнього фактора
    1. Атрофічний гастрит
    1. Перніціозна анемія
    1. Постгастректомічний синдром
  3. Генетичні
    1. Дефіцит Транскобаламіну ІІ
  4. Порушення у надходженні
    1. Зловживання алкоголем
    1. Пацієнти старше 75 років
    1. Веганство або вегетаріанство
  5. Довготривалий прийом лікарських засобів
    1. Прийом Н2 гістаміноблокаторів понад 12 місяців
    1. Прийом метформіну понад 4 місяці
    1. Прийом інгібіторів протонної помпи понад 12 місяців

Клінічна симптоматика

Дефіцит вітаміну B12 впливає на кілька систем, і наслідки варіюються за тяжкістю від легкої втоми до серйозних неврологічних порушень. Дефіцит кобаламіну призводить до мегалобластної анемії та підгострої комбінованої дегенерації спинного мозку. Значне накопичення вітаміну В12 у печінці може відстрочити клінічні прояви на термін до 10 років після початку дефіциту. Пригнічення кісткового мозку є поширеним явищем і потенційно впливає на всі клітинні лінії, причому мегалобластна анемія є найпоширенішою. Аномальний еритропоез, що виникає внаслідок цього, може спровокувати інші помітні аномальні лабораторні результати, такі як зниження рівня гаптоглобіну, високий рівень лактатдегідрогенази та підвищення кількості ретикулоцитів. Симптоми зазвичай включають легку втомлюваність при навантаженні, серцебиття та блідість шкіри. Також повідомлялося про гіперпігментацію шкіри, глосит та безпліддя. Неврологічні прояви викликані прогресуючою демієлінізацією і можуть включати периферичну нейропатію, арефлексію та втрату пропріоцепції та вібраційного відчуття. Арефлексія може бути постійною, якщо загибель нейронів відбувається в задніх і бічних відділах спинного мозку. Захворювання, подібне до деменції, включаючи епізоди психозу, які можливі при більш серйозному та хронічному дефіциті. Існує зворотний зв’язок між тяжкістю мегалобластної анемії та ступенем неврологічного порушення.

Підгостра комбінована дегенерація спинного мозку характеризується прогресуючими симетричними сенсомоторними порушеннями нижніх кінцівок, що супроводжуються атаксією, спастичністю та втратою рефлексів. МРТ показує гіперінтенсивність у задніх стовпах спинного мозку на Т2-зважених зображеннях. Немовлята з дефіцитом кобаламіну демонструють затримку розвитку, слабкий ріст мозку, гіпотонію, нездатність розвиватися, млявість і дратівливість. МРТ може виявити розширені шлуночки, тонке мозолисте тіло, затримку мієлінізації та/або атрофію мозку.

Фізикальний огляд

Ретельна оцінка наявності дефіциту вітаміну В12 повинна включати повний анамнез і медичний огляд з акцентом на шлунково-кишкові (ШКТ) і неврологічні дані. Дефіцит B12 проявляється як макроцитарна анемія, і, таким чином, наявні симптоми часто включають ознаки анемії, такі як втома та блідість. Через посилений гемоліз, викликаний порушенням утворення еритроцитів, жовтяниця також може бути симптомом. Тому також може бути корисним ретельний дерматологічний огляд. Інші скарги можуть включати периферичну нейропатію, глосит, діарею, головні болі та нервово-психічні розлади.

При отриманні повного анамнезу захворювань шлунково-кишкового тракту важливо шукати в анамнезі целіакію або Хворобу Крона. Будь-яка хірургічна історія гастректомії або резекції кишки, особливо резекції клубової кишки, повинна збільшити підозру на дефіцит В12. Крім того, при зборі анамнезу (з’ясуванні харчових звичок) можна виявити, що пацієнт перейшов на сувору веганську дієту протягом останніх кількох років, що також посилить підозру щодо дефіциту B12.

У більш важких випадках хвороба може прогресувати, вражаючи нервову систему. Неврологічні особливості пов’язані з патологією периферичних і зорових нервів, задніх і бічних стовпів спинного мозку (підгостра комбінована дегенерація) і головного мозку.

У більшості пацієнтів спостерігаються ознаки ураження периферичної нервової системи (ПНС) або спинного мозку, але ступінь ураження ПНС залишається неясним, частково тому, що як нейропатія, так і мієлопатія можуть спричиняти порушення відчуття вібрації, атаксію та парестезії. Об’єктивні сенсорні аномалії зазвичай є наслідком ураження заднього стовпа і рідше – захворюванням ПНС.

Як згадувалося вище, підгостра комбінована дегенерація спинного мозку може бути результатом дефіциту B12, що спричиняє пошкодження різних сегментів спинного мозку. Повний неврологічний огляд повинен оцінити наявність деменції, периферичної нейропатії, атаксії та втрати пропріоцепції. Обстеження психічного стану також може бути корисним для оцінки будь-яких нейропсихіатричних змін.

Хоча клінічні ознаки дефіциту вітаміну B-12 можуть складатися з класичної тріади слабкості, болю в язику та парестезії, зазвичай це не основні симптоми.

Початок є підгострим або поступовим, хоча були описані більш гострі перебіги, зокрема після впливу N2O.

Часто неврологічна симптоматика починається з відчуття холоду, оніміння або стиснення в кінчиках пальців ніг, а потім у кінчиках пальців рук, рідко з болю. Одночасне ураження рук і ніг є рідкісним, а початок у руках – ще рідше. Парестезії є висхідними і іноді охоплюють тулуб, що призводить до відчуття стиснення в животі та грудній клітці. У пацієнтів без лікування може розвинутися слабкість кінцівок і атаксія.

У 1991 році Healton та інші провели детальне неврологічне обстеження 143 пацієнтів з дефіцитом вітаміну B-12; 74% мали неврологічні симптоми:

  • Ізольоване оніміння або парестезії були присутні у 33%.
  • Аномалії ходи мали місце у 12%.
  • Психіатричні або когнітивні симптоми були відзначені у 3%.
  • Візуальні симптоми спостерігалися у 0,5%. Симптоми включають підгостре прогресуюче зниження гостроти зору, зазвичай спричинене двосторонньою нейропатією зорового нерва та рідко – псевдопухлиною головного мозку або невритом зорового нерва.
  • Рідкісні вегетативні особливості включають ортостаз, сексуальну дисфункцію та нетримання кишечника та сечового міхура.
  • Інші симптоми включають запаморочення та порушення смаку та нюху.
  • Безсимптомні неврологічні прояви можна виявити за допомогою соматосенсорних викликаних потенціалів.
  • Неневрологічні симптоми, деякі з яких можуть також відображати ураження вегетативної нервової системи, були присутні у 26%.
    • Конституційні симптоми, включаючи анорексію та втрату ваги, спостерігалися у 50%. Субфебрильна температура, яка зникає після лікування, спостерігалася в 33% випадків. Інші симптоми включають втому та нездужання.
    • Серцево-судинні симптоми включають синкопе, задишку, ортопное, серцебиття та стенокардію.
    • Симптоми з боку шлунково-кишкового тракту включають печію, метеоризм, запор, діарею, біль у язику та раннє відчуття насичення.

У проспективному дослідженні 57 пацієнтів із неврологічним синдромом дефіциту вітаміну B12 поширені синдроми включали мієлоневропатію (n=25), мієлопатію (n=14), мієлонейроенцефалопатію (n=13), мієлоенцефалопатію (n=4) і поведінкові порушення (n=1).

Нейропсихіатричні прояви, такі як нещодавня втрата пам’яті зі зниженою концентрацією уваги та іншими нормальними когнітивними функціями, депресія, гіпоманія, параноїдний психоз зі слуховими або зоровими галюцинаціями (мегалобластне божевілля), насильницька поведінка, зміни особистості, притуплений афект та емоційна відповідальність, були зареєстровані у 8 % пацієнтів.

Очні знахідки включали цекоцентральну скотому і виникали в 0,5% випадків. Також описували атрофію зорового нерва, ністагм, малі реактивні зіниці та хіазматичне ураження, що викликають бітемпоральну геміанопію.

Лабораторна діагностика

  • •         Загальний аналіз крові (обов’язково)
    • Загальний аналіз сечі (не обов’язково, призначається згідно показів)
    • Визначення рівня глюкози (обов’язково)
    • Печінкові проби: АЛТ, АСТ, лужна фосфатаза, гама-глутамілтрансфераза, білірубін та його фракції, лактатдегідрогеназа (обов’язково)
    • Креатинін з подальшим визначенням ШКФ (обов’язково)
    • Сироватковий рівень В12 (кобаламін) (обов’язково)
    • Сироватковий рівень В9 (фолієва кислота) (обов’язково)
    • Показники рівня сироваткового заліза та феритина (обов’язково)
    • Тест на антитіла до парієтальних клітин, антитіла проти внутрішнього фактору (це різне)
    • Оцінка рівня гастрину в сироватці крові
    • Тест Шиллінга
    • Визначення антитіл класів M, G (IgM, IgG) в крові до вірусу імунодефіциту людини (не обов’язково, призначається згідно діагностичних потреб)
    • Електроліти (ризик гіпокаліємії при лікуванні)
    • Визначення антитіл до блідої трепонеми (Treponema pallidum) (не обов’язково, призначається згідно діагностичних потреб)
    • Визначення антигену (HBsAg) вірусу гепатиту B (Hepatitis B virus) (не обов’язково, призначається згідно діагностичних потреб)
    • Визначення антитіл до вірусу гепатиту C (Hepatitis C virus) (не обов’язково, призначається згідно діагностичних потреб)
    • Рівень свинцю в цільній крові (не обов’язково, призначається згідно діагностичних потреб)
    • Для диференційного діагнозу з хворобою Лайма: серологічне дослідження (титр IgM/IgG до Borrelia burgdorferi), ПЛР для визначення ДНК Borrelia burgdorferi.
    • Для диференційного діагнозу з розсіяним склерозом: аналіз спинномозкової рідини за допомогою електрофорезу на наявність олігоклональних IgG, визначення рівня нейрофіламентів легких ланцюгів в сироватці Nfl.
    • Для диференційного діагнозу з тропічним спастичним парапарезом: серологічне дослідження сироватки крові та ліквору (виявлення антитіл до HTLV-1 (Т-лімфотропний вірус людини-1)), ПЛР на виявлення антигену вірусу HTLV-1 в лікворі.
    • Рівень метилмалонової кислоти (не обов’язково, призначається згідно діагностичних потреб)
    • Рівень гомоцистеїну (не обов’язково, призначається згідно діагностичних потреб)
    • Аспіраційна біопсія та трепанобіопсія кісткового мозку (не обов’язково, призначається згідно діагностичних потреб)

У пацієнтів із підозрою на дефіцит B12 початкові лабораторні тести повинні включати загальний аналіз крові з периферичним мазком і сироватковими рівнями B12 (кобаламіну) і фолієвої кислоти. У випадках, коли діагноз залишається незрозумілим після первинного тестування, доступні інші лабораторні тести, такі як метилмалонова кислота та рівень гомоцистеїну.

У пацієнтів з дефіцитом В12 загальний аналіз крові показує анемію, яка проявляється зниженням як гемоглобіну, так і гематокриту. Крім того, середній корпускулярний об’єм (MCV), який вимірює розмір червоних кров’яних тілець, буде збільшений до рівня, що перевищує 100. Це відповідає діагнозу макроцитарної анемії. Мазок периферичної крові показує гіперсегментовані нейтрофіли, причому частина нейтрофілів має більше або дорівнює п’яти часткам.

Необхідно також визначити рівень B12 і фолієвої кислоти в сироватці крові. Дефіцит фолієвої кислоти також проявляється як макроцитарна анемія, і її часто плутають з дефіцитом B12. Визначення рівнів B12 і фолієвої кислоти в сироватці може допомогти відрізнити два хворобливі процеси. Сироватковий B12 вище 300 пг/мл інтерпретується як нормальний. Пацієнти з рівнем В12 від 200 до 300 пг/мл вважаються граничними, і подальше ферментативне тестування може бути корисним у діагностиці. Пацієнти з рівнем В12 нижче 200 пг/мл вважаються дефіцитом. Однак низький рівень B12 у сироватці крові не визначає етіологію дефіциту. Якщо етіологія невизначена, слід провести додаткові обстеження для визначення.

При аномально низькому рівні вітаміну B12:

  • тест на антитіла до парієтальних клітин шляхом вимірювання антитіл проти внутрішнього фактору. Антитіла до парієтальних клітин присутні в 90% випадків. У пацієнтів старше 70 років 10% мають хибнопозитивні аномальні рівні антитіл.
  • Антитіла проти внутрішнього фактору є у 60% пацієнтів. Вони більш конкретні, але менш чутливі.
  • Якщо будь-яке з антитіл позитивне, діагноз підтверджується, і подальше тестування не потрібне.
  • Якщо антитіла негативні, необхідно оцінити рівень гастрину в сироватці крові, щоб перевірити на ахлоргідрію, яка пов’язана з перніціозною анемією. Якщо вони підвищені, діагноз, ймовірно, перніціозна анемія. Якщо ці результати нормальні, виконайте тест Шиллінга.

Граничний рівень вітаміну B12 і клінічні ознаки дефіциту вітаміну B12: виміряйте рівень метилмалонової кислоти кислоту (MMA) і гомоцистеїну (HC).

  • Дефіцит як фолієвої кислоти, так і вітаміну B12 може призвести до підвищення метаболітів.
  • При дефіциті вітаміну B-12 рівень ММА та гомоцистеїну підвищується, хоча підвищення гомоцистеїну відбувається саме по собі. MMA більш чутливий, ніж гомоцистеїн.
  • При дефіциті фолієвої кислоти MMA знаходиться в межах норми, а гомоцистеїн підвищений.
  • MMA та HC вважаються патологічними, якщо вони більше ніж 3 стандартні відхилення вище середнього. Референтні значення діапазону не залежать від віку для MMA і становлять 70-350 нМ/л. Для пацієнтів молодше 60 років референтні значення діапазону становлять 5-15 мкМ/л для гомоцистеїну. У людей старше 60 років граничний рівень гомоцистеїну становить 20 мкМ/л.
  • Якщо обидва метаболіти знаходяться в межах норми, дефіцит вітаміну B12 фактично виключений. Лише 0,2% із 400 пацієнтів із низьким вмістом вітаміну B12 у сироватці крові мали нормальний рівень метаболітів, а 10% із 98 пацієнтів із дефіцитом фолієвої кислоти мали рівні метаболітів у межах контрольного діапазону. Хибнопозитивні підвищення MMA і гомоцистеїну виникають при вроджених порушеннях метаболізму, захворюваннях нирок і дефіциті фолієвої кислоти. Якщо рівень будь-якого з метаболітів підвищений, перевірте на перніціозну анемію або скористайтеся тестом Шиллінга.
  • Загальний аналіз сечі (не обов’язково, призначається згідно показів)

Аналіз сечі є важливим і інформативним дослідженням в клінічній практиці. Сеча є водним розчином електролітів і органічних речовин. Основним компонентом сечі є вода (92-99%), в якій розчинено близько тисячі різних компонентів, багато з яких до цих пір повністю не охарактеризовані. Щодня з сечею з організму виділяється приблизно 50 – 70 сухих речовин, більшу частину яких становить сечовина і хлористий натрій. Склад сечі значно коливається навіть у здорових людей. Дослідження сечі проводиться з діагностичною метою і для контролю ефективності проведеного лікування. Загальний аналіз сечі включає визначення фізико-хімічних властивостей (прозорість, рН, відносна щільність), мікроскопію осаду, вивчення патологічних компонентів (білок, глюкоза, кетонові тіла, жовчні пігменти, кров).

  • Визначення рівня глюкози (обов’язково)

Необхідно для виключення цукрового діабету (ЦД)

  • Визначення печінкових проб (обов’язково)

При В12-дефіцитній анемії може спостерігатись помірне підвищення загального білірубіну за рахунок непрямої фракції. У біохімічному аналізі крові відзначається характерне, різке збільшення активності ЛДГ.

  • Креатинін з подальшим визначенням ШКФ (обов’язково)

Є кінцевим продуктом розпаду креатину, який грає важливу роль в енергетичному обміні м’язової та інших тканин. Концентрація креатиніну в крові залежить від його утворення і виведення. Його утворення безпосередньо залежить від стану м’язової маси. Креатинін виділяється нирками за допомогою клубочкової фільтрації, але, на відміну від сечовини, не реабсорбується. Оскільки на рівень креатиніну впливають стать, раса, маса тіла, характер харчування, наявність запальних захворювань і вік пацієнта, а також з урахуванням того, що його рівень в плазмі крові може залишатися в межах норми навіть при зниженні швидкості клубочкової фільтрації на 50%, рекомендується визначати швидкість клубочкової фільтрації за рівнем цистатіну С (метод має значно більшу чутливість у порівнянні з контролем рівня креатиніну).

  • Сироватковий рівень В12 (обов’язково)

Сироватковий B12 вище 300 пг/мл інтерпретується як нормальний. Пацієнти з рівнем В12 від 200 до 300 пг/мл вважаються, як ті, що мають граничні рівні, і подальше ферментативне тестування може бути корисним у діагностиці. Пацієнти з рівнем В12 нижче 200 пг/мл вважаються як ті, що мають дефіцит. Однак низький рівень B12 у сироватці крові не визначає етіологію дефіциту. Якщо етіологія невизначена, слід провести додаткові обстеження для визначення.

  • Сироватковий рівень В9 (обов’язково)

Дефіцит фолієвої кислоти також проявляється як макроцитарна анемія, і її часто плутають з дефіцитом B12.

  • Показники рівня сироваткового заліза та феритина (обов’язково)

При В12-дефіцитній анемії показники сироваткового заліза та феритину, як правило, високі. Однак у пацієнтів із синдромом мальабсорбції може спостерігатися поєднання дефіциту кобаламіну та заліза. У цих випадках типова лабораторна картина В12-дефіцитної анемії може нівелюватися, що перешкоджає своєчасній діагностиці захворювання та призводить до відтермінування призначення патогенетичної терапії. У таких випадках зростає діагностична значимість клінічної картини, анамнезу та інших діагностичних маркерів.

  • Тест на антитіла до парієтальних клітин, антитіла проти внутрішнього фактору Касла

Використовують для діагностики і підтвердження перніціозної анемії, аутоімунного гастриту, який є одним із різновидів атрофічного гастриту. Захворювання протікає на тлі вироблення власним імунітетом антитіл, які вражають парієтальні клітини шлунку, що викликає запальний процес і атрофію слизової шлунку.

Антитіла до парієтальних клітин присутні в 90% випадків. У пацієнтів старше 70 років 10% мають хибнопозитивний результат.

Антитіла проти внутрішнього фактору є у 60% пацієнтів. Вони більш специфічні, але менш чутливі. Якщо будь-яке з антитіл позитивне, діагноз підтверджується, і подальше тестування не потрібне. Якщо антитіла негативні, необхідно оцінити рівень гастрину в сироватці крові, щоб перевірити на ахлоргідрію, яка пов’язана з перніціозною анемією. Якщо вони підвищені, діагноз, ймовірно, перніціозна анемія.

  • Оцінка рівня гастрину в сироватці крові

Гастрин – гормон, який впливає на процес травлення. Підвищення рівня гастрину в крові може вказувати на хворобу Аддісона-Бірмера, синдром Золлінгера-Еллісона або виразкову хворобу шлунку і дванадцятипалої кишки. Спровокувати посилене вироблення гормону може тривалий прийом препаратів для лікування печії та рефлюксу (ГЕРХ) (інгібітори протонної помпи, антациди).

  • Тест Шиллінга (не виконують для діагностики, застарілий метод)

До появи інших тестів на перніціозну анемію використовувався тест Шиллінга, щоб визначити, чи здатна людина з дефіцитом вітаміну B12 засвоювати вітамін B12 пероральним шляхом. Тест включав прийом пероральної дози міченого радіоактивним ізотопом вітаміну В12 з внутрішнім фактором для сприяння всмоктуванню, або без нього, і великої парентеральної дози звичайного вітаміну В12 для насичення білків, що зв’язують вітамін В12. Це призводило до масивного виведення надлишку вітаміну B12. При нормальному всмоктуванні мічений радіоактивним ізотопом вітамін В12 виділяється з сечею у кількості не менше 10% від поглинутого у перші 24 години.

Тест Шиллінга може бути хибним у пацієнтів з ахлоргідрією, у яких вітмані В12 не всмоктується з їжі, однак нормально засвоюється з таблетки.

  • Визначення антитіл класів M, G (IgM, IgG) в крові до вірусу імунодефіциту людини (не обов’язково, призначається згідно діагностичних потреб)

CITO TEST HIV 1/2 є швидким тестом для якісного виявлення сумарних антитіл (IgM та IgG) до ВІЛ до 1 та 2 типів в цільній крові, сироватці або плазмі крові людини з метою діагностики ВІЛ-інфекції. Збудником захворювання на ВІЛ-інфекцію є вірус імунодефіциту людини (ВІЛ). За сучасними уявленнями ВІЛ відноситься до родини ретровірусів, підродини лентівірусів. На сьогодні виділені два типи вірусу: ВІЛ-1 та ВІЛ-2, які мають певні відмінності між собою як у геномах, так і в антигенній структурі їх білків. ВІЛ-інфекція розвивається після проникнення вірусу до організму людини. Після інфікування людини через 1,5-2 місяці, а у певної частини людей через 6 або 9, або 12 місяців, в організмі з’являються антитіла до різних білків вірусу. Визначення антитіл до ВІЛ у сироватці, плазмі та цільній крові є найбільш ефективним та розповсюдженим методом діагностики ВІЛ-інфекції. Завдяки розбіжностям біологічного характеру, серологічної активності та структури геному при виявленні ВІЛ як 1-го, так і 2-го типів спостерігається антигенна перехресна реактивність. Більшість ВІЛ-2 позитивних зразків крові будуть позитивними при використанні тестів на ВІЛ 1-го типу.

  • Електроліти (ризик гіпокаліємії при лікуванні)

Електроліти відносяться до мінеральних сполук, що здатні проводити електричний заряд. У тканинах та крові вони знаходяться у вигляді розчинів солей, допомагають транспортуванню живильних речовин у клітини та відводу продуктів обміну із клітин.

Аналіз крові на електроліти дозволяє оцінити водно-електролітний баланс, кислотно-основну рівновагу та дію осмотичного тиску в плазмі крові. Окрім цього, правильне співвідношення елементів – один із основних аспектів здоров’я людини. Макро- та мікроелементи приймають участь у всіх біохімічних процесах в організмі.

У хворих із тяжким дефіцитом вітаміну В12 на початку лікування може розвинутись гіпокаліємія як наслідок споживання калію для утворення нових клітин.

  • Визначення антитіл до блідої трепонеми (Treponema pallidum) (не обов’язково, призначається згідно діагностичних потреб)

Антитіла сумарні до Treponema Pallidum- дослідження на  виявлення сумарних антитіл класу M та G до збудника сифілісу, яке може використовуватись як ефективний надчутливий скринінговий тест для діагностики раннього інфікування сифілісом.  Антитіла класу IgG з’являються в гострий період захворювання і можуть зберігатися у пацієнтів до 20 років і більше. Тест дозволяє оцінити ефективність проведеного лікування. Аналіз проводиться з метою виявлення Treponema pallidum (блідої трепонеми) – бактерії, яка викликає сифіліс – венеричне інфекційне захворювання, яке найчастіше передається статевим шляхом, наприклад, при прямому контакті з сифілітичною виразкою (твердим шанкром), також можливе внутрішньоутробне зараження.

  • Визначення антигену (HBsAg) вірусу гепатиту B (Hepatitis B virus) (не обов’язково, призначається згідно діагностичних потреб)

Лабораторний аналіз крові для виявлення одного з маркерів гепатиту В. Це інфекційне захворювання печінки, викликане вірусом гепатиту В (HBV), є дуже поширеним, щорічно забираючи життя понад півмільйона людей по всьому світу. Вірус не передається побутовим або повітряно-крапельним шляхом – інфікування відбувається з кров’ю або іншими біологічними рідинами. У нашій країні найбільш частими способами зараження є використання нестерильних медичних інструментів, незахищений секс і вертикальна передача (від матері до дитини під час пологів). Пацієнти дуже часто не знають про те, що інфіковані – це полегшує подальшу передачу вірусу. Гепатит часто проходить в легкій формі, не турбуючи пацієнта відчутними симптомами – такий перебіг триває кілька тижнів. Після цього хвороба переходить в хронічну стадію, створюючи сприятливі умови для цирозу печінки або розвитку в ній злоякісних новоутворень. Лабораторно гепатит В визначається в крові декількома методами: шукають антитіла до нього, сам вірус або антигени (білкові частинки вірусу). HbsAg (поверхневий антиген) – це білкові з’єднання з поверхні вірусу гепатиту В. При його реплікації в ураженій клітині, HbsAg починає надходити в кровотік. За гострого гепатиту В поверхневий антиген можна виділити через 3-5 тижнів з моменту зараження, як правило, за 1-2 тижні до появи перших симптомів. Після появи симптомів HbsAg виявляється в крові ще протягом 2-3 тижнів. У разі хронічного перебігу хвороби, антиген присутній в крові на постійній основі.

  • Визначення антитіл до вірусу гепатиту C (Hepatitis C virus) (не обов’язково, призначається згідно діагностичних потреб)

Збудник гепатиту С- РНК вмісний вірус, що  відноситься до сімейства Flaviviridae. Дослідження для виявлення збудника гепатиту C (HCV), під час якого за допомогою методу полімеразної ланцюгової реакції в реальному часі (РТ-ПЛР) визначається наявність генетичного матеріалу (РНК) вірусу в крові. Генетичний матеріал вірусу можна виявити методом ПЛР через 10-12 днів після інфікування – у цей період специфічні антитіла, що утворюються через кілька місяців після зараження, відсутні та біохімічні показники функції печінки знаходяться в межах норми. Якісне визначення вірусу гепатиту С дає змогу підтвердити факт інфікування чи загибелі віруса. Це особливо важливо під час ранньої діагностики вірусного гепатиту С та контролю за противірусною терапією.

  • Рівень свинцю в цільній крові (не обов’язково, призначається згідно діагностичних потреб)

Для диференційної діагностики свинцевої інтоксикації, для диференціальної діагностики ймовірних причин отруєння хімічними речовинами (з одночасним визначенням рівня інших токсичних металів), для моніторингу надлишкового впливу свинцю на організм людини в умовах виробництва.

  • Для диференційного діагнозу з хворобою Лайма:

Серологічне дослідження (титр IgM/IgG до Borrelia burgdorferi), ПЛР для визначення ДНК Borrelia burgdorferi.

  • Для диференційного діагнозу з розсіяним склерозом:

Аналіз спинномозкової рідини за допомогою електрофорезу на наявність олігоклональних IgG, визначення рівня нейрофіламентів легких ланцюгів (Nfl) в сироватці.

  • Для диференційного діагнозу з тропічним спастичним парапарезом:

Серологічне дослідження сироватки крові та ліквору (виявлення антитіл до HTLV-1 (Т-лімфотропний вірус людини-1)), ПЛР на виявлення антигену вірусу HTLV-1 в лікворі.

  • Рівень метилмалонової кислоти (не обов’язково, призначається згідно діагностичних потреб)

У пацієнтів з дефіцитом B12, рівні метилмалонової кислоти будуть накопичуватися, оскільки вона не може бути перетворена в сукциніл-КоА. Існує гіпотеза, що підвищений рівень метилмалонової кислоти разом із підвищеним рівнем гомоцистеїну сприяє пошкодженню мієліну, що пояснює неврологічні порушення, такі як невропатія та атаксія, які спостерігаються у цих пацієнтів. Пошкодження мієліну призводить до стану, відомого як підгостра комбінована дегенерація спинного мозку.

  • Рівень гомоцистеїну (не обов’язково, призначається згідно діагностичних потреб)

При дефіциті В12 гомоцистеїн не може перетворюватися на метіонін, і, таким чином, метилтетрагідрофуран не може перетворюватися на тетрагідрофуран. В результаті чого накопичується  гомоцистеїн, і не можуть утворюватися піримідинові основи, що сповільнює синтез ДНК і викликає мегалобластну анемію.

  • Аспіраційна біопсія та трепанобіопсія кісткового мозку (не обов’язково, призначається згідно діагностичних потреб)

Характерною діагностичною ознакою В12 дефіцитної анемії служить підвищена клітинність кісткового мозку та велика кількість мегалобластів, які найчастіше мають химерну форму ядра. Типовими морфологічними ознаками є також наявність гігантських мієлоцитів, метамієлоцитів, паличкоядерних нейтрофілів (гранулоцитів), а також гіперсегментація ядер нейтрофілів.

Лабораторні показники після введення вітаміну B-12

Хворі на анемію

  • Ретикулоцитоз починається через 3-4 дні і досягає піку через 1 тиждень.
  • Концентрація гемоглобіну підвищується через 10 днів і повертається до норми через 8 тижнів.
  • ЛДГ падає протягом 2 днів.
  • Гіперсегментовані нейтрофіли зникають через 1-2 тижні.

Пацієнти з важкою анемією та запасами заліза від межі до низького

  • Рівень сироваткового заліза падає протягом 24 годин через посилення еритропоезу.
  • Гіпокаліємія може розвинутися через підвищене використання калію в кровотворенні.

Інструментальні методи дослідження

  • Ультразвукова діагностика (УЗД) органів черевної порожнини
  • Фіброгастродуоденоскопія з біопсією (ФГДС)
  • Колоноскопія
  • Електроміографія
  • Електроенцефалографія
  • Електрокардіографія (ЕКГ) (обов’язково)
  • Рентгенографія органів грудної клітки (обов’язково)
  • МРТ головного мозку
  • МРТ спинного мозку
  • Аспірація кісткового мозку для гістологічного дослідження

Ультразвукове дослідження (УЗД) органів черевної порожнини

Для діагностики супутньої патології; спленомегалія характерна знахідка при В12-дефіцитній анемії.

Фіброгастродуоденоскопія (ФГДС) з біопсією

Для виявлення патології шлунково-кишкового тракту, як причини порушення всмоктування вітаміну В12.

Ендоскопічний вигляд хронічного атрофічного гастриту є нормальним на ранніх стадіях захворювання. Лише у випадках значної атрофії складки сплющуються і видно підслизові судини. Слизова оболонка може виглядати псевдополіпозною, оскільки поліпоподібні ділянки являють собою острівці збереженої слизової оболонки, що прилягає до ділянок атрофії.

Біопсія є найбільш надійним методом діагностики метапластичного атрофічного гастриту та діагностики H. pylori . Оцінка тяжкості атрофії шлунка та визначення підтипу хронічного атрофічного гастриту вимагає картування біопсії шлунка з достатньою кількістю біоптатів із певних ділянок.

Колоноскопія

Для виявлення патології товстого кишківника (зокрема, запальні захворювання кишківника).

Електроміографія (ЕМГ)

Результати дослідження нервової провідності (NCS)/ЕМГ такі:

  • Ознаки периферичної нейропатії. Аксональна сенсомоторна полінейропатія присутня до 80%. Рідше зустрічаються демієлінізуючі або змішані форми.
  • Типовими ознаками є зниження швидкості проведення та моторної або сенсорної амплітуди та денервація на ЕМГ.
  • Зниження швидкості провідності рухових нервів, відсутність або зниження сенсорних потенціалів і фібриляції в дистальних м’язах, що вказує на змішане демієлінізуюче-аксональне захворювання при дефіциті вітаміну B12 і нейропатії.
  • Демієлінізуюча полінейропатія;
  • Сенсорні нерви зазвичай уражаються сильніше, ніж рухові нерви, і сильніше уражені дистально, ніж проксимально. Повідомлялося про блокаду проксимальної фокальної провідності, яка зникала після лікування.

Електроенцефалографія (ЕЕГ)

Результати електроенцефалографії (ЕЕГ) можуть бути нормальними або виявляти неспецифічне уповільнення. Результати ЕЕГ під час спостереження можуть покращитися у відповідь на лікування.

Електрокардіографія (ЕКГ)

Для діагностики ритму та провідності, вимірювання електричної активності серця.

Рентгенографія органів грудної клітки

Для виявлення супутньої патології.

Магнітно-резонансна томографія (МРТ) головного та спинного мозку

МРТ головного мозку може показати гіперінтенсивність T2 і FLAIR у білій речовині головного мозку та навколо четвертого шлуночка.

МРТ головного мозку немовлят з дефіцитом вітаміну B12 може виявити затримку мієлінізації.

У пацієнтів із мієлопатією МРТ спинного мозку може виявити регіональну гіперінтенсивність Т2 та інверсію, ослаблену рідиною (FLAIR), головним чином у задніх відділах грудної клітки з можливим поширенням на стовбур мозку. У хворих з хронічним захворюванням спостерігається атрофія спинного мозку.

Аспірація кісткового мозку для гістологічного дослідження

Аспірація кісткового мозку для гістологічного дослідження може бути проведена.

Гістологія нервової системи

Класична картина – підгостра комбінована дегенерація спинного мозку з залученням дорсальних стовпів і кортико-спинномозкових шляхів. Ураження зосереджені в шийному і верхньому грудному відділах канатика та великому мозку.

  • Спинний мозок
    • Макроскопічно: може бути зменшеним у передньозадньому діаметрі. Задні і бічні стовпчики можуть бути сіро-білого кольору.
    • Мікроскопічно: мультифокальні вакуолізовані та демієлінізовані ураження існують у білій речовині задніх і бічних стовпів. На початку мієлінові оболонки набрякають, але аксони виглядають нормальними; переважно уражаються найбільші волокна. Демієлінізація починається в центрі задніх стовпів верхнього грудного канатика. Потім ураження поширюються латерально та краніально до бічних кортикоспінальних шляхів у шийних сегментах та мозковій речовині. Характерними є розпад мієліну, пінисті макрофаги та іноді лімфоцити, переважно в периваскулярному місці. У міру збільшення демієлінізації та вакуолізації аксони дегенерують. Гліоз може бути присутнім у старих ураженнях.
    • Результати електронної мікроскопії використовувалися лише на приматах, а не на людях. У моделі мавпи-резуса задній і латеральний відділи спинного мозку демонструють дегенерацію мієліну, що характеризується відділенням мієлінових пластинок і утворенням внутрішньомієлінових вакуолей, що призводить до повного руйнування мієлінової оболонки, а пізніше до дегенерації та втрати аксонів і гліозу.
    • Мієлопатія, пов’язана з дефіцитом вітаміну B-12, практично не відрізняється від вакуолярної мієлопатії при СНІДі, яка також характеризується вакуолізацією між мієліновими оболонками, що супроводжується інфільтрацією макрофагами. Однак наявність багатоядерних гігантських клітин характерна для СНІДу, а не для дефіциту вітаміну B-12.
    • Головний мозок
    • Макроскопічно: мозок виглядає нормальним.
    • Мікроскопічно: знахідки нагадують патологію спинного мозку з мізерними невеликими периваскулярними вогнищами демієлінізації в білій речовині з набряком мієліну та дегенерацією аксона. Зоровий нерв зазвичай демонструє дегенерацію, переважно в папіломакулярних пучках.
  • Периферична нервова система
    • На відміну від результатів ЕМГ, які вказують на переважно аксональну або змішану аксонально-демієлінізуючу нейропатію, гістологічне дослідження передбачає або первинну демієлінізуючу, або аксональну нейропатію з вторинною демієлінізацією. Однак більшість досліджень проводилися до введення напівтонких волокон та електронної мікроскопії.
    • Біопсія переднього великогомілкового нерва зафіксувала втрату мієлінової оболонки без втрати аксонів.
    • Біопсія суральної оболонки виявила втрату мієлінізованих волокон і відсутність демієлінізації в волокнах, що піддаються дражненню, що вказує на вторинну демієлінізацію.
    • Патологія краще описана на тваринних моделях. У щурів з дефіцитом кобаламіну електронна мікроскопія виявила інтрамієліновий та ендоневральний набряк із відсутністю або мінімальним пошкодженням аксонів (зворотним при введенні кобаламіну) у нервах, гангліях дорсальних корінців, а також вентральних і дорсальних корінцях.

Класифікація:

В12-дефіцитні анемії поділяють на:

  • набуті
  • спадкові (вроджені)

Серед набутих В12-дефіцитних анемій виділяють первинну форму, обумовлену наявністю аутоантитіл до внутрішнього фактора Кастла (перніціозна анемія), та вторинні, асоційовані з одним або декількома факторами ризику розвитку В12 дефіциту, наприклад, наявність вродженої гемолітичної анемії та сувора веганська дієта. Первинна форма, обумовлена ​​аутоімунним характером дефіциту В12, часто ускладнює перебіг аутоімунного тиреоїдиту та цукрового діабету 1 типу. Спадкові форми В12-дефіциту описані у дітей із вродженими генетичними дефектами, що призводять до порушення транспорту вітаміну В12

Класифікація анемій згідно МКХ-10:

(D50-D53) Аліментарні анемії

  • (D50.8)      Залізодефіцитна анемія
  • (D50.0)      Залізодефіцитна анемія вторинна внаслідок крововтрати (хронічної)
  • (D50.1)      Сидеропенічна анемія
  • (D50.8)      Інші залізодефіцитні анемії
  • (D50.9)      Залізодефіцитна анемія, неуточнена
  • (D51)         Вітамін В12-дефіцитна анемія
  • (D51.0)      Вітамін В 12-дефіцитна анемія, обумовлена недостатністю внутрішнього фактору
  • (D51.1)      Вітамін В 12-дефіцитна анемія, внаслідок селективної вітамін В 12-мальабсорбції з протеїнурією
  • (D51.2)      Дефіцит транскобаламіна II
  • (D51.3)      Інші вітамін В 12-дефіцитні аліментарні анемії
  • (D51.8)      Інші вітамін В 12-дефіцитні анемії
  • (D51.9)      Вітамін В 12-дефіцитна анемія, неуточнена
  • (D52)                   Фолат-дефіцитна анемія
  • (D52.0)      Фолат-дефіцитна аліментарна анемія
  • (D52.1)      Медикаментозна фолат-дефіцитна анемія
  • (D52.8)      Інші фолат-дефіцитні анемії
  • (D52.9)      Фолат-дефіцитна анемія, неуточнена
  • (D53)                   Інші аліментарні анемії
  • (D53.0)      Білково-дефіцитна анемія
  • (D53.1)      Інші мегалобластичні анемії, не класифіковані в інших рубриках
  • (D53.2)      Цинготна анемія
  • (D53.8)      Інші уточнені аліментарні анемії
  • (D53.09)    Аліментарна анемія, неуточнена

(D55-D59) Гемолітичні анемії

  • (D55)                   Анемія внаслідок порушень ферментів
  • (D55.0)      Анемія внаслідок недостатності глюкозо-6-фосфат дегідрогенази (Г6ФД)
  • (D55.1)      Анемія внаслідок інших порушень обміну глутатіона
  • (D55.2)      Анемія внаслідок порушень гліколітичних ферментів
  • (D55.3)      Анемія внаслідок порушень обміну нуклеотидів
  • (D55.8)      Інші анемії внаслідок порушень ферментів
  • (D55.9)      Анемія внаслідок ферментного порушення, неуточнена
  • (D56)                   Таласемія
  • (D56.0)      Альфа-таласемія
  • (D56.1)      Бета-таласемія
  • (D56.2)      Дельта-бета таласемія
  • (D56.3)      Таласемічна ознака
  • (D56.4)      Спадкова персистенція фетального гемоглобіну (СПФГ)
  • (D56.8)      Інші таласемії
  • (D56.9)      Таласемія, неуточнена

(D57) Серпоподібно-клітинні порушення

  • (D57.0)      Серпоподібноклітинна анемія з кризами
  • (D57.1)      Серпоподібноклітинна анемія без кризів
  • (D57.2)      Подвійні гетерозиготні серпоподібноклітинні порушення
  • (D57.3)      Серпоподібноклітинна ознака
  • (D57.8)      Інші серпоподібноклітинні порушення

(D58) Інші спадкові гемолітичні анемії

  • (D58.0)      Спадковий сфероцитоз
  • (D58.1)      Спадковий еліптоцитоз
  • (D58.2)      Інші гемоглобінопатії
  • (D58.8)      Інші спадкові гемолітичні анемії
  • (D58.9)      Спадкова гемолітична анемія, неуточнена
  • (D59)                   Набута гемолітична анемія
  • (D59.0)      Медикаментозна аутоімунна гемолітична анемія
  • (D59.1)      Інші аутоімунні гемолітичні анемії
  • (D59.2)      Медикаментозна неаутоімунна гемолітична анемія
  • (D59.3)      Гемолітично-уремічний синдром
  • (D59.4)      Інші неаутоімунні гемолітичні анемії
  • (D59.5)      Нічна пароксизмальна гемоглобінурія (Маркіафави-Мікелі)
  • (D59.6)      Гемоглобінурія внаслідок гемолізу, пов’язаного з іншими зовнішніми причинами
  • (D59.8)      Інші набуті гемолітичні анемії
  • (D59.9)      Набута гемолітична анемія, неуточнена

(D60-D64) Апластичні та інші анемії

  • (D60)                   Набута чиста еритроцитарна аплазія (еритробластопенія)
  • (D60.0)      Хронічна набута чиста еритроцитарна аплазія
  • (D60.1)      Транзиторна набута істинна еритроцитарна аплазія
  • (D60.8)      Інші набуті істинні еритроцитарні аплазії
  • (D60.9)      Набута чиста еритроцитарна аплазія, неуточнена
  • (D61)                  Інші апластичні анемії
  • (D61.0)      Конституціональна апластична анемія
  • (D61.1)      Апластична анемія, викликана лікарськими препаратами
  • (D61.2)      Апластична анемія, викликана іншими зовнішніми агентами
  • (D61.3)      Ідіопатична апластична анемія
  • (D61.8)      Інші уточнені апластичні анемії
  • (D61.9)      Апластична анемія, неуточнена

(D62) Гостра постгеморагічна анемія

  • (D63)                   Анемія при хронічних хворобах, класифікованих в інших рубриках
  • (D63.0)      Анемія при новоутворенні (С00-D48+)
  • (D63.8)      Анемія при інших хронічних хворобах, класифікованих в інших рубриках
  • (D64)                   Інші анемії
  • (D64.0)      Спадкова сидеробластна анемія
  • (D64.1)      Вторинна сидеробластна анемія внаслідок хвороби
  • (D64.2)      Вторинна сидеробластна анемія, викликана медикаментами або токсинами
  • (D64.3)      Інші сидеробластні анемії
  • (D64.4)      Вроджена дисеритропоетична анемія
  • (D64.8)      Інші уточнені анемії
  • (D64.9)      Анемія, неуточнена

(D65-D69) Порушення згортання крові, пурпура та інші геморагічні стани

  • (D65)         Дисемінована внутрішньосудинна коагуляція (синдром дефібринізації)
  • (D66)         Спадкова недостатність фактора VIII
  • (D67)         Спадкова недостатність фактора IX
  • (D68)         Інші порушення згортання крові
  • (D68.0)      Хвороба Віллебранда-Юргенса
  • (D68.1)      Спадковий дефіцит фактора XI
  • (D68.2)      Спадковий дефіцит інших факторів згортання крові
  • (D68.3)      Геморагічне порушення, обумовлене циркулюючими антикоагулянтами
  • (D68.4)      Набутий дефіцит фактора коагуляції
  • (D68.8)      Інші уточнені порушення згортання крові
  • (D68.9)      Порушення згортання крові, неуточнене

(D69) Пурпура та інші геморагічні стани

  • (D69.0)      Алергічна пурпура
  • (D69.1)      Якісні зміни тромбоцитів
  • (D69.2)      Інша нетромбоцитопенічна пурпура
  • (D69.3)      Ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура
  • (D69.4)      Інша первинна тромбоцитопенія
  • (D69.5)      Вторинна тромбоцитопенія
  • (D69.6)      Тромбоцитопенія, неуточнена
  • (D69.8)      Інші уточнені геморагічні стани
  • (D69.9)      Геморагічний стан, неуточнений

(D70-D77) Інші хвороби крові та кровотворних органів

  • (D70)         Агранулоцитоз
  • (D71)         Функціональні порушення поліморфноядерних нейтрофілів
  • (D72)         Інші порушення лейкоцитів
  • (D72.0)      Генетичні аномалії лейкоцитів
  • (D72.1)      Еозинофілія
  • (D72.8)      Інші уточнені порушення лейкоцитів
  • (D72.9)      Порушення лейкоцитів, неуточнене

Градація анемій за рівнем гемоглобіну в крові (за ВООЗ):

  • Ступінь 1 (легка форма анемії): 10 г/дл
  • Ступінь 2 (помірна анемія): 7-10 г/дл
  • Ступінь 3 (тяжка анемія): нижче 7 г/дл

Ускладнення

  • Серцева недостатність через анемію
  • Тяжкий неврологічний дефіцит, що призводить до інвалідності
  • Ризик раку шлунка
  • Ризик розвитку аутоімунного розладу, наприклад діабету 1 типу, міастенії, хвороби Хашимото або ревматоїдного артриту

Пацієнти з перніціозною анемією мають підвищений ризик розвитку карциноми шлунка, колоректальної аденокарциноми та карциноїдних пухлин і потребують моніторингу.

Диференційна діагностика

  1. Свинцева інтоксикація
  2. Сифіліс
  3. ВІЛ-мієлопатія
  4. Розсіяний склероз
  5. Мієлопатія, асоційована з дефіцитом фолієвої кислоти
  6. Мієлопатія, асоційована зі зловживанням закису азоту
  7. Хвороба Лайма
  8. Тропічний спастичний парапарез
  1. Свинцева інтоксикація

В даному випадку важливу роль відіграє професійний анамнез. Зазвичай пацієнти зі свинцевою інтоксикацією причетні до переробки акумуляторів, бронзування, виготовлення латуні, виготовлення скла, різання труб, пайки та зварювання, плавлення або роботи з керамікою чи пігментами.

Симптоми характерні для свинцевої інтоксикації:

  • Периферична нейропатія
  • Тремор
  • Прогресуюча дисфункція нирок
  • Спастичні болі в животі
  • Закрепи
  • Зміни настрою, психоз
  • Головний біль
  • Втрата статевого потягу, безпліддя, еректильна дисфункція у чоловіків
  • Анемія (нормоцитарна/мікроцитарна)
  • Сифіліс

Сифіліс – це венерологічне системне захворювання хронічного типу. Воно здатне вражати всі органи людини, кістки, нервову систему, слизову оболонку і шкіру. Збудником даного захворювання є бактерія Treponema pallidum. Вона не може існувати поза людським організмом. Проникаючи через шкіру або слизові, стрімко досягає лімфовузлів. На це бактерії необхідно всього кілька годин, після чого починається загальне зараження організму.

Сифіліс нервової системи, що виявляється аналогічно первинному та вторинному сифілісу на ранніх стадіях, пізніше відбувається яскраво виражене ушкодження головного і спинного мозку, що виявляється у вигляді відхилень у функціонуванні свідомості, загальмованості і зниженою чутливості рухових процесів організму;

Нейросифіліс – це інфекційне ураження нервової системи, спричинене інвазією блідої трепонеми в організм плода (вроджений сифіліс) або дорослої людини (придбаний сифіліс). В даний час ураження нервової системи у хворих на сифіліс виявляється у 15-20% випадків. Нейросифілісу припадає 7-9% всіх органічних захворювань нервової системи.

Класифікація сифілісу нервової системи за МКХ-10:

  • Пізній вроджений нейросифіліс (ювенільний нейросифіліс).
  • Нейросифіліс із симптомами.
  • Асимптомний нейросифіліс.
  • Нейросифіліс неуточнений.

Спинна сухотка – є окремо виділеної формою сифілісу нервової системи, що виражається в поступовому ураженні спинного мозку, починаючи з нервів, що виходять з хребетного стовпа. Виражається за допомогою хворобливих відчуттів в кінцівках і всьому тілі, поступово втрачається чутливість, знижується тонус м’язів та можливість пересування;

У клінічній картині першими симптомами є порушення чутливості: знижується вібраційна чутливість (чутливість до механічних коливань, що діють на шкіру) і суглобово-м’язове відчуття, завдяки якому відчувається положення тіла в просторі і координуються рухи.

Знижується чутливість до болю, проявляється сенситивна атаксія – специфічне порушення ходи та координації рухів: пацієнт непропорційно широко ставить ноги, надмірно згинає та перерозгинає їх у колінах та тазостегнових суглобах, з силою вдаряє об півп’ятою.

Однією з перших ознак хвороби є порушення сечовипускання, при цьому сечовий міхур стає атонічним. У 90% пацієнтів, які страждають на спинну сухотку, розвиваються зіничні порушення: вузькі зіниці неправильної форми повністю або частково втрачають реакцію на світло і у 20% хворих розвивається класичний синдром Аргайла Робертсона (неправильної форми звужені зіниці, що не реагують на світло), у 25% випадків розвивається атрофія зорового нерва.

Прогресивний параліч – особлива форма недоумства, що виражається в марнотратства, втрати почуття сім’ї, втрати сорому, байдужості по відношенню до близьких , недоречний вживанні нецензурної лексики мимовільного характеру, втрати властивих раніше норм етики. Також можливий прояв безглуздих ідей величі, виникнення повної байдужості до оточуючого світу, людина стає нездатним обслуговувати самого себе;

Нейросифіліс у вигляді прогресивного паралічу може супроводжуватися порушенням тазових функцій у вигляді нетримання сечі та калу, порушенням дрібної моторики кінцівок у вигляді їхнього тремтіння при виконанні цілеспрямованих рухів, зниженням м’язової сили та тонусу.

Сифілітична гума зустрічається надзвичайно рідко. Гума найчастіше локалізується в основі мозку, рідше в мозковій речовині. Здавлення гумою черепно-мозкових нервів призводить до ураження окорухових нервів та порушення рухів очних яблук. Зростання гуми викликає збільшення внутрішньочерепного тиску та наростання ознак здавлення речовини мозку: можливе порушення свідомості, головний біль, блювання, психомоторне збудження, одностороннє розширення зіниці тощо.

  • ВІЛ-мієлопатія

ВІЛ-мієлопатія (вакуолярна мієлопатія) – основна причина ураження спинного мозку при ВІЛ-інфекції, вона є проявом первинного ураження спинного мозку і зустрічається у 20% хворих. Патологічний процес локалізується переважно на рівні грудних сегментів. При морфологічному дослідженні найбільш часто виявляється вакуолізація білої речовини спинного мозку. Клінічно ВІЛ-мієлопатія характеризується повільно наростаючим спастичним парапарезом з пожвавленням сухожильних рефлексів, патологічними стопними знаками, порушенням глибокої чутливості в нижніх кінцівках, розладом сечовипускання по гіперрефлекторному типу. Виразність неврологічних симптомів варіює від легких порушень ходи до параплегії і грубих тазових розладів (нетримання сечі і калу). Характерно порушення пропріоцептивної та вібраційної чутливості (за рахунок ураження задніх канатиків спинного мозку) за відсутності больового синдрому. У меншій мірі представлені церебральні симптоми у вигляді рефлексів орального автоматизму і когнітивних порушень аж до деменції, що може вказувати на наявність ВІЛ-енцефалопатії. Патоморфологічні зміни бувають найбільш виражені в грудних сегментах, клінічно встановити рівень ураження спинного мозку часто не вдається. При МРТ можно не виявити зміни, але іноді виявляються атрофія спинного мозку і область посиленого сигналу (в Т2-режимі). Диференціальний діагноз доводиться проводити з поперечним мієлітом, викликаним цитомегаловірусом, – вірусом простого герпесу або опоясуючим герпесом, нейросифілісом або зі здавленням спинного мозку, яке може бути результатом епідурального абсцесу або пухлини (найчастіше лімфоми). Рідко у хворих виявляються гостра мієлопатія (незабаром після первинного інфікування), рецидивна мієлопатія, іноді супроводжується невритом зорового нерва, і спинальна міоклонія, які також пов’язують з первинним впливом ВІЛ. За клінічними проявами вакуолярна мієлопатія нагадує підгостру комбіновану дегенерацію спинного мозку (фунікулярний мієлоз), в основі якої лежить дегенерація осьових циліндрів бічних і задніх канатиків спинного мозку, обумовлена порушенням утворення холінвмісних фосфоліпідів, а також синтезом нефізіологічних жирних кислот внаслідок дефіциту вітаміну В12. ВІЛ-мієлопатія відрізняється від підгострої комбінованої дегенерації спинного мозку відсутністю ознак перніціозної анемії та дефіциту вітаміну В12 в крові (норма 150-250 ммоль/л), наявністю імунодефіциту і позитивних тестів на ВІЛ-інфекцію, виявленням антитіл проти ВІЛ в лікворі, а також несприятливим плином (захворювання прогресує протягом декількох тижнів або місяців).

  • Розсіяний склероз

Розсіяний склероз (РС) – це хронічне аутоімунне захворювання центральної нервової системи. Для РС характерно ураження головного та спинного мозку, не залучаючи при цьому периферичні нервові волокна.

В основі патологічного процесу розвитку захворювання лежить аутоімунна реакція організму. ЇЇ суть полягає у виробленні імунною системою антитіл, що атакують власну нервову систему. Така реакція викликає запалення, яке руйнує мієлінову оболонку та оточені нею нервові волокна, відбувається демієлінізація і, як наслідок, порушується процес передачі нервового імпульсу між нейронами.

Симптоми розсіяного склерозу:

Найчастіше хвороба дебютує у віці між 20 та 40 роками, проте може розвиватися у будь-якому віці в період від 15 до 60 років. Дещо частіше хворіють жінки, а у дітей розсіяний склероз трапляється рідко.

Розсіяний склероз проявляється різноманітною неврологічною симптоматикою, залежно від ділянки нервової системи яка була пошкоджена антитілами.

До найпоширеніших симптомів розсіяного склерозу належать:

  • порушення чіткості та зниження гостроти зору, двоїння в очах,
  • слабкість або відчуття скутості в кінцівках,
  • відчуття оніміння або поколювання в кінцівках, тулубі, обличчі,
  • запаморочення, нестійкість, хиткість при ході, порушення рівноваги,
  • порушення сечовипускання та дефекації.

Можуть спостерігаються надмірна втомлюваність, емоційні порушення та порушення мови. Надмірне тепло, наприклад, спекотна погода, гаряча ванна або душ, можуть тимчасово посилити симптоми.

  • Мієлопатія, асоційована з дефіцитом фолієвої кислоти

Дефіцит фолієвої кислоти може розвинутися швидко (від тижнів до місяців, залежно від базових запасів), оскільки запаси в організмі обмежені (приблизно 5-10 мг) і швидко виснажуються під час нормального поділу клітин.  Характерні симптоми: стійка втома, виражена загальна слабкість, млявість, задишка, дратівливість, парестезії, біль і почервоніння язика, виразки слизової порожнини рота, м’язова слабкість, порушення зору, депресія, проблеми з пам’яттю, концентрацією. Скарги неврологічного характеру з’являються швидше, але вони, зазвичай, менш виражені.

Дефіцит вітаміну B12 зазвичай розвивається протягом багатьох років, оскільки загальні запаси в організмі великі (приблизно від 3 до 5 мг, що в багатьох випадках достатньо для забезпечення адекватного рівня вітаміну B12 протягом 5-10 років), а неврологічні симптоми значно виражені.

Для диференційної діагностики вирішальну роль відіграє лабораторне обстеження – визначення рівня вітаміну В9 (фолієвої кислоти) в сироватці крові, вітаміну В12 (ціанокобаламіну), рівнів метилмалонової кислоти та гомоцистеїну. При розвитку мієлопатії на фоні ізольованого дефіциту фолієвої кислоти спостерігається зниження рівня вітаміну В9, підвищення рівня гомоцистеїну при нормальних значеннях рівнів вітаміну В12 та метилмалонової кислоти.

  • Мієлопатія, асоційована зі зловживанням закису азоту

Закис азоту – це препарат, який використовується для знеболення, наприклад під час пологів. Немедичний закис азоту (концентрований, “звеселяючий газ”) використовується як газ-пропелент, головним чином у сифонах для вершків – кримерах, а також для надування повітряних кульок. Закис азоту поширений серед молоді як стимулятор, що викликає розслаблення, відчуття сп’яніння протягом 1-2 хвилин, мимовільний сміх. Він також може полегшити біль і викликати галюцинації. Під час вдихання закису азоту руйнується вітамін B12 зі швидким розвитком симптомів його дефіциту. Найбільший ризик закису азоту спостерігається при повторному застосуванні, оскільки організм не встигає відновитися, що може призвести до серйозних пошкоджень нервової системи. Симптомами цього є втрата чутливості, оніміння та зниження сили пальців рук і ніг, а також неконтрольоване сечовипускання. Іншими симптомами є тривога, психоз і серйозні проблеми з пам’яттю, схожі на деменцію. Також підвищується ризик утворення тромбів. Концентрований закис азоту дуже холодний, коли виходить із пробірки – може досягати -100 градусів за Цельсієм і викликати обмороження ротової порожнини, стравоходу та дихальних шляхів. При вдиханні закису азоту, кисень надходить до організму в критично низькому рівні, що проявляється запамороченням та короткочасною втратою свідомості. Швидке виникнення та прогресування неврологічних симптомів дефіциту вітаміну В12, зниження його рівня в сироватці крові та дані анамнезу щодо вдихання закису азоту дають змогу встановити діагноз.

  • Хвороба Лайма

Хвороба Лайма (кліщовий бореліоз, Лайм-бореліоз) – інфекційне трансмісивне захворювання. Інфекцію переносять іксодові кліщі. Для ранньої обмеженої стадії характерні  грипоподібні симптоми; мігруюча еритема – з’являється зазвичай через ≈7 днів від укусу кліща; лімфоцитарна лімфома шкіри. На ранній дисемінованій стадії може розвиватися артрит – найчастіше моно-, іноді олігоартрит великих суглобів (колінний, гомілковостопний, ліктьовий), типово без інтенсивної системної запальної реакції, незважаючи на переважно значний випіт у суглобовій сумці; міокардит; ураження нервової системи (нейробореліоз) – одночасне або поступове ураження центральної та периферичної нервової систем на різних рівнях: лімфоцитарний менінгіт (зазвичай легкий; єдиним симптомом може бути біль голови) та неврит черепно-мозкових нервів (парез або параліч, найчастіше лицевого нерва, може бути двосторонній). Для пізньої стадії характерні хронічний атрофічний дерматит кінцівок – червоно-синюваті, зазвичай несиметричні зміни шкіри дистальних відділів кінцівок, з’являються через кілька років після інфікування; спочатку запальний набряк, потім домінує атрофія (тонка шкіра з фіолетовим відтінком, позбавлена волосся), часто біль сусідніх суглобів та парестезії; хронічний артрит; легкий міозит, бурсит або тендиніт; хронічний нейробореліоз – запалення нервових корінців та периферичних нервів, периферична полінейропатія, хронічний енцефаліт і мієліт. Неврологічні прояви схожі з такими, що розвиваються при В12-дефіцитній анемії, однак лабораторна діагностика є вирішальною для постановки діагнозу: високі титри антитіл класу IgM та/або IgG до Borrelia burgdorferi, виявлення збудника Borrelia burgdorferi методом ПЛР свідчить про хворобу Лайма.

  • Тропічний спастичний парапарез

HTLV-1-асоційована мієлопатія/тропічний спастичний парапарез (HAM/TSP) — це повільно прогресуюче вірусне імуноопосередковане захворювання спинного мозку, спричинене Т-лімфотропним вірусом людини 1 (HTLV-1). Викликає спастичну слабкість обох ніг. Спастична слабкість розвивається поступово в обох ногах, з розгинальними плантарними реакціями та двосторонньою симетричною втратою позиції та відчуття вібрації в стопах. Ахіллові сухожилкові рефлекси часто відсутні. Часто спостерігаються нетримання сечі та імперативні позиви. Симптоми зазвичай прогресують протягом кількох років.

Діагноз встановлюють за допомогою серологічних ( визначення рівня антитіл до HTLV-1) і полімеразно-ланцюгових реакцій сироватки крові та цереброспінальної рідини (виявлення антигену вірусу HTLV-1) та МРТ (атрофія спинного мозку та візуалізація бічних стовпів і передніх нервових корінців, які часто виявляються гіперінтенсивними).

Консультації

  • Гастроентеролог (консультація виявлення та лікування захворювань ШКТ; для контролю симптомів, профілактики ускладнень лікування з боку ШКТ)
  • Гематолог (призначення та моніторинг ефективності лікування, оцінка переносимості терапії)
  • Офтальмолог (виявлення та лікування патології органа зору)
  • Невролог (оцінка неврологічного дефіциту, призначення лікування)
  • Психіатр (виявлення та лікування тривожного розладу, депресії)
  • Психотерапевт (оцінка ментального здоров’я, психологічний супровід пацієнта протягом лікування)

Обов’язкова консультація гастроентеролога, гематолога, невролога.

Лікування

  • Немедикаментозне лікування

Дієта

Якщо причиною дефіциту вітаміну B12 є низьке споживання, рекомендовано пацієнтам їсти їжу, яка містить вітамін B12, наприклад м’ясо, яйця, сир і йогурт. Добавки потрібні, коли релігійні або культурні обмеження унеможливлюють зміни дієти. Вегетаріанці повинні додавати вітамін B12 у свій раціон.

Фізична активність

У більшості пацієнтів із невропатією/мієлопатією, пов’язаною з вітаміном B12, обмеження фізичної активності не потрібне, якщо тільки слабкість або атаксія при ході не є серйозними. Важка енцефалопатія може призвести до необхідності цілодобового спостереження. При важкій анемії або застійній серцевій недостатності пацієнту слід обмежити важкі фізичні навантаження.

Медикаментозне лікування В12-дефіцитної анемії

1. До лікування В12-дефіцитної анемії можна приступати лише після верифікації діагнозу за мієлограмою.

2. Лікування здійснюється за допомогою в/м ін’єкцій вітаміну В12 (ціанокобаламін 0,02% 1 мл або 0,05% 1 мл 1 раз на добу).

Вводиться 1000 мкг вітаміну B12 в/м або глибоко п/ш 1 × на день протягом 7–14 днів, потім 1 раз на тиждень до зникнення анемії (протягом 4–8 тижнів). При підтримуючому лікуванні, особливо в осіб з неврологічними порушеннями, вводиться 1000 мкг щомісяця протягом всього життя.

Підвищення кількості ретикулоцитів з одночасним зниженням середнього об’єму еритроцитів MCV (mean corpuscular volume) спостерігається через 4–5 днів від початку лікування. Підвищення концентрації гемоглобіну Hb, числа еритроцитів та гематокриту Ht відбувається через 7 днів, а нормалізація цих показників після ≈2 місяців. Кількість ретикулоцитів досягає піку на 5–10-й день після початку терапії і може досягати 50 % загальної кількості еритроцитів. Гемоглобін зростає на 10 г/л кожного тижня. Реакція кісткового мозку пов’язана з падінням рівня калію в плазмі і швидким виснаженням запасів заліза. Якщо при первинній відповіді на лікування відсутні лабораторні зміни, в крові з’являється диморфізм клітин (суміш мікро- і макроцитарних клітин), пацієнту, можливо, буде потрібно додаткове лікування препаратами заліза. Лікування сенсорної нейропатії може тривати 6–12 місяців.

У хворих з тяжким дефіцитом на початку лікування може виникнути гіпокаліємія внаслідок використання калію для синтезу нових клітин.

Периферична нейропатія може частково регресувати (зазвичай протягом 6 місяців), але пошкодження спинного мозку незворотні.

Хворих після гастректомії або баріатричної операції, а також осіб, які дотримуються строгої вегетаріанської чи веганської дієти (особливо у період вагітності та грудного вигодовування) слід моніторувати щодо дефіциту вітаміну B12 та розглянути доцільність профілактичного введення вітаміну B12 парентерально або п/о. Вітамін B12, введений п/о у великих дозах (1000–2000 мкг/добу, при підтримуючій терапії 1000 мкг 1 раз на місяць) є, незважаючи на порушення всмоктування, так само ефективний, як і при парентеральному введенні. У випадку тяжкої анемії з симптомами зі сторони системи кровообігу показане переливання еритроцитарної маси (ЕМ).

3. Курс лікування – 4-6 тижнів.

4. При фунікулярному мієлозі доза вітаміну В12 збільшується в 2 рази.

5. Переливання еритроцитарної маси здійснюється лише за життєвими показаннями (кома, рівень гемоглобіну <50 г/л, серцева недостатність).

6. Лікування В12-дефіцитної анемії проводиться протягом усього життя (в/м ін’єкції 2 рази на місяць).

Лікування дефіциту вітаміну B12 передбачає поповнення організму B12. Однак залежно від етіології дефіциту тривалість і шлях лікування змінюються. У пацієнтів із дефіцитом через сувору веганську дієту пероральна добавка B12 є достатньою для поповнення. Пацієнтам із дефіцитом внутрішнього фактора через перніціозну анемію або операцію шунтування шлунка рекомендується парентеральна доза В12, оскільки пероральний прийом В12 не засвоюється повністю через відсутність внутрішнього фактора. Рекомендується доза 1000 мкг В12 внутрішньом’язово один раз на місяць. Вперше діагностованим пацієнтам 1000 мкг B12 вводять внутрішньом’язово один раз на тиждень протягом чотирьох тижнів, щоб поповнити запаси перед переходом на дозування раз на місяць. Дослідження показали, що в дозах, достатньо високих для повного насичення кишкових рецепторів B12, пероральний прийом B12 також ефективний, незважаючи на відсутність внутрішнього фактора.

Критерії ефективності лікування:

  • Суб’єктивне поліпшення самопочуття в перші дні лікування.
  • Ретикулоцитоз (до 20%) на 5-7 день лікування.
  • Збільшення гемоглобіну та еритроцитів з 2-го тижня лікування.
  • Нормалізація показників червоної крові, лейкоцитів та тромбоцитів на 3-4 тижні лікування.

Профілактика В12-дефіцитної анемії.

Профілактика В12-дефіцитної анемії передбачає:

– забезпечення достатнього надходження вітаміну В12 з їжею;

– своєчасне виявлення та лікування захворювань, що сприяють розвитку дефіциту вітаміну В12;

– тривале (часто довічне) парентеральне введення вітаміну В12 після великих оперативних втручань на органах ШКТ.

Прогноз при В12-дефіцитної анемії.

За умов адекватного лікування прогноз для життя – сприятливий, для одужання – в цілому сприятливий (за виключенням випадків, де ліквідувати причину дефіциту вітаміну В12 неможливо), для працездатності – сприятливий.

Часто незворотньою є дегенерація задніх і бічних канатиків спинного мозку, особливо якщо вона триває більше року. У хворих з хворобою Аддісона-Бірмера ризик розвитку рака шлунка у 2–3 рази підвищений.

  • Профілактика

Особи з тотальною резекцією шлунка, панкреатектомією або атрофічним гастритом повинні періодично проходити тестування на дефіцит вітаміну B-12.

Перевірка рівня вітаміну B12 (і фолієвої кислоти) у літніх пацієнтів є гарною практикою через високу частоту дефіциту. Безсимптомний дефіцит слід виявляти та лікувати.

Лікування фолієводефіцитної анемії.

1. Фолієва кислота (таблетки по 1 мг та по 5 мг) приймається усередину навіть у випадках порушення всмоктування у кишечнику.

2. Добова доза фолієвої кислоти – 5 мг.

3. Курс лікування – 20-30 днів.

Пероральний прийом фолієвої кислоти по 5 мг на день протягом 3 тижнів застосовується для ліквідації гострого дефіциту та по 5 мг один раз на тиждень для підтримуючої терапії.

Профілактичне застосування фолієвої кислоти під час вагітності запобігає мегалобластозу у жінок, а також знижує ризик дефектів нервової трубки при розвитку плода. Профілактична добавка фолієвої кислоти також дається при хронічних гематологічних хворобах, які пов’язані зі зниженням тривалості життя еритроцитів (наприклад, при аутоімунній гемолітичній анемії або гемоглобінопатіях).

Критерії ефективності лікування:

  • Зникнення клінічної симптоматики.
  • Нормалізація лабораторних даних.

Профілактика фолієводефіцитної анемії.

Профілактика фолієводефіцитної анемії передбачає:

  • забезпечення достатнього надходження фолієвої кислоти з їжею;
  • своєчасне виявлення та лікування захворювань, що сприяють розвитку дефіциту фолієвої кислоти.

Прогноз при фолієводефіцитної анемії.

За умов адекватного лікування прогноз для життя, одужання та працездатності – сприятливий.

Дефіцит вітаміну B12 (або фолієвої кислоти) може призвести до гіпергомоцистеїнемії, яка сприяє розвитку атеросклерозу і тромбозу.

Зареєструйтеся на нашому сайті прямо зараз, щоб мати доступ до більшої кількості навчальних матеріалів!

Підписатися на наші сторінки:

Сообщение В12-дефіцитна анемія появились сначала на КлінКейсКвест.

]]> Консультування хворого з підозрою на мієлодиспластичний синдром/ОСКІ рекомендації https://clincasequest.academy/counseling-of-a-patient-with-suspicion-of-myelodysplastic-syndrome-osce-guide/ Tue, 09 Jan 2024 17:19:27 +0000 https://clincasequest.academy/?p=49781 Автори матеріалу: Сідоров А.А., Васкес Абанто А.Е., Голівська Н.В., Малишева Ю.В., Гамов Д.С. Початок консультації  З’ясування основної скарги Комплексна оцінка Анамнез хвороби  Анамнез життя  …

Сообщение Консультування хворого з підозрою на мієлодиспластичний синдром/ОСКІ рекомендації появились сначала на КлінКейсКвест.

]]> Автори матеріалу:

Сідоров А.А., Васкес Абанто А.Е., Голівська Н.В., Малишева Ю.В., Гамов Д.С.

clincasequest

Початок консультації

  1. Вимийте руки та при необхідності надіньте ЗІЗ (засоби індивідуального захисту)
  2. Представтеся пацієнту, вказуючи своє ім’я та посаду
  3. Підтвердіть прізвище, ім’я та дату народження пацієнта
  4. Поясніть мету консультації
  5. Поясніть, що включатиме обстеження, використовуючи зрозумілу для пацієнта мову
  6. Отримайте згоду на консультування
  7. Адекватно оголіть пацієнта для обстеження
  8. Запитайте пацієнта, чи є у нього біль, перш ніж продовжити клінічне обстеження

 З’ясування основної скарги

  1. Використовуйте відкриті запитання, щоб вивчити скарги пацієнта
  2.  Деталізація основної скарги
  3.  Проаналізуйте роздуми, побоювання та очікування пацієнта
  4.  Резюмуйте скарги пацієнта

Комплексна оцінка

  1.  Проведіть скринінг відповідних симптомів в інших органах та системах

Анамнез хвороби

  1. З’ясуйте, коли та як вперше з’явились скарги: уточніть можливу причину появи цих скарг; чи звертався пацієнт за медичною допомогою, якщо так, то до кого та чим завершилось його звернення, якщо ні, то уточніть чому не звертався; чи приймав пацієнт самостійно або за призначенням лікаря медичні препарати, якщо так, то чи змінювався характер скарг
  2. У випадку госпіталізації в анамнезі з приводу мієлодиспластичного синдрому, ознайомтесь з випискою з історії хвороби пацієнта, зверніть увагу на встановлений клінічний діагноз, результати проведених лабораторних та інструментальних обстежень, проведене лікування та рекомендації після виписки
  3. У випадку проведення пацієнту раніше лабораторних чи інструментальних обстежень з приводу поточних скарг, проаналізуйте їх результати та вкажіть на важливі знахідки
  4. З’ясуйте, що спонукало пацієнта звернутися до Вас
  5. Виключіть інші причини наявних скарг, ставлячи пацієнту уточнюючі запитання

 Анамнез життя

  1. Проведіть скринінг станів, які можуть бути пов’язані з основною скаргою
  2. З’ясуйте  наявність будь-яких захворювань, які раніше були діагностовані у пацієнта, лікування цих станів та будь-які ускладнення, які вони могли мати.
  3. Оцініть наявність рецидивуючих інфекцій в анамнезі
  4. З’ясуйте  наявність в анамнезі кровотеч або синців
  5. Уточніть наявність попередніх хірургічних операцій
  6. Уточніть наявність у пацієнта алергії, і якщо так, уточніть, яка реакція у нього була на речовину чи інші фактори
  7. Hаявні хвороби або імуносупресія: вірусні: HIV (вірус імунодефіциту людини), HTLV (T-лімфотропний вірус людини), EBV (вірус Епштейна-Барр), аутоімунні хвороби, вродженні імунні хвороби
  8. Медикаментозний анамнез
  9. Анамнез гемотрансфузій
  10. Анамнез трансплантації
  11. Сімейний анамнез
  12. Соціальний анамнез
  13. Уточніть наявність в анамнезі дії радіації

  Об’єктивний огляд

  1. Оцінка загального стану
  2. Оцінка стану свідомості
  3. Оцінка положення хворого
  4. Оцінка життєво важливих показників
  5. Температура тіла
  6. Оцінка конституційних параметрів хворого (зріст, вага, індекс маси тіла (ІМТ)
  7. Оцінка стану шкірних покривів та видимих слизових оболонок
  8. Огляд ротової порожнини
  9. Оцінка геморагічного синдрому
  10. Огляд та пальпація основних груп лімфатичних вузлів
  11. Оцінка стану дихальної системи
  12. Оцінка стану серцево-судинної системи
  13. Оцінка стану травної системи
    • Огляд та пальпація живота (Глибока і поверхнева пальпації)
  14. Оцінка стану сечовидільної системи
  15. Оцінка опорно-рухового апарату. Перкусія грудини, довгих трубчастих кісток
  16. Оцінка наявності додаткових утворень м’яких тканин та/або кісток

Визначення функціонального статуса пацієнта

  1. Визначення функціонального статуса пацієнта по системі ECOG
  2. Оцінка функціонального статуса пацієнта по Карновському
  3. Визначення індексу Чарлсон

Призначення лабораторного дообстеження

  1. Загальний аналіз крові із визначенням рівня лейкоцитів, лейкоцитарної формули, рівня тромбоцитів та цитоморфологією
  2. Біохімічний аналіз крові (загальний білок, альбумін, глюкоза, креатинін, сечовина, аланінтрасфераза, аспартаттрансфераза, лактатдегідрогеназа, гамма-глютамілтрансфераза, бета-2-мікроглобулін, білірубін та його фракції, лужна фосфатаза, сечова кислота, натрій, кальцій загальний, калій, хлор, С-реактивний білок)
  3. Коагулограма (протромбіновий час, % протромбіну за Квіком, міжнародне нормалізоване відношення (МНВ/INR), протромбіновий індекс, активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ), тромбіновий час (ТЧ), фібриноген плазми, рівень D–димеру)
  4.  Оцінка анемії (феритин, залізо сироватки крові, залізозв’язуюча здатність сироватки, % насичення трансферину, трансферин, фолієва кислота, вітамін В12)
  5. Аналіз крові на еритропоетин
  6. Загальний аналіз сечі
  7. Аналізи інфекційних захворювань
  • Аналіз на гепатит В
  • Аналіз на гепатит С
  • Обстеження на сифіліс
  • Аналіз на вірус імунодефіциту людини (ВІЛ)
  1. Тест на вагітність жінкам фертильного віку, якщо планується проведення хіміотерапії

Поясніть процедуру аспірації кісткового мозку

  1. Перевірте розуміння пацієнтом причини біопсії кісткового мозку
  2. Перевірте розуміння пацієнтом процедури
  3. Проінформуйте про проведення процедури
  4. Розкажіть про ризики та ускладнення
  5. Проведіть роботу з пом’якшення страхів
  6. Запропонуйте додаткове джерело інформації

 Генетичні, цитогенетичні дослідження, імунофенотипування

  1. Аспірація кісткового мозку з морфологічним дослідженням матеріалу.
  2. Трепанбіопсія кісткового мозку.
  3.  Імунофенотипування та цитохімічне дослідження клітин кісткового мозку – визначення кільцевидних сидеробластів (реакція за Perls), визначення активності лужної фосфатази нейтрофілів, визначення мієлопероксидази)
  4. Цитогенетичне дослідження
  5. Каріотипування за допомогою диференційного забарвлення метафазних хромосом (аналіз принаймні 20 метафаз) клітин кісткового мозку.
  6. Проточна цитометрія
  7.  Гістотипування за системою HLA-DR15 (для хворих – кандидатів на алотрансплантацію стовбурових гемопоетичних клітин)
  8. Визначення PNH-клону (прогнозування чутливості до імуносупресивної терапії)

Призначення пацієнту додаткових інструментальних методів дослідження

  1. Електрокардіографія (ЕКГ)
  2. Ехокардіографія
  3. Рентгенографія органів грудної клітки в 2 проекціях
  4. Ультразвукове дослідження (УЗД) органів черевної порожнини, органів малого тазу (за показаннями), щитоподібної залози (за показаннями),
  5. Комп’ютерна томографія шиї, органів грудної клітки, черевної порожнини, заочеревинного простору, малого тазу з внутрішньовенним введенням контрасту (за показаннями)

Встановлення діагнозу

  1. Оцінка по класифікації ВООЗ первинних мієлодсипластичних синдромів
  2.  Оцінка по клінічній класифікації мієлодиспластичного синдрому ВООЗ

Оцінка прогнозу перебігу захворювання

  1. Оцінка прогнозу при мієлодиспластичному синдромі (IPSS, IPSS-R, WPSS)

Оцінка пацієнта перед призначенням терапії

  1. Оцінка наявної супутньої патології
  2. Врахування віку пацієнта
  3.  Визнаення групи ризику

Стратифікація серцево-судинного ризику пацієнта

  1. Шкали SCORE2 та SCORE2-OP для визначення серцево-судинного ризику
  2. Стратифікація серцево-судинного ризику пацієнта: низький ризик, помірний ризик, високий ризик, дуже високий кардіовіскулярний ризик.

Консультації суміжних спеціалістів

  1.  Консультація стоматолога
  2.  Консультація інфекціоніста
  3.  Консультація та направлення в трансплантаційний центр для кандидатів на трансплантацію стовбурових клітин
  4.  Трансфузіолог
  5.  Імунолог
  6.  Кардіолог
  7.  Психолог/Психіатр
  8.  Соціальний працівник
  9.   Гастроентеролог

Призначення лікування

  1. Замісна терапія (при анемії – гемотрансфузії, стимулятори еритропоезу, при нейтропенії – використання гемопоетичних факторів росту, при тромбоцитопенії – трансфузії концентрату тромбоцитів, агоністи рецептора тромбопоетину, андрогени)
  2. Імуносупресивна терапія
  3. Алогенна трансплантація гемопоетичних клітин (ало-ТГСК)
  4.  Лікування коморбідних захворювань
  5. Моніторинг ефективності терапії

Консультування та підтримка

  1. Пояснення пацієнту можливої причини мієлодиспластичного синдрому
  2. Пояснення пацієнту можливих наслідків мієлодиспластичного синдрому
  3. Поясніть пацієнту можливі симптоми, що можуть виникати при мієлодиспластичному синдромі
  4. Обговоріть з пацієнтом результати досліджень (клінічний аналіз крові, результати генетичних, цитогенетичних досліджень, імунофенотипування та інших) при мієлодиспластичному синдромі
  5. Проведіть роз’яснення доступних методів лікування, включаючи замісну терапію, імуносупресивну терапію, алогенну трансплантацію гемопоетичних клітин (ало-ТГСК)) при мієлодиспластичному синдромі
  6. Допоможіть пацієнту зрозуміти ризики та переваги різних методів лікування при мієлодиспластичному синдромі
  7. Надайте відповіді на запитання пацієнта та пояснення щодо обсягу моніторингу під час та після лікування при мієлодиспластичному синдромі
  8. Призначте регулярні перевірки та контроль для оцінки ефективності лікування та змін у стані пацієнта при мієлодиспластичному синдромі

Оцінка відповіді на лікування та корекція лікувальної тактики

  1. Повна ремісія (CR)
  2. Часткова ремісія (PR)
  3. Стабільне захворювання (SD)
  4. Прогресування (DP)

Завершення консультації

  1. Проведіть узагальнення основних моментів анамнезу пацієнта та запитайте пацієнта, чи вважає він, що щось пропущено
  2. Оберіть дату наступної консультації (встановлення діагнозу, призначення лікування) або проінформуйте пацієнта щодо подальшої тактики
  3. Подякуйте пацієнту за приділений час
  4. Утилізуйте ЗІЗ належним чином і вимийте руки

Початок консультації

  1. Вимийте руки та при необхідності надіньте ЗІЗ (засоби індивідуального захисту)
  2. Представтеся пацієнту, вказуючи своє ім’я та посаду
  3. Підтвердіть прізвище, ім’я та дату народження пацієнта
  4. Поясніть мету консультації
  5. Поясніть, що включатиме обстеження, використовуючи зрозумілу для пацієнта мову
  6. Отримайте згоду на консультування
  7. Адекватно оголіть пацієнта для обстеження
  8. Запитайте пацієнта, чи є у нього біль, перш ніж продовжити клінічне обстеження

Загальні комунікативні навички

Важливо не забувати про загальні комунікативні навички, яких необхідно дотримуватися під час всіх консультацій хворих. Демонстрація цих навичок гарантує, що Ваша консультація буде орієнтована на пацієнта, а не представляти лише контрольний список запитань. Деякі загальні комунікативні навички, які застосовуються до всіх консультацій пацієнтів, включають:

  • Демонстрацію емпатії у відповідь на сигнали пацієнта: як вербальні, так і невербальні.
  • Активне слухання: через мову тіла та Ваші вербальні реакції на те, що сказав пацієнт.
  • Відповідний рівень зорового контакту протягом консультації.
  • Відкрита, розслаблена, але професійна мова тіла (наприклад, несхрещені ноги та руки, трохи нахилившись вперед у кріслі).
  • Слідкуйте за тим, щоб не переривати пацієнта під час консультації.
  • Встановлення взаєморозуміння (наприклад, запитати пацієнта, як він почувається, і запропонувати йому сісти).
  • Підведення підсумків через регулярні проміжки часу.
  • Вказівні знаки: це передбачає пояснення пацієнту, що Ви обговорювали до цього моменту і що плануєте обговорити далі.
  • Підведення підсумків через регулярні проміжки часу.
  • Підтвердьте ім’я та дату народження пацієнта, використовуючи наступні запитання:

“Ваше прізвище, ім’я та по батькові?”

“Яка дата Вашого народження?”

“Коли Вас було госпіталізовано?”

“Назвіть, будь ласка, Вашу адресу?”

“Чи маєте Ви сімейного лікаря?”

 З’ясування основної скарги

  1. Використовуйте відкриті запитання, щоб вивчити скарги пацієнта
  2.  Деталізація основної скарги
  3. Проаналізуйте роздуми, побоювання та очікування пацієнта
  4.  Резюмуйте скарги пацієнта

Використовуйте відкриті запитання, щоб вивчити скарги пацієнта

«Як давно Ви відчули погіршення загального стану?»

«З чого все почалося?»

«З чим Ви пов’язуєте початок захворювання?»

Клінічна картина мієлодиспластичного синдрому не є специфічною.

Симптоми обумовлені цитопенією

  • Задишка, втомлюваність та слабкість, зниження толерантності до фізичних навантажень, перебої в роботі серця, втрата апетиту, стенокардія, запаморочення, когнітивні та психо-емоційні розлади (як прояви анемії)
  • Схильність до бактеріальних та грибкових інфекцій, зокрема гінгівіти, виразки слизової ротової порожнини (як прояви нейтропенії та дисфункції нейтрофілів)
  • Синці, петехії, підвищення кровоточивості  (як прояви тромбоцитопенії)

Іноді у деяких пацієнтів на просунутих стадіях або у пацієнтів з додатковими генетичними мутаціями.  можуть бути присутніми гепатомегалія та спленомегалія.

Системні симптоми, такі як лихоманка, пітливість або втрата ваги, є рідкісними і зазвичай є пізніми проявами або трансформацією в гострий лейкоз.

Ураження шкіри є рідкісним явищем у пацієнтів із мієлодиспластичним синдромом, але синдром Світа (гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз) може свідчити про трансформацію в гострий лейкоз.

Деталізація основної скарги

  • Задишка або відчуття нестачі повітря – скарга, що найчастіше виявляється у хворих на мієлодиспластичний синдром (як прояв анемії).
  • З’ясуйте характер задишки (експіраторна, інспіраторна, змішана)
  • Запитайте про фактори, що провокують задишку (фізичне навантаження, інгаляційні фактори, їжа, хімічні речовини, ліки, зміна положення тіла)
  • З’ясуйте тривалість та частоту нападів задишки
  • Встановіть зв’язок з часом доби (денна, нічна)
  • З’ясуйте ступінь обмеження фізичної активності під час нападів
  • Запитайте про фактори, що зменшують або позбавляють задишки

Зберіть додаткову інформацію про скарги пацієнта за допомогою абревіатури SOCRATES (можна використовувати не лише для деталізації скарги на біль, але і для симптомів хронічних захворювань)

SSite (Локалізація)Запитайте про характер задишкиКоли ви вперше помітили зміну задишки? Як часто виникає задишка? (наприклад, при фізичному навантаженні, у спокої, вночі, у горизонтальному положені) Скільки часу триває задишка? (наприклад, кілька хвилин, кілька годин, постійно присутня) Як задишка впливає на вашу здатність виконувати повсякденні завдання та активності? Чи є обмеження або зміни у вашій активності через задишку? Які побутові чи фізичні активності стали важчими через задишку?
OOnset (Початок)Уточніть, як і коли виникла задишкаЗадишка виникла раптово чи поступово? Коли вперше виникла задишка? Коли з’явилися симптоми? Чи з’явилася задишка у стані спокою чи під час фізичного навантаження? Як довго тривав задишка? Як і коли це почалося? Коли почалася задишка, раптово чи поступово? Що Ви тоді робили? Чи є щось особливе, що викликає задишку? Коли з’являється задишка? Чи знаєте Ви, які провокуючі причини є причиною нападів? При яких умовах напади стають гіршими? Скільки разів на тиждень чи на день у вас виникає задишка? Як довго триває задишка при кожному нападі? Чи змінюється тривалість задишки з часом?
CCharacter (Характер)Запитайте про конкретні характеристики болюЯк би ви описали свою задишку? (наприклад, утруднення дихання, прискорене дихання, відчуття нестачі повітря, утруднений видох чи вдох) Чи Ваша задишка постійна чи іноді зменшується? Чи зараз задишка сильніша?
RRadiation (Іррадіація)Запитайте, як задишка впливае на інши органи та системи, життя и емоційний станЯк задишка впливає на вашу здатність займатися фізичною активністю або виконати звичні завдання?  Назвіть конкретні приклади, коли задишка заважає вам зробити те, що зазвичай робили легко. Відчуття занепокоєння чи паніки: Чи відчуваєте ви занепокоєння, страх чи паніку через задишку? Чи це впливає на ваш загальний емоційний стан? Фізичні симптоми: Які додаткові фізичні симптоми супроводжують задишку? Наприклад, прискорене серцебиття, пітливість, слабкість чи запаморочення? Нічна задишка: Чи відчуваєте ви задишку під час сну чи прокидаєтеся через неї? Як це впливає на ваш сон та відпочинок? Психосоціальні аспекти: Як задишка впливає на ваше соціальне життя та взаємодію з іншими людьми? Чи відчуваєте ви обмеження у соціальних заходах чи повсякденних справах через задишку?
AAssociated symptoms (Супутні симптоми)Запитайте, чи є інші симптоми, пов’язані із задишкоюЧи є у вас інші симптоми, що супроводжують задишку? (наприклад, біль у грудях, кашель, синці, набряки ніг) Ви спостерігаєте у себе набряки (наприклад, у ногах, на обличчі, животі)? Чи є інші симптоми?
TTime course (динаміка у часі)Уточніть, як задишка змінювалася з часомЧи були зміни в інтенсивності задишки з часом? Чи є супутні симптоми, пов’язані з задишкою, які з’явилися чи посилилися з часом? Які зміни ви помітили у вашій активності та здатності виконувати повсякденні завдання через задишку?
EExacerbating or relieving factors (Фактори, що погіршують або полегшують задишку)Запитайте, чи є щось, що посилює чи полегшує задишкуЧи є певні ситуації чи дії, які викликають у вас сильнішу задишку? Які заходи ви вживаєте для полегшення задишки? Чи змінилися ці заходи з часом? Що полегшує вашу задишку? (наприклад, зміна пози, прийом ліків Які чинники чи ситуації посилюють задишку? Чи є нові фактори, які почали викликати задишку? Чи є щось, що полегшує вашу задишку? Наприклад, зміна становища тіла, вживання ліків чи інші заходи).
SSeverity (Тяжкість)Оцініть інтенсивність болю, попросивши пацієнта оцінити його за шкалою від 0 до 10Наскільки сильна задишка за шкалою від 0 до 10, якщо 0 – відсутність задишки, а 10 – найсильніша задишка у спокою. Чи можете Ви описати інтенсивність задишки за шкалою від 1 до 10? Чи достатньо це неприємно, щоб порушити нічний сон?
Це дозволяє оцінити реакцію пацієнта на лікування, тому потрібно провести оцінку якості життя після лікування.

Задайте пацієнту уточнюючі запитання:

Чи відчували Ви прискорене серцебиття?

Чи спостерігаєте Ви підвищену кровоточивість (носові, десневі кровотечі, синці на шкірі)?

Чи відмічали Ви зміну кольору сечі до бурого/червоного?

Чи помічали Ви чорний колір випорожнень?

Чи спостерігаєте Ви збільшення живота в об’ємі?

Чи турбує Вас біль в животі?

Чи змінився Ваш апетит?

Чи є у Вас втрата ваги за останні 6 місяців?

Чи спостерігали Ви виразки в ротовій порожнині?

Чи є у Вас підвищена пітливість?

Чи помічали Ви слабкість та незвичну втому?

Чи відмічали Ви погіршення пам’яті та невмотивовані зміни настрою?

Проаналізуйте роздуми, побоювання та очікування пацієнта

Ключовим компонентом збору анамнезу є вивчення роздумів, занепокоєнь і очікувань пацієнта, щоб отримати уявлення про те, як пацієнт зараз сприймає свій стан, що його хвилює та чого він очікує від консультації.

Вивчення роздумів, занепокоєнь та очікувань має бути плавним протягом консультації у відповідь на сигнали пацієнта. Це допоможе зробити Вашу консультацію орієнтованою на пацієнта, а не шаблонною.

Використовувати структуру аналізів роздумів, побоювань та очікувань необхідно так, щоб це звучало природно у Вашій консультації.

РоздумиВивчіть уявлення пацієнта щодо поточної проблеми“Що, на Вашу думку, могло викликати ці симптоми?” “Чи є у Вас здогадки щодо причини появи цих симптомів?”
ЗанепокоєнняВивчіть поточні занепокоєння пацієнта“Чи є щось, що Вас турбує?” “Як Ви справляєтесь з повсякденною діяльністю?” “Чи є щось, чого ми з Вами ще не обговорили?”
ОчікуванняЗапитайте, що пацієнт сподівається отримати від консультації“Чим я можу допомогти Вам сьогодні?” “Чого Ви очікуєте від сьогоднішньої консультації?”  “Який, на вашу думку, може бути найкращий план дій?”

Резюмуйте скарги пацієнта

Підсумуйте те, що пацієнт розповів Вам про свою скаргу. Це дозволяє Вам перевірити, як Ви розумієте анамнез пацієнта, і дає можливість пацієнту виправити будь-яку неточну інформацію.

Коли ви підведете підсумки, запитайте пацієнта, чи є ще щось, що Ви не помітили. Продовжуйте періодично підводити підсумки по мірі проходження решти консультації.

Комплексна оцінка

  1.  Проведіть скринінг відповідних симптомів в інших органах та системах
  • Системне дослідження включає проведення короткого обстеження на наявність симптомів в інших системах організму, які можуть мати або не мають відношення до основної скарги. Системне дослідження може також виявити симптоми, про які пацієнт забув згадати або яким не наддав належного значення
  • Рішення про те, про які симптоми запитати, залежить від поданої скарги та рівня Вашого досвіду.

Деякі приклади симптомів, які Ви можете відстежувати по кожній системі включають:

СистемаСимптоми
Системні проявилихоманка, зміна ваги, втома, пітливість, загальна слабкість
Респіраторназадишка, кашель, мокротиння, хрипи, кровохаркання, біль у грудях
Гастроінтестинальнадиспепсія, нудота, блювота, дисфагія, зміна апетиту, біль у животі, збільшення розмірів живота
Сечостатеваолігурія, поліурія, болі при сечовипусканні
Неврологічназміни зору, рухові або сенсорні порушення, головний біль, зміни психо-емоційного стану
Опорно-руховабіль в кістках, травма
Шкірависипання, виразки, крововиливи, петехії, синці, геморагії, новоутворення

Анамнез хвороби

  1. З’ясуйте, коли та як вперше з’явились скарги: уточніть можливу причину появи цих скарг; чи звертався пацієнт за медичною допомогою, якщо так, то до кого та чим завершилось його звернення, якщо ні, то уточніть чому не звертався; чи приймав пацієнт самостійно або за призначенням лікаря медичні препарати, якщо так, то чи змінювався характер скарг.

«Коли у Вас вперше з’явились ці скарги?»

«Що, на Вашу думку, могло викликати ці симптоми?»

«Чи звертались Ви за медичною допомогою з приводу цих скарг?»

Після появи симптомів захворювання, коли вперше Ви звернулись за медичною допомогою?

Чи були у Вас ознаки інфекційного захворювання?

  1. У випадку госпіталізації в анамнезі з приводу мієлодиспластичного синдрому, ознайомтесь з випискою з історії хвороби пацієнта, зверніть увагу на встановлений клінічний діагноз, результати проведених лабораторних та інструментальних обстежень, проведене лікування та рекомендації після виписки
  2. У випадку проведення пацієнту раніше лабораторних чи інструментальних обстежень з приводу поточних скарг, проаналізуйте їх результати та вкажіть на важливі знахідки
  3. З’ясуйте, що спонукало пацієнта звернутися до Вас

«Що спонукало Вас звернутись до мене?»

  1. Виключіть інші причини наявних скарг, ставлячи пацієнту уточнюючі запитання

 Анамнез життя

  1. Проведіть скринінг станів, які можуть бути пов’язані з основною скаргою
  2. З’ясуйте  наявність будь-яких захворювань, які раніше були діагностовані у пацієнта, лікування цих станів та будь-які ускладнення, які вони могли мати
  3. Оцініть наявність рецидивуючих інфекцій в анамнезі
  4. З’ясуйте  наявність в анамнезі кровотеч або синців
  5. Уточніть наявність попередніх хірургічних операцій
  6. Уточніть наявність у пацієнта алергії, і якщо так, уточніть, яка реакція у нього була на речовину чи інші фактори
  7. Hаявні хвороби або імуносупресія: вірусні: HIV (вірус імунодефіциту людини), HTLV (T-лімфотропний вірус людини), EBV(вірус Епштейна-Барр), аутоімунні хвороби, вродженні імунні хвороби
  8. Медикаментозний анамнез
  • Цитостатична терапія та радіотерапія в анамнезі мають насторожити щодо ймовірності у пацієнта розвитку мієлодиспластичного синдрому
  1. Анамнез гемотрансфузій
  2. Анамнез трансплантації
  3. Сімейний анамнез
  4. Соціальний анамнез
  • Ризик виникнення мієлодиспластичного синдрому підвищується при контакті з хімічними сполуками (наприклад, бензол, толуол, інсектициди), важкими металами, під впливом тютюнового диму, тому важливо уточнити прямий контакт з цими хімічними сполуками, професійний анамнез (в групі ризику особи, що займаються сільським господарством та промислові працивники), умови праці, шкідливі звички пацієнта
  1. Уточніть наявність в анамнезі дії радіації

Ким Ви працюєте?

  Об’єктивний огляд

  1. Оцінка загального стану
  2. Оцінка стану свідомості
  3. Оцінка положення хворого
  4. Оцінка життєво важливих показників
  5. Температура тіла
  6. Оцінка конституційних параметрів хворого (зріст, вага, індекс маси тіла (ІМТ)
  7. Оцінка стану шкірних покривів та видимих слизових оболонок
  8. Огляд ротової порожнини
  9. Оцінка геморагічного синдрому
  10. Огляд та пальпація основних груп лімфатичних вузлів
  11. Оцінка стану дихальної системи
  12. Оцінка стану серцево-судинної системи
  13. Оцінка стану травної системи
    • Огляд та пальпація живота (Глибока і поверхнева пальпації)
  14. Оцінка стану сечовидільної системи
  15. Оцінка опорно-рухового апарату. Перкусія грудини, довгих трубчастих кісток
  16. Оцінка наявності додаткових утворень м’яких тканин та/або кісток

Клінічні ознаки, що вказують на основну патологію:

  • Блідість шкіри та слизових оболонок
  • Гепатоспленомегалія
  • Геморагічні прояви на шкірі та слизових оболонках
  • Гінгівіт, виразки на слизових оболонках
  • Кандидоз ротової порожнини або герпетичні ураження
  • Підвищення температури тіла

Визначення функціонального статуса пацієнта

  1. Визначення функціонального статуса пацієнта по системі ECOG
  2. Оцінка функціонального статуса пацієнта по Карновському
  3. Визначення індексу Чарлсон

Визначення функціонального статуса пацієнта по системі ECOG

  • Зазвичай використовують систему оцінки функціонального статусу Східної об’єднаної онкологічної групи (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG). Це п’ятибальна шкала оцінки.
  • Оцінка 0 означає, що активність пацієнта повністю збережена.
  • Оцінка 1 означає, що пацієнт може виконувати будь-які дії самообслуговування, але не можете виконувати важку фізичну роботу.
  • Оцінка 2 означає, що пацієнт може виконувати будь-які дії самообслуговування і проводити більшу частину активного часу на ногах, але не може виконувати будь-яку роботу.
  • Оцінка 3 означає, що пацієнт не можете виконувати дії самообслуговування і будь-яку роботу і більшу частину активного часу проводить в ліжку.
  • Оцінка 4 означає повну втрату працездатності.
Оцінка загального стану онкологічного хворого за шкалою ECOG

Оцінка функціонального статуса пацієнта по Карновському

  • Шкала функціонального стану Карновського визначає здатність пацієнта переносити хіміотерапію. Рекомендовано застосовувати у пацієнтів ≥ 16 років. Можна використовувати в динаміці для моніторингу прогресування захворювання.
Опис пацієнта Бали*Інтерпретація 
Нормальний стан без скарг; немає симптомів хвороби   100Зберігається здатність вести звичайну діяльність та працювати; не потребує особливого догляду.
Зберігається здатність вести нормальну діяльність; незначні ознаки чи симптоми захворювання     90Зберігається здатність вести звичайну діяльність та працювати; не потребує особливого догляду.
Нормальна діяльність із зусиллями; деякі ознаки чи симптоми захворювання   80Зберігається здатність вести звичайну діяльність та працювати; не потребує особливого догляду.
Дбає про себе; не в змозі вести нормальну діяльність або виконувати активну роботу   70Не в змозі працювати; зберігається здатність жити вдома та піклуватися про більшість особистих потреб; потрібна різна допомога.
Періодично потребує допомоги, але здатний задовольнити більшість своїх особистих потреб     60Не в змозі працювати; зберігається здатність жити вдома та піклуватися про більшість особистих потреб; потрібна різна допомога.
Потрібна значна допомога та часта медична допомога   50Не в змозі працювати; зберігається здатність жити вдома та піклуватися про більшість особистих потреб; потрібна різна допомога.
Інвалідизація; вимагає особливого догляду та допомоги   40Не в змозі подбати про себе; потребує еквівалента стаціонарного чи лікарняного лікування; хвороба може швидко прогресувати.
Важка інвалідність; показана госпіталізація, хоча смерть не є неминучою   30Не в змозі подбати про себе; потребує еквівалента стаціонарного чи лікарняного лікування; хвороба може швидко прогресувати.
Дуже хворий; необхідна госпіталізація; необхідне активне підтримуюче лікування   20Не в змозі подбати про себе; потребує еквівалента стаціонарного чи лікарняного лікування; хвороба може швидко прогресувати.
Вмираючий; фатальні процеси, що швидко прогресують   10Не в змозі подбати про себе; потребує еквівалента стаціонарного чи лікарняного лікування; хвороба може швидко прогресувати.
Мертвий 0Мертвий.

* % виживання корелює з наданими балами

Чим нижча оцінка за шкалою Карновського, тим гірший прогноз, що може бути пов’язане з:

  • непереносимістю терапії
  • зниженням показників виживання
Шкала функціонального стану Карновського, онлайн калькулятор
Оцінка функціонального стану за шкалою ECOGШкала функціонального стану Карновського
0 – Повністю активний, здатний виконувати всі функції як і до захворювання без обмежень100 – Нормально без скарг; немає симптомів захворювання
 90 – Здатний вести звичайну діяльність; незначні ознаки чи симптоми захворювання
1 – Обмежений у фізичній активності, але амбулаторний і здатний виконувати легку або сидячу роботу, наприклад, легку роботу по дому, роботу в офісі80 – Нормальна діяльність із зусиллям; деякі ознаки чи симптоми захворювання
 70 – Дбає про себе; не в змозі вести нормальну діяльність або виконувати активну роботу
2 – Амбулаторний і здатний до самообслуговування, але не здатний виконувати будь-яку роботу; більше 50% часу неспання60 – Періодично потребує допомоги, але здатний задовольнити більшість своїх особистих потреб
 50 – Потрібна значна допомога та часта медична допомога
 3 – здатний лише до обмеженого догляду за собою; прикутий до ліжка або стільця більше 50% часу неспання40 – Інвалідизація; вимагає особливого догляду та допомоги
30 – Важка інвалідність; показана госпіталізація, хоча смерть не є неминучою
 4 – повністю інвалідизований; не може займатися самообслуговуванням; повністю прикутий до ліжка або стільця20 – Дуже хворий; необхідна госпіталізація; необхідне активне підтримуюче лікування
10 – Вмираючий; фатальні процеси, що швидко прогресують
0 – Мертвий

Визначення індексу Чарлсон

При розрахунку індексу коморбідності Чарлсона підсумовуються бали за віком і соматичними захворюваннями

БалиХвороби
        1Інфаркт міокарда Застійна серцева недостатність Захворювання периферичних артерій Цереброваскулярні захворювання Деменція Хронічні захворювання легенів Захворювання сполучної тканини Виразкова хвороба Легке ураження печінки Діабет
      2Геміплегія Захворювання нирок середнього та тяжкого ступеня Цукровий діабет з ураженням органів Злоякісна пухлина без метастазів Лейкемія Лімфоми
3Помірне та тяжке ураження печінки
  6Метастатичні злоякісні новоутворення при СНІДі (хвороба, а не тільки вірусемія)
 + 1 бал додається за кожні 10 років життя після 40 років (40-49 років – 1 бал, 50-59 – 2 бали і т.д.)  
Загальна кількість балів10-річна виживаність, %
099
196
290
377
453
521

Індекс коморбідності Чарлсона – 3, 10 річна виживаність – 77%

Індекс коморбідності Чарлсона (Charlson Comorbidity Index, CCI) Онлайн калькулятор

Призначення лабораторного дообстеження

  1. Загальний аналіз крові із визначенням рівня лейкоцитів, лейкоцитарної формули, рівня тромбоцитів та цитоморфологією
  2. Біохімічний аналіз крові (загальний білок, альбумін, глюкоза, креатинін, сечовина, аланінтрасфераза, аспартаттрансфераза, лактатдегідрогеназа, гамма-глютамілтрансфераза, бета-2-мікроглобулін, білірубін та його фракції, лужна фосфатаза, сечова кислота, натрій, кальцій загальний, калій, хлор, С-реактивний білок)
  3. Коагулограма (протромбіновий час, % протромбіну за Квіком, міжнародне нормалізоване відношення (МНВ/INR), протромбіновий індекс, активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ), тромбіновий час (ТЧ), фібриноген плазми, рівень D–димеру)
  4.  Оцінка анемії (феритин, залізо сироватки крові, залізозв’язуюча здатність сироватки, % насичення трансферину, трансферин, фолієва кислота, вітамін В12)
  5. Аналіз крові на еритропоетин
  6. Загальний аналіз сечі
  7. Аналізи інфекційних захворювань
  • Аналіз на гепатит В
  • Аналіз на гепатит С
  • Обстеження на сифіліс
  • Аналіз на вірус імунодефіциту людини (ВІЛ)

  1. Тест на вагітність жінкам фертильного віку, якщо планується проведення хіміотерапії чи променевої терапії

Важливо попередити пацієнта про необхідність частого моніторингу лабораторних показників:

“Будьте готові до того, що Вам доведеться здавати дуже багато аналізів крові.”

Загальний аналіз крові (ЗАК) з лейкоцитарною формулою та морфологією:

  • анемія (частіше макроцитарна)
  • ретикулоцитопенія
  • нейтропенія та тромбоцитопенія є варіабельними
  • тромбоцитопенія (тромбоцитоз – при синдромі 5q-)
  • циркулюючі незрілі нейтрофіли (мієлоцити, промієлоцити та мієлобласти)
  • відсоток бластів становить 0-19%
  • порушення морфології еритроцитів (анізоцитоз, пойкілоцитоз, диморфні еритроцити, поліхромазія, гіпохромазія, мегалоцити, базофільна крапчастість, наявність ядерних еритроїдних попередників, сльозовидні клітини, овалоцити, фрагментоцити)
  • порушення морфології нейтрофілів (псевдоклітини Пельгера-Хюета, аномальне злипання хроматину)
  • порушення морфології тромбоцитів (анізометрія, гігантські тромбоцити, гіпогранулярність)

Рис. Псевдоклітини Пельгера-Хюета (нейтрофіли з гіпосегментованими ядрами)

Поясніть процедуру аспірації кісткового мозку

  1. Перевірте розуміння пацієнтом причини біопсії кісткового мозку
  2. Перевірте розуміння пацієнтом процедури
  3. Проінформуйте про проведення процедури
  4. Розкажіть про ризики та ускладнення
  5. Проведіть роботу з пом’якшення страхів
  6. Запропонуйте додаткове джерело інформації
Чек-лист – Консультація «Пояснення процедури аспірації кісткового мозку»

 Генетичні, цитогенетичні дослідження, імунофенотипування

  1. Аспірація кісткового мозку з морфологічним дослідженням матеріалу. Обов’язково:
  • Оцінка дисплазії в одній або кількох лініях гемопоетичних клітин
  • Підрахунок бластів
  • Підрахунок кільцевих сидеробластів
  1. Трепанбіопсія кісткового мозку. Обов’язково:
  • Оцінка клітинності, клітин CD34 + і фіброзу
  1.  Імунофенотипування та цитохімічне дослідження клітин кісткового мозку – визначення кільцевидних сидеробластів (реакція за Perls), визначення активності лужної фосфатази нейтрофілів, визначення мієлопероксидази)
  2. Цитогенетичне дослідження. Обов’язково:
  • Виявлення набутих клональних хромосомних аномалій, що може дозволити встановити остаточний діагноз, а також прогностичну оцінку
  1. Каріотипування за допомогою диференційного забарвлення метафазних хромосом (аналіз принаймні 20 метафаз) клітин кісткового мозку.
  2. Проточна цитометрія. Рекомендовано:
  • Виявлення аномалій в еритроїдних, незрілих мієлоїдних, дозріваючих гранулоцитах, моноцитах, незрілих і зрілих лімфоїдних відділах

  1.  Гістотипування за системою HLA-DR15 (для хворих – кандидатів на алотрансплантацію стовбурових гемопоетичних клітин)
  2. Визначення PNH-клону (прогнозування чутливості до імуносупресивної терапії)

Дослідження кісткового мозку. 

Дослідження кісткового мозку є важливим аспектом оцінки, діагностики та класифікації мієлодиспластичного синдрому.

Кістковий мозок характеризується:

  • Гіперклітинність (рідко гіпоклітинність)
  • Еритропоез – мегалобластні зміни, багатоядерність, брунькування ядер, некруглі ядра, каріорексис, міжядерні містки, атипові мітози, кільцеві сидеробласти
  • Мегакаріопоез – «карликові» мегакаріоцити, мононуклеарні мегакаріоцити, гантелеподібні ядра, гіперсегментація, багатоядерність із кількома ізольованими ядрами
  • Гранулоцитопоез – збільшення числа медулярних бластів, палички Ауера або тільця Ауера, гіпо-/дегрануляція, псевдоклітини Пельгера-Хюета, ядерні аномалії (гіперсегментація, аномальне злипання хроматину), дефіцит мієлопероксидази, збільшення та морфологічні аномалії моноцитів
  • Бласти – мієлобласти <20%
  • Фіброз – мієлофіброз від легкого до помірного ступеня виявляється приблизно у половини пацієнтів, а виражений фіброз виявляється у 10–15 % (найкраще виявляється за допомогою фарбування сріблом).

Палички Ауера є патогномонічними для мієлобластів.  Їх можна ідентифікувати як рожеві/червоні паличкоподібні зернисті структури в цитоплазмі.  Іноді паличок Ауера багато, а іноді вони утворюють щільний згусток і називаються «тільцями Ауера».

Рис. Трепанбіопсія кісткового мозку

Кістковий мозок при МДС зазвичай гіпер- або нормоцелюлярний, але у меншості пацієнтів (приблизно 10%) кістковий мозок гіпоцелюлярний. Збільшення відсотка CD34 + клітин кісткового мозку, наявність будь-яких кільцевих сидеробластів і дисплазія гранулоцитів або мегакаріоцитів є корисними для відмінності гіпопластичного мієлодиспластичного синдрому від випадків апластичної анемії.

Цитохімічне дослідження клітин кісткового мозку

Цитохімія – оцінка мазків кісткового мозку повинна включати фарбування залізом (реакція берлінської лазурі) для оцінки наявності та кількості кільцевих сидеробластів.

Кільцеві сидеробласти слід визначати за допомогою нещодавно встановлених консенсусних критеріїв як еритробласти, в яких є мінімум п’ять сидеротичних гранул, що покривають принаймні одну третину окружності ядра.

Цитогенетичне дослідження

Цитогенетичні дослідження є суттєвими для діагностики мієлодиспластичного синдрому (в тому числі, виокремлення синдрому 5q–), оцінки прогнозу та вибору лікування. Клональні цитогенетичні аномалії присутні у 40–70 % хворих. Найчастіше спостерігається прогностично несприятлива моносомія 7 і del(7q).

Молекулярні дослідження та каріотипування

Хромосомні аномалії спостерігаються приблизно в половині випадків de novo (первинного) мієлодиспластичного синдрому. Чисельні аномалії (моносомія або трисомія) зустрічаються частіше, ніж транслокації. Складні каріотипи (тобто множинні аномалії) виявляються у 10-15% пацієнтів.

Делеції хромосоми 5q, хромосоми 7 і транслокації t(3;21), inv(3)/t(3;3) і t(11;16), пов’язані з мієлодиспластичним синдромом.

Найбільш часті соматичні мутації, що спостерігаються при мієлодиспластичному синдромі:

Функція генаГенЧастота мутацій (%)
Епігенетичні регулятори та фактори ремоделювання хроматинуTET2
ASXL1
DNMT3A
IDH1/2		15-25
10-20
10
5-10
Фактори сплайсингу пре-мРНКSF3B1
SRSF2
U2AF1		15-30
10-15
5-10
Фактори транскрипціїRUNX1
TP53		10-15
5-10
Сигнальні молекулиНАРМ/КРАС10
Когезиновий комплексSTAG25-7

a інші мутації спостерігаються в <5% випадків.

Імуногістохімічне фарбування

Імуногістохімічне фарбування може бути корисним допоміжним засобом для ідентифікації клітинної лінії та/або ступеня та аномалій дозрівання клітин:

  • Еритроїдні клітини-попередники – фарбування на глікофорин (CD235a), рецептор трансферину (CD71) та/або GATA1 може допомогти у виявленні еритроїдних клітин-попередників.
  • Бласти – фарбування на CD34, CD117, CD33, мієлопероксидазу та лізоцим може допомогти у кількісному визначенні бластів і мієлоїдних попередників.
  • Мегакаріоцитарна дисплазія – фарбування на CD41 та/або CD61 може допомогти у виявленні диспластичних або незрілих мегакаріоцитів.
  • Лінійна невірність – фарбування на мієлоїдні та лімфоїдні маркери може допомогти виявити лінійну невірність, підтвердити наявність бі- або трилінійної дисплазії та виключити лімфоїдне походження примітивних бластів.

Проточна цитометрія

Проточна цитометрія може бути корисною для оцінки діагностичних і прогностичних особливостей, але не використовуються для оцінки відсотка бластів в кістковому мозку.

Призначення пацієнту додаткових інструментальних методів дослідження

  1. Електрокардіографія (ЕКГ)
  2. Ехокардіографія
  3. Рентгенографія органів грудної клітки в 2 проекціях
  4. Ультразвукове дослідження (УЗД) органів черевної порожнини, органів малого тазу (за показаннями)
  5. Комп’ютерна томографія шиї, органів грудної клітки, черевної порожнини, заочеревинного простору, малого тазу з внутрішньовенним введенням контрасту (за показаннями)

Встановлення діагнозу

  1. Оцінка по класифікації ВООЗ первинних мієлодсипластичних синдромів
  2.  Оцінка по клінічній класифікації мієлодиспластичного синдрому ВООЗ

Класифікація ВООЗ-5 первинних мієлодиспластичних синдромів (2016 рік)

НазваДиспластичні лініїЦитопеніїКільцевидні сидеробласти у % еритроїдних елементів кісткового мозку% бластівЦитогенетика методом традиційного аналізу каріотипу
МДС з однолінійною дисплазією MDS–MLD11 або 2<15%/<5%АКМ <5%, ПК <1%, немає паличок АуераБудь-який, якщо не відповідає критеріям МДС з ізольованою del(5q)
МДС з багатолінійною дисплазією MDS–SLD2 чи 31-3<15%/<5%АКМ <5%, ПК <1%, немає паличокАуераБудь-який, якщо не відповідає критеріям МДС з ізольованою del(5q)
МДС з кільцевими сидеробластами з однолінійною дисплазією MDS-RS-MLD11 або 2≥15%/≥5%АКМ <5%, ПК <1%, немає паличок АуераБудь-який, якщо не відповідає критеріям МДС з ізольованою del(5q)
МДС з кільцевими сидеробластами з багатолінійною дисплазією MDS-RS-SLD2 чи 31-3≥15%/≥5%АКМ <5%, ПК <1%, немає паличок АуераБудь-який, якщо не відповідає критеріям МДС з ізольованою del(5q)
МДС з ізольованою del(5q) MDS with isolated del(5q)1-31-2Будь-якіКМ <5%, ПК <1%, немає паличок АуераDel(5q) окремо або з однією додатковою аномалією, крім  -7 або del(7q)
МДС з надлишком бластів-1 MDS–EB-10-31-3Будь-якіКМ 5%-9% або ПК 2%-4%, без паличок АуераБудь-який
МДС з надлишком бластів-2 MDS–EB-20-31-3Будь-якіКМ 10%-19% або ПК 5%-19% або палички АуераБудь-який
МДС некласифікований  з 1% бластів MDS–U with 1% blasts1-31-3Будь-якіКМ <5%, ПК = 1%в, немає паличок АуераБудь-який
МДС некласифікований з однолінійною дисплазією та панцитопенією MDS-U with single lineage dysplasia and pancytopaenia13Будь-якіКМ <5%, ПК <1%, немає паличок АуераБудь-який
МДС некласифікований на основі визначення цитогенетичної аномалії MDS-U based on defining cytogenic abnormality01-3<15%БКМ <5%, ПК <1%, немає паличок АуераБудь-який
Рефрактерна цитопенія дитячого віку Refractory cytopaenia of childhood1-31-3Будь-якіКМ <5%, ПК <2%Будь-який

МДС – мієлодиспластичний синдром

КМ – кістковий мозок

ПК – периферична кров

Цитопенія – гемоглобін <10 г/дл, кількість тромбоцитів <100 × 10 9 /л і абсолютна кількість нейтрофілів <1,8 × 10 9 /л

А – Якщо присутня мутація SF3B1 .

Б – Випадки з ≥15% кільцевих сидеробластів мають значну еритроїдну дисплазію та класифікуються як МДС з кільцевими сидеробластами з багатолінійною дисплазією

За клінічною класифікацією ВООЗ мієлодиспластичний синдром поділяють на:

  • Первинний (без визначеної причини)
  • Вторинний (причина відома)

Оцінка прогнозу перебігу захворювання

  1. Оцінка прогнозу при мієлодиспластичному синдромі (IPSS, IPSS-R WPSS)

  • Для хворих на мієлодиспластичний синдром при виборі лікувальної тактики визначальним є встановлення групи ризику, з якою корелюють частота лейкемічної трансформації та виживання пацієнтів. Найбільш поширеною прогностичною системою є Міжнародна прогностична бальна система (International Scoring Prognostic System).

Міжнародна прогностична бальна система(IPSS).

Фактор прогнозу0 балів0,5 бала1 бал1,5 бала2 бали
Бласти у к/мозку (%)<55-1011-20—21-30
Кількість цитопеній0 – 12 – 3———
КаріотипНормальний, -Y, del(5q), del(20q)Усі інші аномалії*—≥3 аномалій або аномалії хромосоми 7—

*за винятком характерних для гострого мієлолейкозу аномалій t(8;21),inv16,t(15;17)

Група ризикуКількість балівМедіана виживання (в роках)*Трансформація в ГМЛ (25% ризику в роках)*
Низького (Low)05,79,4
Проміжного-1 (Int-1)0,5 – 1,03,53,3
Проміжного-2 (Int-2)1,5 – 2,01,11,1
Високого (High)≥2,50,40,2

*показники без проведення лікування

  • Переглянута міжнародна прогностична система оцінки (IPSS-R) використовується для розподілу пацієнтів на п’ять груп ризику (дуже низький, низький, проміжний, високий і дуже високий ризик), з чіткими відмінностями в периферичній крові і ризику прогресування до лейкозу.

Пропонує кращу прогностичну класифікацію, ніж IPSS. Для терапевтичних цілей термін мієлодиспластичний синдром (МДС) «низького ризику» зазвичай застосовується до випадків із IPSS-R до 3,5, включаючи пацієнтів із дуже низьким і низьким ризиком і частину пацієнтів із проміжним ризиком IPSS-R. МДС «вищого ризику» включає пацієнтів із IPSS-R ≥4,0, тобто пацієнтів із високим і дуже високим ризиком, а також інших пацієнтів із проміжним ризиком IPSS-R. 

IPSS-R

Прогностична характеристикаБали
00,511.5234
ЦитогенетикаДуже хорошаХорошаПроміжнаПоганаДуже погана
Бласти в кістковому мозку (%)≤2>2-55-10>10
Гемоглобін (г/дл)≥108-<10<8
Кількість тромбоцитів (×109/л)≥10050-<100<50
Абсолютна кількість нейтрофілів (×109/л)≥0,8<0,8
Група ризику IPSS-RОцінкаМедіана операційної системи (роки)Середній час до 25% розвитку ГМЛ (роки)
Дуже низький≤1,58.8NR
Низький>1,5-35.39.4
Проміжний>3-4,53.02.5
Високий>4,5-61.61.7
Дуже високо>60,80,7

ГМЛ – гострий мієлоїдний лейкоз; 

МДС – мієлодиспластичні синдроми; 

NR – не досягнуто; 

OS – загальна виживаність.

Дуже хороша: -Y і del(11q) як окремі аномалії; 

Хороша: норма, del(5q), del(12p) і del(20q) як одиничні аномалії, подвійні аномалії, включаючи del(5q); 

Проміжна: del(7q), +8, +19, i(17q) та будь-які інші одиничні аномалії, будь-які інші подвійні аномалії; 

Погана: -7 і inv(3)/t(3q)/del(3q) як одиничні аномалії, подвійні аномалії, включаючи -7/del(7q), комплекс (3 аномалії); 

Дуже погана: >3 відхилень.

Шкала WPSS для оцінки ризику не адаптована під оновлену класифікацію мієлодиспластичного синдрому ВООЗ 2016 року.

Прогностична система оцінки для MDS на основі класифікації ВООЗ (WPSS)

Прогностичне значенняОцінка
0123
Категорія ВООЗ Рефрактерна анемія, Рефрактерна анемія з кільцевими сидеробластами, МДС, асоційований із ізольованою делецією (5q). (RА, RARS, MDS with del5q31)Рефрактерна цитопенія з багатолінійною дисплазією з або без кільчастих сидеробластів (RCMD/RS)Рефрактерна анемія з надлишком бластів, тип 1  RAEB-1 Рефрактерна анемія з надлишком бластів, тип 2 RAEB-2
Каріотип Добрий Проміжний Поганий       – 
Вимога до переливання Немає Регулярний       –        – 

Підсумовуючи значення балів, пацієнтів розподілили на п’ять окремих груп ризику:

Дуже низький (оцінка 0), Низький (1), Середній (2), Високий (3–4), Дуже високий (5–6).

Оцінка пацієнта перед призначенням терапії

  1. Оцінка наявної супутньої патології
  2. Врахування віку пацієнта
  3.  Визначення групи ризику

Стратифікація серцево-судинного ризику пацієнта

  1. Шкали SCORE2 та SCORE2-OP для визначення серцево-судинного ризику
  2. Стратифікація серцево-судинного ризику пацієнта: низький ризик, помірний ризик, високий ризик, дуже високий кардіовіскулярний ризик.

Для оцінки серцево-судинного ризику у пацієнтів хворих на мієлодиспластичний синдром може бути застосований загально-прийнятий алгоритм оцінки ризиків за шкалами SCORE2 та SCORE2-OP у практично здорових людей відповідно до віку, або таблиці розподілення ризиків при наявності серцево-судинних хвороб.

Шкали SCORE2 та SCORE2-OP для визначення серцево-судинного ризику

Категорії серцево-судинного ризику

Категорії ризикуХарактеристика
Дуже високий кардіоваскулярний ризик  Будь який з наступних: Задокументована ІХС (попередній інфаркт міокарду, нестабільну стенокардію, стабільна ішемічна хвороба серця, коронарна реваскуляризація), інсульт/ТІА, захворювання перефиричних артерій. Підтвердження візуалізуючими методиками (наявність атеросклеротичних бляшок). ЦД з ураженням ораганів мішеней (мікроальбумінурія, ретинопатія, нейропатія) або не менше 3-ох факторів ризику, або ранній початок ЦД 1 типу загальною тривалістю більше 20 років. Тяжка ХХН (ШКФ менше 30 мл/хв) Сімейна гіперхолестеринемія з задокументованою ІХС, або інший великий фактор ризику.  
Високий ризик  Значно підвищенний один з факторів ризику, особливо загальний холестерин (>8 ммоль/л), ЛПНЩ > 4,9 ммоль/л, АТ ≥180/110 мм рт.ст. Пацієнти з сімейною ГХС без інших факторів ризику. Пацієнти з ЦД без ураження органів-мішеней, але з тривалістю ЦД ≥10 років або інший додатковий фактор ризику. Помірна ХХН (ШКФ 30-59 мл/хв).  
Помірний ризик  Молоді пацієнти (ЦД 1 типу <35 років, ЦД 2-го типу < 50 років) із загальною тривалістю захворювання менше 10 років, без інших факторів ризику.   
Низький ризик  Оцінка по SCORE2 або SCORE2-OP, що відповідає низькому ризику    

Консультації спеціалістів

  1. Консультація стоматолога
  2. Консультація інфекціоніста
  3. Консультація та направлення в трансплантаційний центр для кандидатів на трансплантацію стовбурових клітин
  4. Трансфузіолог
  5. Імунолог
  6. Кардіолог
  7. Психолог/Психіатр
  8. Соціальний працівник
  9. Гастроентеролог

Перед проведенням хіміотерапії рекомендована консультація стоматолога та при можливості видалення зкомпроментованих зубів за потребою.

Консультація інфекціоніста за потреби необхідна хворим, що мають хронічні вірусні та інші інфекції для запобігання реактивації під час хіміотерапії.

Трансфузіолог: пацієнти MDS можуть потребувати періодичних трансфузій через анемію.

Імунолог: в деяких випадках MDS можуть впливати на імунну систему пацієнта, що призводить до інфекцій.

Кардіолог: пацієнти MDS можуть потребувати консультації кардіолога, оскільки деякі варіанти лікування можуть впливати на серце, і MDS можуть мати асоційовані проблеми із серцем.

Нутриціолог: в ході лікування MDS правильне харчування може бути важливим. Нутриціолог може допомогти вам створити збалансований харчовий раціон.

Психолог/Психіатр: діагноз MDS і лікування можуть бути психологічно навантажливими. Пацієнти можуть відчувати стрес, тривожність або депресію, тому консультація психолога або психіатра може бути корисною.

Соціальний працівник: соціальний працівник може надати допомогу з питань доступу до лікування, фінансової допомоги, інвалідності та інших питань соціального забезпечення.

Гастроентеролог: оскільки пацієнти можуть мати супутню патологію.

Призначення лікування

  1. Підтримуюча терапія (при анемії – гемотрансфузії, стимулятори еритропоезу, при нейтропенії – використання гемопоетичних факторів росту, при тромбоцитопенії – трансфузії концентрату тромбоцитів, агоністи рецептора тромбопоетину, андрогени)
  2. Імуносупресивна терапія
  3. Алогенна трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин (ало-ТГСК)
  4. Лікування коморбідних захворювань
  5. Моніторинг ефективності терапії

Лікування пацієнтів з мієлодиспластичним синдромом низького ризику (IPSS-R ≤3,0 балів або IPSS від 0 до 1 балів)

Для пацієнтів із МДС низького ризику запропоновано лікування на основі тяжкості цитопенії та симптомів.

  • Безсимптомним пацієнтам  –  моніторинг, а не негайне лікування, оскільки немає доказів того, що раннє лікування безсимптомного МДС із низьким ризиком покращує довготривале виживання, а відстрочка лікування виключає потенційні побічні ефекти, пов’язані з лікуванням.
  • Симптоматичні пацієнти вважаються ті, які мають:

– симптоми, пов’язані з анемією (задишка, втома, слабкість) і гемоглобін (Hb) <10 г/дл

– тромбоцити <20 000/мкл або надмірна кровотеча чи синці з тромбоцитами <50 000/мкл

– рецидивуючі та/або важкі інфекції на тлі стійкої абсолютної кількості нейтрофілів <500 нейтрофілів/мкл або <1000 нейтрофілів/мкл з рецидивами або інфекціями

Симптоматичні пацієнти з МДС нижчого ризику лікуються відповідно до тяжкості цитопеній і симптомів, таких як постійна потреба в переливанні крові, прогресуюча цитопенія або погіршення якості життя.

Для пацієнтів із симтоматичною тромбоцитопенією – андрогени, агоніст рецепторів тромбопоетину (при кількості бластів кісткового мозку <5%), антитимоцитарний глобулін, азацитидин.

Із симптоматичною нейтропенією – антибіотики широкого спектру, нейтрофільний колонієстимулюючий фактор, антитимоцитарний глобулін.

Із симптоматичною анемією – гемотрансфузія, синтетичний еритропоетин, нейтрофільний колонієстимулюючий фактор або друга лінія терапії.

Друга лінія терапії – антитимоцитарний глобулін (АТГ)+циклоспорин (якщо вік менше 70 років і є відповідь на АТГ). Іншим – азацитидин. Луспатерцепт для пацієнтів з МДС з кільцевими сидеробластами.

Пацієнтам з del(5q) – леналідомід (рекомендована початкова доза становить 10 мг/добу протягом 3 тижнів кожні 4 тижні).

Лікування пацієнтів з мієлодиспластичним синдромом високого ризику – higer–risk MDS (IPSS 2 б і більше балів або за оцінкою IPSS–R більше 3 балів)

Higer-risk MDS має тенденцію до швидкого прогресування в гострий мієлоїдний лейкоз і низьке виживання, тому лікування має бути спрямоване на модифікацію перебігу захворювання.

Пацієнтам без супутніх захворювань молодше 70 років, які мають донора для алогенної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (ало-ТГСК) існують варіанти:

  •  ало-ТГСК з або без попередньої хіміотерапії
  • гіпометилюючі препарати для зменшення відсотку бластів

Пацієнтам старше 70 років або молодшим, якщо вони не мають донора для ало-ТГСК:

  • молодшим 70 років з нормальним каріотипом: хіміотерапія/азацитидин
  • іншим: азацитидин (75 мг/м^2 /день підшкірно протягом 7 днів поспіль кожні 28 днів принаймні 6 курсів. Однак режими «5-2-2» (з понеділка по п’ятницю та понеділок і вівторок наступного тижня) часто легше застосовувати і вважаються прийнятними).

Слабким пацієнтам:

  • підтримуюча терапія
https://www.annalsofoncology.org/cms/attachment/78eb9ab5-e974-4547-aab1-431162c3b335/gr2.jpg

Моніторинг ефективності терапії

 Графік і протокол спостереження мають бути індивідуальні відповідно до тяжкості симптомів і цитопеній, а також занепокоєння з боку пацієнта та клініциста.

Збір анамнезу і фізикальне обстеження, загальний аналіз крові з морфологією та інші лабораторні та інструментальні дослідження за клінічними показаннями.

Консультування та підтримка

  1. Пояснення пацієнту можливої причини мієлодиспластичного синдрому
  2. Пояснення пацієнту можливих наслідків мієлодиспластичного синдрому
  3. Поясніть пацієнту можливі симптоми, що можуть виникати при мієлодиспластичному синдроміспластичному синдромі
  4. Обговоріть з пацієнтом результати досліджень (клінічний аналіз крові, результати генетичних, цитогенетичних досліджень, імунофенотипування та інших) при мієлодиспластичному синдромі
  5. Проведіть роз’яснення доступних методів лікування, включаючи замісну терапію, імуносупресивну терапію, алогенну трансплантацію гемопоетичних клітин (ало-ТГСК)) при мієлодиспластичному синдромі
  6. Допоможіть пацієнту зрозуміти ризики та переваги різних методів лікування при мієлодиспластичному синдромі
  7. Надайте відповіді на запитання пацієнта та пояснення щодо обсягу моніторингу під час та після лікування при мієлодиспластичному синдромі
  8. Призначте регулярні перевірки та контроль для оцінки ефективності лікування та змін у стані пацієнта при мієлодиспластичному синдромі
Пояснення пацієнту можливої причини мієлодиспластичного синдрому«Мієлодиспластичний синдром (MDS) – це група захворювань крові, які виникають через проблеми в клітинах кісткового мозку, які називаються мієлоїдними клітинами. Пацієнти з MDS часто розвивають низку проблем із кров’ю через неправильний розвиток і функцію цих клітин. Ось кілька можливих причин розвитку MDS:   Генетична схильність: Деякі люди можуть мати спадкову схильність до розвитку MDS. Вони успадковують гени, які зроблять їх більш схильними до мутацій, які сприяють розвитку цього захворювання.Вплив довкілля: Певні шкідливі фактори довкілля, такі як велика радіаційна доза або контакт із токсичними хімічними речовинами, можуть призвести до розвитку MDS. Наприклад, велика доза радіації, як правило, призводить до пошкодження ДНК мієлоїдних клітин, що може викликати їх аномальний розвиток.Поєднані захворювання: Дехто розвиває MDS після лікування інших захворювань, таких як рак. Це може бути наслідком лікування, такого як хіміотерапія, яка може завдати шкоди здоровим клітинам кісткового мозку.Невідомі причини: Деякі випадки MDS не можуть бути пов’язані з жодними конкретними факторами і залишаються невідомими щодо причин їх виникнення.
Пояснення пацієнту можливих наслідків мієлодиспластичного синдрому«Мієлодиспластичний синдром (MDS) – це серйозне захворювання крові і кісткового мозку, яке може мати різноманітні наслідки для організму. Важливо пам’ятати, що наслідки MDS можуть варіюватися в залежності від форми синдрому, його стадії та інших індивідуальних факторів. Ось деякі можливі наслідки MDS:   Порушення формування крові: MDS впливає на кістковий мозок і може спричинити неправильне утворення крові. Це може викликати анемію (не вистачає червоних кров’яних тілець), тромбоцитопенію (не вистачає тромбоцитів, які необхідні для згортання крові) та лейкопенію (не вистачає білих кров’яних клітин для боротьби з інфекціями).   Підвищений ризик інфекцій: Зменшення кількості білих кров’яних клітин у крові може призвести до збільшеного ризику інфекцій, оскільки організм стає вразливішим перед бактеріями, вірусами та грибками.   Кровотечі: Внаслідок низького рівня тромбоцитів, пацієнти з MDS можуть бути схильні до кровотечі, включаючи носові кровотечі, синці, кров у сечі чи калі.   Втома та слабкість: Анемія може викликати швидку втому та почуття слабкості. Пацієнти можуть бути втомленими і зневодненими через недостаток кисню в організмі.   Пов’язані інші захворювання: MDS може перетворитися на більш серйозний варіант – лейкоз. Він також може впливати на функцію інших органів і систем, включаючи серце, печінку та нирки.   Психологічні та емоційні наслідки: Життя з MDS може бути важким з фізичної і психологічної точок зору. Спричинені страждання і дисфункції можуть впливати на емоційний стан та якість життя пацієнта.   Наслідки MDS у різних пацієнтів будуть відрізнятися».
Поясніть пацієнту можливі симптоми, що можуть виникати при мієлодиспластичному синдромі«Мієлодиспластичний синдром (MDS) – це група рідкісних захворювань крові, які можуть мати різні симптоми та ступені тяжкості. Ось деякі можливі симптоми, які можуть виникнути при MDS:   Втрата крові: Це може включати носові кровотечі, синці на тілі, кров у сечі або калі. Це відбувається через низький рівень тромбоцитів, які необхідні для зупинки кровотечі.Втома і слабкість: Анемія, що супроводжує MDS, може спричиняти втому, слабкість та брак енергії. Ви можете відчувати себе знеможеними навіть після невеликого фізичного навантаження.Чутливість до інфекцій: Зменшення кількості білих кров’яних клітин у крові може робити вас більш вразливими перед інфекціями. Це може призвести до частих захворювань на грип, застуду або інші інфекційні захворювання.Різноманіття симптомів: MDS може викликати різні симптоми в залежності від типу та ступеня тяжкості. До них можуть входити блідість шкіри, запаморочення, головний біль, м’язова слабкість та біль в кістках.Проблеми з функцією органів: Деякі пацієнти можуть розвивати проблеми з органами через знижену кількість кровоутворюючих клітин у кістковому мозку. Це може включати серцеві проблеми, печінкові або ниркові ускладнення.   Слід зауважити, що симптоми MDS можуть бути дещо неспецифічними і схожими на симптоми інших захворювань.»
Обговоріть з пацієнтом результати досліджень (клінічний аналіз крові, результати генетичних, цитогенетичних досліджень, імунофенотипування та інших) при мієлодиспластичному синдромі«Обговорення результатів досліджень при мієлодиспластичному синдромі (MDS) важливе для розуміння стану вашого здоров’я і визначення найкращого плану дій. Давайте подивимося на можливі результати досліджень та їх інтерпретацію:   Клінічний аналіз крові: Цей аналіз вказує на різні параметри вашої крові, такі як кількість червоних кров’яних клітин, білих кров’яних клітин та тромбоцитів. Результати можуть показати анемію, тобто зниження рівня гемоглобіну, знижену кількість білих кров’яних клітин і тромбоцитів, що є типовими для MDS.   Генетичні дослідження: Дослідження генетичних аномалій може розкрити відомості про зміни в ДНК, які можуть бути пов’язані з MDS. Це дослідження важливе для підтвердження діагнозу та визначення ступеня ризику.   Цитогенетичні дослідження: Вони вказують на структурні зміни в хромосомах. Результати цитогенетичних досліджень допомагають визначити ступінь ризику та обрати відповідну терапію.   Імунофенотипування: Це дослідження розкриває відомості про тип клітин, які знаходяться в крові. Воно може вказувати на попередній ступінь диференціації кров’яних клітин.   Інші дослідження: Вони можуть включати аналіз маркерів, які допомагають встановити підтип MDS та попередній ступінь ризику.»
Проведіть роз’яснення доступних методів лікування, включаючи замісну терапію, імуносупресивну терапію, алогенну трансплантацію гемопоетичних клітин (ало-ТГСК)) при мієлодиспластичному синдромі«Мієлодиспластичний синдром (MDS) – це група рідкісних гематологічних захворювань, які впливають на кількість та функцію кровотворних клітин в кістковому мозку. Лікування MDS може бути складним і залежить від конкретної форми та стадії захворювання. Ось деякі методи лікування MDS:   Спостереження (очікування): Деякі пацієнти із MDS з помірними симптомами можуть не потребувати активного лікування і можуть залишатись під медичним спостереженням для визначення динаміки захворювання.   Замісна терапія (erythropoiesis–stimulating agents, ESA): Це лікування застосовується для пацієнтів із анемією, коли рівень червоних кров’яних клітин занадто низький. ESA може сприяти підвищенню рівня червоних кров’яних клітин і покращенню симптомів анемії, таких як слабкість і втома.   Імуносупресивна терапія: Деякі пацієнти з MDS можуть отримувати імуносупресивну терапію, яка включає застосування ліків, які підтримують систему імунітету. Це може бути корисним для пацієнтів із гіпоцелюлярним кістковим мозком, коли занадто мало білих кров’яних клітин.   Трансфузія крові: Пацієнти з важкою анемією можуть регулярно отримувати переливання червоних кров’яних клітин або тромбоцитів для покращення рівня крові та зменшення симптомів.   Алогенна трансплантація гемопоетичних клітин (ало-ТГСК): Це процедура, в якій вживаються стовбурові клітини від донора для заміни аномальних клітин у кістковому мозку пацієнта. Ця процедура може бути лікуванням на вибір для деяких пацієнтів з важким MDS, але вимагає відповідного донора та ретельного підходу.   Лікування MDS має бути індивідуалізованим, оскільки воно залежить від форми MDS, стадії захворювання, віку та стану загального здоров’я пацієнта».
Допоможіть пацієнту зрозуміти ризики та переваги різних методів лікування при мієлодиспластичному синдромі«Зважаючи на різні методи лікування мієлодиспластичного синдрому (MDS), важливо розуміти їх ризики та переваги. Тут наведено загальний огляд:   Спостереження (очікування):   Переваги: Для пацієнтів із легкими формами MDS, це може бути найменш інвазивним методом. Не вимагає медикаментозного лікування або процедур.   Ризики: Однак, MDS може прогресувати, а спостереження не призводить до покращення стану. Є ризик переходу до більш важкого MDS або лейкемії. В будь-якому разі така тактика присутня і може бути обрана в кожному конкретному випадку.   Замісна терапія (ESA):   Переваги: Може покращити анемію та симптоми, такі як слабкість та втома.   Ризики: Деякі пацієнти можуть не відповідати на терапію – бути рефрактерними). Перед початком лікування еритропоетином слід ретельно зважити ризики судинних захворювань з тромботичними ускладненнями, особливо у пацієнтів з наявними факторами ризику, включаючи надмірну масу тіла та наявність судинних захворювань у анамнезі (наприклад, тромбозу глибоких вен, легеневої емболії та інсульту.   Трансфузія крові:   Переваги: Може бути швидким і ефективним методом для покращення анемії та інших симптомів.   Ризики: Вимагає регулярних переливань крові, що може бути незручним. Є ризик ускладнень від переливання крові.   Імуносупресивна терапія:   Переваги: Для пацієнтів із гіпоцелюлярним кістковим мозком, це може допомогти контролювати кількість білих кров’яних клітин, а в подальшому може зменшити або взагалі позбутися залежності від переливань донорських еритроцитів.   Ризики: Імуносупресивна терапія може призвести до пригнічення імунної системи та більшої схильності до інфекцій.   Алогенна трансплантація гемопоетичних клітин (ало-ТГСК):   Переваги: для пацієнтів із важким MDS, це може бути єдиним способом лікування, який може вилікувати захворювання.   Ризики: Алло-ТГСК – це процедура з високими ризиками, включаючи реакцію трансплантат-проти-господаря та імунні ускладнення. Вимагає відповідного донора та інтенсивного лікування після трансплантації.»
Надайте відповіді на запитання пацієнта та пояснення щодо обсягу моніторингу під час та після лікування при мієлодиспластичному синдромі«Питання 1: Як часто мені потрібно приходити на прийом до лікаря під час лікування MDS?   Відповідь: Частота відвідувань лікаря буде залежати від стану вашого здоров’я та виду обраного лікування. Зазвичай лікар зазначить план прийому на основі ваших потреб. Є пацієнти, які приходять на прийом кожні кілька тижнів, і інші, які відвідують лікаря менш часто. Це буде розглянуто при оцінці вашого індивідуального випадку.   Питання 2: Які види тестів і досліджень потрібно буде пройти під час лікування?   Відповідь: Типи та частота тестів будуть залежати від вашого стану та методу лікування. Зазвичай вони включають клінічний аналіз крові для моніторингу кількості клітин у крові, генетичні дослідження для визначення генетичних аномалій, цитогенетичні дослідження для аналізу клітинних хромосом, імунофенотипування для визначення типів клітин у крові та інші дослідження, що можуть бути необхідними для контролю над захворюванням.   Питання 3: Як довго триватиме лікування, і чи можливе повне видужання від MDS?   Відповідь: Тривалість лікування буде залежати від виду та стадії MDS. Деякі пацієнти можуть досягти стабільності або навіть повного видужання завдяки лікуванню. Проте у деяких випадках MDS може перейти в лейкемію і потребувати подальшого лікування.   Питання 4: Як я можу вести моніторинг свого стану вдома?   Відповідь: Лікар надасть вам інструкції щодо самомоніторингу. Важливо слідкувати за симптомами, такими як слабкість, втома, кровотечі або інфекції, і негайно повідомляти лікаря про будь-які зміни. Також слід дотримуватися всіх рекомендацій щодо лікування та лікарських призначень.   Питання 5: Якщо стан погіршується або виникають побічні ефекти лікування, що мені робити?   Відповідь: Якщо ви помічаєте погіршення стану або побічні ефекти, важливо негайно зв’язатися з лікарем. Вони можуть переглянути ваше лікування, змінити дозу або призначити інше лікування, щоб забезпечити кращий контроль над захворюванням».
Призначте регулярні перевірки та контроль для оцінки ефективності лікування та змін у стані пацієнта при мієлодиспластичному синдромі«Регулярні перевірки та контроль грають важливу роль у відстеженні ефективності лікування та змін у стані пацієнта з мієлодиспластичним синдромом (MDS). Ваш лікар буде розробляти план моніторингу, який відповідає вашому індивідуальному випадку, але ось загальний огляд регулярних перевірок та контролю:   Клінічний аналіз крові: Ваша кров буде перевірятися регулярно для визначення кількості і стану кровотворних клітин. Це допоможе виявити зміни в крові, які можуть бути пов’язані з MDS.   Генетичні дослідження: Генетичні аналізи можуть вказати на наявність конкретних генетичних аномалій, які допоможуть у визначенні підходу до лікування.   Цитогенетичні дослідження: Дослідження клітинних хромосом може допомогти встановити конкретні цитогенетичні аномалії, які є характерними для MDS.   Імунофенотипування: Цей аналіз визначає типи клітин у крові, що допомагає лікарю зрозуміти структуру вашого кров’яного відтворення.   Симптоми та скарги: Ви повинні регулярно сповіщати лікаря про будь-які симптоми або скарги, такі як втома, слабкість, кровотечі, інфекції тощо.   Кількість та регулярність візитів до лікаря: З часом, ваш лікар розробить план візитів, які відповідають вашому стану. Деякі пацієнти потребують більше частих відвідувань, інші – менше.   Зображення та біопсія кісткового мозку: В деяких випадках лікар може вирішити провести зображення органів та кісткової мозку, або зробити біопсію для отримання додаткової інформації про стан кісткового мозку».

Оцінка відповіді на лікування та корекція лікувальної тактики

  1. Повна ремісія (CR)
  2. Часткова ремісія (PR)
  3. Стабільне захворювання (SD)
  4. Прогресування (DP)

Критерії відповіді на лікування мієлодиспластичного синдрому базуються на рекомендаціях міжнародної робочої групи (IWG 2006). Ці критерії визначають відповіді, спрямовані на зміну перебігу захворювання, включаючи повну ремісію (CR), часткову ремісію (PR), стабільне захворювання (SD) і прогресування захворювання (DP).

Повна ремісія:

  • в кістковому мозку ≤5% мієлобластів із нормальним дозріванням усіх ліній клітин
  • в периферичній крові гемоглобін ≥11 г/дл, тромбоцити ≥100*10^9/л, нейтрофіли ≥1,0×10^9/л, бласти 0%

Часткова ремісія:

Усі критерії повної ремісії, крім:

  • бласти кісткового мозку зменшилися на ≥ 50% порівняно до лікування, але все ще >5%

Стабільне захворювання:

  • Неможливість досягти принаймні часткової ремісії, але немає доказів прогресування > 8тижнів

Прогресування захворювання:

  • Кількість бластів збільшилась > 50% від вихідного рівня на старті терапії
  • Щонайменше 50% зниження від максимальної відповіді в гранулоцитах або тромбоцитах
  • Зниження гемоглобіну на ≥ 2 г/дл
  • Трансфузійна залежність

Завершення консультації

  1. Проведіть узагальнення основних моментів анамнезу пацієнта та запитайте пацієнта, чи вважає він, що щось пропущено
  2. Оберіть дату наступної консультації (встановлення діагнозу,  призначення лікування) або проінформуйте пацієнта щодо подальшої тактики
  3. Подякуйте пацієнту за приділений час
  4. Утилізуйте ЗІЗ належним чином і вимийте руки

Також читати:

Гостра мієлоїдна лейкемія
Консультування пацієнта при підозрі на гостру мієлоїдну лейкемію – рекомендації ОСКІ

Зареєструйтеся на нашому сайті прямо зараз, щоб мати доступ до більшої кількості навчальних матеріалів!

Підписатися на наші сторінки:

Сообщение Консультування хворого з підозрою на мієлодиспластичний синдром/ОСКІ рекомендації появились сначала на КлінКейсКвест.

]]> Мієлодиспластичний синдром https://clincasequest.academy/myelodysplastic-syndrome/ Tue, 09 Jan 2024 16:05:40 +0000 https://clincasequest.academy/?p=49773 Автори матеріалу: Сідоров А.А., Васкес Абанто А.Е., Голівська Н.В., Малишева Ю.В., Гамов Д.С. Визначення Мієлодиспластичний синдром (МДС)  – це гематологічне злоякісне захворювання, яке вражає переважно…

Сообщение Мієлодиспластичний синдром появились сначала на КлінКейсКвест.

]]> Автори матеріалу:

Сідоров А.А., Васкес Абанто А.Е., Голівська Н.В., Малишева Ю.В., Гамов Д.С.

clincasequest

Визначення

Мієлодиспластичний синдром (МДС)  – це гематологічне злоякісне захворювання, яке вражає переважно людей похилого віку, що характеризується неефективним гемопоезом, однією або декількома цитопеніями (тобто анемією, нейтропенією та/або тромбоцитопенією), аномальним дозріванням клітин і схильністю до прогресування гострого мієлоїдного лейкозу (ГМЛ).

Епідеміологія

Середній вік при діагностиці МДС становить ~70 років і <10% молодше 50 років. Захворюваність на МДС становить приблизно 4 випадки/100 000 жителів/рік (досягаючи 40-50/100 000 у пацієнтів віком ≥70 років).

Немає відомих етнічних відмінностей у захворюваності на МДС, але в азіатських популяціях МДС, як правило, виникає в більш ранньому віці, частіше з гіпоклітинним кістковим мозком і рідше з ізольованою делецією 5q («5q-синдром»).

Етіологія

Етіологія МДС відома лише в 15% випадків.

  • Спадкова схильність до МДС спостерігається у однієї третини педіатричних пацієнтів із МДС, включаючи синдром Дауна, анемію Фанконі та нейрофіброматоз.
  • Фактори навколишнього середовища: попередній вплив хіміотерапії (ХТ), особливо алкілуючих агентів (хлорамбуцил, мелфалан, циклофосфамід, бусульфан), інгібіторів топоізомерази ІІ, азатіоприну; променева терапія (ПТ) або іонізуюче випромінювання, куріння тютюну.
  • Професійні фактори: бензол та його похідні, більше випадків МДС зареєстровано серед сільськогосподарських і промислових працівників.

Патогенез

В основі патогенезу МДС лежить вплив шкідливих факторів на поліпотентну стовбурову клітину, що призводить до появи в ній генетичних аномалій, а також феномену гіперметилювання ДНК. Це призводить до порушення продукції клітин мієлоїдного паростка та появи мієлобластів у кістковому мозку та периферичній крові, внаслідок чого з’являються диспластичні зміни у зрілих клітинах та їх функціональна недостатність.

Феномен гіперклітинності кісткового мозку на тлі периферичної цитопенії пояснюється прискореним апоптозом аномально проліферуючих клітин кісткового мозку.

Класифікація

  1. Клінічна класифікація ВООЗ-5
  2. Первинний МДС: без визначеної причини.
  3. Вторинний МДС: причина відома.
  4. Класифікація ВООЗ первинних мієлодиспластичних синдромів (2016 рік) Дана класифікація включає 6 типів мієлодиспластичних синдромів на основі кількості диспластичних ліній, цитопенії, відсотку кільцевидних сидеробластів в кістковому мозку та бластів в кістковому мозку та периферичній крові, а також результатів аналізу каріотипу.
НазваДиспластичні лініїЦитопеніїКільцевидні сидеробласти у % еритроїдних елементів кісткового мозку% бластівЦитогенетика методом традиційного аналізу каріотипу
МДС з однолінійною дисплазією MDS–MLD11 або 2<15%/<5%АКМ <5%, ПК <1%, немає паличок АуераБудь-який, якщо не відповідає критеріям МДС з ізольованою del(5q)
МДС з багатолінійною дисплазією MDS–SLD2 чи 31-3<15%/<5%АКМ <5%, ПК <1%, немає паличокАуераБудь-який, якщо не відповідає критеріям МДС з ізольованою del(5q)
МДС з кільцевими сидеробластами з однолінійною дисплазією MDS-RS-MLD11 або 2≥15%/≥5%АКМ <5%, ПК <1%, немає паличок АуераБудь-який, якщо не відповідає критеріям МДС з ізольованою del(5q)
МДС з кільцевими сидеробластами з багатолінійною дисплазією MDS-RS-SLD2 чи 31-3≥15%/≥5%АКМ <5%, ПК <1%, немає паличок АуераБудь-який, якщо не відповідає критеріям МДС з ізольованою del(5q)
МДС з ізольованою del(5q) MDS with isolated del(5q)1-31-2Будь-якіКМ <5%, ПК <1%, немає паличок АуераDel(5q) окремо або з однією додатковою аномалією, крім  -7 або del(7q)
МДС з надлишком бластів-1 MDS–EB-10-31-3Будь-якіКМ 5%-9% або ПК 2%-4%, без паличок АуераБудь-який
МДС з надлишком бластів-2 MDS–EB-20-31-3Будь-якіКМ 10%-19% або ПК 5%-19% або палички АуераБудь-який
МДС некласифікований  з 1% бластів MDS–U with 1% blasts1-31-3Будь-якіКМ <5%, ПК = 1%в, немає паличок АуераБудь-який
МДС некласифікований з однолінійною дисплазією та панцитопенією MDS-U with single lineage dysplasia and pancytopaenia13Будь-якіКМ <5%, ПК <1%, немає паличок АуераБудь-який
МДС некласифікований на основі визначення цитогенетичної аномалії MDS-U based on defining cytogenic abnormality01-3<15%БКМ <5%, ПК <1%, немає паличок АуераБудь-який
Рефрактерна цитопенія дитячого віку Refractory cytopaenia of childhood1-31-3Будь-якіКМ <5%, ПК <2%Будь-який

МДС – мієлодиспластичний синдром

КМ – кістковий мозок

ПК – периферична кров

Цитопенія – гемоглобін <10 г/дл, кількість тромбоцитів <100 × 10 9 /л і абсолютна кількість нейтрофілів <1,8 × 10 9 /л

А – Якщо присутня мутація SF3B1.

Б – Випадки з ≥15% кільцевих сидеробластів мають значну еритроїдну дисплазію та класифікуються як МДС з кільцевими сидеробластами з багатолінійною дисплазією

Клінічна картина

У 20 % випадків МДС протікає безсимптомно.

Клінічні прояви залежно від ураженої клітинної лінії:

  • Еритроцитопенія (70% випадків) – симптоми анемії (задишка, втома, слабкість, зниження толерантності до фізичних навантажень, втрата апетиту, блідість шкіри, стенокардія, запаморочення, когнітивні розлади, невмотивовані зміни настрою).
  • Нейтропенія –  розвиток бактеріальних та грибкових інфекцій, резистентних до стандартної терапії, особливо гінгівітів (пневмонія була причиною 40% інфекційних смертей; шкіра є найпоширенішою локалізацією інфекції).
  • Тромбоцитопенія – розвиток геморагічного синдрому (утворення синців, петехій, кровотечі з ясен, носові кровотечі, рідше шлунково-кишкові, маткові, ниркові та легеневі кровотечі).
  • Гепатомегалія, спленомегалія зустрічаються рідше.
  • Лімфаденопатія є рідкісним явищем і, якщо вона присутня, це вказує на альтернативний діагноз, наприклад лімфому.
  • Системні симптоми: лихоманка, пітливість або втрата ваги (рідко зустрічаються і зазвичай є пізніми проявами МДС або трансформацією в гострий лейкоз).
  • Аутоімунні аномалії – у 10-20% пацієнтів із МДС (аналіз бази даних Medicare США показав, що найпоширенішими аутоімунними захворюваннями у пацієнтів із МДС були хронічна ревматична хвороба серця (7%), ревматоїдний артрит (6%), перніціозна анемія (6%), псоріаз (2%) і ревматична поліміалгія (2%).

Діагностика

Анамнез і фізикальне обстеження  –  в анамнезі мають бути детальні відомості про потенційні причини цитопенії, включаючи вік, стан харчування, вживання алкоголю та наркотиків, ліків, впливу токсичних хімікатів, попереднє лікування протипухлинними препаратами або променеву терапію та фактори ризику ВІЛ-інфекції. Фізикальне обстеження може виявити блідість, задишку, тахікардію, виразки слизової оболонки, прояви інфекцій та/або кровотечу чи синці. Деякі пацієнти можуть мати гепатомегалію, спленомегалію.

Бажаний обсяг лабораторних обстежень для виключення незлоякісних причин цитопенії:

Категорія аналізуСпецифічний тест
Гематологія• Кількість лейкоцитів • Розрахунок лейкоцитарної формули • Кількість еритроцитів • Гемоглобін • Кількість тромбоцитів • Індекси еритроцитів (середній об’єм клітин) • Кількість ретикулоцитів • Морфологія еритроцитів, лейкоцитів і тромбоцитів
Біохімія• Сироваткова фолієва кислота • Кобаламін • Залізо • Загальна залізозв’язуюча здатність сироватки крові • Феритин • Лактатдегідрогеназа • Білірубін та його фракції • Прямий антиглобуліновий тест (проба Кумбса) • С-реактивний білок • Аланінтрансаміназа • Аспартаттрансаміназа • Лужна фосфатаза • Альбумін • Сечова кислота • Креатинін • β-2 –мікроглобулін • Електроліти крові • Коагулограма • Тести функції щитовидної залози
Вірус•Антитіла до вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) • Антиген гепатиту B і гепатиту C у • Досліження на сифіліс
Інші•Клон пароксизмальної нічної гемоглобінурії • Специфічні генетичні аналізи (у пацієнтів, у яких виникла підозра на спадкову недостатність кісткового мозку)

Загальновизнаними дослідженнями для діагностики МДС, які є широко доступними, визначено:

  • загальний аналіз аналіз крові (виявлення цитопенії)
  • цитоморфологія периферичної крові та мазків кісткового мозку (оцінка дисплазії, підрахунок бластів, підрахунок кільцевих сидеробластів, оцінка клітинності кісткового мозку та фіброзу)
  • цитогенетика клітин кісткового мозку (виявлення набутих клональних хромосомних аномалій).

*мазки крові та кісткового мозку слід морфологічно дослідити за допомогою фарбування за Меєм-Грюнвальдом-Гімзою та залізом (реакція берлінської лазурі). Рекомендується підрахувати щонайменше 200 клітин у мазках крові та 500 клітин у мазках кісткового мозку, включаючи щонайменше 100 еритробластів та 30 мегакаріоцитів. Щоб вважатися значущим, рекомендований необхідний відсоток диспластичних клітин кісткового мозку становить ≥10% клітин із ядром у лінії, що розглядається.

Зміни в обов’язкових дослідженнях при МДС включають:

Загальний аналіз крові з підрахунком лейкоцитарної формулианемія (частіше макроцитарна)ретикулоцитопеніянейтропенія та тромбоцитопенія є варіабельними тромбоцитоз при синдромі 5q-циркулюючі незрілі нейтрофіли (мієлоцити, промієлоцити та мієлобласти)відсоток бластів становить 0-19%
Морфологія клітин периферичної кровіпорушення морфології еритроцитів (анізоцитоз, пойкілоцитоз, поліхромазія, гіпохромазія, мегалоцити, базофільна крапчастість, наявність ядерних еритроїдних попередників, сльозовидні клітини, овалоцити, фрагментоцити)порушення морфології нейтрофілів (псевдоклітини Пельгера-Хюета – нейтрофіли з гіпосегментованими ядрами, аномальне злипання хроматину)порушення морфології тромбоцитів (анізометрія, гігантські тромбоцити, гіпогранулярність)
Дослідження кісткового мозку
Гіперклітинність (гіпоклітинність у 10%)
Бласти <20%
Фіброз (легкий-помірний у 50%, виражений у 10-15%)
Зміни в лініях клітин 
Еритроїдна ЛініяМієлоїдна ЛініяМегакаріоцитарна лінія
багатоядерністьбрунькування ядеркаріорексисміжядерні місткиатипові мітозикільцевидні сидеробласти (еритробласти, в яких є мінімум 5 сидеротичних гранул, що покривають принаймні одну третину окружності ядра)цитоплазматичні включеннягіпогрянуляція/ дегрануляція псевдоклітини Пельгера-Хюета (нейтрофіли з гіпосегментованими ядрами)анізоцитозпалички/ «тільця» Ауера (рожеві/червоні паличкоподібні зернисті структури в цитоплазмі)  «карликові» мегакаріоцитимононуклеарні мегакаріоцитигантелеподібні ядрагіперсегментація багатоядерність  

Цитогенетичне дослідження

Цитогенетичний аналіз відіграє важливу роль у визначенні клональності у пацієнтів із підозрою на МДС. Хромосомні аномалії спостерігаються у 50-60% пацієнтів із МДС. Найбільш часті аномалії включають del(5q), моносомію 7 або del(7q), трисомію 8 та del(20q).

Цитогенетичний аналіз аспірату кісткового мозку слід проводити всім пацієнтам із підозрою на МДС, і слід проаналізувати щонайменше 20 метафаз, якщо це можливо.

Хромосомні аномалії, які є імовірними ознаками первинного МДС:

АномаліяЧастота (%)
−5 або del(5q) 10-15 
−7 або del(7q) 10 
i(17q) або t(17p) 2-3 
del(12p) або t(12p) 1-2 
del(11q) 1-2 
−13 або del(13q) 1-2 
del(9q) 1 
idic(X)(q13) 1 
inv(3)(q21q26.2) 1 
t(6;9)(p23;q34) 1 
t(3;21)(q26.2;q22.1) <1 
t(1;3)(p36.3;q21.2) <1 
t(11;16)(q23;p13.3) <1 
t(2;11)(p21;q23) <1 

Рекомендовані дослідження:

Молекулярне дослідження

Набуті молекулярні мутації спостерігаються у 80-90% пацієнтів. 40% пацієнтів мають більше однієї мутації. Більшість мутацій, крім SF3B1, мають поганий прогноз, і прогноз гірший із більшою кількістю мутацій.

Найбільш часті соматичні мутації, що спостерігаються при мієлодиспластичному синдромі:

Функція генаГенЧастота мутацій (%)
Епігенетичні регулятори та фактори ремоделювання хроматинуTET2
ASXL1
DNMT3A
IDH1/2		15-25
10-20
10
5-10
Фактори сплайсингу пре-мРНКSF3B1
SRSF2
U2AF1		15-30
10-15
5-10
Фактори транскрипціїRUNX1
TP53		10-15
5-10
Сигнальні молекулиНАРМ/КРАС10
Когезиновий комплексSTAG25-7

*інші мутації спостерігаються в <5% випадків.

Проточна цитометрія

Було доведено, що проточна цитометрія є високочутливою при ідентифікації пацієнтів, які, ймовірно, страждають від клонального захворювання (тобто МДС без специфічних діагностичних маркерів, таких як надлишок бластів, кільцевих сидеробластів або каріотипових аберацій), а не від цитопенії невизначеного генезу, яка включає випадки тривалих цитопеній в одній або кількох лініях, які не відповідають мінімальним критеріям МДС і не можуть бути пояснені будь-яким іншим гематологічним чи негематологічним захворюванням. Крім того, проточна цитометрія корисна для розрізнення рефрактерної анемії від рефрактерної цитопенії з мультилінійною дисплазією шляхом ідентифікації імунофенотипових аномалій у мієлоїдних і моноцитарних компартментах.

Міжнародна робоча група з проточної цитометрії в рамках Європейської мережі лейкемій (European LeukemiaNet) нещодавно створила стандартні методи взяття зразків клітин, обробки, а також мінімальні комбінації антитіл для проточної цитометрії для аналізу дисплазії при МДС (Westers TM, Ireland R, Kern W, et al. Standardization of flow cytometry in myelodysplastic syndromes: a report from an international consortium and the European LeukemiaNet Working Group., Leukemia, 2012, vol. 26 7(pg. 1730-1741)).

Діагностичні критерії МДС:

  1. Цитопенія – одна або кілька цитопеній, які не можна пояснити прийомом ліків, токсинами, дефіцитом вітамінів, інфекцією чи іншим станом (цитопенії, пов’язані з МДС, як правило, є хронічними (≥4 місяці), але мінімальна тривалість не вимагається  (цитопенія довготривала і не пояснюється іншими причинами)
  2. Гемоглобін – <10 г/дл (100 г/л)
  3. Абсолютна кількість нейтрофілів (ANC) – <1,8 x 10^9 /л (<1800/мкл)
  4. Тромбоцити – <100 x 10^9 /л (<100000/мкл)

*деякі особи мають ANC <1,5 x 10^9 /л без супутніх інфекцій чи інших цитопеній; такі варіанти найчастіше зустрічаються у осіб африканського походження, євреїв-сефардів, єменців, греків і арабів. Цей стан раніше називався доброякісною етнічною нейтропенією і найчастіше пов’язувався з нульовим фенотипом еритроцитів Даффі.

  • Бласти – <20 %  бластів у кістковому мозку та/або периферичній крові.
  • Дисплазія – дисплазія ≥10 % клітин певної гемопоетичної лінії у кістковому мозку або периферичній крові без іншої причини дисплазії.

*для мегакаріоцитарної лінії мікромегакаріоцити є найбільш специфічним показником МДС.

  • Цитогенетичні/молекулярні аномалії – певні цитогенетичні та/або молекулярні аномалії у пацієнтів із стійкою цитопенією вказують на МДС, незалежно від дисплазії. І навпаки, деякі цитогенетичні/молекулярні аномалії виключають діагноз МДС.

Наступні результати разом з цитопенією достатні для діагностики МДС:

-Мутований SF3B1 (≥10 % варіантної частоти алелів)

-del(5q) з 1 додатковою цитогенетичною аномалією (крім -7/del(7q)).

Рекомендовані інструментальні методи дослідження

  1. Електрокардіографія (ЕКГ)
  2. Ехокардіографія
  3. Рентгенографія органів грудної клітки в 2 проекціях
  4. Ультразвукове дослідження (УЗД) органів  черевної порожнини, органів малого тазу
  5. Комп’ютерна томографія шиї, органів грудної клітки, черевної порожнини, заочеревинного простору, малого тазу з внутрішньовенним введенням контрасту

Диференційна діагностика

МДС слід відрізняти від інших захворювань, пов’язаних з дисплазією, цитопеніями та/або клональністю.

Диференціальна діагностика гематологічної дисплазії широка і включає:

Дефіцит поживних речовин:

  • дефіцит вітаміну В12/фолієвої кислоти (визначення рівня вітаміну В12/фолієвої кислоти, пробне лікування вітаміном В12/фолієвою кислотою (ретикулоцитарний криз і швидкий ефект при дефіцитних анеміях).
  • токсичні впливи – надмірний вплив алкоголю та важких металів (наприклад, миш’яку, свинцю, цинку)слід виключити за допомогою анамнезу та лабораторних досліджень (анемія частіше мікроцитарна), а також враховуючи швидку оборотність анемії при припиненні впливу токсичного чинника.
  • лікарські засоби та біологічні агенти – численні ліки та біологічні агенти можуть бути пов’язані з дисплазією, включаючи хіміотерапію, котрімоксазол, такролімус, мікофенолат мофетил, вальпроєву кислоту, ганцикловір, алемтузумаб, ізоніазид і гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор. Диспластичні зміни, пов’язані з прийомом ліків, можуть спостерігатися в усіх лініях кісткового мозку і можуть супроводжуватися макроцитозом і цитопеніями. У більшості випадків диспластичні зміни є оборотними протягом кількох тижнів після зменшення або припинення прийому препарату, що викликає порушення.
  • інфекція – ВІЛ-інфекція пов’язана з диспластичним кровотворенням і цитопеніями різного ступеня. ВІЛ-інфекцію слід виключити за допомогою скринінгу серології. Дисплазія у людей, які живуть з ВІЛ, може бути наслідком прийому ліків, опортуністичних інфекцій та/або прямого впливу ВІЛ на гемопоетичні клітини-попередники. МДС у людей, які живуть з ВІЛ-інфекцією, частіше має складну цитогенетику (включаючи моносомію 7 і del(7q)) і асоціюється з меншою тривалістю виживання порівняно з не-ВІЛ-інфікованими пацієнтами.

Сидеробластні анемії –включають спектр набутих і спадкових еритропоетичних розладів, спричинених аномаліями синтезу гему та мітохондріальної функції. Виявлення кільцевих сидеробластів вимагає виключення інших причин набутої сидеробластної анемії (наприклад, дефіцит міді, прийом ліків, надмірне вживання алкоголю). Жінок слід обстежити на Х-зчеплену сидеробластну анемію (XLSA), оскільки у дорослому віці вони можуть мати патологічні ознаки, які неможливо відрізнити від МДС з кільцевими сидеробластами. Тестування на XLSA не є необхідним для осіб з однією з типових мутацій у SF3B1-гені, який підтверджуєМДС або мієлопроліферативне новоутворення і виключає вроджену сидеробластну анемію.

Ідіопатична цитопенія невизначеного значення генезу (ICUS) і клональна цитопенія невизначеного значення генезу (CCUS) – ICUS відноситься до стійких цитопеній за відсутності значної дисплазії, доказів іншої гематологічної або негематологічної причини цитопенії та будь-яких специфічних цитогенетичних аномалій, які розглядаються при ймовірному МДС. CCUS описує пацієнта з клональною мутацією, яка не відповідає критеріям МДС (тобто не є цитогенетичною аномалією, що визначає МДС), і цитопенією без пояснення, але без істотної дисплазії чи інших ознак іншого гематологічного новоутворення.

Первинний мієлофіброз – фіброз кісткового мозку легкого та помірного ступеня є поширеним при МДС, і невеликий відсоток пацієнтів демонструє виражений фіброз, подібний до фіброзу у пацієнтів з первинним мієлофіброзом (ПМФ). Обидва стани пов’язані з панцитопенією, але фіброзний МДС можна відрізнити від ПМФ за наявністю значної дисплазії, діагностичних хромосомних аномалій, відсутності спленомегалії та відсутності мутацій, характерних для ПМФ та інших мієлопроліферативних новоутворень.

Апластична анемія (АА)/пароксизмальна нічна гемоглобінурія (ПНГ) – більшість пацієнтів із МДС мають гіперклітинний кістковий мозок, але меншість має гіпопластичний МДС, який може нагадувати апластичну анемію. Загалом МДС можна відрізнити від АА за характерною дисплазією, кільцевими сидеробластами та/або молекулярними аномаліями чи аномаліями каріотипу. Хоча пацієнти з МДС можуть мати невеликі популяції CD55/59-дефіцитних клітин пароксизмальної нічної гемоглобінурії (ПНГ), небагато демонструють типові клінічні прояви ПНГ (наприклад, сильний гемоліз, тромбоз).

Клональні розлади  –  певні незлоякісні клональні розлади можуть бути пов’язані з цитопеніями та/або дисплазією.

  • Клональний гемопоез невизначеного потенціалу (CHIP) – CHIP відноситься до соматичних мутацій генів, пов’язаних із гематологічними злоякісними новоутвореннями, за відсутності інших діагностичних критеріїв гематологічної злоякісної пухлин. Особи з CHIP не відповідають критеріям МДС, пароксизмальної нічної гемоглобінурії, моноклонального В-клітинного лімфоцитозу.
  • Клональна цитопенія невизначеного значення генезу (CCUS) – CCUS описує пацієнтів із цитопеніями нез’ясованого походження та клональною мутацією, яка не відповідає критеріям МДС або іншого гематологічного новоутворення.

Гостра мієлоїдна лейкемія (ГМЛ)  – відмінність між ГМЛ і МДС базується на відсотку бластів та/або наявності певних цитогенетичних/молекулярних особливостей.Виключає діагноз МДС наявність будь-якої з наступних генетичних аномалій, які вважаються діагностичними для ГМЛ (незважаючи на кількість бластів): ●t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1

●inv(16)(p13.1q22) або t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11

●t(15;17)(q24.1;q21.1)

Синдроми МДС/МПН (MDS/MPN)  – мієлодиспластичні/мієлопроліферативні новоутворення (МДС/МПН) включають розлади, при яких співіснують як диспластичні, так і проліферативні ознаки. Синдроми МДС/МПН включають:

●Хронічний мієломоноцитарний лейкоз (ХМЛЛ) – найпоширенішим МДС/МПН є ХМЛЛ, який характеризується тривалим моноцитозом периферичної крові та соматичними мутаціями, що збігаються з тими, що спостерігаються при МДС. ХМЛЛ проявляється в периферичній крові моноцитозом ≥0,5 x 10^9 /л і ≥10% лейкоцитів; цитопенії; <20% бластів;

●MDS/MPN з кільцевими сидеробластами/ мутацією SF3B1 і тромбоцитозом – це захворювання включає тромбоцити ≥450 x 10^9 /л та кільцеві сидеробласти/мутацію SF3B1.

Синдром VEXAS  – це аутоімунне захворювання, яке зустрічається переважно у чоловіків старше 50 років і пов’язане з макроцитарною анемією, тромбоцитопенією, мієлоїдним диспоезом і запальними симптомами, такими як альвеоліт, хондрит вуха та носа, а також різними захворюваннями шкіри. Абревіатура VEXAS  позначає особливості захворювання: V – вакуолі в клітинах крові, E1 – фермент, необхідний організму для функціонування та виживання, Х – хромосома, в якій є мутований ген UBA1, А- аутоімунний. Діагностика вимагає визначення мутацій UBA1 за допомогою секвенування ДНК.

Прогностичні маркери

Всім пацієнтам з МДС потрібно визначати ризик за міжнародною системою оцінки прогнозу IPSS або IPSS-R. Показник ризику визначають за кількістю бластів у кістковому мозку, результатами хромосомного аналізу та ступенем цитопенії. На основі показника ризику пацієнта можна класифікувати як такого, який має хворобу із низьким або високим ступенем ризику, з прогнозом тривалості життя та ризику розвитку лейкемії. Показник ризику також допомагає приймати рішення щодо вибору лікування.

MDS з низьким ризиком:

•IPSS-R: ≤3,5 бали

•IPSS: ≤1 бал

MDS високого ризику:

•IPSS-R: ≥4,0 бали

•IPSS: ≥1,5 бали

Міжнародна прогностична бальна система (IPSS)

Фактор прогнозу0 балів0,5 бала1 бал1,5 бала2 бали
Бласти у к/мозку (%)<55-1011-20—21-30
Кількість цитопеній0 – 12 – 3———
КаріотипНормальний, -Y, del(5q), del(20q)Усі інші аномалії*—≥3 аномалій або аномалії хромосоми 7—

*за винятком характерних для гострого мієлолейкозу аномалій t(8;21),inv16,t(15;17)

Група ризикуКількість балівМедіана виживання (в роках)*Трансформація в ГМЛ (25% ризику в роках)*
Низького (Low)05,79,4
Проміжного-1 (Int-1)0,5 – 1,03,53,3
Проміжного-2 (Int-2)1,5 – 2,01,11,1
Високого (High)≥2,50,40,2

*показники без проведення лікування

IPSS-R

Прогностична характеристикаБали
00,511.5234
ЦитогенетикаДуже хорошаХорошаПроміжнаПоганаДуже погана
Бласти в кістковому мозку (%)≤2>2-55-10>10
Гемоглобін (г/дл)≥108-<10<8
Кількість тромбоцитів (×109/л)≥10050-<100<50
Абсолютна кількість нейтрофілів (×109/л)≥0,8<0,8
Група ризику IPSS-RОцінкаМедіана операційної системи (роки)Середній час до 25% розвитку ГМЛ (роки)
Дуже низький≤1,58.8NR
Низький>1,5-35.39.4
Проміжний>3-4,53.02.5
Високий>4,5-61.61.7
Дуже високо>60,80,7

ГМЛ – гострий мієлоїдний лейкоз; 

МДС – мієлодиспластичні синдроми; 

NR – не досягнуто; 

OS – загальна виживаність.

Дуже хороша: -Y і del(11q) як окремі аномалії; 

Хороша: норма, del(5q), del(12p) і del(20q) як одиничні аномалії, подвійні аномалії, включаючи del(5q); 

Проміжна: del(7q), +8, +19, i(17q) та будь-які інші одиничні аномалії, будь-які інші подвійні аномалії; 

Погана: -7 і inv(3)/t(3q)/del(3q) як одиничні аномалії, подвійні аномалії, включаючи -7/del(7q), комплекс (3 аномалії); 

Дуже погана: >3 відхилень.

Консультації спеціалістів

  1. Консультація кардіолога
  2. Консультація стоматолога
  3. Консультація інфекціоніста
  4. Консультація та направлення в трансплантаційний центр для кандидатів на трансплантацію стовбурових клітин

Перед проведенням хіміотерапії рекомендована консультація стоматолога та при можливості видалення зкомпроментованих зубів за потребою.

Консультація інфекціоніста за потреби необхідна хворим, що мають хронічні вірусні та інші інфекції для запобігання реактивації під час хіміотерапії.

Цілі лікування

Цілі лікування повинні бути встановлені під час обговорення між пацієнтом і клініцистами під час встановлення діагнозу та періодично протягом перебігу захворювання.

●Для більшості пацієнтів із МДС цілі лікування полягають у зменшенні симптомів, покращенні якості життя та продовженні виживаності, мінімізуючи при цьому токсичність, пов’язану з лікуванням.

●Алогенна трансплантація гемопоетичних клітин є найкращим методом лікування. Однак, через похилий вік, супутні захворювання, відсутність адекватно підібраних донорів лише невелика підгрупа пацієнтів із МДС є кандидатами на алогенну трансплантацію гемопоетичних клітин.

Лікування

Схему лікування визначає терапевт або гематолог. Рішення щодо лікування також залежать від показників крові пацієнта, факторів ризику, віку, інших проблем зі здоров’ям та власних бажань пацієнта щодо лікування.

  • Безсимптомних пацієнтів слід обстежувати кожні 2-4 місяці. Безсимптомні пацієнти повинні спостерігатися, щоб оцінити темп захворювання; отримати підтримуючу терапію, якщо необхідно.

Підтримуюча терапія

1. Лікування анемії. Переливання еритроцитарної маси спрямоване на підтримку рівня гемоглобіну в межах 80-100 г/л. Призначення препаратів агентоутворюючих комплексних сполук із залізом, при збільшенні рівня феритину в плазмі вище 1500-2000 мкг/л (хелатна терапія).

2. Ведення кровотеч.  Переливання тромбоцитарної маси не рекомендується, його слід застосовувати лише у разі кровотечі (за винятком хірургічних процедур та фармакотерапії МДС).

3. Лікування інфекцій. Слід лікувати дуже ретельно; інфекції є найпоширенішою причиною смерті пацієнтів із МДС. Застосування антибактеріальної терапії, фактору росту гранулоцитів при нейтропенічних інфекціях, а також для профілактики рецидивуючих нейтропенічних інфекцій вирішується окремо в кожному випадку.

  • Симптоматичні пацієнти вважаються ті, які мають:

– симптоми, пов’язані з анемією (задишка, втома, слабкість) і гемоглобін (Hb) <10 г/дл

– тромбоцити <20 000/мкл або надмірна кровотеча чи синці з тромбоцитами <50 000/мкл

– рецидивуючі та/або важкі інфекції на тлі стійкої абсолютної кількості нейтрофілів <500 нейтрофілів/мкл або <1000 нейтрофілів/мкл з рецидивами або інфекціями

МДС низького ризику  –  для пацієнтів із МДС низького ризику пропонується лікування на основі тяжкості цитопенії та симптомів:

  • Терапія низької інтенсивності.

Вибір лікування низької інтенсивності залежить від того, які лінії клітин зазнали впливу, лабораторних результатів, класифікації МДС, доступності препарату та особливостей пацієнта. Зазвичай проводиться амбулаторно.

  • симтоматична тромбоцитопенія – андрогени, агоніст рецепторів тромбопоетину (при кількості бластів кісткового мозку <5%), антитимоцитарний глобулін, гіпометилюючі агенти (азацитидин).
  • симптоматична нейтропенія – антибіотики широкого спектру дії, нейтрофільний колонієстимулюючий фактор, антитимоцитарний глобулін.
  • симптоматична анемія – синтетичний еритропоетин, нейтрофільний колонієстимулюючий фактор або друга лінія терапії*.

*Друга лінія терапії – антитимоцитарний глобулін (АТГ)+циклоспорин (якщо вік менше 70 років і є відповідь на антитимоцитарний глобулін). Іншим – азацитидин. Луспатерцепт для пацієнтів з МДС з кільцевими сидеробластами.

Пацієнтам з del(5q) – леналідомід (рекомендована початкова доза становить 10 мг/добу протягом 3 тижнів кожні 4 тижні).

●Інтенсивна терапія – деякі пацієнти із МДС низького ризику з несприятливими ознаками, які не представлені поточними системами оцінки, можуть обрати інтенсивні підходи, які можуть змінити перебіг МДС. Інтенсивна терапія включає:

– інтенсивна хіміотерапія для індукції ремісії

– алогенна трансплантація гемопоетичних клітин.

●Лише підтримуюча терапія – деякі пацієнти можуть відмовитися від специфічного лікування МДС і вибрати тільки підтримуючу терапію, виходячи з слабкості або особистих цінностей і уподобань.

МДС високого ризику – на вибір терапії пацієнтів з МДС високого ризику впливають наявність несприятливих патологічних ознак (наприклад, мутація TP53, несприятливі цитогенетичні аномалії), наявність донора стовбурових клітин, індивідуальні цінності й уподобання.

МДС високого ризикумає тенденцію до швидкого прогресування в гострий мієлоїдний лейкоз і низьке виживання, тому лікування має бути спрямоване на модифікацію перебігу захворювання.

Пацієнтам без супутніх захворювань молодше 70 років, які мають донора для алогенної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (ало-ТГСК) існують варіанти:

  •  ало-ТГСК з або без попередньої хіміотерапії
  • хіміотерапія для індукції ремісії (зазвичай гіпометилюючі препарати для зменшення відсотку бластів)

Пацієнтам старше 70 років або молодшим, якщо вони не мають донора для ало-ТГСК:

  • молодшим 70 років з нормальним каріотипом: хіміотерапія/азацитидин
  • іншим: азацитидин (75 мг/м^2 /день підшкірно протягом 7 днів поспіль кожні 28 днів принаймні 6 курсів. Однак режими «5-2-2» (з понеділка по п’ятницю та понеділок і вівторок наступного тижня) часто легше застосовувати і вважаються прийнятними).

Слабким пацієнтам або тим, що добровільно відмовились від специфічного лікування МДС високого ризику:

  • підтримуюча терапія.

Оцінка відповіді на лікування

Пацієнтів слід обстежити, щоб визначити відповідь на терапію, стежити за прогресуванням захворювання та оцінити можливі ускладнення, пов’язані з лікуванням або захворюванням.

Відповідь на терапію в першу чергу оцінюється за полегшенням симптомів, покращенням кількості клітин периферичної крові та/або зниженням бластів в крові, зменшенням потреби в переливанні крові та покращенням якості життя.

Зокрема, для пацієнтів із захворюванням високого ризику деякі клініцисти віддають перевагу оцінці відповіді за допомогою дослідження кісткового мозку після 2-4 циклів терапії, для пацієнтів із захворюванням низького ризику, як правило.

Слід визнати, що більшість пацієнтів повільно реагують на препарати меншої інтенсивності; для значного покращення може знадобитися 3 або більше місяців лікування. Пацієнтам, які відчувають значні побічні ефекти від терапії, розумно зменшують дозу препарату або пропонують короткі паузи в лікуванні.

Критерії відповіді на лікування мієлодиспластичного синдрому базуються на рекомендаціях міжнародної робочої групи (IWG 2006). Ці критерії визначають відповіді, спрямовані на зміну перебігу захворювання, включаючи повну ремісію (CR), часткову ремісію (PR), стабільне захворювання (SD) і прогресування захворювання (DP).

Повна ремісія:

  • в кістковому мозку ≤5% мієлобластів із нормальним дозріванням усіх ліній клітин
  • в периферичній крові гемоглобін ≥11 г/дл, тромбоцити ≥100*10^9/л, нейтрофіли ≥1,0×10^9/л, бласти 0%

Часткова ремісія:

Усі критерії повної ремісії, крім:

  • бласти кісткового мозку зменшилися на ≥ 50% порівняно до лікування, але все ще >5%

Стабільне захворювання:

  • Неможливість досягти принаймні часткової ремісії, але немає доказів прогресування > 8тижнів

Прогресування захворювання:

  • Кількість бластів збільшилась > 50% від вихідного рівня на старті терапії
  • Щонайменше 50% зниження від максимальної відповіді в гранулоцитах або тромбоцитах
  • Зниження гемоглобіну на ≥ 2 г/дл
  • Трансфузійна залежність

Моніторинг ефективності лікування

Графік і протокол спостереження мають бути індивідуальні відповідно до тяжкості симптомів і цитопеній, а також занепокоєння з боку пацієнта та клініциста.

Проводиться  збір анамнезу і фізикальне обстеження, загальний аналіз крові з морфологією клітин та інші лабораторні дослідження за клінічними показаннями. Пацієнтів слід ознайомити з можливими ускладненнями МДС та побічними діями лікування.

Клінічний прогноз

  • При захворюванні з низьким ризиком (70% пацієнтів) очікувана тривалість життя становить 3-12 років. Основною проблемою є анемія, що супроводжується підвищеною схильністю до інфекцій та кровотеч.
  • Синдром 5q– має найкращий прогноз щодо очікуваної тривалості життя.
  • При захворюванні з підвищеним ризиком (30% пацієнтів) очікувана тривалість життя становить лише близько року. Значний ризик трансформації у лейкемію (30–50%), особливо якщо є хромосомні порушення високого ризику або кількість бластів у кістковому мозку становить > 10%.

Ускладнення

До 30% випадків МДС може прогресувати до гострого мієлоїдного лейкозу.

Розвиток масивних кровотеч.

Важкі інфекційні захворювання.

Розвиток гострої ниркової/печінкової недостатності

Ускладнення, пов’язані з лікуванням.

Характеристика препаратів, що використовуються для лікування МДС

  • Азацитидин

Фармакотерапевтична група: антинеопластичні агенти, аналоги піримідину.

Механізм дії: протипухлинна дія азацитидину обумовлена численними механізмами, зокрема цитотоксичністю щодо аномальних гематопоетичних клітин у кістковому мозку і гіпометилюванням ДНК. Цитотоксичний ефект може бути наслідком багатьох механізмів, наприклад пригнічення синтезу ДНК, РНК і протеїну, інкорпорації у РНК і ДНК та активації шляхів пошкодження РНК. Непроліферативні клітини відносно не чутливі до азацитидину.

Протипокази: підвищена чутливість до азацитидину, поширені злоякісні пухлини печінки, період годування груддю.

Побічні ефекти

Побічні реакції, які були імовірно або вірогідно пов’язані із застосуванням азацитидину, виникали у 97 % пацієнтів.

До найчастіших серйозних небажаних реакцій, які спостерігались у процесі досліджень, належать фебрильна нейтропенія (8,0 %) та анемія (2,3 %). До інших серйозних небажаних реакцій належать інфекції, такі як нейтропенічний сепсис (0,8 %) і пневмонія (2,5 %) (іноді з летальним наслідком), тромбоцитопенія (3,5 %), реакції гіперчутливості (0,25 %) і геморагічні явища (наприклад, крововилив у мозок) (0,5 %), (шлунково-кишкові кровотечі (0,8 %) і внутрішньочерепні крововиливи (0,5 %)).

Найчастіше повідомляли про такі небажані реакції під час лікування, як гематологічні реакції (71,4 %), зокрема тромбоцитопенія, нейтропенія і лейкопенія (зазвичай 3-4 ступеня), шлунково-кишкові явища (60,6 %), серед яких нудота, блювання (зазвичай 1-2 ступеня) або реакції в місці ін’єкції (77,1 %, зазвичай 1-2 ступеня).

  • Епоетин альфа

Фармакотерапевтична група: антианемічні лікарські засоби, еритропоетин.

Фармакодинаміка: рекомбінантний еритропоетин людини за біологічною та імунологічною активністю відповідає еритропоетину людини – природному глікопротеїновому гормону, який відіграє роль чинника, стимулюючого мітоз, та є гормоном що стимулює еритропоез, процес формування еритроцитів від попередників стовбурової клітини. Еритропоетин стимулює проліферацію і диференціацію еритроїдних клітин у зрілі еритроцити. Його дія здійснюється на ранніх стадіях еритропоезу на рівні кластероутворювальних одиниць-еритроцитів і колонієутворювальних одиниць-еритроцитів, далі – на рівні проеритробласта, еритробласта і ретикулоцита (чутливість цих клітин до еритропоетину пропорційна ступеню їх зрілості). Еритропоетин нормалізує рівень гемоглобіну і гематокриту і усуває симптоми, пов’язані з анемією.

Протипокази: підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату. Розвиток  істинної еритроцитарної аплазії внаслідок лікування епоетином альфа. Неконтрольована гіпертензія. Тяжкі коронарні, периферійно-артеріальні, каротидні або церебрально-судинні захворювання, а також нещодавно перенесений інфаркт міокарда або інсульт у пацієнтів, які підлягають елективній ортопедичній хірургії, але не брали участі у програмі відбору аутологічної крові.

Побічні ефекти: найчастішою небажаною побічною реакцією під час лікування епоетином альфа є дозозалежне підвищення артеріального тиску або погіршення існуючої гіпертензії. Контроль артеріального тиску необхідно проводити з початку лікування. Іншими частими побічними реакціями є тромбоз глибоких вен, легенева емболія, судоми, діарея, нудота, головний біль, грипоподібний стан, пірексія, висипи та блювання. Переважно на початку лікування можуть виникати симптоми застуди, такі як головний біль, біль у м’язах та суглобах, пропасниця.  Також може спостерігатись погіршення прохідності дихальних шляхів, у тому числі закладеність носа та назофарингіт.

  • Луспатерцепт

Фармакотерапевтична група: препарат для лікування анемії при бета-таласемії та мієлодиспластичних синдромах.

Механізм дії: luspatercept – це рекомбінантний злитий білок, отриманий з рецептора людського активіну типу IIb (ActRIIb), пов’язаного з білком, отриманим з імуноглобуліну G. Luspatercept виробляється в клітинах яєчників китайського хом’яка за технологією рекомбінантної ДНК. Luspatercept є засобом дозрівання еритроїду.

Протипокази: не рекомендовано застосовувати вагітним жінкам, людям з неконтрольованою гіпертензією.

Побічні ефекти: втома, артеріальна гіпертензія, синкопе та кістково-м’язовий біль. Летальна побічна реакція виникла у 5 (2,1%) пацієнтів.

  • Леналідомід

Фармакотерапевтична група: антинеопластичні засоби та імуномодулятори, імунодепресанти.

Механізм дії: базується на протипухлинних, антиангіогенних, проеритропоетичних та імуномодулюючих властивостях. Леналідомід інгібує проліферацію клітин деяких гепопоетичних пухлин, включаючи плазматичні пухлинні клітини множинної мієломи (ММ) та клітини, які мають цитогенетичні дефекти хромосоми 5. Леналідомід посилює клітинний імунітет, опосередкований T-клітинами і природними клітинами-кілерами (ПК), збільшує кількість ПК T-клітин. Леналідомід інгібує ангіогенез, блокуючи міграцію та адгезію ендотеліальних клітин та утворення мікросудин, посилює виробництво фетального гемоглобіну CD34+ гемопоетичними стовбуровими клітинами, а також пригнічує секрецію протизапальних цитокінів (наприклад, фактора некрозу пухлини-α (ФНП-α) та інтерлейкіну ІЛ 6) моноцитами.

При мієлодиспластичному синдромі (МДС) з Del (5q) було показано, що леналідомід вибірково інгібує аномальне клонування шляхом збільшення апоптозу Del (5q) клітин. Леналідомід зв’язується безпосередньо з білком цереблон, компонентом кулінового кільця E3 убіквітин-лігазного ферментного комплексу, який включає у себе білок 1 (DDB1), що зв’язується з пошкодженою дезоксирибонуклеїновою кислотою (ДНК), кулін 4 (CUL4) та регулятор куліну 1 (Roc1). При наявності леналідоміду цереблон пов’язується із субстратними білками Aiolos та Ikaros, які є лімфоїдними транскрипційними факторами, призводячи до їх убіквітинової та подальшої деградації, що призводить до цитотоксичного та імуномодулюючого ефекту.

Протипокази: підвищена чутливість, період вагітності, жінки репродуктивного віку.

Побічні ефекти: більшість побічних реакцій зазвичай спостерігалися протягом перших 16 тижнів терапії леналідомідом. Тяжкі побічні реакції включають: венозну тромбоемболію (тромбоз глибоких вен, легенева емболія); нейтропенію, фебрильну нейтропенію та тромбоцитопенію.

У пацієнтів, які отримували леналідомід, побічні реакції, порівняно з контрольною групою, спостерігалися частіше та зазвичай були такими: нейтропенія (76,8 %), тромбоцитопенія (46,4 %), діарея (34,8 %), запор (19,6 %), нудота (19,6 %), свербіж (25,4 %), висипання (18,1 %), втома (18,1 %) та м’язові спазми (16,7 %).

Висновки

Мієлодиспластичний синдром – злоякісне гематологічне захворювання, що виникає внаслідок неправильного функціонування плюрипотентних стовбурових клітин та призводить до гіперклітинності та дисплазії кісткового мозку. Це, в свою чергу, призводить до цитопенії однієї або кількох клітинних ліній (тромбоцитопенія, еритроцитопенія, лейкоцитопенія).

Більшість випадків МДС мають первинну (ідіопатичну) етіологію, тоді як меншість випадків є вторинною щодо основної причини.

МДС зазвичай вражає пацієнтів літнього віку та має повільно прогресуючий перебіг.

Клінічні прояви неспецифічні та відрізняються залежно від типу МДС та уражених клітинних ліній і можуть включати ознаки анемії (наприклад, втома, слабкість, блідість), рецидивуючі інфекції та/або петехіальний висип чи кровотечу.

Діагностика МДС вимагає аналізів крові, біопсії кісткового мозку та цитогенетичного аналізу.

У той час, як легкі випадки  МДС можуть перебувати під ретельним спостереженням лікаря-терапевта та/або гематолога, важкі випадки зазвичай потребують переливання крові з додаванням еритропоетину, вітамінів, гранулоцитарного колонієстимулюючого фактору.

Медикаментозна терапія може допомогти контролювати перебіг захворювання, але єдиним методом лікування є алогенна трансплантація гемопоетичних клітин.

У 30% випадків захворювання прогресує до гострого мієлоїдного лейкозу.

При захворюванні з низьким ризиком (70% пацієнтів) очікувана тривалість життя становить 3-12 років. В той час, як при захворюванні з високим ризиком (30% пацієнтів) цей показник коливається в межах одного року.

Також читати:

Гостра мієлоїдна лейкемія
Консультування пацієнта при підозрі на гостру мієлоїдну лейкемію – рекомендації ОСКІ

Зареєструйтеся на нашому сайті прямо зараз, щоб мати доступ до більшої кількості навчальних матеріалів!

Підписатися на наші сторінки:

Сообщение Мієлодиспластичний синдром появились сначала на КлінКейсКвест.

]]> Консультування пацієнта з підозрою на порфірію – рекомендації ОСКІ https://clincasequest.academy/counseling-of-a-patient-with-suspected-porphyria-osce-guide/ Thu, 21 Dec 2023 13:10:01 +0000 https://clincasequest.academy/?p=49148 Початок консультації З’ясування основних скарг Комплексна оцінка Збір анамнестичних даних Збір анамнезу захворювання Збір анамнезу життя Фізикальне обстеження Оцінка загального стану пацієнта Неврологічне обстеження Оцінка…

Сообщение Консультування пацієнта з підозрою на порфірію – рекомендації ОСКІ появились сначала на КлінКейсКвест.

]]>

Hanna Samoilova

Початок консультації

  1. Вимийте руки та при необхідності надіньте ЗІЗ (засоби індивідуального захисту)
  2. Представтеся пацієнту, вказуючи своє ім’я та посаду
  3. Підтвердіть прізвище, ім’я, по батькові та дату народження пацієнта
  4. Поясніть пацієнту мету консультації  та процедури, що включатиме обстеження, використовуючи зрозумілу для пацієнта мову
  5. Отримайте згоду на консультування та надання медичної допомоги

З’ясування основних скарг

  1. Використовуйте відкриті запитання, щоб вивчити скарги пацієнта
  2. Деталізація основних скарг
  3. Проаналізуйте роздуми, побоювання та очікування пацієнта
  4. Резюмуйте скарги пацієнта

Комплексна оцінка

  1. Проведіть оцінку інших симптомів для отримання комплексної картини

Збір анамнестичних даних

Збір анамнезу захворювання

  1.  З’ясуйте коли вперше з’явилися симптоми хвороби, які були перші ознаки
  2. З’ясуйте, які симптоми пацієнт має зараз, як вони змінюються протягом часу
  3.  З’ясуйте  з чим пов’язує пацієнт дані скарги, яка причина їх виникнення
  4.  З’ясуйте, чи скаржиться пацієнт на біль у животі
  5.  З’ясуйте, якого характеру біль і де саме його локалізація
  6.  З’ясуйте, чи є у пацієнта нудота та/або блювання
  7.  З’ясуйте, чи є у пацієнта порушення сечовипускання або закрепи
  8. З’ясуйте, чи є у пацієнта порушення чутливості у вигляді гіпестезій, парестезій, гіперестезій, порушення температурної чутливості кінцівок.
  9.  З’ясуйте, чи є у пацієнта відчуття серцебиття, аритмії
  10. З’ясуйте, чи є у пацієнта підвищення температури тіла
  11.  З’ясуйте, чи є у пацієнта м’язова слабкість у кінцівках, якщо так, то в яких саме
  12.  З’ясуйте, чи є у пацієнта порушення сну
  13. З’ясуйте, чи спостерігаються у пацієнта тривожність та депресія
  14.  З’ясуйте, чи спостерігається у пацієнта напади втрати свідомості
  15. З’ясуйте, чи спостерігається у пацієнта  порушення жування та ковтання
  16.  З’ясуйте, чи змінювався колір сечі пацієнта
  17. Спитайте чи звертався пацієнт за медичною допомогою, якщо так, то до кого та чим завершилось його звернення, якщо ні, то уточніть чому не звертався; чи приймав пацієнт самостійно або за призначенням лікаря медичні препарати, якщо так, то, чи змінювався характер скарг на тлі лікування
  18. У випадку госпіталізації з приводу даних скарг, ознайомтесь з випискою з історії хвороби пацієнта, зверніть увагу на встановлений клінічний діагноз, результати проведених лабораторних та/або інструментальних обстежень, проведене лікування та рекомендації після виписки, а також чи дотримувався пацієнт призначеної схеми лікування
  19. У випадку проведення пацієнту раніше лабораторних та/або інструментальних обстежень з приводу поточних скарг, проаналізуйте їх результати та вкажіть на важливі знахідки
  20. З’ясуйте, що спонукало пацієнта звернутися за консультацією цього разу
  21. Виключіть інші причини наявних скарг, ставлячи пацієнту уточнюючі питання.

Збір анамнезу життя

  1. З’ясуйте наявність у хворого хронічних захворювань, зокрема неврологічних, ендокринних захворювань, захворювань нирок тощо
  2. Уточніть перенесені пацієнтом інфекційні захворювання
  3. Уточніть, чи проводились пацієнту раніше оперативні втручання
  4. З’ясуйте, чи були вагітності, роди або кесарів розтин, чи є зараз грудне вигодовування
  5.  З’ясуйте, чи є у пацієнта фоточутливість шкіри
  6.  З’ясуйте, чи є у пацієнта висипи на шкірі, їх характер та розташування
  7. З’ясуйте час настання менопаузи та прийом замісної гормональної терапії
  8. З’ясуйте, чи приймає пацієнт постійно лікарські препарати та які саме, вкажіть дози препаратів
  9. Уточніть, чи переносив пацієнт раніше травми, з’ясуйте, як протікав відновлювальний період
  10. З’ясуйте чи є у пацієнта непереносимість лікарських препаратів або продуктів харчування та уточніть, як саме вона проявляється
  11. Уточніть, чи є у пацієнта шкідливі звички-вживання алкоголю, наркотичних речовин, паління
  12. З’ясуйте рівень фізичної активності пацієнта
  13. З’ясуйте сімейний стан пацієнта, побутові умови проживання; уточніть, чи не було серед кровних родичів захворювань, що проявлялися подібними симптомами
  14. З’ясуйте, чи працює пацієнт, його професію, умови роботи, наявність шкідливих факторів

Фізикальне обстеження

Оцінка загального стану пацієнта

  1. Проведення загального огляду
  2. Оцінка конституції
  3. Оцінка ступеня вгодованості
  4. Окружність талії
  5. Шкіра
  6. Слизові оболонки
  7. Щитоподібна залоза
  8. Оцінка периферійних лімфовузлів
  9. Оцінка органів дихання
  10. Оцінка серцево-судинної системи
  11. Оцінка органів черевної порожнини
  12. Оцінка органів сечостатевої системи

Неврологічне обстеження

  1. Оцініть свідомість: орієнтація в часі і просторі, розуміння запитань та влучність відповідей
  2. Оцініть когнітивні та мнестичні функцій
  3. Оцініть форму та положення голови
  4.  Оцініть менінгеальні симптоми (симптом Керніга)
  5. Оцініть каротидну пульсацію з обох боків
  6. Проведіть перкусію черепа
  7. Оцініть наявність чи відсутність болючості супра- та інфраорбітальних точок
  8. Оцініть симетричність обличчя
  9. Оцініть поля зору за допомогою пальцевого тестування
  10. Оцініть симетричність очних щілини та рухи очними яблуками
  11. Оцініть наявність чи відсутність патологічного ністагму та птозу повік
  12. Оцініть розміри зіниць, реакцію на світло та конвергенцію.
  13. Оцініть чутливість на обличчі.
  14. Проведіть пальпацію точок виходу 5 пари ЧМН.
  15. Проведіть оцінку мімічної експресії (як довільні, так і мимовільні рухи)
  16. Оцініть функцію слуху та нюху.
  17. Проведіть оцінку глоткового рефлексу та ковтання.
  18. Оцініть стан язика: рух, розташування, симетрія, наявність гіпо- чи атрофій, фібрилярних посіпувань м’язів язика
  19. Проведіть оцінку вимови, артикуляції та голосу
  20. Оцініть стан верхніх кінцівок:  об’єм кінцівок, тонус та силу м’язів з обох боків,  обсяг рухів, чи є феномен «віддачі», чи є тремор. Рефлекси:   згинально-ліктьовий рефлекс, розгинально-ліктьовий рефлекс, карпо-радіальний рефлекс симетричний, середньої сили
  21. Проведіть оцінку температурної, больової, тактильної чутливості та оцініть позиційне відчуття в пальцях з обох боків верхніх кінцівок
  22. Проведіть оцінку стану хребта: огляд та перкусія, оцінка чутливості
  23. Проведіть оцінку шкірних черевних рефлексів
  24. Оцініть стан нижніх кінцівок:  об’єм кінцівок , тонус та силу м’язів з обох боків,  обсяг рухів, постуральний тест лежачі. Проведіть п’ятково-колінний тест.  Рефлекси: колінний рефлекс, рефлекс Ахілова сухожилка, підошовний (згинальний) рефлекс
  25. Проведіть оцінку температурної, больової, тактильної чутливості та оцініть позиційне відчуття в пальцях з обох боків нижніх кінцівок
  26. Проведіть оцінку статики та координації: проба Ромберга, координаторні проби, оцінка тандемної ходи (п’ята-носок-п’ята)
  27.  Оцініть психічний стан в цілому
  28. Проведіть оцінку вегетативної сфери: чи є тремор повік при закритих очах, гіпергідроз долонь

Оцінка пацієнта за шкалами

  1. Візуальна аналогова шкала болю (за потреби)
  2. Шкала оцінки якості життя (Quality of Life Scale) (за потреби)

Призначення лабораторного обстеження

  1.  Загальний аналіз крові (обов’язково)
  2.  Загальний аналіз сечі (обов’язково)
  3.  Аналіз крові на глюкозу (обов’язково)
  4.  Аналіз калу на протопорфірин і копропорфірин (обов’язково)
  5.  Біохімічне дослідження сечі (визначення I ізомера уропорфіріна, I ізомера копропорфірина, порфобіліногена і δ-амінолевулінової кислоти), в тому числі і у добовому зборі сечі (обов’язково)
  6.  Аналіз крові на електроліти (калій, натрій) (обов’язково)
  7.  Аналіз крові на печінкові проби (обов’язково)
  8.  Аналіз крові на креатинін (обов’язково)
  9.  Визначення спектру флуоресценції порфіринів у плазмі (обов’язково)
  10.  Генетичне тестування (обов’язково)
  11.  Біопсія шкіри (за потреби)

Призначення інструментальних методів обстеження

  1.  Електронейроміографія (за потреби)
  2. УЗД органів черевної порожнини (за потреби)
  3. УЗД органів малого тазу (за потреби)
  4. Рентгенологічне дослідження шлунково-кишкового тракту (за потреби)
  5. Електрокардіографія (за потреби)
  6. Електроенцефалографія (за потреби)
  7. Нейровізуалізація (КТ та\або МРТ) (за потреби)

Встановлення клінічного діагнозу

  1. Проведення диференційної діагностики
  2. Встановлення діагнозу порфірія
  3.  Встановлення ускладнень
  4. Встановлення супутніх захворювань

Консультації фахівців

  1. Консультація сімейного лікаря (обов’язково)
  2. Консультація медичного генетика(обов’язково)
  3.  Консультація невропатолога (обов’язково)
  4.  Консультація хірурга (за потреби)
  5. Консультація нефролога (за потреби)
  6. Консультація гематолога (за потреби)

Призначення лікування

  1. Медикаментозне лікування.
  2. Лікування ускладнень.

Консультування та підтримка

  1. Поясніть пацієнту результати діагностичних тестів та встановлену підозру на порфірію
  2. Розкажіть пацієнту про природу захворювання, його можливі причини та перебіг.
  3. Визначте план регулярного спостереження та контролю симптомів.
  4. Забезпечте пацієнта інформацією про рекомендований режим дня, раціон харчування та фізичну активність.
  5. Підкресліть важливість звітування про будь-які зміни в симптомах та ефективності лікування.
  6. Відповідайте на запитання пацієнта та надавайте підтримку у вигляді посилань на релевантні джерела інформації або підтримуючих груп.
  7. Обговоріть різні методи лікування, включаючи медикаментозні, фізіотерапевтичні, симптоматичні методи терапії, хірургічне лікування
  8. Заплануйте регулярні візити для оцінки ефективності лікування, контролю симптомів та визначення подальших кроків.

Завершення консультації

  1. Проведіть узагальнення отриманих даних та запитайте пацієнта, чи ніщо важливе не пропущене
  2. Поінформуйте пацієнта щодо подальшої тактики
  3.  Подякуйте пацієнту
  4. Утилізуйте ЗІЗ належним чином і помийте руки

Ключові комунікативні навички

Активне слухання

Підбиття підсумків

Виділення вказівних знаків

Початок консультації

  1. Вимийте руки та при необхідності надіньте ЗІЗ (засоби індивідуального захисту)
  2. Представтеся пацієнту, вказуючи своє ім’я та посаду
  3. Підтвердіть прізвище, ім’я, по батькові та дату народження пацієнта
  4. Поясніть пацієнту мету консультації  та процедури, що включатиме обстеження, використовуючи зрозумілу для пацієнта мову
  5. Отримайте згоду на консультування та надання медичної допомоги

Запитання

“Ваше прізвище, ім’я та по батькові?”

“Яка дата Вашого народження?”

“Коли Вас було госпіталізовано?”

“Назвіть, будь ласка, Вашу адресу?”

“Хто Ваш сімейний лікар?”

“Чи згодні ви пройти обстеження і лікування у нашій клініці?”

Порфірія — це група спадкових захворювань, зумовлених порушенням синтезу гему, з підвищенням рівня його попередників у крові та сечі. Залежно від локалізації метаболічного дефекту виділяють дві основні групи порфірій:

1. Печінкові порфірії:

а) гостра переміжна порфірія;

б) порфірія, зумовлена дефіцитом дегідратази δ-амінолевулінової кислоти;

в) спадкова копропорфірія;

г) варієгатна порфірія;

д) пізня шкірна порфірія.

2. Еритропоетичні порфірії:

а) вроджена еритропоетична порфірія (хвороба Гюнтера);

б) еритропоетична протопорфірія.

Найпоширенішими формами є гостра переміжна та пізня шкірна порфірія. Природжена еритропоетична порфірія (хвороба Гюнтера) трапляється вкрай рідко, виявляється відразу після народження дитини, супроводжується вираженим гемолізом та фотосенсибілізацією і зазвичай швидко призводить до смерті. Однак саме клінічні вияви природженої еритропоетичної порфірії є характерними для опису вампірів у літературі. Класична відраза до часнику, найімовірніше, пов’язана зі здатністю певних сполук цієї рослини спричиняти руйнування ферменту гем оксигенази-1, що в подальшому призводить до посилення анемії.

За наявності сонячного світла, накопичені уропорфірин I і копропорфірин I віддають електрони для молекул кисню, що призводить до утворення активних форм кисню та сильного пошкодження шкіри. Крім того, вторинні інфекції і резорбція кісток можуть спричинити серйозні рубці та деформацію частин тіла, які зазнають впливу сонячного світла.

Накопичення токсичних порфіринів відбувається не лише в шкірі, а й у кістках та зубах, що призводить до характерної еритродонтії, яку, можливо, легко приписують питтю крові вампіром у минулому. Раніше вважали, що вампіри теоретично можуть поповнити пул гема і частково виправити стан хронічної анемії. Однак нині встановлено, що частка гема в кровообігу після перорального прийому крові є незначною і швидко руйнується у пацієнтів з порфірією.

Розвиток різних форм порфірій пов’язаний з порушеннями в циклі біосинтезу гема і має загальні риси. В основі розвитку кожної форми порфірії лежить генетично обумовлене зниження або відсутність активності певного ферменту в ланцюзі біосинтезу гема, внаслідок чого відбувається надмірне накопичення продуктів порфіринового обміну. При токсичних концентраціях проявляється клініка хвороби. Гени ферментів розташовані на різних хромосомах і не мають групової зчепленості. Зниження активності ферменту до 50% від норми може не мати клінічних проявів.

Гострі напади: провокуючі фактори

• Гострі симптоми починаються після пубертатного віку.

– Більшість симптомів виникають у жінок віком 20-40 років внаслідок гормональних змін.

– Більше половини носіїв мутації не мають симптомів і лише в

5-10% виникають повторні напади.

–  Решта пацієнтів протягом життя мають легші симптоми або одиничні напади, які потребують стаціонарного лікування.

• Найбільш поширеними провокуючими факторами є менструації, голодування, інфекції, алкоголь і лікарські засоби.

– Найбільш поширеними лікарськими засобами, що провокують симптоми, є сульфаніламіди, фенітоїн, карбамазепін і його похідні, вальпроатова кислота (вальпроат натрію) і топірамат.

–  Більшість сучасних препаратів є безпечними: анальгетики, антимікробні засоби, серцеві та антигіпертензивні препарати, цитотоксичні та седативні лікарські засоби.

–  Більш повну інформацію про безпечні препарати та ті, яких слід уникати, див. https://www.drugs-porphyria.org/index2.php?lang=Gbr

– Будь-який із нещодавно призначених препаратів слід відмінити, якщо він викликає симптоми, що свідчать про порфірію; слід взяти аналізи на порфобіліноген сечі (ПБГ) та амінолевулінову кислоту (АЛК) для виявлення підвищення синтезу гему. Будь-яку іншу необхідність лікування слід оцінювати для кожного випадку окремо.

• Продукти естрогену можуть викликати симптоми, пов’язані з порфірією, близько в 5% пацієнток, але вони також можуть і полегшувати ці симптоми, особливо якщо напади пов’язані з менструальним циклом.

– Більшість пацієнток можуть приймати сучасні контрацептиви та замісну терапію естрогенами без проблем.

• Симптоми під час вагітності є рідкісними і виникають впродовж першого триместру або післяпологового періоду, коли відбуваються найбільші зміни маси тіла й гормонального фону.

• Зловживання алкоголем є найбільш поширеною причиною гострих нападів серед чоловіків.

– Пацієнти, як правило, нормально переносять вживання алкоголю у невеликих кількостях, але якщо споживання алкоголю спричиняє симптоми, характерні для порфірії, слід уникати його вживання.

• Слід відмовитися від куріння, оскільки воно впливає на активність захворювання шляхом втрати маси тіла.

• Необхідно уникати надмірного зниження маси тіла, слід забезпечити регулярне поступлення енергії до організму. Контрольоване зниження маси тіла є можливим.

Перераховані чинники призводять до підвищеного споживання кінцевого продукту циклу біосинтезу – гема (наприклад, активація системи цитохрому Р-450), або здійснюють безпосереднє стимулюючий вплив на активність першого ферменту циклу біосинтезу  синтетази δ-амінолевулінової кислоти (δ-АЛК), що призводить до підвищення її активності (наприклад дія прогестерону), в внаслідок чого прискорюється синтез всіх проміжних продуктів метаболізму порфіринів. На етапі участі дефектного ферменту починається надлишкове накопичення метаболітів в токсичних концентраціях, що призводить до загострення захворювання. При порфірії надлишкове накопичення АЛК і  ПБГ в тканинах призводить до сегментарної демієлінізації нервових волокон з порушенням нервової провідності.

Успадкування порфірії

Кожен тип порфірії спричинений мутацією або зміною в гені, що кодує певний фермент у шляху гема. PCT є унікальним захворюванням, оскільки це єдина порфірія, де більшість пацієнтів не мають мутації в гені, а натомість мають набутий або спорадичний PCT.

Спадкові порфірії бувають аутосомно-домінантними (успадковуються від одного з батьків), аутосомно-рецесивними (успадковуються від обох батьків) або Х-зчепленими (ген знаходиться в Х-хромосомі). «Аутосомні» гени завжди зустрічаються парами, по одному від кожного з батьків. Особи з аутосомно-домінантною формою порфірії мають один мутований ген у парі з нормальним геном, і існує 50% ймовірність під час кожної вагітності, що мутований ген буде переданий дитині. Домінуючі генетичні розлади виникають, коли для появи захворювання необхідна лише одна копія аномального гена. Аномальний ген може бути успадкований від будь-якого з батьків або може бути результатом нової мутації (зміни гена) у хворого. Ризик передачі аномального гена від хворого батька нащадку становить 50% для кожної вагітності, незалежно від статі народженої дитини.

Як чоловіки, так і жінки, ймовірно, матимуть симптоми від мутованого гена в Х-хромосомі, але жінки з нормальним геном в іншій Х-хромосомі зазвичай страждають менш серйозно, ніж чоловіки. Ризик для дітей залежить від статі ураженого батька. Жінка з Х-зчепленою генною мутацією матиме 50% ризик передати цю мутацію будь-якому зі своїх дітей під час кожної вагітності. Однак чоловік передасть мутацію всім своїм дочкам, але жодному синові.

ТипУспадкуванняДефіцит ферментуГен
ALA-дегідратазна порфірія (ADP)Аутосомно-рецесивнийALA-дегідратазаALAD
Гостра переміжна порфірія (AIP)Аутосомно-домінантнийГідроксиметилбілансинтаза (порфобіліногендезаміназа) HMBS
Вроджена еритропоетична порфірія (ВЕР)Аутосомно-рецесивнийУропорфіриноген III синтазаUROS
Porphyria Cutanea Tarda (PCT), сімейна формаАутосомно-домінантнийУропорфіриноген декарбоксилазаUROD
Гепатоеритропоетична порфірія (HEP)Аутосомно-рецесивнийУропорфіриноген декарбоксилазаUROD
Спадкова копропорфірія (HCP) Аутосомно-домінантнийКопропорфіриногеноксидазаCPOX
Варієгатна порфірія (VP)Аутосомно-домінантний ПротопорфіриногеноксидазаPPOX
Еритропоетична протопорфірія (EPP)
Х-зчеплена протопорфірія (XLP)		Аутосомно-рецесивний
Х-зчеплений		Ферохелатаза
δ-амінолевулінатсинтаза 2		FECH
ALAS2

З’ясування основних скарг

  1. Використовуйте відкриті запитання, щоб вивчити скарги пацієнта
  2. Деталізація основних скарг

Коли Ви вперше помітили симптоми?.

Якими були Ваші перші симптоми?

Які саме симптоми вас турбують зараз?

Як часто Ви відчуваєте ці симптоми?

Чи турбує Вас біль у животі?

Чи турбує Вас нудота та/або блювання?

Чи турбує Вас порушення сечовипускання або закрепи?

Чи відчуваєте Ви порушення чутливості у вигляді ії зниження або підвищення?

Чи є у Вас відчуття серцебиття, перебоїв у роботі серця?

Чи підвищується у Вас температури тіла?

Чи відчуваєте Ви м’язову слабкість у кінцівках, якщо так, то в яких саме?

Чи порушився Ваш сон?

Чи відчуваєте Ви тривожність та депресію?

Чи втрачали Ви свідомість?

Чи є у Вас  порушення жування та ковтання?

Чи є у вас задишка?

Чи змінювався колір Вашої сечі?

  1. Проаналізуйте роздуми, побоювання та очікування пацієнта

Ключовим компонентом збору анамнезу є вивчення роздумів, занепокоєнь і очікувань пацієнта, щоб отримати уявлення про те, як пацієнт зараз сприймає свій стан, що його хвилює та чого він очікує від консультації.

Вивчення роздумів, занепокоєнь та очікувань має бути плавним протягом консультації у відповідь на сигнали пацієнта. Це допоможе зробити Вашу консультацію орієнтованою на пацієнта, а не шаблонною.

Використовувати структуру аналізів роздумів, побоювань та очікувань необхідно так, щоб це звучало природно у Вашій консультації.

Роздуми     Вивчіть уявлення пацієнта щодо поточної проблеми• «Чи є щось на Вашу думку, що провокує появу або посилення Ваших скарг?» • «Чи можете Ви пов’язати появу Ваших скарг із якоюсь причиною?»  
ЗанепокоєнняВивчіть поточні занепокоєння пацієнта• «Чи є щось, що Вас турбує?» •«Чи можете Ви пов’язати появу скарг з якоюсь причиною?» •«Як Ви справляєтесь з повсякденною діяльністю?» •«Чи є щось, чого ми з Вами ще не обговорили?»
ОчікуванняЗапитайте, що пацієнт сподівається отримати від консультації• «Чим я можу допомогти Вам сьогодні?» • «Чого Ви очікуєте від сьогоднішньої консультації?» • «Який, на Вашу думку, може бути найкращий план дій?»  
  1. Резюмуйте скарги пацієнта

Комплексна оцінка

  1. Проведіть оцінку інших симптомів для отримання комплексної картини

Комплексна оцінка включає проведення короткого опитування пацієнта на наявність симптомів ураження інших систем, які можуть мати або не мати відношення до основної скарги. Комплексне дослідження дозволяє також виявити симптоми, про які пацієнт не згадав.

Рішення про те, про які симптоми запитати, залежить від поданої скарги та рівня Вашого досвіду. Деякі приклади симптомів, які Ви можете відстежувати по кожній системі, представлені нижче

СистемаСимптоми
Загальні проявилихоманка, зміна ваги, втома, пітливість, загальна слабкість
Респіраторназадишка, кашель, біль у грудях
Серцево-судиннабіль в грудній клітці, задишка, перебої в роботі серця, серцебиття, набряки нижніх кінцівок
Шлунково-кишковий трактдиспепсія, нудота, блювота, дисфагія, біль у животі, порушення випорожнень
СечостатеваЗаримка сечі, нетримання сечі
Неврологічнаголовний біль, дратівливість, плаксивість, зниження настрою, зниження працездатності, втома
Опорно-руховабіль у грудній стінці, біль в кістках, травма
Шкірависипання, виразки, крововиливи, петехії, синці, геморагії, новоутворення

Збір анамнестичних даних

Збір анамнезу захворювання

  1.  З’ясуйте коли вперше з’явилися симптоми хвороби, які були перші ознаки
  2. З’ясуйте, які симптоми пацієнт має зараз, як вони змінюються протягом часу
  3.  З’ясуйте  з чим пов’язує пацієнт дані скарги, яка причина їх виникнення
  4.  З’ясуйте, чи скаржиться пацієнт на біль у животі
  5.  З’ясуйте, якого характеру біль і де саме його локалізація
  6.  З’ясуйте, чи є у пацієнта нудота та/або блювання
  7.  З’ясуйте, чи є у пацієнта порушення сечовипускання або закрепи
  8. З’ясуйте, чи є у пацієнта порушення чутливості у вигляді гіпестезій, парестезій, гіперестезій, порушення температурної чутливості кінцівок.
  9.  З’ясуйте, чи є у пацієнта відчуття серцебиття, аритмії
  10. З’ясуйте, чи є у пацієнта підвищення температури тіла
  11.  З’ясуйте, чи є у пацієнта м’язова слабкість у кінцівках, якщо так, то в яких саме
  12.  З’ясуйте, чи є у пацієнта порушення сну
  13. З’ясуйте, чи спостерігаються у пацієнта тривожність та депресія
  14.  З’ясуйте, чи спостерігається у пацієнта напади втрати свідомості
  15. З’ясуйте, чи спостерігається у пацієнта  порушення жування та ковтання
  16.  З’ясуйте, чи змінювався колір сечі пацієнта
  17. Спитайте чи звертався пацієнт за медичною допомогою, якщо так, то до кого та чим завершилось його звернення, якщо ні, то уточніть чому не звертався; чи приймав пацієнт самостійно або за призначенням лікаря медичні препарати, якщо так, то, чи змінювався характер скарг на тлі лікування
  18. У випадку госпіталізації з приводу даних скарг, ознайомтесь з випискою з історії хвороби пацієнта, зверніть увагу на встановлений клінічний діагноз, результати проведених лабораторних та/або інструментальних обстежень, проведене лікування та рекомендації після виписки, а також чи дотримувався пацієнт призначеної схеми лікування
  19. У випадку проведення пацієнту раніше лабораторних та/або інструментальних обстежень з приводу поточних скарг, проаналізуйте їх результати та вкажіть на важливі знахідки
  20. З’ясуйте, що спонукало пацієнта звернутися за консультацією цього разу
  21. Виключіть інші причини наявних скарг, ставлячи пацієнту уточнюючі питання.

Коли у Вас вперше з’явились ці скарги?

Що, на Вашу думку, могло викликати ці симптоми?

Ви звертались за медичною допомогою?

Скажіть, будь ласка, що спонукало Вас звернутися цього разу до мене?

Чи переносили Ви якісь інфекційні захворювання (герпетична інфекція, наприклад) до появи Ваших симптомів?

Чи були у Вас травми та/або оперативні втручання?

Чи спостерігалися у Ваших кровних родичів подібні симптоми?

Які ліки Ви приймаєте в даний час?

Чи маєте Ви алергічну реакцію або непереносимість до певних лікарських препаратів?

Збір анамнезу життя

  1. З’ясуйте наявність у хворого хронічних захворювань, зокрема неврологічних, ендокринних захворювань, захворювань нирок тощо
  2. Уточніть перенесені пацієнтом інфекційні захворювання
  3. Уточніть, чи проводились пацієнту раніше оперативні втручання
  4. З’ясуйте, чи були вагітності, роди або кесарів розтин, чи є зараз грудне вигодовування
  5.  З’ясуйте, чи є у пацієнта фоточутливість шкіри
  6.  З’ясуйте, чи є у пацієнта висипи на шкірі, їх характер та розташування
  7. З’ясуйте час настання менопаузи та прийом замісної гормональної терапії
  8. З’ясуйте, чи приймає пацієнт постійно лікарські препарати та які саме, вкажіть дози препаратів
  9. Уточніть, чи переносив пацієнт раніше травми, з’ясуйте, як протікав відновлювальний період
  10. З’ясуйте чи є у пацієнта непереносимість лікарських препаратів або продуктів харчування та уточніть, як саме вона проявляється
  11. Уточніть, чи є у пацієнта шкідливі звички-вживання алкоголю, наркотичних речовин, паління
  12. З’ясуйте рівень фізичної активності пацієнта
  13. З’ясуйте сімейний стан пацієнта, побутові умови проживання; уточніть, чи не було серед кровних родичів захворювань, що проявлялися подібними симптомами
  14. З’ясуйте, чи працює пацієнт, його професію, умови роботи, наявність шкідливих факторів

Фізикальне обстеження

Оцінка загального стану пацієнта

  1. Проведення загального огляду
  2. Оцінка конституції
  3. Оцінка ступеня вгодованості
  4. Окружність талії
  5. Шкіра
  6. Слизові оболонки
  7. Щитоподібна залоза
  8. Оцінка периферійних лімфовузлів
  9. Оцінка органів дихання
  10. Оцінка серцево-судинної системи
  11. Оцінка органів черевної порожнини
  12. Оцінка органів сечостатевої системи

Для гострих порфірій характерні симптоми та ознаки ураження нервової системи, болі в животі (без симптомів подразнення черевини, 8-10 балів за шкалою оцінки болю) або те й інше разом (нейровісцеральні прояви). Біль у животі сильний, дифузний, нападоподібний, рецидивний колькоподібний (найхарактерніший симптом), що часто викликає підозру на гострий живіт, зазвичай супроводжується нудотою та блюванням, а також тахікардією та артеріальною гіпертензією; можуть виникнути закреп і атонія сечового міхура, аритмії, підвищення температури тіла, підвищена пітливість і тремор.

Напади розвиваються протягом годин чи днів і можуть тривати кілька тижнів. Більшість носіїв дефектного гена за все життя відчувають лише кілька нападів або взагалі не відчувають їх. В інших пацієнтів симптоми рецидивують. У деяких жінок напади, що повторюються, часто збігаються з лютеїновою фазою менструального циклу.

Особливості клінічної картини різних форм порфірії

Форма порфіріїОзнакиТип спадкування
Еритропоетична уропорфірія (вроджена порфірія, або порфірія Гюнтера)Хвороба може проявлятися у новонароджених (сеча у них має червоний колір). Через кілька тижнів або місяців після народження на різних ділянках тіла дитини з’являються бульбашки, які нерідко виразкуються. Виразки погано загоюються, приєднується вторинна інфекція. Характерне значне потемніння зубів у дитини, червонувате світіння їх при УФ-опроміненні. У хворих спостерігається збільшення розмірів селезінки. Відзначаються типові ознаки гемолітичної анемії, що протікає з внутрішньоклітинним гемолізом.аутосомно-рецесивний
Еритропоетична протопорфіріяХарактеризується підвищеною чутливістю до сонячного опромінення. На відкритих частинах тіла через кілька хвилин перебування на сонці з’являється набряк, почервоніння, свербіж, нерідко підвищується температура тіла. При тривалому перебуванні на сонці спостерігаються геморагічні висипання. Зрідка утворюються пухирці, які виразкуються і залишають в подальшому дрібні рубці.аутосомно-домінантний
ЕритропоетичнакопропорфіріяПодібні до еритропоетичної протопорфірії 
Гостра переміжна порфіріябіль у животі, яка може локалізуватися в різних його ділянках. Ураження нервової системи проявляється важкими поліневропатіями; може розвинутися тетрапарез, надалі можливий параліч дихальної мускулатури. Іноді відзначаються епілептиформні припадки, а також галюцинації, марення. Загострення хвороби провокується вагітністю, пологами, прийомом ряду лікарських препаратів (наприклад, барбітуратів, транквілізаторів, сульфаніламідів, естрогенів). Тяжкі загострення бувають після оперативних втручань, коли для премедикації використовують тіопентал натрія. Після розвитку тяжких загострень може наступити спонтанна ремісія з повним відновленням всіх функцій.аутосомно-домінантний ген картирован на рівні 11q 23.3
Спадкова печінкова копропорфіріяЗа клінічними проявами нагадує гостру переміжну порфірію, проте неврологічна симптоматика менш виражена. Найбільш частий симптом – болі в животі, іноді виявляються психічні розлади, парези, які не так виражені, як при гострій переміжній порфірії. Може підвищуватися артеріальний тиск, можлива тахікардія. У частини хворих є ознаки фотодерматиту. 
Копропротопорфірія (варієгатна порфірія)Характеризується як ознаками гострої переміжної порфірії, так і шкірними проявами, які частіше зустрічаються у чоловіків. Неврологічні розлади бувають дуже важкими; на відміну від гострої переміжної порфірії іноді розвивається ниркова недостатність.аутосомно-домінантний
Честерська форма порфіріїнагадує гостру переміжну порфірію з важким перебігом. Іноді спостерігається ниркова недостатність. 
Урокопропорфірія (пізня шкірна порфірія)Характеризується вираженою шкірною симптоматикою, яка з’являється частіше в осіб старше 40 років. Її основні ознаки: підвищена чутливість до легкої механічної травми і сонячного опромінення, гіпотрихоз, порушення пігментації. Пухирці, що виникають в результаті впливу сонячних променів, зазвичай локалізуються на тильній поверхні кистей і обличчі. Характерно збільшення розмірів печінки, часто з функціональними порушеннями. 

Неврологічне обстеження

  1. Оцініть свідомість: орієнтація в часі і просторі, розуміння запитань та влучність відповідей
  2. Оцініть когнітивні та мнестичні функцій
  3. Оцініть форму та положення голови
  4.  Оцініть менінгеальні симптоми (симптом Керніга)
  5. Оцініть каротидну пульсацію з обох боків
  6. Проведіть перкусію черепа
  7. Оцініть наявність чи відсутність болючості супра- та інфраорбітальних точок
  8. Оцініть симетричність обличчя
  9. Оцініть поля зору за допомогою пальцевого тестування
  10. Оцініть симетричність очних щілини та рухи очними яблуками
  11. Оцініть наявність чи відсутність патологічного ністагму та птозу повік
  12. Оцініть розміри зіниць, реакцію на світло та конвергенцію.
  13. Оцініть чутливість на обличчі.
  14. Проведіть пальпацію точок виходу 5 пари ЧМН.
  15. Проведіть оцінку мімічної експресії (як довільні, так і мимовільні рухи)
  16. Оцініть функцію слуху та нюху.
  17. Проведіть оцінку глоткового рефлексу та ковтання.
  18. Оцініть стан язика: рух, розташування, симетрія, наявність гіпо- чи атрофій, фібрилярних посіпувань м’язів язика
  19. Проведіть оцінку вимови, артикуляції та голосу
  20. Оцініть стан верхніх кінцівок:  об’єм кінцівок, тонус та силу м’язів з обох боків,  обсяг рухів, чи є феномен «віддачі», чи є тремор. Рефлекси:   згинально-ліктьовий рефлекс, розгинально-ліктьовий рефлекс, карпо-радіальний рефлекс симетричний, середньої сили
  21. Проведіть оцінку температурної, больової, тактильної чутливості та оцініть позиційне відчуття в пальцях з обох боків верхніх кінцівок
  22. Проведіть оцінку стану хребта: огляд та перкусія, оцінка чутливості
  23. Проведіть оцінку шкірних черевних рефлексів
  24. Оцініть стан нижніх кінцівок:  об’єм кінцівок , тонус та силу м’язів з обох боків,  обсяг рухів, постуральний тест лежачі. Проведіть п’ятково-колінний тест.  Рефлекси: колінний рефлекс, рефлекс Ахілова сухожилка, підошовний (згинальний) рефлекс
  25. Проведіть оцінку температурної, больової, тактильної чутливості та оцініть позиційне відчуття в пальцях з обох боків нижніх кінцівок
  26. Проведіть оцінку статики та координації: проба Ромберга, координаторні проби, оцінка тандемної ходи (п’ята-носок-п’ята)
  27.  Оцініть психічний стан в цілому
  28. Проведіть оцінку вегетативної сфери: чи є тремор повік при закритих очах, гіпергідроз долонь

Неврологічні прояви атаки порфірії:

1) пов’язані з периферичною сенсомоторною нейропатією — ослаблення сухожильних рефлексів, порушення чутливості (спочатку периферичної [симптом рукавичок і шкарпеток], що охоплюють більші ділянки тіла), значна м’язова слабкість та наростаючі парези верхніх і нижніх кінцівок (особливо в проксимальних відділах);

2) нервово-психічні розлади — симптоми епісиндром, депресії, розлади особистості, безсоння, тривога, депресія, зорові та слухові галюцинації і навіть кома; рідко -симптоми гострого психозу, яким може передувати виникнення вісцеральних симптомів.

Оцінка пацієнта за шкалами

  1. Візуальна аналогова шкала болю (за потреби)

Візуальна аналогова шкала болю дає можливість оцінити інтенсивність болю. Дана шкала являє собою лінію довжиною 10 см, намальовану на чистому аркуші паперу – без клітинок. 0 см – це «болю немає», найправіша точка (10 см) – «біль найнестерпніша, яка ось-ось приведе до загибелі». Лінія може бути як горизонтальною, так і вертикальною.

Пацієнт повинен поставити крапку там, де, як він відчуває, розташовується його біль. Лікар бере лінійку і дивиться, на якій позначці знаходиться точка пацієнта:

  • 0-1 см – біль вкрай слабка;
    • від 2 до 4 см – слабка;
    • від 4 до 6 см – помірна;
    • від 6 до 8 см – дуже сильна;
    • 8-10 балів – нестерпний біль.

При оцінці болю лікар не тільки дивиться на цю точку, а й на всю поведінку пацієнта. Якщо пацієнта можна відволікти питаннями, якщо він спокійно пройшов по кабінету до виходу, можливо, він завищує ступінь болю. Тому йому можна запропонувати повторно оцінити свій біль – по тій же шкалі.

  1. Шкала оцінки якості життя (Quality of Life Scale) (за потреби)

Режим доступу до онлайн калькулятора: https://kozhuharenko.com/surveys/who-quality/

Призначення лабораторного обстеження

  1.  Загальний аналіз крові (обов’язково)
  2.  Загальний аналіз сечі (обов’язково)
  3.  Аналіз крові на глюкозу (обов’язково)
  4.  Аналіз калу на протопорфірин і копропорфірин (обов’язково)
  5.  Біохімічне дослідження сечі (визначення I ізомера уропорфіріна, I ізомера копропорфірина, порфобіліногена (PBG) і δ-амінолевулінової кислоти (ALA)), в тому числі і у добовому зборі сечі (обов’язково)
  6.  Аналіз крові на електроліти (калій, натрій) (обов’язково)
  7.  Аналіз крові на печінкові проби (обов’язково)
  8.  Аналіз крові на креатинін (обов’язково)
  9.  Визначення спектру флуоресценції порфіринів у плазмі (обов’язково)
  10.  Генетичне тестування (обов’язково)
  11. Біопсія шкіри (за потреби)

Лабораторні дослідження:

1) аналіз крові — невелика анемія, лейкоцитоз, зниження рівня натрію та калію в сироватці крові, підвищення рівня креатиніну та активності трансаміназ сироватки та підвищення рівня PBG у сироватці;

2) аналіз сечі — збільшення кількості PBG і ALA в добовому зборі сечі або в окремому зразку, перерахована на концентрацію креатиніну в тому ж зразку сечі (прекурсори порфірину слід визначати протягом періоду появи симптомів або невдовзі після їх зникнення);

3) спектр флуоресценції порфіринів у плазмі та визначення порфіринів у калі — з метою проведення диференційної діагностики з іншими видами порфірії;

4) генетичне дослідження — визначення причинної мутації гострої переміжної порфірії дає змогу остаточно підтвердити діагноз і з’ясувати тип, за яким захворювання успадковується в сім’ї.

Тести першої лінії для пацієнтів, у яких є підозра на гостру порфірію

СимптомиТест
Гострі напади сильного болю в животі, нудота, блювота, прискорене серцебиття та інші симптоми.Однократний або добовий аналіз сечі на  ALA і PBG
Світлочутливість шкіри та виникнення пухирців (з симптомами гострого нападу або без них)Загальні порфірини плазми

Скринінговим тестом першої лінії є визначення порфобіліногену (PBG) в сечі. PBG значно підвищується в усіх пацієнтів під час нападів гострої порфірії та незначно підвищується при інших захворюваннях, які можуть проявлятися подібними симптомами.

Таким чином, цей тест є чутливим і специфічним для діагностики гострої порфірії. Винятком є ​​ALA-дегідратазна порфірія (ADP), при якому рівень ALA підвищений, але не підвищений рівень PBG. Однак цей стан зазвичай не розглядається через його надзвичайну рідкість.

Вимірювання PBG часто поєднується з ALA та загальними порфіринами сечі. У деяких пацієнтів із гострою порфірією рівень порфіринів у сечі може залишатися підвищеним довше, ніж ALA та PBG. Однак помірне підвищення рівня порфіринів у сечі може виникати при інших захворюваннях і, отже, є набагато менш специфічним, ніж підвищення рівня ALA та PBG.

Якщо рівні ALA і PBG в сечі нормальні під час нападу, це фактично виключає гостру порфірію. Якщо ALA і PBG в сечі помітно підвищені, діагноз гострої порфірії підтверджується, і для визначення типу гострої порфірії необхідно провести подальше тестування. Незначне (приблизно в 2 рази) підвищення вмісту порфіринів у сечі (особливо копропорфірину) при нормальних ALA та PBG є неспецифічним і може не потребувати подальшого тестування.

Біохімічне дослідження другої лінії на гостру порфірію: результати лабораторних досліджень для диференціації AIP, HCP та VP.

Гостра порфіріяАктивність HMBS в еритроцитахРівень PBG сечіРівень  сечіПорфірини сечіФекальні порфіриниПорфірини плазми
AIPЗменшується в  приблизно 90% випадківпідвищенийпідвищенийПомітно підвищені; переважно уропорфіринНормальний або злегка підвищенийНормальний рівень або злегка підвищений
HCPнормапідвищенийпідвищенийПомітно підвищені; переважно копропорфіринПомітно підвищені; переважно копропорфірин IIIНормальний рівень або злегка підвищений
ВПнормапідвищенийпідвищенийПомітно підвищені;  переважно копропорфірин IIIПомітно підвищені;  переважно протопорфіринПомітно підвищені;  Пік флуоресценції (при нейтральному pH) при ~626 нм
ADPнорманормапідвищенийПомітно підвищені;  переважно копропорфірин IIIНормальний рівень або злегка підвищенийНормальний рівень або злегка підвищений

Скринінгові тести також різняться залежно від специфічних симптомів шкірної порфірії.

Тестування на шкірну порфірію: результати лабораторних досліджень для диференціації між CEP, PCT та EPP/XLP

ПорфіріяРівень порфіринів сечіЕритроцитарні порфіриниПік випромінювання флуоресценції плазми
Вроджена еритропоетична порфірія (CEP)Підвищений; переважно уро- і копропорфірин IПідвищений; переважно Zn-прото, копро- та уропорфірин615-620 нм
Сімейна пізня порфірія шкіри (PCT), Гепатоеритропоетична порфірія (HEP)Підвищений; переважно уро- і гептакарбоксилат порфіринунормальний615-620 нм
Еритропоетична протопорфірія (EPP)нормальнийПідвищений; переважно протопорфірин; вільного протопорфірину значно більше, ніж Zn-протопорфірину626-634 нм
Х-зчеплена протопорфірія (XLP)нормальнийПідвищений; переважно протопорфірин; вільний прото дорівнює Zn-протопорфірину626-634 нм

Генетичне тестування

Перед запитом на тестування ДНК пацієнтам рекомендовано провести біохімічне дослідження (порфірини в сечі, калі та/або плазмі крові та визначення попередників порфірину (PBG і ALA) та/або ферментні аналізи). Однак якщо  у пацієнта не було гострого нападу або на даний момент немає симптомів, біохімічне дослідження може бути недостовірним.

Тестування ДНК є найбільш точним і надійним методом визначення наявності у людини певної порфірії та вважається «золотим стандартом» для діагностики генетичних розладів. Якщо в певному гені, що викликає порфірію, виявлено мутацію (або зміну) у послідовності ДНК, діагноз такої порфірії підтверджується.

Аналіз ДНК здатен виявити понад 97% відомих хвороботворних мутацій. Тестування ДНК можна проводити незалежно від того, є у пацієнта симптоми чи ні, і вимагає лише невеликої кількості крові. Після виявлення мутації можна провести аналіз ДНК інших членів сім’ї, щоб визначити, чи успадкували вони цю порфірію, що дозволить ідентифікувати осіб, яким можна порадити щодо належної профілактики, щоб уникнути або мінімізувати ускладнення захворювання.

Пацієнтам важливо усвідомлювати обмеження тестування ДНК. Кожна порфірія спричинена мутацією в послідовності ДНК певного гена. Діагностика певного виду порфірії може бути складною, оскільки три гострі печінкові порфірії зазвичай мають подібні гострі симптоми, біохімічні дані та відповідь на лікування. Це означає, наприклад, що якщо пацієнту було поставлено діагноз AIP і не виявлено мутації гена AIP, можливо, у пацієнта інша гостра порфірія. Для пацієнтів із симптомами гострої порфірії, але без конкретного діагнозу, рекомендовано  «потрійний тест», який включає тестування ДНК на три основні гострі печінкові порфірії (AIP, HCP та VP).

Генетичне тестування включає складне секвенування ДНК, яке є багатопроцедурним, трудомістким і дорогим. Порфірія не має загальних мутацій, тому в кожній новій сім’ї потрібно секвенувати весь ген.

Призначення інструментальних методів обстеження

  1.  Електронейроміографія (за потреби)
  2. УЗД органів черевної порожнини (за потреби)
  3. УЗД органів малого тазу (за потреби)
  4. Рентгенологічне дослідження шлунково-кишкового тракту (за потреби)
  5. Електрокардіографія (за потреби)
  6. Електроенцефалографія (за потреби)
  7. Нейровізуалізація (КТ та\або МРТ головного мозку) (за потреби)

При проведенні ЕНМГ виявляються ознаки грубої аксонально-демієлінізуючої сенсо-моторної полінейропатії кінцівок.

При оглядовому РГ або УЗД черевної порожнини можна виявити симптоми кишкової непрохідності, якщо вона виникла під час атаки. Також УЗД черевної порожнини проводиться у разі підозри на патологію печінки, панкреатит та спленомагалію.

УЗД органів малого тазу проводять у разі наявності скарг на порушення сечовиділення, оцінки стану нирок, також для проведення диференційної діагностики гострого болю.

Елекардіографія є рутинним методом обстеження пацієнтів для оцінки життєво важливих показників.

КТ або МРТ головного мозку під час нападу може показати синдром зворотньої задньої енцефалопатії з або без гіпертензивного кризу.

Встановлення клінічного діагнозу

  1. Проведення диференційної діагностики

Гостру порфірію слід запідозрити у будь-якого хворого з гострим болем у животі, порушеннями психіки, периферичною нейропатією та типовими змінами сечі.

Гостру печінкову копропорфірію слід диференціювати від фототоксичної ниркової псевдопорфірії у пацієнтів з токсикогенним, лікарським або алюмінієвим (з неочищеною від алюмінію діалізуючою рідиною) обумовленими формами при хронічній нирковій недостатності, на гемодіалізі. Дифдіагностичний тест: після введення специфічного антидоту (унітіол, десферал, дефероксамін, ацетилцистеїн) симптоми зникають власними силами разом зі скасуванням провокуючого медикаменту.

 Печінкова порфірія протікає більш хронічно. Також фототоксичні шкірні порфірії диференціюють з дискоїдним системним червоним вовчаком, вовчаковим синдромом та іншими фотоалергійними реакціями на лікарські препарати:

  • з синдромом Лайєлла,
  • з синдромом Стівенса – Джонсона,
  • з фотосенсибілізуючою Candida та іншими паразитарними інфекціями, що супроводжуються фотосенсибілізою.

Гостру переміжну порфірію диференціюють з токсичним поліневритом при свинцевому отруєнні, з синдромом Гійєна — Барре, а також з дифтерійною полінейропатією.

Фототоксичні еритропропорфірії слід диференціювати з променевою хворобою (променева полінейропатія), з фотоканцерогенними захворюваннями, мієлобластним лейкозом, нейрофіброматозом, пухлинами печінки, з вірусними та токсичними гепатитинами.

Слід також пам’ятати, що хронічні гепатити можуть плавно перейти в цироз і в шкірну порфірію (важливість епіданамнезу та своєчасного попередження лікаря про фотосенсибілізуючі реакції).

  1. Встановлення діагнозу порфірія

Діагностичні критерії

Явна ​​форма:

1) клінічні симптоми (біль у животі, нудота, блювання, тахікардія, підвищення артеріального тиску, неврологічні симптоми);

2) ≥4-кратне (зазвичай 10-кратне) збільшення екскреції PBG і ALA з сечею;

3) виявлення причинної мутації AIP в гені HMBS (не є обов’язковим для встановлення діагнозу, ​​у ≈2 % пацієнтів з явною формою AIP мутація не виявляється).

Латентна форма (сімейний скринінг): підтвердження наявності відповідальної за порфірію в родині мутації гена HMBS (пошук варіанту гена HMBS, раніше виявленого у хворого з симптомами).

  1.  Встановлення ускладнень

 Гостра дихальна недостатність (ГДН).

Розвиток парезу дихальної мускулатури є проявом полінейропатії при ОП і може початися вже наприкінці першого місяця хвороби. Прискорити прогресію цього механізму ГДН можуть:

• продовження впливу на організм хворого порфіріногенного агента (наприклад, вагітність або менструальний цикл, прийом порфіріногенних лікарських препаратів).

• хірургічне втручання (травматизація тканин) в поєднанні з використанням заборонених при порфірії засобів загального наркозу може привести до фульмінантного розвитку ГДН.  

В розвитку обструкційного механізму ГДН важливу роль грають інфекції трахеобронхіального дерева (ТБД) і ослаблення кашльового поштовху. В патогенезі обструкції ТБД грають роль наступні елементи:

• парез діафрагми

• парез скелетної мускулатури

• парез м’язів черевної стінки

• незмикання голосових зв’язок (внаслідок бульбарного синдрому)

• парез реснитчатого епітелію бронхів.

Альвеолярна недостатність розвивається при пневмонії, ателектазах паренхіми, призводить до значного скорочення дихальної поверхні легких, яке характеризується зниженням показника функціональної залишкової ємності, виявляються при спірометрії.

Бульбарний синдром.                                                                                                 Бульварний синдром виникає при ураженні під’язикового (XII пара), додаткового (XI пара), блукаючого (X пара) і язикоглоткового (IX пара) черепно-мозкових нервів і характерний для запущених випадків ОП. Клінічними симптомами розвитку бульбарного синдрому є: носовий відтінок голосу  – ринолалія, невиразна мова – дизартрія, дисфагія, а також звисання м’якого піднебіння і відсутність його рухливості при фонації.

Інфекційні ускладнення.

У більшості хворих до кінця другого, початку третього тижня від дебюту ОП починає формуватися неврологічний дефіцит в вигляді парезів і плегії. Стан хворих погіршують і порушення функції вісцеральних органів. Такі пацієнти паралізовані і лежать в ліжку. Через 1-2 місяці, внаслідок підвищеного катаболізму м’язових білків відбувається втрата маси тіла на 6-15 кілограм і більше. Крім того, завжди з’являються порушення функції тазових органів, ослаблення екскурсії грудної клітини і виражений парез шлунково-кишкового тракту. Наявність цих ускладнень і необхідність тривалого протезування функції різних органів створюють передумови для розвитку характерних для ОП інфекційних ускладнень, які можна, можливо розділити на 5 категорій:

• інфекції дихальних шляхів

• інфекції сечовидільної системи

• інфекції щелепно-лицьових пазух

• інфекції шлунково-кишкового тракту

• інфекції центральних венозних катетерів (ЦВК).

Функціональна недостатність дихальної мускулатури (діафрагма і міжреберні м’язи) призводить до неповної екскурсії грудної клітини з розвитком гіповентиляції переважно базальних сегментів і нижньої частки легенів, що створює передумови для розвитку пневмонії. Парез реснитчатого епітелію бронхів в сукупності з неповним зімкненням голосових зв’язок гортані проявляються вираженими порушеннями евакуаційної функції ТБД. Виникають стази мокротиння з обтурацією дрібних бронхів. Особливо часто це спостерігається у хворих, яким вже проводиться ШВЛ.

Порушення функції тазових органів обумовлено оборотною денервацією сечового міхура. Це призводить до перерозтягнення його стінок, підвищенню гідростатичного тиску сечі. Надалі відбувається закид сечі в сечоводи, миски і розвивається піело-венозний рефлюкс.

Інфекції щелепно-лицьових пазух часто спостерігаються у пацієнтів з плегією, які тривалий час знаходяться в вимушеному положенні лежачи. Це порушує природну аерацію порожнин і відтік їх вмісту. Ситуацію погіршують встановлені назо-трахеальні і назо-гастральні вентиляційні трубки і зонди.

У хворих з парезом шлунково-кишкового тракту порушується евакуація шлунково-кишкового вмісту, провокуючи порушення процесів фізіологічного порожнинного і пристінкового травлення в кишкової трубці, з подальшим формуванням патогенної мікробної флори. Парези сфінктерів шлунка створюють загрозу розвитку аспірації. Виникає необхідність установки назо-ентерального або назо-гастрального зонда для проведення штучного годування. При парентеральному харчуванні відсутність стимуляції Фатерова соска їжею погіршує евакуацію жовчі з жовчного міхура, провокує перерозтягнення його стінок.

Стаціонарне лікування хворих ОП вимагає установки хворому ЦВК. Неналежна гігієна хворого, неадекватний догляд за катетером, призводять до інфікування ЦВК.

Хронічна ниркова недостатність.

Клінічні і лабораторні ознаки розвитку ниркової недостатності більше характерні для хворих, які страждають від повторних нападів ОП протягом тривалого часу (кілька років). Патогенез ураження нирок при повторних нападах ОП до кінця не ясний. Однак, найбільш ймовірно дія декількох етіологічних факторів:

• цитотоксичний і вазоспастичний вплив на нефрон надлишку порфірінів і їх попередників;

• транзиторна артеріальна гіпертензія з дуже високими цифрами артеріального тиску у час нападів ОП, супроводжується патологічним залученням ниркових артерій з подальшим формуванням артеріоло-нефросклероза;

• нефротоксичність продуктів катаболізму тканин (міоглобін і ін.), внаслідок полінейропатії, виникає при важких атаках ОП.

Синдром неадекватною секреції антидиуретического гормону (АДГ, вазопресину).

Досить рідкісним і дуже специфічним для ОП є синдром неадекватною секреції з’являється внаслідок надлишкового накопичення продуктів порфіринового обміну в гіпофізі. Синдром розвивається при надмірному викиді АДГ і збільшенні його концентрації вище 4.0 нг/л в сироватці і проявляється зниженням показників сироваткового натрію. При зниженні рівня натрію в сироватці нижче 120 ммоль/л з’являється клініка загально мозковою симптоматики. При наростанні гіпонатриемії може розвинутися мозкова кома з ризиком летального результату.

Парез шлунково-кишкового тракту. Абдомінальний синдром.

У переважної більшості хворих, які страждають від нападів ОП, відзначаються болю в животі, зумовлені парезом шлунково-кишкового тракту (спостерігається у  80% хворих з ОП) і запорами. В патогенезі парезу шлунково-кишкового тракту важливою ланкою є розвиток спазму мезентеріальних судин, що супроводжується порушенням моторики петель тонкого кишковника.

Вагітність та порфірія

Метаболіти ендогенних статевих стероїдів збільшують в печінці активність синтетази   – δ-АЛК. Прогестерон індукує активність синтетази  – δ-АЛК як безпосередньо, так і опосередковано через активацію в печінці цитохрому Р-450, що призводить до активації першого ферменту в циклі біосинтезу. Порівняно з іншими статевими гормонами прогестерон володіє більш вираженим впливом в провокації атак ОП. У здорових жінок відзначені значні коливання рівня синтетази δ-АЛК у лейкоцитах під час менструального циклу, з піком у час менструації. У жінок з латентним перебігом ОП, така лабільність активності цього ферменту часто призводить до надлишкового накопиченню проміжних продуктів порфіринового обміну і виникненню нападу ОП. Особливо часто напади виникають в ранні терміни вагітності і в родовому періоді, що пояснюється значними гормональними перебудовами в цей час. Тобто, вагітність є фактором найвищого ризику розвитку нападу хвороби для пацієнток з ОП.

Для визначення стратегії ведення вагітності важливу роль відіграють наступні критерії:

– у хворих ОП після перенесеного нападу з подальшим повним відновленням перед настанням вагітності має пройти не менш двох років бесприступного перебігу ОП для стійкого зниження показників порфіринового обміну;

– перед настанням планової вагітності необхідно провести санацію всіх вогнищ інфекції, включаючи ротову порожнину;

– після настання вагітності, необхідно динамічне спостереження в пологовому будинку, де буде плануватися народження;

– вся лікарська терапія повинна бути узгоджена між генетиками, акушерами , гематологами і нефрологами;

– аргінат гема повинен бути препаратом вибору для купіювання нападу під час вагітності;

– показанням для призначення аргінату гема є не тільки значне збільшення концентрації загальних порфірінів і ПБГ (по порівняно з попередніми показниками),але і поява характерних клінічних симптомів ОП;

– оцінку стабільності порфіринового обміну необхідно проводити протягом усієї вагітності за допомогою регулярних кількісних аналізів екскреції порфірінів і їх попередників з сечею не рідше одного рази в два місяці;

– ризик виникнення нападу від впливу будь-якого порфіріногенного фактору значно вище у хворих ОП, які нещодавно перенесли «атаку» захворювання, ніж у пацієнтів з латентним перебігом ОП протягом декількох років;

– необхідно орієнтуватися на характер течії ОП до настання вагітності. У жінок з повторними менструало-асоційованими нападами ризик повторного нападу під час вагітності набагато вище;

– в першому і останньому триместрах вагітності більш виражені гормональні перебудови і ризик розвитку нападу більше імовірний.

  1. Встановлення супутніх захворювань

Консультації фахівців

  1. Консультація сімейного лікаря (обов’язково)

Консультація сімейного лікаря є важливим етапом у діагностиці та лікуванні порфірії, оскільки сімейний лікар зазвичай виступає як перша контактна особа пацієнта з медичною системою. Ось, що може включати в себе консультація сімейного лікаря при порфірії:

Збір анамнезу: Сімейний лікар збере докладну історію захворювання та сімейну історію, що важливо для встановлення діагнозу та плану лікування.

Фізикальний огляд: Лікар проведе огляд пацієнта та може виявити певні клінічні ознаки, які можуть бути пов’язані з порфірією.

Лабораторні дослідження: Відповідно до симптомів та підозри на порфірію, сімейний лікар може запропонувати лабораторні тести, такі як аналіз крові на рівні порфіринів, біохімічний аналіз сечі та інші, для підтвердження діагнозу.

Направлення на спеціалізовану консультацію: Якщо після початкового огляду сімейний лікар підозрює порфірію, він може направити пацієнта на консультацію до спеціалізованого лікаря, зазвичай медичного генетика, для більш детальної оцінки та діагностики.

Моніторинг: Сімейний лікар може провести моніторинг стану пацієнта та вести облікові записи про лікування та рекомендації.

Надання пацієнту інформації: Лікар повинен забезпечити пацієнта інформацією про порфірію, її характеристики та лікування, а також роз’яснити, як пацієнт може забезпечити оптимальні умови для життя.

Консультація сімейного лікаря є важливою, оскільки вона може допомогти пацієнту отримати необхідну медичну допомогу та визначити подальший шлях діагностики та лікування порфірії.

  1. Консультація медичного генетика(обов’язково)

Лікар-генетик:

  • збирає скарги, анамнез;
  • проводить клініко-генеалогічний аналіз;
  • проводить оцінку фенотипу;
  • проводить синдромологічний аналіз;
  • направляє на лабораторні обстеження, проводить оцінку (інтерпретацію) лабораторних обстежень;
  • направляє на інструментальні методи обстеження, проводить оцінку (інтерпретацію) даних;
  • проводить диференційну діагностику;
  • виставляє діагноз.
  1.  Консультація невропатолога (обов’язково)

Консультація необхідна при виникненні неврологічних ускладнень, наприклад, полінейропатій.

  1.  Консультація хірурга (за потреби)

Консультація необхідна при виникненні хірургічних ускладнень, наприклад, кишкової непрохідності та вирішення питання хірургічного лікування (транспрлантація печінки, спленектомія).

  1. Консультація нефролога (за потреби)

Консультація необхідна при наявності уражень сечовидільної системи.

  1. Консультація гематолога (за потреби)

При необхідності корекції гематологічної патології.

Призначення лікування

  1. Медикаментозне лікування.

Загальні принципи

1. Атака порфірії з тяжким перебігом є життєзагрожуючим станом і вимагає госпіталізації з моніторингом пульсу, артеріального тиску, неврологічного статусу, балансу рідини та концентрації електролітів і креатиніну в сироватці (≥ 1 × на день).

2. Усуньте порфіриногенні фактори → відмініть прийом препаратів, протипоказаних при порфірії, лікуйте інфекцію, забезпечте спокій/комфорт, поповніть дефіцит калорій.

3. Швидко введіть ефективне лікування болю (список ліків, перевірених на безпеку при порфірії, на сторінках www.drugsporphyria.org  та www.porphyriafoundation.org/drugdatabase ).

4. Запровадьте дієту з високим вмістом вуглеводів і білків, 2000–2500 ккал/день. Використовуйте парентеральне харчування в особливих ситуаціях.

Лікування атаки порфірії

  1. Глюкоза (достатньо для припинення слабко вираженої атаки) ≈300 г перорально, а коли це неможливо — 1500–2000 мл/добу 10 % розчину глюкози разом з розчином NaCl, зазвичай 10 мл 10 % розчину NaCl на кожні 500 мл 10 % розчину глюкози) для обмеження погіршення гіпонатріємії.
    1.  Гемін (аргінат гему) — ввести якомога швидше, якщо симптоми атаки зберігаються попри введення глюкози та знеболюючих засобів; 3–4 мг/кг маси тіла 1 × на день (макс. 250 мг/добу) протягом 1–4 днів залежно від клінічного стану пацієнта; розчинити препарат у 0,9 % розчині NaCl або в 20 % розчині альбуміну та ввести в/в інфузійно протягом 30–60 хвилин у велику судину (не менше медіальної підшкірної вени). При виникненні тяжкої атаки (з парезом та іншими неврологічними розладами) у пацієнта з діагностованою AIP негайно ввести гемін (тобто одночасно з глюкозою, не чекаючи на ефект від її введення та результати дослідження видалення ALA i PBG із сечею). Пам’ятайте, що гемін не спричиняє негайного зникнення неврологічних симптомів, однак запобігає подальшому пошкодженню нервової системи і, таким чином, погіршенню симптомів.

Пацієнти з повторними нападами (більше 3 напади на рік) часто потребують профілактичне призначення (інтервальну терапію) гема. Однак часті інфузії гему нерідко призводять до венозних тромбозів через продукти деградації гему, які зв’язуються з ендотеліальними клітинами, тромбоцитами та факторами згортання крові.

Тому пацієнтам з рецидивуючими нападами рекомендовано застосовувати внутрішньовенні катетери, а іноді й артеріовенозні шунти для забору крові та внутрішньовенної терапії. Побічні ефекти можна пом’якшити введенням гема, зв’язаного з альбуміном.

Високі дози внутрішньовенного введення гему (вище 250 мг/добу) можуть призвести до надмірної експресії гемоксигенази 1, що призведе до деградації гему та втрати зворотного інгібування ALAS1. Це було продемонстровано у дослідження на PBGD-дефіцитних мишах.

Нові методи лікування порфірії, що досліджуються

Препарат або процедураМеханізм діїЕфективність, фаза дослідження
Перенесення гена PBGD в клітини печінки вірусними векторамиВідновлення функції PBGD в печінціФаза 1, ALA та PBG у сечі не знижуються
Внутрішньовенне введення мРНК PBGD людиниІндукування експресії білка PBGD у печінціУспішно протестовано на мишах з AIP та приматах
ГемодіалізВидалення циркулюючих 5-ALA та PBG у плазміПовідомлялося лише про випадки успішного лікування; контрольовані дослідження відсутні; печінковий синтез 5-ALA не інгібується
Лікування медикаментозним супроводомПосилення активності PBGD та/або захисту від протеолізуУспішно протестовано лише на моделі мишей з дефіцитом PBGD
Givosiran (мала інтерферуюча РНК (siRNA), спрямована на дельта-амінолевулінатсинтазу 1 (ALAS1)Пригнічення печінкового синтезу 5-ALA   Клінічні дослідження показують високоефективне пригнічення ALAS1 у пацієнтів з AIP (пригнічення продукції ALA та PBG, зниження клінічної активності)Успішно протестовано на моделі мишей з надмірною експресією ALAS1.

Існують данні про ефективність трансплантація печінки, коли інші лікувальні процедури не дають належного ефекту.

У десяти пацієнтів із Великобританії, які перенесли успішну трансплантацію печінки, розвинулася біохімічна та симптоматична ремісія. Проте у 4 пацієнтів розвинувся тромбоз печінкової артерії. Тому після трансплантації рекомендується призначення антикоагулянтів.

Примітно, що 3 пацієнти з термінальною стадією непорфірійного захворювання печінки, які не мали права на стандартну трансплантацію, отримали печінку від пацієнтів з AIP. Двоє вижили і в 1 розвинулися симптоми АІП (біль у животі та нейропатія) протягом 3 тижнів. Це супроводжувалося підвищенням рівня АЛК в сечі, підтверджуючи, що печінка є основним джерелом підвищеної кількості попередників порфірину.

  1. Лікування ускладнень.

1) коригуйте електролітний дисбаланс;

2) біль → неопіоїдні знеболюючі (кетопрофен, парацетамол) рідко ефективні; опіоїди — морфін 10–15 мг в/м до 6 × на день або бупренорфін 0,3–0,6 мг в/м або 0,2–0,4 мг п/я кожні ≈6 год; в крайньому випадку петидин (його метаболіт [норпетидин] нейротоксичний); можна додати нейролептик (хлорпромазин 10–15 мг, дозволяє зменшити дозу знеболюючих препаратів);

3) артеріальна гіпертензія і тахікардія → β-блокатор (пропранолол, метопролол);

4) нудота та блювання → хлорпромазин, дроперидол або ондансетрон;

5) збудження, безсоння, дратівливість, психоз → хлорпромазин, лоразепам;

6) закреп → лактулоза;

7) діарея → лоперамід;

8) судоми → бензодіазепін (діазепам, клоназепам) або габапентин;

9) дихальні розлади → механічна респіраторна підтримка;

10) дисфагія → годування через назогастральний зонд;

11) атонія сечового міхура → катетеризація сечового міхура;

12) моторна нейропатія → ранній початок рухової реабілітації.

Консультування та підтримка

  1. Поясніть пацієнту результати діагностичних тестів та встановлену підозру на порфірію
  2. Розкажіть пацієнту про природу захворювання, його можливі причини та перебіг
  3. Визначте план регулярного спостереження та контролю симптомів.
  4. Забезпечте пацієнта інформацією про рекомендований режим дня, раціон харчування та фізичну активність
  5. Підкресліть важливість звітування про будь-які зміни в симптомах та ефективності лікування
  6. Відповідайте на запитання пацієнта та надавайте підтримку у вигляді посилань на релевантні джерела інформації або підтримуючих груп
  7. Обговоріть різні методи лікування, включаючи медикаментозні, фізіотерапевтичні, симптоматичні методи терапії, хірургічне лікування
  8. Заплануйте регулярні візити для оцінки ефективності лікування, контролю симптомів та визначення подальших кроків
Пояснення процедури діагностики порфірії Враховуючи Ваші симптоми, для проведення диференційної діагностики та постановки остаточного діагнозу ми рекомендуємо Вам провести аналіз зразка Вашої сечі на наявність порфіринів і споріднених хімічних речовин.  Крім того, необхідні більш детальні тести, щоб з’ясувати, який тип порфірії у Вас є. Це може включати подальше дослідження Вашої сечі, а іноді калу і крові.   Зверніть увагу, що між нападами рівень порфірину в сечі може бути нормальним. Якщо у Вас виявлено порфірію, інші члени вашої сім’ї також повинні пройти тестування, щоб перевірити, чи вони хворіють.
Поясніть пацієнту результати діагностичних тестів та встановлену підозру на порфіріюЗверніть увагу, що між нападами рівень порфірину в сечі може бути нормальним, у такому разі ми будемо рекомендувати Вам пройти генетичне тестування для визначення типу порфірії.  Якщо у Вас виявлено порфірію, інші члени вашої сім’ї також повинні пройти генетичне тестування, щоб перевірити, чи вони хворіють.
Розкажіть пацієнту про природу захворювання, його можливі причини та перебіг.  Порфірії — це група захворювань, при яких виникає проблема із синтезом гему в організмі. Гем в основному виробляється в печінці та кістковому мозку. Гем використовується для виробництва гемоглобіну, який транспортує кисень по всьому тілу в еритроцитах. Гем також використовується для виробництва ряду білків в організмі, необхідних для виконання різних важливих функцій.  Існує сім різних типів порфірії, і в більшості випадків вони є спадковими. Важливо визначити тип порфірії, який у Вас є, тому що кожен тип порфірії може мати різні симптоми та вплив на організм. Симптоми сильно відрізняються і можуть включати біль у животі, проблеми з нервовою системою, проблеми з психічним здоров’ям і проблеми зі шкірою. Можливо, Вам доведеться уникати деяких речей, таких як деякі ліки або алкоголь, які можуть спровокувати напад порфірії. Існує складний процес, який відбувається в печінці та кістковому мозку для утворення гему. Процес має кілька етапів, і кожен етап контролюється спеціальним білком, який називається ферментом. На кожному етапі утворюються речовини, відомі як попередники гему.   До їх складу входять речовини, які називаються порфіринами. Існує сім різних типів порфірії. У кожному типі є відсутність (або часткова відсутність) одного з ферментів, які контролюють один із етапів утворення гему.   Оскільки цього ферменту не вистачає, відбувається надмірне виробництво попередників гему, включаючи порфірини. Порфірини можуть потім накопичуватися в організмі та викликати різні симптоми порфірії   Коли порфірини накопичуються в шкірі, вона стає дуже чутливою до сонячного світла, що викликає шкірні симптоми порфірії. Накопичення інших попередників гему в печінці та інших частинах організму викликає гострі напади порфірії.   Найпоширеніший вік для першого гострого нападу – від пізнього підліткового віку до сорока років. Напад може тривати один-два тижні. Напади часто можуть починатися з тривоги , неспокою та безсоння.   Ви також можете відчути сильний біль у животі. Можуть виникнути нудота, блювота і запор .   Іншими скаргами можуть бути прискорення пульсу та підвищення артеріального тиску. Ви можете помітити, що Ваша сеча темна або червонувата, тому що ваші нирки намагаються позбутися надмірної кількості попередників гему. Це речовини, які утворюються під час процесу, що веде до створення гему.   У деяких людей може розвинутися м’язова слабкість під час гострого нападу. Слабкість може бути у руках, ногах та навіть у грудних м’язах, що призводить до утрудненого дихання. Рідко можуть виникати сплутаність свідомості та судоми.   Ви можете відчувати зміни настрою, включаючи збудження та/або ейфорію, а іноді депресію або галюцинації. У деяких людей ці психіатричні проблеми можуть тривати між нападами.  
Визначте план регулярного спостереження та контролю симптомів.  Диспансеризація пацієнтів з порфірією важлива для нагляду за їхнім станом, попередження ускладнень та забезпечення ефективного управління цією рідкісною генетичною хворобою. Диспансеризація передбачає регулярні медичні огляди та діагностичні тести з метою контролю та попередження погіршення стану пацієнта: – консультація медичного генетика з метою контроля виконання пацієнтом отриманих рекомендацій проводить з інтервалом у 2 – 4 тижні; – після досягнення покращення клінічних проявів та нормалізації біохімічних показників інтервал між плановими візитами становить не більше 3-х місяців; – частота консультацій суміжних спеціалістів вирішується індивідуально з урахуванням типу порфірії та клінічного перебігу.
Забезпечте пацієнта інформацією про рекомендований режим дня, раціон харчування та фізичну активність.  Пацієнтам з порфірією рекомендовано дотримуватися певних заходів для забезпечення підтримки стабільного стану та запобігання атакам. Ми дамо Вам загальні поради щодо режиму дня, раціону харчування та фізичної активності:   Режим дня:   Регулярність: Дотримання регулярного режиму дня допомагає пацієнтам з порфірією підтримувати стабільний рівень порфіринів у крові. Важливо спати та їсти в одні й ті ж часи.   Відпочинок: Забезпечення достатнього фізичного та психологічного відпочинку є важливим єлементом профілактики розвитку нападіфв порфірії . Черезмірна навантаження та стрес можуть провокувати атаки порфірії.   Мінімізація стресу: Стрес може впливати на активність порфіринів. Пацієнтам рекомендовано використовувати методи релаксації для зниження стресу, такі як йога, медитація та глибоке дихання.   Раціон харчування:   Дієта: Харчування повинно бути збалансованим. Раціон має включати свіжі фрукти, овочі, магній та вітаміни, зокрема вітамін C. Важливо уникати дієти та голодування.   Уникання спровокуючих продуктів: Пацієнти повинні уникати споживання алкоголю, кави, цитрусових фруктів, гострої їжі, і деяких ліків, таких як барбітурати та сульфонаміди, які можуть викликати атаки.   Пити багато рідини: Забезпечення достатнього споживання рідини є важливим для запобігання дегідратації та зменшення ризику виникнення атак.   Фізична активність:   Уникання перевантаження: Пацієнти повинні уникати перевантаження та надмірної фізичної активності, особливо під час атак чи загострення порфірії. Деякі види фізичної активності, такі як інтенсивні тренування, можуть бути провокуючим фактором длярозвитку гострих нападів порфірії.   Помірна активність: Прогулянки чи легка аеробіка можуть бути корисними для підтримання загального здоров’я, але перед початком будь-якої програми фізичної активності рекомендується консультуватися з лікарем.   Конкретні рекомендації щодо режиму дня, раціону харчування та фізичної активності можуть варіюватися залежно від виду порфірії та індивідуальних особливостей кожного пацієнта. Важливо звертатися до лікаря, який спеціалізується на лікуванні порфірії, для отримання конкретних рекомендацій та індивідуального плану догляду.  
Підкресліть важливість звітування про будь-які зміни в симптомах та ефективності лікування.Ми просимо Вас повідомляти нам про розвиток у Вас будь-яких  можливих нових скарг та симптомів. Повідомляти нам про необхідність прийому будь-яких нових препаратів.
Відповідайте на запитання пацієнта та надавайте підтримку у вигляді посилань на релевантні джерела інформації або підтримуючих груп.  Ось кілька ресурсів та джерел інформації, які можуть бути Вам корисними: Національна американська асоціація порфірії (American Porphyria Foundation): Ця організація надає інформацію про порфірії, включаючи поради щодо лікування та життя з цією хворобою. Ви можете знайти їхні ресурси на офіційному веб-сайті https://porphyriafoundation.org/   Порфірія UK: Ця організація надає інформацію та підтримку, включаючи рекомендації щодо життя з порфірією. http://porphyria.org.uk/   The Porphyria Chronicles: Цей веб-сайт містить історії та досвіди пацієнтів з різними видами порфірії. Ви можете знайти інтерв’ю та історії життя, які розповідають про виклики та тріумфи, пов’язані з цією хворобою. https://porphyriachronicles.com/   Porphyria Educational Services: Цей веб-сайт містить розділ “Порфірія і історії життя”, де можна знайти історії та інтерв’ю пацієнтів з порфірією.  https://porphbook.tripod.com/   The Mighty: Це платформа, де пацієнти та їхні близькі можуть ділитися своїми історіями життя з різними хворобами, включаючи порфірію. https://themighty.com/  
Обговоріть різні методи лікування, включаючи медикаментозні, симптоматичні методи терапії Якщо у Вас виникає гострий напад порфірії, необхідно бути госпіталізованим до профільної лікарні. Існують різні етапи лікування нападу. Крок 1: Визначення будь-якого можливого тригера Рекомендовано намагатися уникати будь-яких можливих тригерів (алкоголь, низькокалорійні дієти, та ін), щоб зменшити шанси розвитку нападу. Однак, якщо напад все ж стався, важливо спробувати визначити все, що могло спровокувати його цього разу, і, якщо можливо, усунути тригер. Наприклад, це може означати припинення прийому ліків, які ви приймаєте. Крок 2: лікування для полегшення симптомів Потім лікування  буде спрямоване на усунення будь-яких симптомів, які могли бути спричинені нападом. Наприклад, знеболюючі можна призначити при болях у животі, а протиблювотні препарати можна використовувати для боротьби з нудотою та блювотою. Також можна почати прийом ліків, щоб зменшити прискорене серцебиття та артеріальний тиск або лікувати будь-які судоми, що розвиваються. Крок 3: ретельне спостереження за появою нових симптомів. Важливо, щоб люди з цим гострим нападом порфірї перебували під ретельним наглядом щодо будь-яких нових симптомів, які можуть розвинутися, наприклад, м’язова слабкість. Особливу увагу слід приділяти будь-яким ознакам слабкості  м’язів грудної стінки. Це пояснюється тим, що ураження дихальних мязів призводить до дихальної недостатності. Етап 4: лікування для зменшення накопичення порфірину. Зазвичай рекомендують почати прийом ліків під назвою аргінат гему на початку нападу. Його вводять безпосередньо у вену (внутрішньовенно), і це допомагає зменшити надмірне вироблення порфіринів. Лікування аргінатом гему зазвичай не викликає проблем, але іноді воно викликає запалення вен навколо місця ін’єкції. Рідко можливі тромбози та алергічні реакції. Для запобігання повторним нападам деяким пацієнтам показано застосування внутрішньовенного введення аргінату гему раз на тиждень або двічі на тиждень. Якщо аргінат гему недоступний, цукор (глюкоза), введений перорально або внутрішньовенно, може допомогти зменшити надмірне вироблення порфіринів. Це може допомогти зупинити напад. Пацієнтам, які схильні до частих нападів порфірії або якщо інші методи лікування неефективні,  можливо проведення трансплантації печінки.
Заплануйте регулярні візити для оцінки ефективності лікування, контролю симптомів та визначення подальших кроків.  Один раз на два тижні Вас буде оглядати медичний генетик для вирішення подальшої тактики діагностики лікування та консультацій суміжних спеціалістів.Після нормалізації біохімічних показників частота консультацій буде 1 раз на 3 місяці.

Завершення консультації

  1. Проведіть узагальнення отриманих даних та запитайте пацієнта, чи ніщо важливе не пропущене
  2. Поінформуйте пацієнта щодо подальшої тактики
  3.  Подякуйте пацієнту
  4. Утилізуйте ЗІЗ належним чином і помийте руки

Ключові комунікативні навички

Активне слухання

Підбиття підсумків

Виділення вказівних знаків

Зареєструйтеся на нашому сайті прямо зараз, щоб мати доступ до більшої кількості навчальних матеріалів!

Підписатися на наші сторінки:

ДЖЕРЕЛА

  1. Stölzel U, Stauch T, Kubisch I. Porphyrien [Porphyria]. Internist (Berl). 2021 Sep;62(9):937-951. German. doi: 10.1007/s00108-021-01066-1. Epub 2021 Jun 29. PMID: 34185109; PMCID: PMC8387262.
    1. Neeleman RA, Wensink D, Wagenmakers MAEM, Mijnhout GS, Friesema ECH, Langendonk JG. Diagnostic and therapeutic strategies for porphyrias. Neth J Med. 2020 Jul;78(4):149-160. PMID: 32641543.
    1. Stölzel U, Doss MO, Schuppan D. Clinical Guide and Update on Porphyrias. Gastroenterology. 2019 Aug;157(2):365-381.e4. doi: 10.1053/j.gastro.2019.04.050. Epub 2019 May 11. PMID: 31085196.
    1. SOPs Neurologie. Fink G, Gold R, Berlit P, ed. 1. Auflage. Stuttgart: Thieme; 2018. doi:10.1055/b-006-149612
    1. Cardenas JL, Guerrero C. Acute intermittent porphyria: general aspects with focus on pain. Curr Med Res Opin. 2018 Jul;34(7):1309-1315. doi: 10.1080/03007995.2018.1435521. Epub 2018 Feb 26. PMID: 29383964.
    1. Ramanujam VS, Anderson KE. Porphyria Diagnostics-Part 1: A Brief Overview of the Porphyrias. Curr Protoc Hum Genet. 2015 Jul 1;86:17.20.1-17.20.26. doi: 10.1002/0471142905.hg1720s86. PMID: 26132003; PMCID: PMC4640448.
    1. Загадкова хвороба порфірія: тяжкість установлення діагнозу. Аналіз клінічного випадку порфірійної полінейропатії [Електронний ресурс] / [К. В. Антоненко, Н. В. Сирота, Л. О. Вакуленко та ін.] // Український неврологічний журнал. – 2019. – Режим доступу до ресурсу: http://ir.librarynmu.com/bitstream/123456789/302/1/Antonenko-UNJ.pdf.
    1. https://empendium.com/ua/chapter/B27.II.7.7.

Сообщение Консультування пацієнта з підозрою на порфірію – рекомендації ОСКІ появились сначала на КлінКейсКвест.

]]> Консультування пацієнта при підозрі на гостру лімфобластну  лейкемію – рекомендації OSCE https://clincasequest.academy/counseling-a-patient-with-suspected-acute-lymphoblastic-leukemia-osce-guides/ Wed, 26 Jul 2023 15:27:52 +0000 https://clincasequest.academy/?p=48142 Початок консультації Предмети та обладнання (для госпіталізованих пацієнтів) З’ясування основної скарги Комплексна оцінка Анамнез життя Об’єктивний огляд Оцінка по шкалам оцінки функціонального статусу Призначення лабораторного…

Сообщение Консультування пацієнта при підозрі на гостру лімфобластну  лейкемію – рекомендації OSCE появились сначала на КлінКейсКвест.

]]>

Julia Malysheva

Початок консультації

  1. Вимийте руки та одягніть ЗІЗ, якщо це необхідно
  2. Представтесь пацієнту, вказавши своє ім’я та роль
  3. Підтвердьте ім’я та дату народження пацієнта
  4. Поясніть, що включатиме обстеження, використовуючи зрозумілу для пацієнта мову
  5. Отримати згоду на проведення консультування
  6. Адекватно оголіть пацієнта для оцінки
  7. Запитайте пацієнта, чи є у нього біль, перш ніж продовжити клінічне обстеження

Предмети та обладнання (для госпіталізованих пацієнтів)

  1. Шукайте предмети чи обладнання на/або навколо пацієнта, які можуть надати корисну інформацію про його історію хвороби та поточний клінічний стан
  2. Життєво важливі показники: таблиці, на яких записуються життєво важливі показники, дадуть інформацію про поточний клінічний стан пацієнта та те, як його фізіологічні параметри змінювалися з часом
  3. Рецепти: таблиці призначень або особисті рецепти можуть надати корисну інформацію про ліки, які пацієнт нещодавно приймав

З’ясування основної скарги

  1. Використовуйте відкриті запитання, щоб вивчити скарги пацієнта
  2. Деталізація основної скарги
  3. Проаналізуйте роздуми, побоювання та очікування пацієнта
  4. Резюмуйте скарги пацієнта

Комплексна оцінка

  1. Проведіть скринінг відповідних симптомів в інших органах та системах

Анамнез життя

  1. Проведіть скринінг станів, які можуть бути пов’язані з основною скаргою
  2. З’ясуйте наявність будь-яких захворювань, які раніше були діагностовані у пацієнта, лікування цих станів та будь-які ускладнення, які вони могли мати
  3. Оцініть наявність рецидивуючих інфекцій в анамнезі
  4. З’ясуйте наявність в анамнезі кровотеч або синців
  5. Уточніть наявність попередніх хірургічних операцій
  6. Уточніть наявність у пацієнта алергії, і якщо так, уточніть, яка реакція у нього була на речовину чи інші фактори
  7. Hаявні хвороби або імуносупресія: вірусні: HIV, HTLV, EBV, аутоімунні хвороби, вродженні імунні хвороби, Відомі ко-фактори (наприклад, Helicobacter infection)
  8. Медикаментозний анамнез
  9. Анамнез гемотрансфузій
  10. Сімейний анамнез
  11. Соціальний анамнез

Об’єктивний огляд

  1. Оцінка стану свідомості пацієнта
  2. Оцінка життєво важливих показників
  3. Оцінка кольору шкіри та слизових оболонок
  4. Огляд ротової порожнини
  5. Оцінка геморагічного синдрому
  6. Огляд та пальпація основних груп лімфатичних вузлів
  7. Температура тіла
  8. Маса тіла
  9. Аускультація легень, серця
  10. Огляд передньої черевної стінки та органів живота (пальпація печінки та селезінки)
  11. Оцінка наявності додаткових утворень м’яких тканин та/або кісток
  12. Огляд калитки

Оцінка по шкалам оцінки функціонального статусу

  1. Визначення функціонального статуса пацієнта за системою ECOG
  2. Оцінка функціонального статуса пацієнта по Карновському
  3. Оцінка функціонального статуса пацієнта по Чарлсону

Призначення лабораторного дообстеження

  1. Загальний аналіз крові із визначенням рівня лейкоцитів+лейкоцитарна формула,тромбоцитів, еритроцитів, гемоглобіну, ШОЕ.
  2. Біохімічний аналіз крові (лактатдегідрогеназа, загальний білок, альбумін, креатинін, сечовина, аланінамінотрасфераза, аспартатамінотрансфераза, білірубін+ фракції, глюкоза, лужна фосфатаза, сечова кислота, натрій, кальцій, калій, фосфор).
  3. Коагулограма (Д-димер, Протромбіновий час (ПЧ),активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ), фібриноген)
  4. Аналізи інфекційних захворювань
    • Аналіз на гепатит В
    • ( HBs–антиген), при позитивних результатах – кількісна ПЛР
    • Аналіз на гепатит С (анти –HCV антитіла), за потреби, при позитивних результатах – кількісна ПЛР
    • Аналіз на ВІЛ
    • Аналіз на сифіліс за потреби
    • Антитіла до цитомегаловірусу
  5. Тест на вагітність, якщо планується проведення хіміотерапії
  6. Загальний аналіз сечі.
  7. Біопсія кісткового мозку (КМ) та аналіз аспірату, включаючи імунофенотипування за допомогою  проточної цитометрії
  8.  Аналіз на хромосомні структурні варіації:
  9. цитогенетичне дослідження (каріотипування)
  10. флуоресцентна гібридизація in situ (FISH)
  11. Типування людського лейкоцитарного антигену (HLA) для кандидатів на трансплантацію стовбурових клітин

Пояснення процедури біопсії кісткового мозку

  1. Перевірте розуміння пацієнтом причини біопсії кісткового мозку
  2. Перевірте розуміння пацієнтом процедури
  3. Проінформуйте про проведення процедури
  4. Розкажіть про ризики та ускладнення
  5. Проведіть роботу з пом’якшення страхів
  6. Запропонуйте додаткове джерело інформації

Призначення пацієнту додаткових інструментальних методів дослідження

  1. Рентгенографія грудної клітини
  2. УЗД органів черевної порожнини ініціальне
  3. ПЕТ/КТ, якщо є клінічна підозра на екстрамедулярне захворювання
  4. Оцінка функцію міокарда (ЕКГ, ехокардіографія або сканування MUGA) ініціальна + в динаміці у пацієнтів з серцевими захворюваннями в анамнезі або з симптомами.
  5. Комп’ютерна/магнітно-резонансна томографія (КТ/МРТ) голови з контрастуванням, якщо є неврологічні симптоми
  6. Люмбальна пункція
  7. КТ грудної клітки з контрастуванням (для пацієнтів із T–ALL), та/або базова позитронно-емісійна томографія (ПЕТ) для пацієнтів із утворенням середостіння
  8. Обстеження яєчок (УЗД яєчок і мошонки)

Встановлення діагнозу

  1. Оцінка відповідності діагностичним критеріям ГЛЛ
  2. Оцінка по класифікації ВООЗ
  3. Оцінка прогнозу (сприятливий ризик, несприятливий ризик)
  4. Морфологічна класифікація  FAB (French-American-British)

Консультації спеціалістів

  1. Консультація стоматолога
  2. Консультація інфекціоніста
  3. Консультація та направлення в трансплантаційний центр для кандидатів на трансплантацію стовбурових клітин
  4. Консультація кардіолога, визначення груп хворих з високим ризиком кардіотоксичності
  5. Консультація невропатолога

Призначення лікування

  1. Пристрій центрального венозного доступу на вибір
  2. Хіміотерапія (стероїдні гормони, цитостатики, таргетна терапія, імунотерапія)
  3. Променева терапія
  4. Супутня терапія
  5. Симптоматична терапія
  6. Визначення придатності до трансплантації
  1. Трансплантація стовбурових клітин
  2. Моніторинг ефективності терапії
  3. Оцінка мінімальної залишкової хвороби
  4. Підтримуюча терапія

Завершення консультації

  1. Проведіть узагальнення основних моментів анамнезу пацієнта та запитайте пацієнта, чи вважає він, що щось пропущено
  2. Оберіть дату наступної консультації (встановлення діагнозу,  призначення лікування) або проінформуйте пацієнта щодо подальшої тактики
  3. Подякуйте пацієнту за приділений час
  4. Утилізуйте ЗІЗ належним чином і вимийте руки

Ключові комунікативні навички

  • Активне слухання
  • Підбиття підсумків
  • Виділення вказівних знаків

Ключові мануальні навички

  • Проведення об’єктивного обстеження
  • Проведення процедури аспірації кісткового мозгу

Ключові аналітичні навички

  • Аналіз скарг, анамнестичних даних, даних, виявлених при об’єктивному дослідженні
  • Оцінка функціонального статусу пацієнта
  • Призначення лабораторних досліджень, інтерпретація отриманих даних
  • Призначення інструментальних методів досліджень, інтерпретація отриманих даних
  • Призначення терапії
  • Оцінка моніторингу ефективності терапії

Обстеження пацієнта при підозрі на гостру лімфобластну лейкемію проводиться, коли є клінічна картина або зміни в аналізах чи обстеженнях, які відповідають симптоматиці гострої лімфобластної лейкемії. Мета обстеження полягає в тому, щоб визначити, чи є у пацієнта ознаки гострої лімфобласної лейкемії.

Початок консультації

  1. Вимийте руки та одягніть ЗІЗ, якщо це необхідно
  2. Представтесь пацієнту, вказавши своє ім’я та роль
  3. Підтвердьте ім’я та дату народження пацієнта
  4. Поясніть, що включатиме обстеження, використовуючи зрозумілу для пацієнта мову
  5. Отримати згоду на проведення консультування
  6. Адекватно оголіть пацієнта для оцінки
  7. Запитайте пацієнта, чи є у нього біль, перш ніж продовжити клінічне обстеження

Підтвердьте ім’я та дату народження пацієнта, використовуючи наступні запитання:

Запитання
“Ваше прізвище, ім’я та по батькові?”
“Яка дата Вашого народження?”
“Коли Вас було госпіталізовано?”
“Назвіть, будь ласка, Вашу адресу?”
“Хто Ваш сімейний лікар?”

В ході консультування пацієнта необхідно ознайомити з переліком можливих ускладнень лікування, очікуваними ризиками та отримати Інформовану добровільну згоду пацієнта на проведення діагностики, лікування (форма № 003-6/о), погодити Інформовану добровільну згоду пацієнта на обробку персональних даних (Вкладний листок до облікової форми № 003/о).

Предмети та обладнання (для госпіталізованих пацієнтів)

  1. Шукайте предмети чи обладнання на/або навколо пацієнта, які можуть надати корисну інформацію про його історію хвороби та поточний клінічний стан
  2. Життєво важливі показники: таблиці, на яких записуються життєво важливі показники, дадуть інформацію про поточний клінічний стан пацієнта та те, як його фізіологічні параметри змінювалися з часом
  3. Рецепти: таблиці призначень або особисті рецепти можуть надати корисну інформацію про ліки, які пацієнт нещодавно приймав

Пацієнти з гострою лімфобластною  лейкемією потребують госпіталізації для проведення лікування.

З’ясування основної скарги

  1. Використовуйте відкриті запитання, щоб вивчити скарги пацієнта
  2. Деталізація основної скарги
  3. Проаналізуйте роздуми, побоювання та очікування пацієнта
  4. Резюмуйте скарги пацієнта

Використовуйте відкриті запитання, щоб вивчити скарги пацієнта

  • Як давно Ви відчули погіршення загального стану?
  • З чого все почалося?
  • З чим Ви пов’язуєте початок захворювання?

Можливі скарги пацієнта з підозрою на гостру лімфобластну лейкемію:

  • Загальна слабкість та швидка втомлюваність
  • Блідість шкірних покривів
  • Інфекції різного ступеню важкості
  • Гепатоспленомегалія
  • Лімфаденопатія
  • Можливі симптоми ураження центральної нервової системи
  • Геморагічні симптоми: носові, десневі кровотечі, екхімози на шкірі, менорагії, синці
  • Біль у кістках
  • Біль або дискомфорт в животі

Клінічні  ознаки, пов’язані з гострою мієлоїдною лейкемією, включають:

Симптоми ГЛЛ можуть різнитися в залежності від стадії захворювання та поширеності процесу. Ось деякі загальні симптоми, які можуть бути пов’язані з гострою лімфобластною лейкемією:

  1. Утомлюваність і слабкість: пацієнти з ГЛЛ можуть почуватися виснаженими навіть після невеликого фізичного навантаження.
  2. Болі у кістках та суглобах: лейкемія може спричиняти болі і дискомфорт у кістках та суглобах.
  3. Збільшення лімфатичних вузлів: ураження лімфоїдної системи може призводити до збільшення лімфатичних вузлів, особливо на шиї, пахвинах та пахвових ділянках.
  4. Збільшення селезінки та печінки: ГЛЛ може спричинити збільшення розмірів селезінки та печінки, що може викликати дискомфорт або болі в верхній частині живота.
  5. Часті інфекції: порушення роботи імунної системи при лейкемії збільшує ризик розвитку інфекцій, таких як грип, пневмонія, гострі респіраторні інфекції тощо.
  6. Кровотечі: ГЛЛ може спричиняти зниження кількості тромбоцитів і призводити до  кровотеч, які можуть бути вираженими навіть при незначних пошкодженнях.

Анемія: ГЛЛ може спричинити зниження кількості еритроцитів, що призводить до анемії. Симптоми анемії включають слабкість, запаморочення,  втомлюваність та блідість шкіри.

Деталізація основної скарги

Зберіть додаткову інформацію про скаргу пацієнта за допомогою абревіатури SOCRATES.

SOCRATES

Абревіаура SOCRATES є корисним інструментом для більш детального вивчення кожного з наявних у пацієнта симптомів. Абревіаура SOCRATES  найчастіше використовується для дослідження болю, але її можна застосувати до інших симптомів, хоча деякі елементи SOCRATES можуть не відповідати всім симптомам.

  • Локалізація: з’ясуйте де болить
  • Початок: з’ясуйте, коли вперше з’явився біль і чи виник він раптово чи поступово
  • Характер: попросіть у пацієнта описати, як відчувається біль.
  • Іррадіація: з’ясуйте, чи поширюється біль кудись ще
  • Супутні симптоми: уточніть, чи є інші супутні симптоми
  • Динаміка у часі: уточніть, як змінився біль з часом
  • Фактори, що погіршують або полегшують біль: з’ясуйте, чи є щось, що посилює або полегшує біль
  • Тяжкість: з’ясуйте, наскільки сильним є біль за шкалою від 0 до 10.
  • Проаналізуйте роздуми, побоювання та очікування пацієнта
  • Резюмуйте скарги пацієнта
SSite (Локалізація)Запитайте про локалізацію болю• “Де болить?”
• “Чи можете Ви вказати, де Ви відчуваєте біль?”
• “Ви можете показати мені, де болить?”
• “Які частини тіла задіяні?”
• “Яка частина тіла уражена?”
• “Де зосереджується біль?”
OOnset (Початок)Уточніть, як і коли виник біль• “Біль виник раптово чи поступово?”
• “Коли вперше виник біль?”
• “Коли з’явилися симптоми?”
• “Чи з’явився біль у стані спокою чи під час фізичного навантаження?”
• “Як довго тривав біль?”
• “Як і коли це почалося?”
• “Коли почався біль, раптовий чи поступовий?”
• “Що Ви тоді робили?”
• “Чи є щось особливе, що викликає біль?”
• “Коли з’являється біль?”
• “Чи знаєте Ви, які провокуючі причини є причиною нападів?”
• “При яких умовах напади стають гіршими?”
CCharacter (Характер)Запитайте про конкретні характеристики болю• “Як би Ви описали цей біль?”
• “Чи Ваш біль постійний чи він приходить і зникає?”
• “Який у Вас біль?”
• “Ви можете описати мені біль?”
• “Біль безперервна чи приходить і зникає?”
• “Який характер болю?”
• “Чи зараз біль сильніше?”
• “Чи Вас турбує безперервний біль?”
RRadiation (Іррадіація)Запитайте, чи не іррадіює біль кудись ще• “Чи поширюється біль деінде?”
• “Біль кудись розповсюджується/ іррадіює/ рухається
далі?”
• “Біль тільки в одному місці чи він перемістився кудись ще?”
• “Якщо біль переміщається в іншу частину
тіло, де це і чи постійно?”
• “Чи є біль постійним?”
• “У яку частину тіла раніше іррадіував біль?“
AAssociated symptoms (Супутні симптоми)Запитайте, чи є інші симптоми, пов’язані з болем• “Чи є якісь інші симптоми, які, здається, пов’язані з болем?”
• “Чи є у Вас якісь інші симптоми, крім болю?”
• “Чи відбувається ще щось, поки у Вас біль?”
• “Які ще симптоми присутні та пов’язані з болем?”
• “Чи є інші симптоми?”
TTime course (динаміка у часі)Уточніть, як біль змінився з часом• “Як біль змінився з часом?”
• “Як довго у Вас цей біль?”
• “Це відбувається в певний час доби, чи це постійно?”
• “Коли виникає/починається біль?”
EExacerbating or relieving factors (Фактори, що погіршують або полегшують біль)Запитайте, чи є щось, що посилює чи полегшує біль• “Чи посилює щось біль?”
• “Чи щось полегшує біль?”
• “Чи змінює щось біль?”
SSeverity (Тяжкість)Оцініть інтенсивність болю, попросивши пацієнта оцінити його за шкалою від 0 до 10• “Наскільки сильний біль за шкалою від 0 до 10, якщо 0 – відсутність болю, а 10 – найсильніший біль, який Ви коли-небудь відчували?”

• “Наскільки сильний біль за шкалою від 1 до 10?”
• “Чи можете Ви описати свій біль за шкалою від 1 до 10?”
• “Чи достатньо це неприємно, щоб (розбудити Вас)?”

Це дозволяє оцінити реакцію пацієнта на лікування (наприклад, біль спочатку був 8/10 і покращився до 3/10 за допомогою спрею гліцерилу тринітрату).

Будьте ввічливі, використовуйте для запитань «Чи можете Ви сказати мені…?» або «Чи можете Ви описати…?»

Наприкад:

  • “Ви можете сказати мені, де болить?“
  • “Ви можете сказати мені, який у Вас біль?»
  • “Ви можете сказати мені, де Вона працює?“
  • “Чи можете Ви сказати мені, що Вас турбує?”

Опис болю

  • Ниючий
  • Пекучий
  • Інтенсивний
  • Тупий
  • Нестерпний
  • Давлячий
  • Сильний
  • Стійкий
  • Стріляючий
  • Спастичний
  • Раптовий
  • Поступовий

Задайте пацієнту уточнюючі запитання:

  • Як давно ви відчули погіршення загального стану?
  • З чого все почалося?
  • З чим ви пов’язуєте початок захворювання?
  • Чи були у вас ознаки інфекційного захворювання на момент першого підйому температури тіла?
  • До яких цифр максимально підіймалась температура тіла?
  • Ви спостерігаєте підйом температури тіла щодня? Скільки разів?
  • Зазвичай температура тіла піднімається в першій, чи в другій половині дня?
  • Скільки разів на день ви змушені приймати жарознижувальний засіб?
  • Чи є у вас підвищена пітливість?
  • Чи є у вас втрата ваги останнім часом?
  • Як давно у вас з’явилися синці на тілі?
  • Чи були у вас кровотечі останнім часом, наприклад десневі або носові?
  • Чи є у вас задишка?
  • Як давно вона з’явилась?
  • З чим пов’язуєте появу задишки?
  • Як давно у вас з’явилася слабкість в ногах?
  • Чи є у вас біль?
  • Чи потребуєте знеболювальних засобів?
  • Чи можете Ви без обмежень виконувати звичну для вас роботу?
  • Чи можете Ви виконувати домашню роботу?
  • Чи потребуєте ви сторонньої допомоги для виконання повсякденних справ?
  • Після появи симптомів захворювання, коли вперше звернулись за медичною допомогою?

Проаналізуйте роздуми, побоювання та очікування пацієнта

Ключовим компонентом збору анамнезу є вивчення роздумів, занепокоєнь і очікувань пацієнта, щоб отримати уявлення про те, як пацієнт зараз сприймає свою ситуацію, що його хвилює та чого він очікує від консультації.

Вивчення роздумів, занепокоєнь та очікувань має бути плавним протягом консультації у відповідь на сигнали пацієнтів. Це допоможе переконатися, що Ваша консультація буде більш природною, орієнтованою на пацієнта і не надто шаблонною.

Використовувати структуру аналізів роздумів, побоювань та очікувань необхідно так, щоб це звучало природно у Вашій консультації.

РоздумиВивчіть уявлення пацієнта щодо поточної проблеми• “Як Ви думаєте, у чому проблема?”
• “Що Ви думаєте про те, що відбувається?”
• “Зрозуміло, що Ви багато думали про це, і було б корисно почути, що, на Вашу думку, може відбуватися”.
ЗанепокоєнняВивчіть поточні занепокоєння пацієнта• “Чи є щось, зокрема, що Вас турбує?”
• “Що Вас турбує більше за всього щодо цієї проблеми на даний момент?»
• “Що найгірше може бути, про що Ви думали?»
ОчікуванняЗапитайте, що пацієнт сподівається отримати від консультації• “Що Ви сподівалися, що я зможу зробити для вас сьогодні?”
• “Що в ідеалі має статися, щоб Ви відчули, що сьогоднішня консультація пройшла успішно?”
• “Який, на вашу думку, може бути найкращий план дій?”

Резюмуйте скарги пацієнта

Підсумуйте те, що пацієнт розповів Вам про свою скаргу. Це дозволяє Вам перевірити, як Ви розумієте анамнез пацієнта, і дає можливість пацієнту виправити будь-яку неточну інформацію.

Коли ви підведете підсумки, запитайте пацієнта, чи є ще щось, що Ви не помітили. Продовжуйте періодично підводити підсумки по мірі проходження решти консультації.

Комплексна оцінка

  1. Проведіть скринінг відповідних симптомів в інших органах та системах
  • Системне дослідження включає проведення короткого обстеження на наявність симптомів в інших системах організму, які можуть мати або не мають відношення до основної скарги. Системне дослідження може також виявити симптоми, про які пацієнт забув згадати у своїй скарзі.
  • Рішення про те, про які симптоми запитати, залежить від поданої скарги та рівня Вашого досвіду.
  • Деякі приклади симптомів, які Ви можете відстежувати по кожній системі включають:
СистемаСимптоми
Системні проявилихоманка, зміна ваги, втома, пітливість, загальна слабкість
Респіраторназадишка, кашель, мокротиння, хрипи, кровохаркання, плевритний біль у грудях
Гастроінтестинальнадиспепсія, нудота, блювота, дисфагія, біль у животі
Сечостатеваолігурія, поліурія, болі при сечовипусканні
Неврологічназміни зору, рухові або сенсорні порушення, головний біль
Опорно-руховабіль у грудній клітині, біль в кістках, травма
Шкірависипання, виразки, крововиливи, петехії, синці, геморагії, новоутворення

Анамнез життя

  1. Проведіть скринінг станів, які можуть бути пов’язані з основною скаргою
  2. З’ясуйте  наявність будь-яких захворювань, які раніше були діагностовані у пацієнта, лікування цих станів та будь-які ускладнення, які вони могли мати
  3. Оцініть наявність рецидивуючих інфекцій в анамнезі
  4. З’ясуйте  наявність в анамнезі кровотеч або синців
  5. Уточніть наявність попередніх хірургічних операцій
  6. Уточніть наявність у пацієнта алергії, і якщо так, уточніть, яка реакція у нього була на речовину чи інші фактори
  7. Hаявні хвороби або імуносупресія: вірусні: HIV, HTLV, EBV, аутоімунні хвороби, вродженні імунні хвороби, Відомі ко-фактори (наприклад, Helicobacter infection)
  8. Медикаментозний анамнез
  9. Анамнез гемотрансфузій
  10. Сімейний анамнез
  11. Соціальний анамнез

Обов’язково потрібно знати попередню історію хвороби пацієнта, коли вперше з’явились симптоми захворювання, що, на думку пацієнта зумовило погіршення його стану, наскільки швидко погіршувався стан пацієнта. Також потрібно оцінити попередні аналізи та обстеження, які є в амбулаторній карті пацієнта, виявити, чи були раніше зміни в аналізах крові, коли з’явились зміни в аналізах чи обстеженнях, коли вперше пацієнт звернувся до сімейного лікаря, якими спеціалістами був оглянутий, оцінити всі наявні обстеження.

Медикаментозний анамнез. Деякі ліки можуть викликати зміни в аналізах крові, наприклад лейкоцитоз.

Соціальний анамнез: важливо знати умови життя, вплив хімічних речовин, вживання алкоголю, тютюну, рекреаційних наркотиків, домашніх тварин,  нещодавні подорожі.

Запитайте пацієнта про перелік лікарських засобів, які застосовує пацієнт та з яких причин, а також безрецептурних лікарських засобів, вітамінів, трав, харчових добавок!

Сімейний анамнез: важливо знати, чи є в родині випадки раку, зокрема захворювання крові.

Об’єктивний огляд

  1. Оцінка стану свідомості пацієнта
  2. Оцінка життєво важливих показників
  3. Оцінка кольору шкіри та слизових оболонок
  4. Огляд ротової порожнини
  5. Оцінка геморагічного синдрому
  6. Огляд та пальпація основних груп лімфатичних вузлів
  7. Температура тіла
  8. Маса тіла
  9. Аускультація легень, серця
  10. Огляд передньої черевної стінки та органів живота (пальпація печінки та селезінки)
  11. Оцінка наявності додаткових утворень м’яких тканин та/або кісток
  12. Огляд калитки

Огляд систем: має включати системний огляд усіх систем органів, включаючи конституційні системи (лихоманка, озноб, нічна пітливість, зміни ваги, втома).

  1. Життєво важливі показники: температура, артеріальний тиск, частота серцевих скорочень, частота дихання, насичення киснем — усе це має значення, щоб допомогти визначити, чи гемодинамічно стабільний пацієнт.
  2. Фізикальний огляд, спрямований на виявлення змін на шкірі, геморагій, екстрамедулярних вогнищ ураження, деформації живота.
  3.  Обстеження з голови до ніг має бути проведено, включаючи огляд голови, вух, носа, горла та щитовидної залози. Аускультація легенів, серця, пальпація селезінки  (спленомегалію) та печінки (гепатомегалію). Необхідно провести ретельний огляд шкіри, при необхідності пальпуючи її, щоб виявити новоутворення, висипання, ураження, вузлики.
  4. Оцінка лімфаденопатії. При пальпації лімфаденопатії необхідно пам’ятати про локалізацію, розмір, форму, консистенцію і болючість, мобільність та зміни шкіри.

Огляньте пацієнта стоячи в кінці ліжка в стані спокою, шукаючи клінічні ознаки, що вказують на основну патологію:

  • Блідість шкіри та слизових
  • Гіпертрофія ясен
  • Геморагічні прояви на шкірі та слизових
  • Гепатоспленомегалія
  • Підвищення теиператури тіла
  • Ураження екстрамедулярних тканин, таких як лімфатичні вузли, шкіра та м’які тканини.

Клінічні ознаки, що можуть бути виявлені під час об’єктивного огляду:

  • Ускладнення та наслідки лейкемії. Пацієнта слід обстежити на наявність ускладнень та наслідків анемії (наприклад, задишки, слабкості), нейтропенії (наприклад, інфекції) та тромбоцитопенії (наприклад, кровотечі, синці).
  • Супутні захворювання – слід оцінити клінічні прояви супутніх захворювань, включаючи захворювання серця, легеневі процеси та ниркову недостатність, оскільки вони можуть вплинути на вибір індукційної терапії.
  • Неврологічна оцінка. Пацієнти з головними болями, змінами зору, слабкістю або іншими неврологічними симптомами або ознаками (наприклад, краніальні нейропатії, моторні або сенсорні зміни, атаксія) повинні пройти візуалізацію та люмбальну пункцію (ЛП), щоб визначити, чи ураження центральної нервової системи (ЦНС) пов’язані з лейкемією. 

Лихоманка.  Якщо у пацієнта є лихоманка, це майже завжди пов’язано з інфекцією. Таким чином, лихоманка завжди повинна спонукати до ретельного обстеження потенційних інфекційних ділянок і ініціювати негайне емпіричне введення антибіотиків широкого спектру дії, якщо у пацієнта присутня нейтропенія (<1000 нейтрофілів/мікрол). Менш зрозуміло, чи виникає функціональна нейтропенія при гострій лімфобластній лейкемії, але морфологічна ідентифікація гіпогранулярних або диспластичних нейтрофілів у мазку периферичної крові свідчить про такий дефіцит і може підтримувати використання емпіричної антибіотикотерапії за відсутності значної нейтропенії. 

Шкіра.  Огляд шкіри може виявити блідість,  петехії або екхімози, інфільтративні ураження, що вказують на лейкемію (лейкеміди шкіри ). Ураження часто вузлуваті та мають фіолетово/сіро-блакитний колір. Шкірні вогнища інфекції можуть бути первинними або метастатичними. 

Очі.  Ретельний огляд очного дна може виявити крововиливи та/або білуваті бляшки у більшості пацієнтів. Кон’юнктива може бути блідою, залежно від ступеня анемії, хоча чутливість і клінічне значення цієї ознаки сильно варіює.

Центральна нервова система.  Частота ураження центральної нервової системи (ЦНС) на момент встановлення діагнозу гострої лімфобластної лейкемії невідома, оскільки рутинне обстеження пацієнтів без ознак або симптомів не рекомендується. Пацієнти з ураженням ЦНС можуть бути безсимптомними або скаржитися на головний біль, параліч черепних нервів або зміни зору. 

Ротоглотка.  Ретельний огляд ротоглотки та зубів може виявити кандидоз ротової порожнини або герпетичні ураження. Стоматологічний огляд повинен бути включений в оцінку перед лікуванням, щоб можна було провести ефективну стоматологічну профілактику (наприклад, видалення зубів), якщо дозволяють час і аналіз крові, до початку хіміотерапії.

Органомегалія. Наявність лімфаденопатії, спленомегалії та/або гепатомегалії при фізикальному обстеженні зустрічається приблизно у 20% пацієнтів.

Суглоби.  Приблизно у 4 % пацієнтів із ГМЛ може спостерігатися симетричний або мігруючий поліартрит/артралгія, а також біль і чутливість кісток. Однак у пацієнта з ГЛЛ можуть бути численні причини захворювання суглобів, особливо коли залучено один або кілька суглобів. Це може включати подагру, псевдоподагру, інфекцію та/або пряму синовіальну інфільтрацію лейкозними клітинами. 

При ГЛЛ може спостерігатись набряклість в ділянці яєчок. Потрібо повне фізикальне обстеження пахової ділянки та геніталій, включаючи статевий член, мошонку та яєчка. Лікар пальпує ці ділянки для виявлення ущільнень, набряків, зменшення розмірів та ін. ознак , які можуть вказувати на ГЛЛ,Пацієнти, у яких є яєчка повинні бути оглянуті для виключення ознак ГЛЛ в цій ділянці.

Оцінка по шкалам оцінки функціонального статусу

  1. Визначення функціонального статуса пацієнта за системою ECOG
  2. Оцінка функціонального статуса пацієнта по Карновському
  3. Оцінка функціонального статуса пацієнта по Чарлсону

Визначення функціонального статуса пацієнта за системою ECOG

На основі даних анамнезу та огляду проводиться оцінка функціонального статусу пацієнта. Функціональний статус – це здатність пацієнта виконувати повсякденну діяльність. Залежно від функціонального статусу визначають можливі варіанти лікування.

Для оцінки зазвичай використовують систему оцінки функціонального статусу Східної об’єднаної онкологічної групи (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG). Це п’ятибальна шкала оцінки.

  • Оцінка 0 означає, що активність пацієнта повністю збережена.
  • Оцінка 1 означає, що пацієнт може виконувати будь-які дії самообслуговування, але не можете виконувати важку фізичну роботу.
  • Оцінка 2 означає, що пацієнт може виконувати будь-які дії самообслуговування і проводити більшу частину активного часу на ногах, але не може виконувати будь-яку роботу.
  • Оцінка 3 означає, що пацієнт не можете виконувати дії самообслуговування і будь-яку роботу і більшу частину активного часу проводить в ліжку.
  • Оцінка 4 означає повну втрату працездатності.

Шкала функціонального стану Карновського широко застосовується для різних цілей, включаючи реакцію на хіміотерапію при раку та оцінку хронічних захворювань. За цією шкалою можуть оцінюватися пацієнти з прогресуючим раком або іншими хронічними захворюваннями, а також при прогресуючій слабкості у людей похилого віку.

Шкала функціонального стану Карновського кількісно визначає функціональні здібності пацієнта та вплив лікування, такого як хіміотерапія, на його основні функціональні можливості. Іноді вона також використовується для прогностичних цілей і для визначення лікування.

Оцінка за шкалою сильно корелює з часом виживання та потребою у догляді вдома. Це також може допомогти передбачити здатність до прогресування при інвазивному та інтенсивному лікуванні.

Опис пацієнтаБали*Інтерпретація
Нормальний стан без скарг; немає симптомів хвороби100Зберігається здатність вести звичайну діяльність та працювати; не потребує особливого догляду.
Зберігається здатність вести нормальну діяльність; незначні ознаки чи симптоми захворювання90Зберігається здатність вести звичайну діяльність та працювати; не потребує особливого догляду.
Нормальна діяльність із зусиллями; деякі ознаки чи симптоми захворювання80Зберігається здатність вести звичайну діяльність та працювати; не потребує особливого догляду.
Дбає про себе; не в змозі вести нормальну діяльність або виконувати активну роботу70Не в змозі працювати; зберігається здатність жити вдома та піклуватися про більшість особистих потреб; потрібна різна допомога.
Періодично потребує допомоги, але здатний задовольнити більшість своїх особистих потреб60Не в змозі працювати; зберігається здатність жити вдома та піклуватися про більшість особистих потреб; потрібна різна допомога.
Потрібна значна допомога та часта медична допомога50Не в змозі працювати; зберігається здатність жити вдома та піклуватися про більшість особистих потреб; потрібна різна допомога.
Інвалідизація; вимагає особливого догляду та допомоги40Не в змозі подбати про себе; потребує еквівалента стаціонарного чи лікарняного лікування; хвороба може швидко прогресувати.
Важка інвалідність; показана госпіталізація, хоча смерть не є неминучою30Не в змозі подбати про себе; потребує еквівалента стаціонарного чи лікарняного лікування; хвороба може швидко прогресувати.
Дуже хворий; необхідна госпіталізація; необхідне активне підтримуюче лікування20Не в змозі подбати про себе; потребує еквівалента стаціонарного чи лікарняного лікування; хвороба може швидко прогресувати.
Вмираючий; фатальні процеси, що швидко прогресують10Не в змозі подбати про себе; потребує еквівалента стаціонарного чи лікарняного лікування; хвороба може швидко прогресувати.
Мертвий0Мертвий.

* % виживання корелює з наданими балами

Чим нижча оцінка за шкалою Карновського, тим гірший прогноз, що може бути пов’язане з:

  • непереносимістю терапії
  • зниженням показників виживання
Оцінка функціонального стану за шкалою ECOGШкала функціонального стану Карновського
0 – Повністю активний, здатний виконувати всі функції як і до захворювання без обмежень100 – Нормально без скарг; немає симптомів захворювання
 90 – Здатний вести звичайну діяльність; незначні ознаки чи симптоми захворювання
1 – Обмежений у фізичній активності, але амбулаторний і здатний виконувати легку або сидячу роботу, наприклад, легку роботу по дому, роботу в офісі80 – Нормальна діяльність із зусиллям; деякі ознаки чи симптоми захворювання
 70 – Дбає про себе; не в змозі вести нормальну діяльність або виконувати активну роботу
2 – Амбулаторний і здатний до самообслуговування, але не здатний виконувати будь-яку роботу; більше 50% часу неспання60 – Періодично потребує допомоги, але здатний задовольнити більшість своїх особистих потреб
 50 – Потрібна значна допомога та часта медична допомога
 3 – здатний лише до обмеженого догляду за собою; прикутий до ліжка або стільця більше 50% часу неспання40 – Інвалідизація; вимагає особливого догляду та допомоги
30 – Важка інвалідність; показана госпіталізація, хоча смерть не є неминучою
 4 – повністю інвалідизований; не може займатися самообслуговуванням; повністю прикутий до ліжка або стільця20 – Дуже хворий; необхідна госпіталізація; необхідне активне підтримуюче лікування
10 – Вмираючий; фатальні процеси, що швидко прогресують
0 – Мертвий

Шкала Карновського та інші шкали ефективності повинні використовуватися для цілісної оцінки онкологічних хворих, хоча її точність як прогностичного інструменту в окремих випадках ще недостатньо доведена.

Шкала Карновського корисна для клініцистів у повсякденній клінічній практиці, і цю шкалу функціонального стану слід використовувати для покращення розуміння потреб та здібностей пацієнта, а також потенційно для прогнозування.

Індекс коморбідності Чарлсона прогнозує 10-річну виживаність у пацієнтів із кількома супутніми захворюваннями.

ПоказникБали
Вік 
<50 років0
50–59 років+1
60–69 років+2
70–79 років+3
≥80 років+4
Інфаркт міокарда
Анамнез встановленого або ймовірного ІМ (зміни ЕКГ та/або зміни ферментів)		+1
Хронічна серцева недостатність
Нічна задишка при фізичному навантаженні або пароксизмальна задишка у відповідь на дигіталіс, діуретики або засоби, що знижують постнавантаження		+1
Захворювання периферичних судин
Переміжна кульгавість або перенесене шунтування з приводу хронічної артеріальної недостатності, гангрена в анамнезі або гостра артеріальна недостатність, нелікована грудна або черевна аневризма (≥6 см)		+1
Інсульт або транзиторна ішемічна атака
Анамнез порушення мозкового кровообігу з незначними або відсутніми резидуальними та транзиторними ішемічними атаками		+1
Деменція
Хронічний когнітивний дефіцит		+1
Хронічна обструктивна хвороба легень+1
Захворювання сполучної тканини+1
Виразкова хвороба
Будь-яке лікування виразкової хвороби або виразкова кровотеча в анамнезі		+1
Хвороба печінки
Тяжка = цироз та портальна гіпертензія з варикозною кровотечею в анамнезі, середня = цироз та портальна гіпертензія, але без варикозної кровотечі в анамнезі, легка = хронічний гепатит (або цироз печінки без портальної гіпертензії)		Немає 0 Незначна +1 Від помірної до тяжкої +3
  
Цукровий діабетБез лікування контролюється дієтою 0
 Нескладний +1
 Пошкодження органів-мішеней +2
Геміплегія+2
Хронічна хвороба нирок від помірного до тяжкого ступеня
Тяжка = на діалізі, стан після трансплантації нирки, уремія, середня = креатинін >3 мг/дл (0,27 ммоль/л)		+2
Солідна пухлинаНемає 0
 Локалізована +2
 Метастатична + 6
Лейкемія+2
Лімфома+2
СНІД+6

Для проведення оцінки проводиться підсумовування обраних балів:

ПоказникВизначенняБали
Інфаркт міокардаАнамнез певного або ймовірного ІМ (зміни ЕКГ та/або зміни ферментів)1
Хронічна серцева недостатністьНічна задишка при фізичному навантаженні або пароксизмальна задишка у відповідь на дигіталіс, діуретики або засоби, що знижують постнавантаження1
Захворювання периферичних судинПереміжна кульгавість або перенесене шунтування з приводу хронічної артеріальної недостатності, гангрена в анамнезі або гостра артеріальна недостатність, нелікована грудна або черевна аневризму (≥6 см)1
Інсульт або транзиторна ішемічна атакаІнсульт в анамнезі з незначними або відсутніми резидуальними та транзиторними ішемічними атаками1
ДеменціяХронічний когнітивний дефіцит1
Хронічна обструктивна хвороба легень–1
Захворювання сполучної тканини–1
Виразкова хворобаБудь-яке лікування виразкової хвороби або виразкова кровотеча в анамнезі1
Легка форма захворювання печінкиЛегка форма = хронічний гепатит (або цироз печінки без портальної гіпертензії)1
Неускладнений діабет–1
Геміплегія–2
Середньоважка та важка хронічна хвороба нирокТяжка = на діалізі, стан після трансплантації нирки, уремія, середня = креатинін >3 мг/дл (0,27 ммоль/л)2
Цукровий діабет із ураженням органів-мішеней–2
Локалізована солідна пухлина–2
Лейкемія–2
Лімфома–2
Помірне або тяжке захворювання печінкиТяжка = цироз печінки та портальна гіпертензія з кровотечею з варикозно розширених вен в анамнезі, середня = цироз печінки та портальна гіпертензія, але без кровотечі з варикозно розширених вен в анамнезі3
Метастатична солідна пухлина–6
СНІД*–6

Плюс 1 бал за кожне десятиліття у віці 50 років і більше, максимум 4 бали.

Примітка: фактори, що впливають на захворювання печінки та діабет, є взаємовиключними (наприклад, не нараховуйте бали як за «легке захворювання печінки», так і за «помірне або тяжке захворювання печінки»).

*Ці дані взяті з початкового дослідження Чарлсона, проведеного в 1987 році, до того, як ефективна антиретровірусна терапія стала широкодоступною. На даний час  невідомо про будь-яку повторну оцінку CCI з використанням нових даних.

10-річна виживаність = 0.983^(e CCI × 0.9), де CCI = індекс коморбідності Чарлсона.

Оцінка загального стану онкологічного хворого за шкалою ECOG
Шкала функціонального стану Карновського, онлайн калькулятор
Індекс коморбідності Чарлсона (Charlson Comorbidity Index, CCI) Онлайн калькулятор

Призначення лабораторного дообстеження

  1. Загальний аналіз крові із визначенням рівня лейкоцитів+лейкоцитарна формула, тромбоцитів, еритроцитів, гемоглобіну, ШОЕ.
  2. Біохімічний аналіз крові (лактатдегідрогеназа, загальний білок, альбумін, креатинін, сечовина, аланінамінотрасфераза, аспартатамінотрансфераза, білірубін+ фракції, глюкоза, лужна фосфатаза, сечова кислота, натрій, кальцій, калій, фосфор).
  3. Коагулограма (Д-димер, Протромбіновий час (ПЧ), активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ), фібриноген)
  4. Аналізи інфекційних захворювань
    • Аналіз на гепатит В
    • ( HBs–антиген), при позитивних результатах – кількісна ПЛР
    • Аналіз на гепатит С (анти –HCV антитіла), за потреби, при позитивних результатах – кількісна ПЛР
    • Аналіз на ВІЛ
    • Аналіз на сифіліс за потреби
    • Антитіла до цитомегаловірусу
  5. Тест на вагітність, якщо планується проведення хіміотерапії
  6. Загальний аналіз сечі.
  7. Біопсія кісткового мозку (КМ) та аналіз аспірату, включаючи імунофенотипування за допомогою проточної цитометрії
  8.  Аналіз на хромосомні структурні варіації:
  9. цитогенетичне дослідження (каріотипування)
  10. флуоресцентна гібридизація in situ (FISH)
  11. Типування людського лейкоцитарного антигену (HLA) для кандидатів на трансплантацію стовбурових клітин

Важливо попередити пацієнта про необхідність частого моніторингу лабораторних показників:
“Будьте готові до того, що Вам доведеться здавати дуже багато аналізів крові. Можливо в процесі лікування та наступного відновлення Вам доведеться здавати аналізи кожні 6-48 годин”.

ГЛЛ можна запідозрити на фоні цитопенії нез’ясованої етіології.

B-клітинний ALL/LBL зазвичай підозрюють у дитини або дорослого з циркулюючими лімфобластами та/або безболісною лімфаденопатією.

Периферична кров.

У мазку крові виявляються лімфобласти, які можуть варіюватися від дрібних клітин з невеликою цитоплазмою, конденсованим ядерним хроматином і нечіткими ядерцями до більших клітин з помірною кількістю цитоплазми, розсіяним хроматином і кількома ядерцями. 

Можуть бути присутні кілька азурофільних цитоплазматичних гранул, але палички Ауера відсутні.

Лімфобласти в мазку периферичної крові

Лімфобласти в мазку кісткового мозку

Оцінка повинна включати загальний аналіз крові з диференціальним дослідженням, дослідження периферичного мазка, імунофенотип периферичної крові або кісткового мозку та дослідження кісткового мозку; у деяких випадках оцінка може включати ексцизійну або пункційну біопсію лімфатичного вузла.

Підрахунок бластів – аспірація кісткового мозку та біопсія (зазвичай одностороння) є ключовим компонентом діагностики ГЛЛ. Кістковий мозок зазвичай гіперцелюлярний через часткову або майже повну заміну нормальних клітинних компонентів кісткового мозку незрілими або недиференційованими клітинами, хоча ГЛЛ іноді може проявлятися гіпоцелюлярним кістковим мозком.

Біопсія кісткового мозку дає загальне уявлення про ступінь ураження та специфічні гістологічні особливості, пов’язані з процесом (наприклад, фіброз, некроз). Аспірат забезпечує матеріал для диференціального підрахунку 500 клітин для визначення відсотка бластів у кістковому мозку; він також забезпечує детальну цитологічну оцінку бластів та інших клітин, які можуть бути залишковими нормальними гемопоетичними елементами або аномальними клітинами, що дозрівають із бластів. Диференційний підрахунок морфологічної оцінки аспірату є критичним. Проточна цитометрія не є надійною для оцінки відсотка бласту, оскільки на нього можуть впливати гемодилюція, підготовка зразка (наприклад, техніка лізису еритроцитів, центрифугування в градієнті щільності) і критерії гейтингу для різних популяцій клітин.

Цей матеріал також слід проаналізувати за допомогою цитогенетичних і молекулярних методів, щоб уможливити класифікацію відповідно до класифікації Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ)

Діагностика B-клітинної ALL/LBL вимагає виявлення лімфобластів із характерним імунофенотипом у периферичній крові, кістковому мозку чи інших залучених тканинах; хоча немає консенсусу щодо мінімальної частки лімфобластів у кістковому мозку, слід уникати діагностики B-клітинної ALL/LBL, якщо лімфобластів менше 20 відсотків .

Проточна цитометрія/імуногістохімія  –  імунофенотип, визначений проточною цитометрією та/або імуногістохімією з циркулюючих лімфобластів, зразка кісткового мозку або матеріалу лімфатичних вузлів, необхідний для діагностики B-клітинної ALL/LBL. Важливою характеристикою В-клітинної ALL/LBL є експресія В-клітинних антигенів за відсутності Т-клітинних антигенів; в деяких випадках може виявлятися мієлоїдний антиген:

  • В-клітинні антигени – лімфобласти В-клітинного ALL/LBL майже завжди позитивні на В-клітинні маркери CD19, цитоплазматичний CD79a та цитоплазматичний CD22; жоден із цих маркерів сам по собі не є специфічним для діагнозу, але їх позитивність у комбінації або при високій інтенсивності рішуче підтверджує діагноз. У більшості випадків лімфобласти також позитивні на CD10, CD24, PAX5 і TdT (термінальна дезокситрансфераза); Експресія CD20 і CD34 варіабельна, а CD45 може бути відсутнім або тьмяним. Експресія CD20 присутня приблизно в 40-50 відсотках ВСІХ випадків В-клітин .    
  • Т-клітинні антигени – Т-клітинні антигени (наприклад, CD3) негативні.
  • Мієлоїдні антигени – мієлоїдні антигени, такі як CD13 і CD33, можуть експресуватися, що не виключає діагноз В-клітинної ALL/LBL; однак експресія мієлопероксидази (MPO) вважається визначальною для мієлоїдної лінії та виключає діагноз. Експресія CD13 та/або CD33 пов’язана з певними категоріями В-клітин ALL/LBL (наприклад, ETV6::CBFA2 , KMT2A , BCR::ABL1 ), як описано нижче. 

Цитохімія  

Характерні цитохімічні знахідки в B-клітинних ALL/LBL:

  1. Періодична кислота Шиффа (PAS) – у лімфобластах можуть виявляти грубі (“кремасті”) гранули через присутність глікогену
  2. Неспецифічна естераза (NSE) – мультифокальна точкова картина або картина фарбування ділянки Гольджі, як правило, набагато слабша, ніж при гострому мієлоїдному лейкозі з диференціюванням моноцитів.
  3. Судан чорний B – змінна позитивність
  4. Мієлопероксидаза (MPO) – без фарбування

Цитогенетичний/молекулярний аналіз  –  звичайне хромосомне смугування з або без флуоресцентної гібридизації in situ (FISH) і молекулярний аналіз (на перегрупування генів і моделі експресії генів) слід проводити на циркулюючих лімфобластах, зразках кісткового мозку та/або лімфатичних вузлах матеріал для класифікації B-клітинного ALL/LBL. Флуоресцентна гібридизація in situ (FISH) для t(12;21) може бути важливою, оскільки цю перебудову важко розпізнати за допомогою каріотипування. З огляду на те, що наявність злитих генів KMT2A і BCR::ABL1 може визначати прогноз і рішення щодо лікування, для цих аномалій слід провести тест FISH. 

Слід також провести тестування для виявлення BCR::ABL1 -подібного ALL, в ідеалі шляхом профілювання експресії генів. Альтернативні підходи (наприклад, скринінг масивів низької щільності [LDA], проточна цитометрія для виявлення надмірної експресії CRLF2 або виявлення злитих генів, асоційованих з BCR::ABL1 -подібним ALL за допомогою цитогенетики/FISH або секвенування РНК) також можна використовувати для виявлення багатьох випадків BCR::ABL1 -як ALL. 

Майже всі випадки В-клітинної ГЛЛ мають перебудову важкого ланцюга імуноглобуліну (IGH), але до 70 % випадків також мають перебудову генів гамма- або бета-ланцюга рецептора Т-клітин (TCR).

Перед початком терапії необхідно провести цитогенетичне та молекулярне тестування, щоб відрізнити Ph+ ALL від інших станів і підтвердити виявлення BCR-ABL1, щоб встановити базову лінію для моніторингу вимірюваної залишкової хвороби (MRD).

  • Дослідження кісткового мозку, включаючи гістологічну оцінку досвідченим гематопатологом, цитогенетику, імунофенотип і молекулярний аналіз на BCR-ABL1 слід було провести під час встановлення діагнозу, щоб виключити ALL з негативним філадельфійським хромосомою, хронічний мієлоїдний лейкоз (ХМЛ) у фазі лімфоїдного бласту , та інші стани в диференціальній діагностиці. 
  • Необхідно провести кількісну ПЛР у реальному часі (RQ-PCR) для транскрипту BCR-ABL1 , щоб встановити базове значення для моніторингу MRD.
  • Аналіз мутацій BCR-ABL1 зазвичай не проводиться на початку індукційної терапії.

Список деяких генних або хромосомних змін, що зустрічаються при ОЛЛ

В-ОЛЛ

Т-ГЛЛt(1:14)(р32:q11) – транслокація, що призводить до аномалії TAL 1  
Т-ГЛЛt(10:14)(q24:q11) транслокація, що призводить до аномалії НОХ11 (TLX1)  
Т-ГЛЛt(5:14)(q35:q32) транслокація, що призводить до аномалії НОХ11L2
В-ГЛЛГіпердиплоїдія (лейкозні клітини, що містять понад 50 хромосом)    
В-ГЛЛГіподиплоїдія (лейкозні клітини, що містять менше 44 хромосом)  
В-ГЛЛt(9:22) (q34:q11) – транслокація, що призводить до утворення BCR-ABL1  
В-ГЛЛ(t12:21) (p13:q22) – транслокація, що призводить до утворення ETV6-RUNX1  
В-ГЛЛt(v11:q23) – транслокація, що веде до перебудови КМТ2А  
В-ГЛЛt(1:19) (q23; p13) – транслокація, що призводить до утворення ТСF3-РВХ1  
В-ГЛЛ(t5:14)(q31:q32) – транслокація, що веде до освіти IL3-IGH  
В-ГЛЛ(t8:14), (t2:8), (t8:22) – транслокації, що призводять до аномалій с-МУС  
В-ГЛЛ(t11;14)(q11) – транслокація, що призводить до аномалій TCRa та TCRb  
В-ГЛЛТранслокація (Ikaros, що призводить до аномалій IKZ F1  
В-ГЛЛВ-лімфобластний лейкоз/лімфома з транслокаціями, що зачіпають тирозинкінази або цитокінові рецептори (також відомий як BCR-ABL1-подібний ОЛЛ або Рh-подібний ОЛЛ)  
В-ГЛЛВ-лімфобластний лейкоз/лімфома з внутрішньохромосомною ампліфікацією (надлишковим числом копій) фрагмента хромосоми 21 (iАМР21)  

Поширені хромосомні та молекулярні аномалії в ГЛЛ

Цитогенетичне дослідженняГениЧастота в дорослих %Частота в дітей %
Гіпердиплоїдія(>50 хромосом)–721
Гіподиплоїдія( <44 хромосоми)–25 
t(9;22)(q34;q11): Філадельфійська хромосома (Ph)BCR-ABL1252-4
t(12;21)(p13;q22ETV6-RUNX1 (TEL-AML1)222
t(v;11q23) [наприклад, t(4;11) та інші], t(11;19)Перебудова KMT2A108
t(1;19)(q23;p13TCF3-PBX1 (E2A-PBX1)36
t(5;14)(q31;q32)IL3-IGH11
t(8;14), t(2;8), t(8;22)c-MYC42
t(1;14)(p32;q11TAL-1 a127
t(10;14)(q24;q11)HOX11 (TLX1)a81
t(5;14)(q35;q32HOX11L2a13
t(11;14)(q11) [наприклад, (p13;q11), (p15;q11)]TCRα and TCRδ20-2510-20
BCR–ABL1–подібний/Ph–подібнийрізні  10-3015
B-ALL with iAMP21RUNX1–2
IkarosІKZF125-3512-17

Типування людського лейкоцитарного антигену (HLA)

Для пацієнтів, які є потенційними кандидатами на трансплантацію гемопоетичних клітин, слід розглянути типування людського лейкоцитарного антигену (HLA). Типування також слід розглянути для ідентифікації HLA-сумісних трансфузій тромбоцитів у пацієнтів, які стають резистентними до трансфузій тромбоцитів. 

Повідомте пацієнту, що результатів досліджень буде необхідно зачекати:

“Вам доведеться почекати результатів цього дослідження. Для цього можуть знадобиться дні, або навіть тижні”.

Пояснення процедури біопсії кісткового мозку

  1. Перевірте розуміння пацієнтом причини біопсії кісткового мозку
  2. Перевірте розуміння пацієнтом процедури
  3. Проінформуйте про проведення процедури
  4. Розкажіть про ризики та ускладнення
  5. Проведіть роботу з пом’якшення страхів
  6. Запропонуйте додаткове джерело інформації
  • Перевірте розуміння пацієнтом причини проведення процедури

«Чи розумієте Ви причину проведення Вам цієї процедури?»
«Чи розумієте Ви важливість проведення Вам цієї процедури?»

  • Перевірте розуміння пацієнтом процедури

«Чи зрозуміла Вам процедура?»

  • Проінформуйте про етапи проведення процедури
  • Розкажіть про ризики та ускладнення
  • Проведіть роботу з пом’якшенням страхів

«Стернальна пункція виконується голкою Касирського. Вона являє собою інструмент, який має безпосередньо саму голку, обмежувальний елемент. Пацієнт лягає на спину, поміщаючи руки вздовж тіла. Проводиться обробка місця майбутньої пункції грудини спиртом і йодом. Вводиться анестетик для зменшення хворобливості під час проколу. Через кілька хвилин чутливість
зменшується і лікар приступає до пункції грудини. Прокол проводиться в область грудини на рівні 3-4 ребра, швидкими вкручувати рухами. Доказом того, що голка знаходиться всередині каналу з
кістковим мозком, служить відчуття «провалу» голки. Після цього лікар приєднує шприц до голки Кассирского і проводить аспірацію кісткового мозку. Кістковий мозок поміщається в пробірку і
відправляється в лабораторію. Місце пункції грудини закривають стерильною серветкою і фіксують пластиром. Також необхідно прикласти холод до місця забору кісткового мозку на 15 хвилин».

«Ця процедура є рутинною для нашої клініки»
«Ця процедура постійно виконується в нашому відділенні»

  • Запропонуйте додаткове джерело інформації

«Ви можете прочитати цю інформацію ось в цьому буклеті»

Біопсія та аспірація кісткового мозку

Призначення пацієнту додаткових інструментальних методів дослідження

  1. Рентгенографія грудної клітини
  2. УЗД органів черевної порожнини ініціальне
  3. ПЕТ/КТ, якщо є клінічна підозра на екстрамедулярне захворювання
  4. Оцінка функцію міокарда (ЕКГ, ехокардіографія або сканування MUGA) ініціальна + в динаміці у пацієнтів з серцевими захворюваннями в анамнезі або з симптомами.
  5. Комп’ютерна/магнітно-резонансна томографія (КТ/МРТ) голови з контрастуванням, якщо є неврологічні симптоми
  6. Люмбальна пункція
  7. КТ грудної клітки з контрастуванням (для пацієнтів із T–ALL), та/або базова позитронно-емісійна томографія (ПЕТ) для пацієнтів із утворенням середостіння
  8. Обстеження яєчок (УЗД яєчок і мошонки)

Поясніть пацієнту необхідність проведення того або іншого методу дослідження:

“За допомогою методів променевої діагностики можна отримати зображення органів та структур усередині вашого тіла. Ці дослідження можуть використовуватися для виявлення областей, порушених лейкозом, а також вогнищ інфекцій або ділянок крововиливів, адже вони теж можуть вплинути на перебіг вашого лікування”.

“Під час підготовки до цих досліджень Вам, можливо, доведеться припинити прийом деяких ліків. Також вас можуть попросити не їсти та не пити протягом кількох годин перед дослідженням”.

“Повідомте мене, якщо Вас лякають замкнені простори. Ми можемо дати Вам заспокійливе, щоб Вам простіше було розслабитися”.

“У деяких методах променевої діагностики використовують контраст. Це речовина, яка покращує зображення внутрішніх структур тіла. Вона допомагає виділити деякі частини організму. Повідомте мене, якщо раніше у Вас були небажані реакції на контраст. Це важливо. Якщо у Вас є серйозна алергія або проблеми з нирками, від застосування контрасту, можливо, доведеться відмовитися”.

“Люмбальну пункцію можна використовувати, щоб підтвердити або спростувати розповсюдження хвороби на ЦНС.”

Багатовхідна артеріографія (MUGA-сканування). MUGA-сканування використовується для оцінки насосної функції серця. Під час цього дослідження у вену вводиться невелика кількість радіофармпрепарату (РФП). Спеціальна камера, так звана гамма-камера, формує комп’ютерні рухомі зображення серця, що б’ється. При MUGA-скануванні може виявлятися низька фракція викиду, тобто ситуація, коли ліва половина серця при скороченнях викидає меншу кількість крові.

Встановлення діагнозу

  1. Оцінка відповідності діагностичним критеріям ГЛЛ
  2. Оцінка по класифікації ВООЗ
  3. Оцінка прогнозу (сприятливий ризик, несприятливий ризик)
  4. Морфологічна класифікація FAB (French-American-British)

Оцінка відповідності діагностичним критеріям ГЛЛ

Діагноз ГЛЛ вимагає наведених нижче параметрів:

  • Документація про інфільтрацію кісткового мозку – бластні форми повинні становити принаймні 20 % від загальної кількості клітин аспірату кісткового мозку (з диференціального підрахунку 500 клітин). Незалежно від того, чи можна визначити відсоток бластів у кістковому мозку, наявність 20 або більше відсотків бластів у периферичній крові також є діагностикою ГЛЛ. 

При екстрамедулярному ураженні у деяких випадках оцінка може включати ексцизійну або пункційну біопсію лімфатичного вузла та/або ураження тканини.

Коли хвороба обмежується масовим ураженням переважно вузлових або екстранодальних ділянок з відсутністю або мінімальним залученням крові чи кісткового мозку (загалом визначається як <20% лімфобластів у кістковому мозку), випадок буде відповідати діагнозу лімфобластної лімфоми. Лімфобластну лімфому раніше класифікували як неходжкінську лімфому. Однак, виходячи з морфологічних, генетичних та імунофенотипових особливостей, лімфобластну лімфому неможливо відрізнити від ALL. Хворі на лімфобластні лімфоми, як правило, сприяють лікуванню ALL-подібними схемами порівняно з традиційною терапією лімфоми, і її слід лікувати в центрі, який має досвід лікування лімфобластної лімфоми.

Імунофенотипування кісткового мозку/ периферичної крові.

Діагностика B-клітинної ALL/LBL вимагає виявлення лімфобластів із характерним імунофенотипом у периферичній крові, кістковому мозку чи інших залучених тканинах; хоча немає консенсусу щодо мінімальної частки лімфобластів у кістковому мозку, слід уникати діагностики B-клітинної ALL/LBL, якщо лімфобластів <20%

  • В-клітинні антигени – лімфобласти В-клітинного ALL/LBL майже завжди позитивні на CD19, цитоплазматичний CD79a та цитоплазматичний CD22; жоден із цих маркерів окремо не є специфічним для діагнозу, але їх позитивність у комбінації або при високій інтенсивності переконливо підтверджує діагноз.
  • Т-клітинні антигени – Т-клітинні антигени (наприклад, CD3) негативні.
  • Мієлоїдні антигени – мієлоїдні антигени, такі як CD13 і CD33, можуть експресуватися і не виключають діагноз В-клітинної ALL/LBL. Однак експресія мієлопероксидази (MPO) вважається визначальною для мієлоїдної лінії, а коекспресія MPO з антигенами B-лінії виключає діагноз B-клітинної ALL/LBL.

FAB-класифікація гострого лімфобластного лейкозу

  • ALL-L1: дрібні клітини з гомогенним ядерним хроматином, правильною формою ядра, малими або відсутніми ядерцями, мізерною цитоплазмою та від легкої до помірної базофілії.
  • ALL-L2: великі гетерогенні клітини зі змінним ядерним хроматином, неправильною формою ядра, 1 або більше ядерцями, різною кількістю цитоплазми та різною базофілією
  • ALL-L3: Великі однорідні клітини з тонким хроматином із крапками; регулярні ядра; видатні ядерця; і рясна, глибоко базофільна цитоплазма. 

При проведенні диференційної діагностики слід враховувати:

Бластна криза ХМЛ

Дуже важливо відрізнити PH-позитивний  ГЛЛ від хронічного мієлоїдного лейкозу (ХМЛ) при бластному кризі.

ГЛЛ, що трансформується з мієлодиспластичного синдрому, все ще вважається ГЛЛ, але у тих, хто трансформується з інших мієлопроліферативних або мієлодиспластичних/мієлопроліферативних новоутворень, корисно знати, що гостре захворювання виникло внаслідок основного хронічного захворювання.

Лімфома Беркітта  –  лімфома Беркітта (BL) – це високоагресивна В-клітинна неходжкінська лімфома, яка може проявлятися у вигляді пухлини, що швидко зростає (наприклад, пухлина щелепи чи черевної порожнини) та/або  лейкемія. BL може мати істотнe клінічну та морфологічну схожість з ALL/LBL. Гістологія БЛ зазвичай виявляє високопроліферативні мономорфні клітини середнього розміру з базофільною цитоплазмою (часто має вигляд «зоряного неба») , які, як правило, більші за лімфобласти ALL/LBL. Діагноз BL базується на морфології, імунофенотипі та цитогенетичних/молекулярних особливостях і відрізняється від ALL/LBL характерним імунофенотипом В-клітин зрілого зародкового центру та транслокацією, що включає хромосому 8 та/або MYC перегрупування, як обговорюється окремо. 

Інші гострі лейкемії  –  лімфобласти ALL/LBL важко відрізнити морфологічно від інших форм гострого лейкозу, особливо тих, які є мінімально диференційованими:

  • Гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ) – мієлобласти ГМЛ зазвичай є незрілими клітинами з великими ядрами, помітними ядерцями та різною кількістю блідо-блакитної цитоплазми (іноді зі слабкою грануляцією та/або паличками Ауера). Клітини AML зазвичай фарбуються на мієлопероксидазу (MPO) або лізоцим і зазвичай є негативними на B- і T-клітинні антигени та TdT; деякі випадки AML експресують антигени, пов’язані зі стовбуровими клітинами або лімфоїдними лініями.  
  • Гостра недиференційована лейкемія (AUL) – бластні клітини AUL є морфологічно м’якими і загалом не відрізняються від клітин B-ALL/LBL. Ці утворення розрізняють за імунофенотипом; Бласти AUL не експресують специфічні для лінії антигени за допомогою проточної цитометрії чи імуногістохімії, тоді як бласти ALL/LBL експресують B- або T-лімфоїдні антигени. 
  • Гостра лейкемія зі змішаним фенотипом (MPAL) – Діагностика MPAL вимагає демонстрації як мієлоїдних, так і лімфоїдних маркерів за допомогою проточної цитометрії та/або імуногістохімічного дослідження. 

Хронічний мієлоїдний лейкоз (ХМЛ)  –  ХМЛ зазвичай проявляється як розширена популяція мієлоїдних клітин на різних стадіях диференціювання з характерним t(9;22) (філадельфійська хромосома) з перегрупуванням BCR – ABL1, що може супроводжуватися спленомегалією та/або конституціональними симптомами. 

Проте приблизно 10 % ХМЛ у бластній фазі можуть мати домінуючу популяцію лімфобластів. ХМЛ можна відрізнити від ALL/LBL шляхом виявлення t(9;22) або BCR-ABL1 у мієлоїдних клітинах. 

  • Мієлоїдні/лімфоїдні новоутворення, пов’язані з еозинофілією та перегрупуванням PDGFRA, PDGFRB або FGFR1 або PCM1-JAK2  –  ці рідкісні новоутворення часто супроводжуються лімфаденопатією внаслідок проліферації лімфобластів Т-лінії (або рідше В-лінії), які морфологічно та імунофенотипово не відрізняється від звичайного LBL. Характерні перебудови генів також присутні в мієлоїдних клітинах, а також у лімфобластах, і ці порушення слід запідозрити, якщо дослідження крові виявляє лейкоцитоз та еозинофілію. Вони діагностуються на основі ідентифікації одного з патогенних перебудов генів (перелічених вище), як правило, за допомогою флуоресцентної гібридизації in situ (FISH). 
  • Апластична анемія  –  Апластична анемія (АА) може проявлятися у дітей у вигляді панцитопенії з ретикулоцитопенією (часто <10 000/мкл) і глибоким гіпоцелюлярним ураженням кісткового мозку зі зниженням усіх кровотворних елементів. На відміну від ALL/LBL, при АА відсутній інфільтрат злоякісних клітин; замість цього простір кісткового мозку в основному складається з жирових клітин і строми кісткового мозку.
  • Невеликі круглі синьоклітинні пухлини.  У дітей невеликі круглі синьоклітинні пухлини, включаючи саркому Юінга (ES) і периферичну примітивну нейроектодермальну пухлину (PNET), можуть морфологічно нагадувати B-ALL/LBL, але ці захворювання відрізняються рівномірною популяцією невеликих, круглих, блакитних клітин з гіперхроматичними ядрами та мізерною цитоплазмою; відсутність В-лімфоїдних маркерів; може включати певні цитогенетичні/молекулярні зміни (наприклад, t(11;22)(q24;q12), перегрупування EWSR1 – FLI1 ). 
  • Незлоякісні розлади  –  Ознаки та симптоми ALL/LBL є неспецифічними, і певні незлоякісні захворювання можуть клінічно нагадувати ALL/LBL та/або виявляти лімфоцити, які можуть нагадувати лімфобласти.

У диференційну діагностику  можуть бути включені такі захворювання:

Імунна тромбоцитопенія (ІТП) пов’язана з ізольованою тромбоцитопенією, яка клінічно може нагадувати ALL/LBL. 

Діагноз ІТП у здорової на вигляд людини з типовим проявом (тобто раптова поява петехіального висипу або синців із ізольованою тромбоцитопенією) є простим. Тромбоцитопенія при ІТП, особливо в контексті нормального загального аналізу крові, як правило, є більш серйозною, ніж при ALL/LBL. 

Навпаки, тромбоцитопенія при ALL/LBL майже завжди пов’язана з іншими клінічними та лабораторними результатами (наприклад, лихоманка, біль у кістках, втрата ваги, гепатоспленомегалія, лімфаденопатія, лейкоцитоз, анемія, лімфобласти периферичної крові). 

Інфекційне захворювання та інші причини лімфоцитозу та/або аномальних лімфоцитів включають:

  • Вірус імунодефіциту людини (ВІЛ)
  • Інфекційний мононуклеоз
  • Коклюш
  • Остеомієліт
  • Туберкульоз
  • Токсичність важких металів
  • Тимома
  • Аутоімунні захворювання (включаючи ювенільний ревматоїдний артрит у дітей)

Класифікація ВООЗ гострого лімфобластного лейкозу.

ВООЗ класифікує ALL як В-лімфобластний лейкоз/лімфому або Т-лімфобластний лейкоз/лімфому. 

B лімфобластний лейкоз/лімфома:

  • B-лімфобластний лейкоз/лімфома, не уточнений
  • В-лімфобластний лейкоз/лімфома з рецидивуючими генетичними аномаліями
  • B-лімфобластний лейкоз/лімфома з t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1
  • B-лімфобластний лейкоз/лімфома з t(v;11q23.3); KMT2A 
  • B-лімфобластний лейкоз/лімфома з t(12;21)(p13.2;q22.1); ETV6-RUNX1
  • В-лімфобластний лейкоз/лімфома з гіпердиплоїдією
  • В-лімфобластний лейкоз/лімфома з гіподиплоїдією
  • B-лімфобластний лейкоз/лімфома з t(5;14)(q31.1;q32.3) IL3-IGH
  • B-лімфобластний лейкоз/лімфома з t(1;19)(q23;p13.3); TCF3-PBX1
  • Попередньо: B-лімфобластний лейкоз/лімфома, BCR-ABL1- подібний
  • Попередньо: B-лімфобластний лейкоз/лімфома з iAMP21

Т-лімфобластний лейкоз/лімфома:

  • Попередньо: ранній Т-клітинний попередник лімфобластного лейкозу
  • Попередньо: природний кілер (NK) лімфобластний лейкоз/лімфома

Цитогенетичні групи ризику для B-ALL

Групи ризикуЦитогенетика
Сприятливий ризикГіпердиплоїдія (51–65 хромосом)
Випадки з трисомією хромосом 4, 10 і 17, мабуть, мають найбільш сприятливий результат
t(12;21)(p13;q22): ETV6-RUNX1a  
Несприятливий ризик• Гіподиплоїдія (<44 хромосоми)
• KMT2A змінено (t[4;11] або інші)
• t(v;14q32)/IgH
• t(9;22)(q34;q11.2): BCR-ABL1 (визначається як високий ризик в епоху до ІТК)
• Складний каріотип (5 і більше хромосомних аномалій)
• BCR-ABL1-подібний (Ph-подібний) ALL -JAK-STAT (CRLF2r,c,d EPORr, JAK1/2/3r, TYK2r,мутації в SH2B3, IL7R, JAK1/2/3) -Клас ABL ( ABL1, ABL2, PDGFRA, PDGFRB, FGFR) -Інше (NTRKr, FLT3r, LYNr, PTK2Br)
• Внутрішньохромосомна ампліфікація хромосоми 21 (iAMP21)
• t(17;19): синтез TCF3-HLF
• Зміни IKZF1  

Імунофенотипова класифікація ГЛЛ (ALL)

Включає проточну цитометрію для визначення наявності клітинних поверхневих антигенів на лімфоцитах.  Можна в цілому класифікувати на три групи на основі імунофенотипу, які включають попередник B-ALL, зрілий B-ALL і T-ALL.

Серед дітей  B-клітинна лінія ALL становить приблизно 88% випадків; 39% у дорослих пацієнтів, підтипи B-клітинної лінії ГЛЛ становлять приблизно 75 % випадків (включаючи зрілий B-ALL, який становить 5% дорослих ALL), тоді як решта 25% складають Т-клітинну лінію ALL.

У межах В-клітинної лінії, профіль клітинних поверхневих маркерів відрізняється залежно від стадії дозрівання В-клітин, що включає ранні В-клітини-попередники (ранні пре-В-клітини), пре-В-клітини та зрілі B-ALL.

Рання пре-B-ALL характеризується наявністю термінальної дезоксинуклеотидилтрансферази (TdT), експресією CD19/CD22/CD79a, а також відсутністю CD10  або поверхневих імуноглобулінів. Негативність CD10 корелює з перебудовою KMT2A та поганим прогнозом.

Pre-B-ALL характеризується наявністю цитоплазматичних імуноглобулінів і експресією CD10/CD19/CD22/CD79a1,28,31,40 і раніше називалася поширений B-ALL через експресію CD10 під час встановлення діагнозу.

Зрілий B-ALL показує позитивність на поверхневі імуноглобуліни та клональні лямбда або каппа легкі ланцюги і є негативним для TdT.Визначення позитивності CD20 незрозуміло, хоча більшість досліджень використовують 20% або більше експресії бластів CD20.

Т-клітинна лінія ALL зазвичай пов’язана з наявністю цитоплазми. Крім того, CD3 (бласти лінії Т-клітин) або поверхневі клітини CD3 (зрілі Т-клітини). Об’єднані дані Німецької багатоцентрової дослідницької групи для

Дослідження дорослих ALL (GMALL) 06/99 та дослідження GMALL 07/03 виявили розподіл Т-клітинної лінії ALL між трьома підгрупами:

-кортикальна/тимусна(56%),

-медулярна/зріла (21%) та

-рання (23%) T-ALL.

Діагноз ГМЛ (ALL) вимагає обох із наведених нижче параметрів:

Діагноз ALL зазвичай вимагає демонстрації 20% або більше лімфобластів кісткового мозку на гематопатологічному огляді кісткового мозку (аспірату та біопсії.) У класифікації ВООЗ 2008 року ALL і лімфобластна лімфома вважаються одним захворюванням, і відрізняються лише первинною локалізацією захворювання.

Коли хвороба обмежується масовим ураженням переважно вузлових або екстранодальних ділянок з відсутністю або мінімальним залученням крові чи кісткового мозку (загалом визначається як <20% лімфобластів у кістковому мозку), випадок буде відповідати діагнозу лімфобластної лімфоми. Лімфобластну лімфому раніше класифікували як неходжкінську лімфому, пов’язану з впливом радіації або пестицидів і вроджена або набута імуносупресія.

Однак, виходячи з морфологічних, генетичних та імунофенотипових особливостей, лімфобластну лімфому неможливо відрізнити від ALL.

Хворі на лімфобластну лімфоми, як правило,  лікуються ALL-подібними схемами порівняно з традиційною терапєю лімфоми, і її слід лікувати в центрі, який має досвід лікування лімфобластної лімфоми

Консультації спеціалістів

  1. Консультація стоматолога
  2. Консультація інфекціоніста
  3. Консультація та направлення в трансплантаційний центр для кандидатів на трансплантацію стовбурових клітин
  4. Консультація кардіолога, визначення груп хворих з високим ризиком кардіотоксичності
  5. Консультація невропатолога

Перед проведенням хіміотерапії рекомендована консультація стоматолога та при можливості видалення зкомпроментованих зубів за потребою.

Консультація інфекціоніста за потреби необхідна хворим, що мають хронічні вірусні та інші інфекції для запобігання реактивації під час хіміотерапії.

Перед проведенням хіміотерапії необхідно визначати пацієнтів з підвищеним ризиком

Ідентифікація пацієнтів із підвищеним ризиком.  Як описано в узгодженій рекомендації експертів Американського товариства клінічної онкології щодо профілактики та моніторингу серцевої дисфункції у пацієнтів, які перенесли рак, наявність будь-якого з наступних критеріїв визначає пацієнтів, як пацієнтів із підвищеним ризиком серцевої дисфункції, пов’язаної з антрациклінами:

  • Будь-який пацієнт, який отримує високі дози антрацикліну (наприклад, кумулятивний доксорубіцин ≥250 мг/м 2, епірубіцин ≥600 мг/м 2).
  • Пацієнти, які отримують нижчі дози антрацикліну (наприклад, кумулятивний доксорубіцин <250 мг/м 2, епірубіцин <600 мг/м 2), які мають принаймні один із таких факторів:
    • Одночасна низька доза променевої терапії (<30 Гр), коли серце знаходиться в полі лікування. 
    • Два або більше факторів ризику ССЗ, включаючи куріння, гіпертонію, діабет, дисліпідемію або ожиріння.
    • Літній вік (≥60 років) на початку лікування раку.
    • Знижена функція ЛШ (наприклад, гранично низька ФВ ЛШ [50-55 %], інфаркт міокарда в анамнезі, помірна або велика патологія клапанів серця) у будь-який час до або під час лікування. 
  • Високодозова променева терапія (≥30 Гр), коли  серце знаходиться в полі лікування.

Призначення лікування

  1. Пристрій центрального венозного доступу на вибір
  2. Хіміотерапія (стероїдні гормони, цитостатики, таргетна терапія, імунотерапія)
  3. Променева терапія
  4. Супутня терапія
  5. Симптоматична терапія
  6. Визначення придатності до трансплантації
  7. Трансплантація стовбурових клітин
  8. Моніторинг ефективності терапії
  9. Оцінка мінімальної залишкової хвороби
  10. Підтримуюча терапія

Перед лікуванням пацієнта слід обстежити на наявність супутніх захворювань, неврологічних симптомів і критичної цитопенії. Необхідно підтвердити наявність BCR-ABL1, оцінити придатність за станом здоров’я та встановити центральний венозний катетер. Перед початком індукційної терапії слід стабілізувати медичні ускладнення (наприклад, інфекції, кровотечі).

Встановлення центрального венозного доступу

Пристрій центрального венозного доступу і центральний катетер внутрішньовенний (ЦВК) являють собою пристрої, що встановлюються у вену. Вони полегшують введення рідин, препаратів крові, ліків та інших компонентів терапії прямо в кровотік. Пристрій може бути катетер (типу Hickman або Broviac) або порт (Port-a-Cath). Його встановлюють за допомогою невеликої хірургічної операції та залишають на місці до закінчення лікування. Після видалення пристрою відбувається загоєння шкіри.

Пристрій центрального венозного доступу може встановлюватись у вену, розташовану на шиї (яремну) або під ключицею (підключичну). Також пристрій може встановлюватись в одну з периферичних вен у верхній частині руки. Загалом застосування цих пристроїв безпечне, але є ризик інфікування та утворення тромбів.

Центральний катетер, який вводиться периферично.

Центральний катетер, що периферично вводиться, являє собою довгу, тонку трубку, яку вводять через одну з вен руки і потім проводять до більших вен поруч із серцем.

Периферичний внутрішньовенний катетер

Периферичний внутрішньовенний катетер є невеликим, коротким венозним катетером, який через шкіру вводиться у вену – зазвичай на кисті, біля ліктя або на ступні. Периферичний катетер можна використовувати для введення рідин, ліків та деяких препаратів хіміотерапії.

Призначення спеціального лікування за відсутності протипоказань.

Протипоказання до спеціального протипухлинного лікування:

  • Стан за шкалою ECOG 4 бали.
  • Порушення функції печінки, нирок, серцево-судинної та будь якої іншої системи важкого ступеня.
  • Прояви будь-якого типу токсичності протипухлинного лікування (III-IV ступеня за CTCAE)  до усунення проявів токсичності.

Необхідно ознайомити пацієнта з переліком можливих ускладнень лікування очікуваними ризиками та отримати Інформовану добровільну згоду пацієнта на проведення діагностики, лікування (форма № 003-6/о), погодити Інформовану добровільну згоду пацієнта на обробку персональних даних (Вкладний листок до облікової форми № 003/о).

Хіміотерапія

Основою лікування ГЛЛ є хіміотерапія. Часто вона також поєднується з іншими видами лікарської терапії. Хіміотерапія являє собою системну лікарську терапію, в ході якої знищуються всі клітини, що швидко розмножуються, по всьому організму – як пухлинні, так і здорові.

Хіміотерапія, інфузійні розчини та препарати крові можуть вводитися через:

  • центральний венозний доступ;
  • периферичний внутрішньовенний катетер.

Швидше за все встановлюється катетер чи порт для введення хіміотерапії та інших препаратів. Катетер встановлюють (зазвичай у грудях) у велику вену і залишають там до закінчення лікування. Порт є невеликим круглим диском, який зазвичай також розміщують в ділянці грудей.

Препарати хіміотерапії, які використовуються при лікуванні ГЛЛ, порушують життєвий цикл пухлинних клітин.

При лікуванні ГЛЛ можна використовувати безліч різних ліків. Часто їх комбінують один з одним. Це називається поліхіміотерапією (ПХТ).

Алкілуючі засобиАлкілуючі препарати ушкоджують ДНК шляхом приєднання до неї особливої ​​хімічної речовини. До цієї групи ліків належить циклофосфамід.
Антрацикліни  Антрацикліни пошкоджують ДНК і заважають її синтезу, викликаючи загибель пухлинних і звичайних клітин.

Приклади антрациклінів:
– даунорубіцин
– ідарубіцин
– доксорубіцин (Адриаміцин).  
Антиметаболіти  Антиметаболіти заважають використанню “будівельних блоків” ДНК під час її синтезу.

Приклади антиметаболітів:
– цитарабін
– флударабін
– клофарабін
– метотрексат
– 6-МП (6-меркаптопурин)
– неларабін

Стероїдні гормони

Стероїди (тут ця назва використовується як скорочена для кортикостероїдів) – синтетичні похідні гормонів, що виробляються наднирниками. У свою чергу, надниркові залози беруть участь у регуляції артеріального тиску та зменшенні запальних реакцій.

Стероїдні гормони токсичні для лімфоїдних клітин та є важливою частиною терапії при ГЛЛ. Однак вони можуть викликати короткострокові та довгострокові побічні ефекти.

Кортикостероїди, що використовуються під час терапії:

  • дексаметазон;
  • преднізон;
  • гідрокортизон.

Таргетна терапія

Таргетна терапія – одна з форм системної терапії, що впливає на весь організм. Це терапія, яка спрямована на специфічні чи унікальні характеристики пухлинних клітин.

Дія ліків таргетної терапії ґрунтується на знанні того, як саме пухлинні клітини ростуть, діляться та рухаються в організмі. Ці ліки зупиняють роботу тих молекул, які допомагають пухлинним клітинам рости та/або виживати.

Інгібітори тирозинкінази (ІТК) відносяться до ліків таргетної терапії, які блокують сигнали, що викликають розмноження та розповсюдження пухлинних клітин. ІТК можуть використовуватися як самі по собі, так і в поєднанні з іншими ліками системної терапії, наприклад, з хіміотерапією.

ІТК, що використовуються в терапії ГЛЛ

 При лікуванні ГЛЛ можуть використовуватись такі ІТК:

  • бозутиніб
  • дазатініб
  • іматиніб
  • нілотиніб
  • понатініб

Імунотерапія

Імунотерапія – різновид таргетної терапії, яка підвищує активність імунної системи і таким чином стимулює здатність організму знаходити та знищувати пухлинні клітини. Імунотерапія може використовуватися як сама по собі, так і спільно з іншими видами лікування. Іноді імунотерапію використовують для боротьби з рецидивом чи рефрактерним лейкозом.

Терапія моноклональними антитілами.

У ході терапії можна допомогти організму боротися зі злоякісним захворюванням, використовуючи антитіла. Антитіла – це білки, що виробляються імунною системою та зв’язуються з певними маркерами на клітинах або тканинах. Моноклональні антитіла – особливий тип антитіл, що виробляється в лабораторії. У ході протиракового лікування моноклональні антитіла можуть безпосередньо знищувати пухлинні клітини, можуть блокувати розвиток кровоносних судин, що живлять пухлину, а можуть допомагати імунній системі знищувати пухлинні клітини.

Блінатумомаб допомагає нормальним Т-лімфоцитам атакувати пухлинні В-лімфоцити, зближуючи ці клітини одна з одною. Ці ліки спрямовані на антиген CD19, присутній на В-лімфоцитах. Блінатумомаб може викликати серйозні побічні реакції, аж до життєзагрозливих і навіть смертельних.

Інотузумаб озогаміцин зв’язується з антигеном CD22 на лейкозних клітинах і потім, потрапивши в клітину, вивільняє токсичний агент.

Ритуксимаб «наводиться» на білок CD20 на поверхні В-лімфоцитів. Його зв’язування із цим білком запускає процес загибелі клітини.

САР-Т-клітинна терапія, націлена на CD19

Імунотерапія на основі генетично модифікованих аутологічних Т-лімфоцитів, націлених на СD19, – це терапія, основою для якої є ваші власні Т-лімфоцити. Їх забирають у вас і в лабораторії додають до них так званий антигенний химерний рецептор (chimeric antigen receptor, CAR); завдяки цій процедурі Т-лімфоцити програмуються на пошук лейкозних клітин. Перепрограмовані Т-лімфоцити потім знову вводяться вам, щоб вони шукали та знищували пухлинні клітини. Це лікування підходить не всім. Можливі серйозні та навіть життєзагрозливі реакції.

Тисагенлеклейсел (Кімрайа®) – різновид такої САР-Т-клітинної терапії, націленої на С019. Вона використовується тільки у пацієнтів віком до 26 років з рефрактерним В-ОЛЛ або як мінімум двома рецидивами.

Променева терапія

При променевій терапії для знищення пухлинних клітин та скорочення пухлин використовується випромінювання високої енергії: рентгенівські промені, гамма-промені, пучки протонів та ін. Променева терапія проводиться протягом заданого часового інтервалу; вона може використовуватися як сама по собі, так і поряд з тим чи іншим видом системної терапії. Також вона може застосовуватися для симптоматичного лікування, щоб полегшити біль чи неприємні відчуття, спричинені злоякісним захворюванням.

  • Пацієнтам, у яких на момент постановки діагнозу було лейкозне ураження центральної нервової системи, може бути призначено опромінення області мозку.
  • Пацієнтам, у яких на момент постановки діагнозу було ураження яєчок і воно залишилося після індукційної терапії, може бути призначене опромінення області яєчок.

Краніальне опромінення

У ході краніального опромінення при ГЛЛ опромінюються не ті області головного мозку, які повинні опромінюватися при метастазах солідних пухлин головного мозку. Краніальне опромінення потрібно, щоб запобігти розповсюдженню ГЛЛ на головний мозок. Це називається профілактикою.

Тотальне опромінення тіла

Тотальне опромінення тіла (ТОТ) – опромінення всього тіла, що виконується перед трансплантацією кісткового мозку.

Лікування вперше діагностованого гострого лімфобластного лейкозу (ГЛЛ) із позитивною філадельфійською хромосомою (Ph+) у дорослих.

Індукційна терапія
Інгібітор тирозинкінази BCR-ABL (TKI) плюс одна з наступних комбінованих схем хіміотерапії:
– Рак і лейкемія Група B (дослідження CALGB 8811 або 9111) Схема ALL 
– Гіперфракціонований циклофосфамід, вінкристин, доксорубіцин і дексаметазон (Hyper-CVAD) чергування з високими дозами метотрексату та цитарабіну 
– Французька схема GRAALL-2003 
– Німецькі протоколи GMALL 06/99 та 7/03 

Комбінація ІТК з кортикостероїдом або без нього здатна призвести до повної ремісії при Ph+ ALL, які раніше не лікувалися,  вона має низьку токсичність .  Ця комбінація не порівнювалася безпосередньо з ІТК плюс хіміотерапія. Якщо початкові дані підтвердяться подальшими дослідженнями, комбінація ІТК і стероїдів може стати відмінним варіантом для пацієнтів, наприклад літніх людей, які не можуть переносити комбіновану хіміотерапію.
Консолідація
Перевага віддається алогенній трансплантації гемопоетичних клітин у першій повній ремісії.  Якщо пацієнт не є кандидатом на трансплантацію, слід провести консолідаційну хіміотерапію, яка включає BCR-ABL TKI.
Підтримуюча терапія
BCR-ABL TKI протягом двох років після алогенної трансплантації гемопоетичних клітин або на невизначений термін, якщо трансплантація не виконана.
Спостереження
Оцінка кісткового мозку та тестування на мінімальну залишкову хворобу з транскриптами BCR-ABL за допомогою кількісної полімеразної ланцюгової реакції в реальному часі. Примітка: обраний BCR-ABL TKI має відповідати тирозинкіназі BCR-ABL, яка використовується в конкретному протоколі лікування.

РЕЖИМИ ДЛЯ Ph-ПОЗИТИВНИХ B-ALL

AYA пацієнти

Інші рекомендовані режими
Схема EsPhALL: TKI + основа схеми Берлін-Франкфурт-Мюнстер (циклофосфамід, вінкристин, даунорубіцин, дексаметазон, цитарабін, метотрексат, пегаспаргаза та преднізон)
• TKI + гіпер-CVAD (гіперфракціонований циклофосфамід, вінкристин, доксорубіцин і дексаметазон), чергуючи з високими дозами метотрексату і цитарабіну
• ТКІ + мультиагентна хіміотерапія
• ТКІ+ кортикостероїди
• TKI
• ТКІ + вінкристин + дексаметазон
• Схема CALGB 10701: TKI + мультиагентна хіміотерапія (дексаметазон, вінкристин, даунорубіцин, метотрексат, етопозид та цитарабін)
• Блінатумомаб ± ІТК  

Дорослі пацієнти (<65 років і без істотних супутніх захворювань)

Інші рекомендовані режими
TKI + гіпер-CVAD (гіперфракціонований циклофосфамід, вінкристин, доксорубіцин і дексаметазон), чергуючи з високою дозою метотрексату і цитарабіну
• ТКІ + мультиагентна хіміотерапія
• ТКІ + кортикостероїди
• TKI
• ТКІ + вінкристин + дексаметазон
• Схема CALGB 10701: TKI + мультиагентна хіміотерапія (дексаметазон, вінкристин, даунорубіцин, метотрексат, етопозид та цитарабін)
• Блінатумомаб ± ІТК  

Призначення спеціального лікування за відсутності протипоказань.

Терапія індукції ремісії – терапія індукції ремісії зменшує початковий лейкемічний тягар з цілями досягнення повної гематологічної ремісії (CR) і надійної молекулярної відповіді. Схеми індукції відрізняються за інтенсивністю та токсичністю, тому ці цілі підходять для пацієнтів будь-якого віку та/або рівня фізичної підготовки. 

Досягнення CR зменшує симптоми, пов’язані із захворюванням, подовжує виживання та, у поєднанні з ефективним лікуванням після ремісії, забезпечує довгостроковий контроль захворювання та можливе лікування.

Постремісійне лікування – Постремісійне лікування призначене для усунення лейкозних клітин, які залишаються після досягнення CR. Ph+ ALL неминуче рецидивує, якщо індукційна терапія ремісії не супроводжується ефективним лікуванням після ремісії.

Пост-ремісійне лікування Ph+ ALL зазвичай включає консолідаційну терапію (інтенсивне лікування, яке слідує незабаром після досягнення CR) і підтримуючу терапію (тривале лікування інгібітором тирозинкінази [ІТК], з або без хіміотерапії меншої інтенсивності).

Трансплантація стовбурових клітин

У 2012 році Американське товариство трансплантації крові та кісткового мозку (ASBMT) оновило свої рекомендації щодо лікування алогенною трансплантацією у дорослих з ALL на підставі нових доказів. Оновлені рекомендації включають наступне:

  • Мієлоблативна алогенна трансплантація є відповідним методом лікування для дорослих молодше 35 років, у всіх групах ризику під час першої повної ремісії.
  • Усім дорослим із ГЛЛ під час другої або наступної повної ремісії рекомендується алогенна ТСК замість хіміотерапії.
  • Алогенна ТСК є кращою перед аутологічною ТСК.
  • Терапія іматинібом до та/або після трансплантації для Ph+ ALL призводить до вищих показників виживання.

Рекомендації ESMO 2016 включають наступні рекомендації:

  • Аутологічна трансплантація не рекомендована поза клінічними випробуваннями.
  • Алогенна трансплантація рекомендована після першої повної ремісії у всіх пацієнтів із слабкою мінімальною залишковою хворобою, але не рекомендована пацієнтам стандартного ризику зі стійкою молекулярною відповіддю.
  • Після другої повної ремісії було встановлено, що алогенна трансплантація є кращою, ніж нетрансплантація.
  • Трансплантація пуповинної крові може бути розглянута, якщо не знайдено відповідного донора HLA або пацієнт потребує термінової трансплантації.
  • Схеми загального опромінення тіла рекомендовані для мієлоаблативної алогенної трансплантації; Схеми кондиціонування зі зниженою інтенсивністю слід застосовувати лише для дорослих у стані ремісії, які не підходять для мієлоаблативного кондиціювання, та літніх пацієнтів у здоровій формі.

Визначення придатності для трансплантації    

Право на алогенну HCT різниться в різних країнах і установах. Смертність, пов’язана з алогенною HCT, знизилася, ймовірно, пов’язана зі зменшенням пошкодження органів, інфекцією та тяжкою гострою реакцією «трансплантат проти хазяїна» (GVHD). Для мієлоаблативної ГКТ зазвичай використовується вікова межа 65 років. Однак сам по собі вік не повинен бути визначальним фактором придатності для трансплантації. Натомість рішення приймаються в кожному конкретному випадку (на основі «фізіологічного віку») і відрізняються в різних установах.

У більшості центрів у Сполучених Штатах, Європі та в усьому світі пацієнти з одним або кількома з наведених нижче факторів часто не вважаються придатними для мієлоаблативної ГКТ:

  • Легенева функція DLCO, FVC <60 %
  • Прямий білірубін >2,0 мг/дл
  • Аспартаттрансаміназа (AST; SGOT) або аланінтрансаміназа (ALT; SGPT) >2x верхньої межі норми
  • Креатинін сироватки >1,5 мг/дл; кліренс креатиніну <60 мл/хв
  • Статус ефективності за Карновським <70 %
  • Фракція викиду <50 %
  • У більшості центрів трансплантації пацієнти вважаються придатними для мієлоаблативної алогенної ГХТ, якщо вони молодші 65 або 70 років, з нормальною функцією серця, печінки та нирок і в хорошому стані.

Медична придатність  –  перед початком терапії необхідно оцінити медичну придатність на основі стану працездатності, супутніх захворювань і фізіологічної придатності. Важливо, що вік сам по собі не визначає рівень фізичної підготовки.

Розглядаючи супутні захворювання, хронічним захворюванням слід приділяти більшу вагу, ніж тимчасовим станам, спричиненим ускладненнями лейкемії (наприклад, інфекцією, серцевою недостатністю, що посилюється анемією), які можуть покращитися за допомогою ефективної індукційної терапії та можуть підвищити толерантність до наступної терапії.

Інструменти для оцінки придатності:

  • Функціональний статус (PS) Східної кооперативної онкологічної групи (ECOG)
  • Фізіологічна придатність (наприклад, супутні захворювання, повсякденна діяльність, тести фізичної працездатності, когнітивні здібності), виміряна індексом супутніх захворювань Чарлсона (CCI).

Класифікація придатності за станом здоров’я

 Пропозиції щодо класифікації придатності за станом здоров’я:

  • Медична придатність: як ECOG PS 0 до 2 , так і CCI 0 до 2
  • Медично непридатний, але не слабкий: ECOG PS ≥3 або CCI ≥3
  • Слабкий: І ECOG: ≥3 , і CCI ≥3

Між цими категоріями немає чітких відмінностей, і деякі показники PS або фізіологічної придатності можуть застосовуватися до різних категорій придатності. Обираючи категорію придатності, ми прагнемо захистити слабких пацієнтів від лікування, яке вони навряд чи виживуть, не позбавляючи інших можливості досягти ремісії та тривалого виживання.

Терміни лікування  – важливо контролювати ускладнення лейкемії та стабілізувати медичний стан пацієнта перед початком індукційної терапії ремісії. Може знадобитися кілька днів для отримання результатів цитогенетичних та/або молекулярних досліджень для підтвердження діагнозу Ph+ ALL та виключення інших станів у диференціальній діагностиці, як обговорювалося вище. 

Очікуючи патологічного підтвердження діагнозу Ph+ ALL, можна проводити лікування інфекції, кровотечі, гіперурикемії, дегідратації, ниркової дисфункції, анемії, тромбоцитопенії та інших ускладнень. Зазвичай розпочинають гідратацію та алопуринол, щоб зменшити ризик гіперурикемії та її ускладнень. Якщо спостерігається виражений лейкоцитоз (наприклад, >50 000 лейкоцитів/мікрол), лікують поступовим збільшенням глюкокортикоїду (наприклад, починаючи з преднізону 25 мг на день) перед початком індукційної терапії. Деякі центри регулярно вводять глюкокортикоїди протягом трьох днів і проводять моніторинг синдрому лізису пухлини в очікуванні підтвердження діагнозу Ph+ ALL, але роль такого попереднього лікування ALL у дорослих не була чітко встановлена.

Супутня терапія

Підтримуюча терапія є критично важливим компонентом лікування пацієнтів з гострим лейкозом. Токсичність може бути наслідком хіміотерапії або швидкого усунення великого пухлинного навантаження (тобто синдрому лізису пухлини). Побічні ефекти індукційної терапії, що загрожують життю, включають синдром лізису пухлини, тромбоз, кровотечу, інфекцію, ниркову недостатність та анафілаксію. Інші гострі побічні ефекти включають мукозит, панкреатит, гостру печінкову недостатність, гіпертригліцеридемію та гіперглікемію.

Профілактика нудоти/блювання

Ефективне лікування нудоти та блювання покращує комфорт пацієнта, покращує гідратацію ротової порожнини та стан харчування, а також може зменшити ризик шлунково-кишкової (ШКТ) кровотечі або розриву Меллорі-Вайса внаслідок сильного блювання.

Добова доза антагоніста рецептора 5-HT3 (наприклад, ондансетрону 16 мг) з дексаметазоном або без нього є розумним варіантом у цій ситуації.

Фактори росту

Гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (G-CSF; філграстим)

Можуть розглядатися як частина підтримуючої терапії для терапії після ремісії. Таке використання може ввести в оману тлумачення оцінки мієлограми. Пацієнтам слід відмовитися від гранулоцитарно-макрофагального колонієстимулюючого фактора (GM-CSF) або G-CSF протягом мінімум 7 днів перед отриманням результату кісткового мозку та документально підтвердити ремісію.

Синдром лізису пухлини 

Синдром лізису пухлини – це онкологічне невідкладне захворювання, спричинене масивним лізисом пухлинних клітин і вивільненням великої кількості калію, фосфату та сечової кислоти в системний кровотік. Відкладення кристалів сечової кислоти та/або фосфату кальцію в ниркових канальцях може призвести до гострого ураження нирок. Існує значний ризик синдрому лізису пухлини у пацієнтів, які лікуються від ГЛЛ. Профілактичні заходи включають агресивну внутрішньовенну гідратацію, алопуринол або расбуриказу, а також корекцію будь-яких попередніх електролітних порушень і елементів ниркової недостатності. Пацієнтам із дуже високою кількістю білих кров’яних тілець призначають три-семиденну «профазу» з глюкокортикоїдами та часто може зменшити пухлину та зменшити ймовірність виникнення синдрому лізису пухлини, коли розпочнеться інтенсивна мультиагентна індукційна терапія. 

Тромбоз 

Проведення профілактики тромбозу є суперечливим, хоча венозний тромбоз є визнаним ускладненням терапії аспарагіназою через її вплив на зниження нативних антикоагулянтів, таких як антитромбін III, протеїн С і протеїн S. Рекомендовано підтримувати рівень фібриногену >100 мг/дл з використанням інфузій кріопреципітату. Інфузії антитромбіну також можуть використовувалися для зменшення тромбозу глибоких вен (ТГВ). Можуть виникнути ТГВ ніг або нижньої порожнистої вени та емболія легеневої артерії. Внутрішньочерепний тромбоз (наприклад, тромбоз дурального синуса) є рідкісним, але найбільш серйозним видом тромбозу і може також ускладнюватися крововиливом. Симптоми тромбозу дурального синуса можуть включати головний біль, фокальні неврологічні симптоми або енцефалопатію. 

Анемія та тромбоцитопенія – у всіх пацієнтів розвинеться анемія та тромбоцитопенія, що потребуватиме трансфузійної підтримки.

  • Рекомендовано переливати еритроцити всім симптомним пацієнтам з анемією або безсимптомним пацієнтам із рівнем гемоглобіну ≤7–8 г/дл. Необхідно підтримувати рівень гемоглобіну між 8 і 9 г/дл залежно від віку пацієнта, симптомів і супутніх захворювань. 
  • Рекомендовано переливання тромбоцити з профілактичною метою пацієнтам із кількістю тромбоцитів <10 000/мікл або будь-якому пацієнту з ознаками явної кровотечі, наприклад, оральної пурпури. 
  • Для зниження ризику фебрильних негемолітичних трансфузійних реакцій  необхідно знизити кількість лейкоцитів у продуктах крові. Опромінення має важливе значення для кандидатів на трансплантацію гемопоетичних клітин (HCT) для запобігання реакції трансплантат проти хазяїна, пов’язаної з переливанням крові (ta-GVHD). 
  • Цитомегаловірус (ЦМВ)-негативні пацієнти, які є кандидатами на HCT, повинні отримувати ЦМВ-негативні продукти крові.

Інфекції – тривалий період нейтропенії, пов’язаний з хіміотерапією у пацієнтів з ГЛЛ, часто пов’язаний з нейтропенічними лихоманками та високим ризиком бактеріальної або грибкової інфекції та реактивації вірусу. Щоб звести до мінімуму ризик інфікування, пацієнтам, як правило, призначають «нейтропенічні запобіжні заходи» з або без додавання профілактичних антибіотиків, протигрибкових та/або противірусних засобів. Пацієнти, у яких розвивається нейтропенічна лихоманка, потребують негайного обстеження та негайного введення парентеральних антибіотиків, адаптованих до переважаючих мікроорганізмів і моделей резистентності закладу.  

Профілактика інфекцій є критично важливим аспектом лікування, враховуючи значну захворюваність і смертність у цих пацієнтів. Тривала та глибока нейтропенія, пов’язана з індукційною терапією, часто супроводжується лихоманкою та високим ризиком бактеріальної або грибкової інфекції та реактивації вірусу. Незважаючи на те, що більшість інфекцій під час індукційної терапії спричинені ендогенною флорою, слід вживати запобіжних заходів, щоб обмежити вплив екзогенних патогенів.

Основні заходи, як правило, включають ретельну гігієну рук, використання приміщення з високоефективним фільтром твердих частинок (HEPA), дієту з нейтропенією, уникнення свіжих або сухих рослин і квітів та інші запобіжні заходи. Ми радимо  пацієнтам уникати сирих ягід і овочів, вирощених у бруді, і обмежити споживання сирих фруктів і овочів (наприклад, салат) до тих, які можна легко очистити (наприклад, банани, апельсини). Хворим відвідувачам заборонено. Більшість методів зниження ризику інфікування не були ретельно перевірені, але вони регулярно застосовуються, оскільки вони відносно прості та, ймовірно, зменшать вплив потенційних патогенів. 

Немає єдиної думки щодо використання та/або вибору профілактичних антибіотиків, протигрибкових та противірусних препаратів під час індукційної терапії ремісії, і практики відрізняються. Деякі заклади призначають профілактичні фторхінолони та/або протигрибкові препарати, але потенційна користь залежить від місцевої флори та результатів наглядних культур і повинна бути зважена проти ризику вибору стійких до ліків мікроорганізмів. Американське товариство клінічної онкології (ASCO) та Американське товариство інфекціоністів (IDSA) рекомендують, щоб пацієнти з важкою нейтропенією, які проходять інтенсивну хіміотерапію, отримували профілактичну антибактеріальну та протигрибкову терапію, а також щоб пацієнти, які є серопозитивними щодо основних антитіл до гепатиту B або вірусу простого герпесу (HSV) при лейкемії отримували противірусну профілактику.

Анафілаксія. Деякі хіміотерапія та підтримуючі препарати, такі як аспарагіназа, епіподофілітоксини (етопозид і етопофосфамід), ритуксимаб і расбуриказа, можуть спричинити значні алергічні реакції, включаючи анафілаксію. Ліки, які використовуються для лікування анафілаксії, повинні бути легкодоступними під час введення цих препаратів. Анафілактичні реакції на ПЕГ-аспарагіназу можуть бути відстрочені на кілька годин. Через цю затримку період спостереження після введення ПЕГ-аспарагінази став звичайною практикою в багатьох установах. 

Гепатотоксичність. Аномальні показники функції печінки у пацієнтів з ГЛЛ можуть бути результатом лейкемічної інфільтрації, ліків (наприклад, аспарагінази, протигрибкових засобів), інфекцій (наприклад, реактивації гепатиту) та супутніх захворювань. Аспарагіназа може бути пов’язана з підвищенням сироваткових трансаміназ, лужної фосфатази, білірубіну та тригліцеридів. Пацієнти з гепатостеатозом (наприклад, з діабетом) можуть мати підвищений ризик гепатотоксичності аспарагінази.

Гіперглікемія та гострий панкреатит – гострий панкреатит спостерігається у 5 % дорослих, які отримують аспарагіназу, тоді як гіперглікемія, пов’язана з використанням аспарагінази та глюкокортикоїдів, спостерігається приблизно у 25 %. У більшості випадків гіперглікемії рівень глюкози в крові можна регулювати за допомогою інсуліну та продовження аспарагінази. При безсимптомному панкреатиті, який виявляється лише за результатами лабораторних або рентгенологічних досліджень, зазвичай продовжують прийом аспарагінази. Навпаки, аспарагіназу припиняють у разі клінічного панкреатиту (наприклад, блювання, сильний біль у животі та підвищення рівня амілази чи ліпази).

Моніторинг ефективності терапії

Пацієнти, які проходять індукційну терапію, потребують щоденного клінічного та лабораторного обстеження для лікування цитопеній, метаболічних порушень та оцінки ускладнень лейкемії.

Більшість пацієнтів потребують госпіталізації  та трансфузій препаратів крові під час терапії індукції ремісії. Іноді окремі пацієнти можуть лікуватися амбулаторно. 

Індукція

  • Загальний аналіз крові щодня (диференціально щоденно або за клінічними показаннями під час хіміотерапії та через день після відновлення кількості лейкоцитів >500/мкл; тромбоцитів щодня під час перебування в стаціонарі, доки пацієнт не стане незалежним від гемотрансфузій.
  • Біохімічний профіль, включаючи електроліти, тести функції печінки, азот сечовини крові, креатинін, сечову кислоту та фосфор, принаймні щодня під час активного лікування, доки не мине ризик лізису пухлини. Якщо пацієнт приймає нефротоксичні препарати, потрібен ретельніший нагляд.
  • Тести функції печінки, 1–2 рази на тиждень.
  • Коагуляційна панель 1–2 рази на тиждень. Для пацієнтів, у яких є ознаки дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові (ДВЗ-синдром), слід перевірити параметри коагуляції, включаючи фібриноген. Щоденний моніторинг до розрішення ДВЗ-синдрому.
  • Аспірація/біопсія КМ через 14–21 день після початку терапії для документування гіпоплазії. Якщо гіпоплазія не підтверджена або невизначена, повторити біопсію через 7–14 днів для уточнення персистенції лейкозу. Якщо гіпоплазія, повторіть біопсію під час гематологічного відновлення, щоб задокументувати ремісію. Якщо цитогенетика спочатку була ненормальною, включити цитогенетику як частину документації ремісії.

Моніторинг після лікування

Після завершення всього режиму лікування (включаючи підтримуючу терапію),  рекомендовано регулярне спостереження для оцінки стану захворювання.

Протягом першого року після завершення терапії хворим необхідно пройти повне фізикальне обстеження (включаючи обстеження яєчка) та аналізи крові (загальний аналіз крові з формулою). Функціональні проби печінки слід виконувати до досягнення нормальних значень. Оцінка аспірату кісткового мозку з  періодичністю від 3 до 6 місяців протягом перших 5 років; при аспірації кісткового мозку проводиться проточна цитометрія з додатковими дослідженнями, які можуть включати комплексну цитогенетику, FISH, молекулярні тести та MRD.

Для Ph-позитивних ALL необхідно визначати транскрипт BCR-ABL1. Протягом другого року після завершення терапії, фізикальне обстеження (включаючи обстеження яєчка ) і аналізи крові (загальний аналіз крові з формулою) кожні 3-6 місяців.

Протягом третього року (і далі) після завершення терапії, фізикальне обстеження (включаючи дослідження яєчок) та аналізи крові (клінічний аналіз крові з формулою) можна проводити кожні 6-12 місяців або за клінічними показаннями.

Моніторинг рецидиву  –  після початкової терапії ГЛЛ пацієнти регулярно спостерігаються для моніторингу ускладнень, пов’язаних з лікуванням, і рецидиву захворювання. Під час цих візитів пацієнти оцінюються за допомогою анамнезу, фізичного огляду та аналізу крові. Аспірацію та біопсію кісткового мозку проводять кожні три-шість місяців протягом щонайменше двох років.

Очікується, що пацієнт із ГЛЛ у безперервній повній ремісії (ПВ) протягом семи-восьми років буде «вилікуваний» і більше не потребуватиме рутинного обстеження кісткового мозку. Проте повідомлялося про рецидиви ГЛЛ у дорослих протягом 21 року після встановлення діагнозу.

  • У дослідженні невідібраних дорослих пацієнтів з ГЛЛ, які прожили понад три роки, частота рецидивів становила 74 %, причому останній рецидив стався через вісім років після встановлення діагнозу.
  • У пацієнтів з ALL, які отримали трансплантацію гемопоетичних клітин і були в CR через два роки, загальний шанс залишитися живим у CR через дев’ять років становив 82 %. Останні рецидиви в цій групі трапилися у віці від чотирьох до семи років.

Постремісійний моніторинг

  • Загальний аналіз крові, тромбоцити 2 рази/тиждень під час хіміотерапії.
  • Біоімічний профіль, електроліти щодня під час хіміотерапії.
  • Амбулаторний моніторинг після хіміотерапії: ЗАК та електроліти 2–3 рази на тиждень до одужання.
  • Аспірація/біопсія BM лише у випадку відхилення показників периферичної крові або якщо показники не відновлюються протягом 5 тижнів.

Оцінка відповіді на лікування

Основною метою індукційної терапії є досягнення початкової повної гематологічної ремісії (ПВ). Подальше лікування визначається тим, чи досяг пацієнт CR проти меншої відповіді (тобто рефрактерного захворювання).

Дослідження кісткового мозку зазвичай проводиться, коли абсолютна кількість нейтрофілів становить >1000/мікл, а кількість тромбоцитів >100 000/мікрол після індукційної терапії. Для точної оцінки клітин кісткового мозку необхідна біопсія.

  • Мікроскопія – гематологічний CR визначається як <5 % бластів у кістковому мозку та крові та відновлення нормального кровотворення (>25 % клітинності та нормальних показників периферичної крові).
  • Цитогенетика – кістковий мозок та/або периферичну кров слід досліджувати на персистенцію філадельфійської хромосоми за допомогою хромосомних смуг або флуоресцентної гібридизації in situ (FISH), щоб задокументувати ступінь повної цитогенетичної ремісії (CCyR). Важливість досягнення CCyR була продемонстрована в міжнародному дослідженні ALL, яке включало як Ph+ ALL, так і Ph-негативний ALL; порівняно з пацієнтами, які не досягли CCyR, загальна виживаність (ЗВ) була кращою для пацієнтів, які досягли CCyR (45 проти 5 %, відповідно) .
  • Вимірна залишкова хвороба (MRD) – MRD оцінюється за допомогою кількісної полімеразної ланцюгової реакції (RQ-PCR) для BCR-ABL1. MRD для Ph+ ALL обговорюється нижче. 

Подальше лікування визначається відповіддю на індукційну терапію:

  • Повна ремісія – для пацієнтів, які досягли CR, лікування після ремісії включає інгібітор тирозинкінази (TKI) плюс консолідаційну терапію (наприклад, імунотерапію, хіміотерапію та/або трансплантацію гемопоетичних клітин) з наступною підтримуючою терапією.
  • Молекулярна ремісія – повна морфологічна ремісія плюс невизначуваний BCR-ABL1 за допомогою кількісної полімеразної ланцюгової реакції зворотної транскриптази (RT-PCR).
  • Рефрактерна хвороба – пацієнти, які не досягають CR за допомогою індукційної терапії, вважаються такими, що мають рефрактерну хворобу. 
ВідповідьПоказники
Повна ремісія (CR)  Відсутність циркулюючих лімфобластів або екстрамедулярного захворювання
Відсутність лімфаденопатії, спленомегалії, інфільтрації шкіри/ясен/ураження яєчка/ураження ЦНС
Трилінійний гемопоез і <5% бластів
Абсолютна кількість нейтрофілів (ANC) ≥1000/мікрол
Тромбоцити ≥100 000/мікрол
CR з частковим гематологічним відновленням (CRh)  Відповідає всім критеріям CR, за винятком часткового відновлення периферії аналіз крові (тромбоцити ≥50 000/мікрол і ANC ≥500/мікрол)  
CR з неповним гематологічним відновленням (CRi)  Відповідає всім критеріям CR, за винятком без відновлення кількості тромбоцитів або без відновлення ANC  (тромбоцити <100 000/мікрол і ANC ≥1000/мікрол або тромбоцити ≥100000/мікрол та ANC <1000/мікрол)  
Морфологічний стан без лейкемії (MLFS):  Бласти <5% і відсутність екстрамедулярного лейкозу ANC <500/мікрол і тромбоцити <50/мікрол Клітинність кісткового мозку становить ≥10%, щонайменше 200 клітин
Апластичний кістковий мозокУсі критерії для MLFS відповідають, але з клітинністю <10% та/або  аспірат з <200 клітинами, які можна перерахувати  
Рефрактерна хворобаНеможливість досягти CR наприкінці індукції  
Прогресуюча хвороба (ПЗ)  Поява циркулюючих лейкозних бластів або принаймні збільшення 25% в абсолютній кількості циркулюючих або бластів кісткового мозку або розвиток екстрамедулярного захворювання.  
Рецидив хвороби  Повторна поява бластів у крові чи кістковому мозку (>5%) або будь-яке екстрамедулярне ураження після CR.  

Моніторинг MRD

Виявлення та моніторинг MRD є важливим аспектом лікування дорослих із ГЛЛ з позитивною (Ph+) і негативною (Ph-) філадельфійською хромосомою.

Вплив на прогноз  –  залежно від використовуваного методу, до 80 % дорослих з ГЛЛ матимуть виявлення MRD одразу після завершення індукційної терапії.

Численні дослідження показали, що пацієнти з виявленою MRD мають значно вищий рівень рецидивів.

MRD найчастіше виявляється за допомогою методів полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) і багатобарвної проточної цитометрії. ПЛР зі зворотною транскриптазою (RT-PCR) можна використовувати для виявлення специфічної для лейкемії злитої мРНК, такої як BCR::ABL, отриманої в результаті t(9;22). Досліджуються більш надійні методи з використанням мультиплексної ПЛР з глибоким секвенуванням і проточною цитометрією нового покоління. 

Виявлення пацієнтів із стійкою MRD, які мають найвищий ризик рецидиву, може уможливити терапію після ремісії новими препаратами, такими як інотузумаб, озогаміцин, блінатумомаб і CD19-спрямовані химерні антигенні рецепторні Т-клітини (CAR-T), усі з яких були показані бути ефективним у досягненні негативного MRD, навіть у пацієнтів з рецидивом або рефрактерним захворюванням.

Ph+ ALL  –  злитий ген BCR::ABL, пов’язаний із філадельфійською (Ph) хромосомою, t(9;22), який зустрічається приблизно у 30 % дорослих із ГЛЛ, є маркером поганого прогнозу. Такі пацієнти регулярно лікуються алогенною трансплантацією гемопоетичних клітин (HCT) після індукції ремісії. 

RT-PCR можна використовувати для виявлення та моніторингу злитого гена BCR::ABL. Існує два основних варіанти гена злиття. Приблизно 70 % пацієнтів мають підтип p190. Підтип p210 (присутній у переважної більшості пацієнтів з хронічним мієлоїдним лейкозом) становить від 25 до 30 % випадків.

Виявлення MRD за допомогою RT-PCR аналізу BCR::ABL передбачає ранній рецидив. Як приклад, в одному дослідженні повідомлено, що статус MRD на момент першої повної ремісії не був прогностичним, але статус MRD через три місяці та після прогнозував виживання. Невідомо, чи можна цих пацієнтів вилікувати без алогенної HCT. 

Декілька досліджень статусу MRD після алогенної або аутологічної HCT у пацієнтів з ГЛЛ, позитивною за філадельфійською хромосомою, свідчать про те, що позитивний MRD може ідентифікувати пацієнтів, які мають ймовірність рецидиву. У найбільшій серії відносний ризик рецидиву був значно вищим для пацієнтів із виявленим транскриптом BCR::ABL після HCT порівняно з пацієнтами без виявленого BCR::ABL (відносний ризик 5,7, p = 0,025) . Середній час від виявлення позитивного результату ПЛР до клінічного рецидиву становив 94 дні.

Терміни оцінки MRD:

  • Після завершення первинної індукції.
  • Кінець консолідації.
  • Додаткове визначення MRD – слід орієнтуватися на використовуваний режим ПХТ.
  • Частота  моніторингу може бути збільшена у пацієнтів із молекулярним рецидивом або стійким низьким рівнем залишкової хвороби.
  • Для деяких методів базовий зразок (тобто перед лікуванням) необхідний для характеристики лейкемічного клону для подальшої оцінки MRD.

Завершення консультації

  1. Проведіть узагальнення основних моментів анамнезу пацієнта та запитайте пацієнта, чи вважає він, що щось пропущено
  2. Оберіть дату наступної консультації (встановлення діагнозу,  призначення лікування) або проінформуйте пацієнта щодо подальшої тактики
  3. Подякуйте пацієнту за приділений час
  4. Утилізуйте ЗІЗ належним чином і вимийте руки

Ключові комунікативні навички

  • Активне слухання
  • Підбиття підсумків
  • Виділення вказівних знаків

Ключові мануальні навички

  • Проведення об’єктивного обстеження
  • Проведення процедури аспірації кісткового мозгу

Ключові аналітичні навички

  • Аналіз скарг, анамнестичних даних, даних, виявлених при об’єктивному дослідженні
  • Оцінка функціонального статусу пацієнта
  • Призначення лабораторних досліджень, інтерпретація отриманих даних
  • Призначення інструментальних методів досліджень, інтерпретація отриманих даних
  • Призначення терапії
  • Оцінка моніторингу ефективності терапії

Зареєструйтеся на нашому сайті прямо зараз, щоб мати доступ до більшої кількості навчальних матеріалів!

Підписатися на наші сторінки:

Сообщение Консультування пацієнта при підозрі на гостру лімфобластну  лейкемію – рекомендації OSCE появились сначала на КлінКейсКвест.

]]> Гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ)/лімфобластна лімфома (ЛБЛ) https://clincasequest.academy/all-lbl/ Wed, 26 Jul 2023 15:04:11 +0000 https://clincasequest.academy/?p=48132 Гострий лімфобластний лейкоз (ALL, ГЛЛ)/лімфобластна лімфома (ЛБЛ) – це захворювання клональних гемопоетичних стовбурових клітин В- або Т-клітинного походження. Система класифікації Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) 2017…

Сообщение Гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ)/лімфобластна лімфома (ЛБЛ) появились сначала на КлінКейсКвест.

]]>

Julia Malysheva

Гострий лімфобластний лейкоз (ALL, ГЛЛ)/лімфобластна лімфома (ЛБЛ) – це захворювання клональних гемопоетичних стовбурових клітин В- або Т-клітинного походження. Система класифікації Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) 2017 року класифікує ці захворювання як попередники лімфоїдних новоутворень.

Лімфобласти є характерними клітинами цього захворювання.  Діагноз ГЛЛ ставиться, коли кількість бластів перевищує 20%. Іноді у пацієнтів спостерігають первинне ураження лімфатичних вузлів або екстранодальних ділянок (LBL – Лімфобластна лімфома). 

Епідеміологія

ГЛЛ – це в основному захворювання дітей молодше 6 років з невеликим переважанням чоловіків. Близько 85% випадків мають В-клітинне походження, а 15% – Т-клітинне походження. 

На LBL припадає приблизно 2% усіх НХЛ. B-LBL становить приблизно 10% усіх випадків LBL, і переважна більшість (90%) є T-LBL. Т-клітинний ГЛЛ частіше зустрічається у чоловіків, афроамериканців і підлітків. T-ALL становить приблизно 25% дорослих ALL.

Орієнтовна щорічна захворюваність на гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ) у всьому світі становить від 1 до 5 випадків/100 000 населення, і більше двох третин випадків ГЛЛ мають В-клітинний фенотип.

В-клітинна ГЛЛ/ЛБЛ – це переважно дитяче захворювання, причому три чверті випадків зустрічаються у дітей віком до 6 років; є другий пік захворюваності у дорослих старше 60 років. 

В-клітинний ГЛЛ зустрічається трохи частіше у чоловіків, ніж у жінок. Захворюваність на B-клітинну ALL/LBL у три рази вища серед білих людей, ніж серед чорношкірих. Латиноамериканське населення має найвищий рівень захворюваності серед усіх етнічних груп, і захворюваність, як видається, зростає в деяких районах Центральної та Південної Америки (наприклад, Гватемала, Перу) з невідомих причин. 

Причина B-клітинної ALL/LBL невідома, але вона може бути пов’язана з іонізуючою радіацією та/або ще невідомими інфекційними агентами. Справжній сімейний ALL зустрічається рідко, хоча він був пов’язаний із спадковими мутаціями PAX5, ETV6 і TP53. Існує підвищена частота В-клітинної ГЛЛ у дітей із синдромом Дауна та іншими конституційними розладами. В-клітинний ALL/LBL також асоціюється з певними однонуклеотидними поліморфізмами в конкретних генах, включаючи GATA3, ARID5B, IKZF1, CEBPE та CDKN2A/B.

Клінічні прояви

В-клітинний лімфобластний лейкоз і В-клітинна лімфобластна лімфома є збігаючими клінічними проявами одного захворювання.

Більшість пацієнтів мають ознаки, пов’язані з анемією, нейтропенією та/або тромбоцитопенією через ураження кісткового мозку. Кількість лейкоцитів може бути зниженою, нормальною або помітно підвищеною. Симптоми можуть включати втому, інфекції або легкі/спонтанні синці чи кровотечі. Біль у кістках або артралгії можуть бути явними скаргами, а конституційні симптоми (наприклад, лихоманка, нічна пітливість, ненавмисна втрата ваги) часто присутні, але, як правило, легкі. Гепатомегалія, спленомегалія та/або лімфаденопатія спостерігаються приблизно у половини дорослих. Ураження центральної нервової системи (ЦНС) може проявлятися краніальними невропатіями або менінгеальними симптомами.

Діагностика

B-клітинний ALL/LBL зазвичай підозрюють у дитини або дорослого з циркулюючими лімфобластами та/або безболісною лімфаденопатією, його можна запідозрити на фоні цитопенії нез’ясованої етіології; втоми, інфекції, легких або спонтанних синців/кровотеч; конституціональних симптомів; болю у кістках; та/або гепатомегалія або спленомегалія. 

Оцінка повинна включати загальний аналіз крові з диференціальним дослідженням, дослідження периферичного мазка, імунофенотипування периферичної крові або кісткового мозку та дослідження кісткового мозку; у деяких випадках оцінка може включати ексцизійну або пункційну біопсію лімфатичного вузла.

Цей матеріал також слід проаналізувати цитогенетичними та молекулярними методами, щоб уможливити класифікацію відповідно до класифікації Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ).

Діагностика B-клітинної ALL/LBL вимагає виявлення лімфобластів із характерним імунофенотипом у периферичній крові, кістковому мозку чи інших залучених тканинах; хоча немає консенсусу щодо мінімальної частки лімфобластів у кістковому мозку, слід уникати діагностики B-клітинної ALL/LBL, якщо лімфобластів <20% .

Лімфобластні новоутворення класифікуються на основі В-клітинного походження проти Т-клітинного походження:

  • B-клітинний лімфобластний лейкоз/лімфома (B-клітинний ALL/LBL)
  • Т-клітинний лімфобластний лейкоз/лімфома (Т-клітинний ALL/LBL)

Лейкемія та лімфома є накладанням клінічних проявів одного захворювання (тобто В-клітинний ALL/LBL); діагностика та класифікація не розрізняють ці захворювання.

У мазку крові виявляються лімфобласти, які можуть варіюватися від дрібних клітин з невеликою цитоплазмою, конденсованим ядерним хроматином і нечіткими ядерцями до більших клітин з помірною кількістю цитоплазми, розсіяним хроматином і кількома ядерцями. 

Можуть бути присутні кілька азурофільних цитоплазматичних гранул, але палички Ауера відсутні.

Лімфобласти в мазку периферичної крові

Лімфобласти в мазку кісткового мозку

Проточна цитометрія/імуногістохімія  –  імунофенотип, визначений за допомогою проточної цитометрії та/або імуногістохімії з циркулюючих лімфобластів, зразка кісткового мозку або матеріалу лімфатичних вузлів, необхідний для діагностики B-клітинної ALL/LBL. 

Важливою характеристикою В-клітинної ALL/LBL  є експресія В-клітинних антигенів за відсутності Т-клітинних антигенів; в деяких випадках може виявлятися мієлоїдний антиген:

  • В-клітинні антигени – лімфобласти В-клітинного ALL/LBL майже завжди позитивні на В-клітинні маркери CD19, цитоплазматичний CD79a та цитоплазматичний CD22; жоден із цих маркерів окремо не є специфічним для діагнозу, але їх позитивність у комбінації або при високій інтенсивності переконливо підтверджує діагноз.
    • У більшості випадків лімфобласти також позитивні на CD10, CD24, PAX5 і TdT (термінальна дезокситрансфераза); Експресія CD20 і CD34 варіабельна, а CD45 може бути відсутнім або тьмяним. Експресія CD20 присутня приблизно в 40-50 % всіх випадків В-клітин.
  • Т-клітинні антигени – Т-клітинні антигени (наприклад, CD3) негативні.
  • Мієлоїдні антигени – мієлоїдні антигени, такі як CD13 і CD33, можуть експресуватися, що не виключає діагноз В-клітинної ALL/LBL; однак експресія мієлопероксидази (MPO) вважається визначальною для мієлоїдної лінії та виключає діагноз.

Експресія CD13 та/або CD33 пов’язана з певними категоріями В-клітин ALL/LB (наприклад, ETV6::CBFA2 , KMT2A , BCR::ABL1 ).

Цитогенетичний/молекулярний аналіз  –  звичайне хромосомне смугування з або без флуоресцентної гібридизації in situ (FISH) і молекулярний аналіз (на перегрупування генів і моделі експресії генів) слід проводити на циркулюючих лімфобластах, зразках кісткового мозку та/або лімфатичних вузлах матеріал для класифікації B-клітинного ALL/LBL. 

Флуоресцентна гібридизація in situ (FISH) для t(12;21) може бути важливою, оскільки цю перебудову важко розпізнати за допомогою каріотипування. З огляду на те, що наявність злитих генів KMT2A і BCR::ABL1 може визначати прогноз і рішення щодо лікування, для цих аномалій слід провести тест FISH. 

Слід також провести тестування для виявлення BCR:ABL1 -подібного ALL, в ідеалі шляхом профілювання експресії генів. Альтернативні підходи (наприклад, скринінг масивів низької щільності [LDA], проточна цитометрія для виявлення надмірної експресії CRLF2 або виявлення злитих генів, асоційованих з BCR:ABL1 -подібним ALL за допомогою цитогенетики/FISH або секвенування РНК) також можна використовувати для виявлення багатьох випадків BCR :ABL1 -як ALL. 

Перегрупування генів рецепторів антигенів у В-клітинних ALL/LBL є змінною і не є специфічною для лінії; як наслідок, виявлення таких перегрупувань не є надійним методом для визначення походження. Майже всі випадки В-клітинної ГЛЛ мають перебудову важкого ланцюга імуноглобуліну (IGH ), але до 70 % випадків також мають перебудову генів гамма- або бета-ланцюга рецептора Т-клітин (TCR).

Класифікація, різновиди

Усі випадки B-клітинної ALL/LBL слід класифікувати відповідно до імунофенотипічної та цитогенетичної/генетичної класифікації.

Немає необхідності розрізняти лейкемію та лімфому, оскільки вони вважаються різними клінічними проявами одного захворювання.

Класифікація пухлин кровотворної та лімфоїдної тканин Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) класифікує ALL/LBL відповідно до лімфоїдної лінії походження, цитогенетичних даних і молекулярних особливостей.

Класифікація ВООЗ 2016 року ALL/LBL  базується на імунофенотипі, цитогенетичних аномаліях і молекулярних змінах. 

ALL/LBL широко поділяють на пухлини В-клітин, Т-клітин і природних клітин-кілерів (NK) на основі імунофенотипу. 

B-клітинний ALL/LBL, NOS   – B-клітинний ALL/LBL, не специфікований іншим чином (NOS) не має жодної з ознак, які визначають різні цитогенетичні/генетичні категорії.

Ph+; t(9;22)(q34,1; q11,2); BCR::ABL1  –  Філадельфійська (Ph) хромосома, t(9;22), пов’язана з експресією онкогену BCR::ABL1. Хоча Ph+ ALL історично вважався несприятливою ознакою, його прогностичне значення покращилося в еру інгібіторів тирозинкінази.

Ph виявляється приблизно в одній чверті дорослих ALL, але лише у 2-4 відсотках випадків у дітей; захворюваність зростає з віком і виявляється у 40-50 % пацієнтів ≥60 років.

Ph+ B-клітинний ALL/LBL визначається за допомогою хромосомних смуг, флуоресцентної гібридизації in situ (FISH) та/або виявлення BCR::ABL1 за допомогою RT-полімеразної ланцюгової реакції; приблизно половина випадків експресує білок p210 BCR::ABL1 (характерний для хронічного мієлоїдного лейкозу), а половина експресує білок p190. 

t(v;11q23,3); KMT2A – rearranged  –  Ця категорія B-клітин ALL/LBL містить t(v;11q23.3) і транслокацію, що включає KMT2A (раніше називався MLL ) з одним із >100 партнерів злиття, включаючи AFF1 (AF4), MLLT1 (ENL) або MLLT3 (AF9).

Це найпоширеніша категорія B-клітинної ALL у немовлят; це рідше зустрічається у дітей старшого віку, але стає все більш поширеним у дорослому віці. Кількість лейкоцитів (лейкоцитів) зазвичай підвищується, часто >100 000/мкл. Ураження центральної нервової системи (ЦНС) є загальним і може спостерігатися інфільтрація інших органів, хоча чисті лімфоматозні прояви не є типовими.

KMT2A -перебудовані пухлини зазвичай демонструють про-В імунофенотип (CD19+, CD10-), часто з коекспресією мієлоїдних маркерів CD15, CD33 і CD68. 

Лейкемії з делецією 11q23.3 без перегрупування KMT2A не входять до цієї категорії. 

t(12;21)(p13.2;q22.1); ETV6::RUNX1  –  ця категорія В-клітин ALL/LBL пов’язана з t(12;21) і злиттям ETV6::CBFA2 (раніше відомим як TEL::AML1).

Цей підтип є найпоширенішою формою B-клітинної ALL/LBL, пов’язаної з визначальною хромосомною перебудовою у дітей (приблизно одна чверть випадків); це не спостерігається у немовлят і рідко зустрічається в дорослому віці.

Ці пухлини зазвичай мають пре-В-клітинний імунофенотип (CD19+, CD10+). Відсутність або тьмяна експресія CD9, CD20 і CD66c є відносно специфічною для цього типу пухлин. Злоякісні клітини зазвичай є CD34+, і вони часто експресують мієлоїдні антигени (особливо CD13). 

Ця форма B-клітинної ALL/LBL пов’язана з унікальною ознакою експресії генів. FISH може знадобитися для виявлення цього розладу, оскільки деякі перебудови є цитогенетично загадковими.

B-клітина ALL/LBL t(12;21)(p12;q22); ETV6::CBFA2 асоціюється з хорошим прогнозом.

Гіпердиплоїдія  –  гіпердиплоїдна В-клітина ALL/LBL має >50 хромосом, як правило, без транслокацій або інших структурних хромосомних змін. Гіпердиплоїдний B-клітинний ALL можна виявити за допомогою звичайного каріотипування, FISH або проточної цитометрії ДНК-індексу.

Гіпердиплоїдний В-клітинний ГЛЛ поширений у дітей (≥25 % випадків у дитинстві), він не спостерігається у немовлят, і його частота знижується серед дітей старшого віку. У дорослому віці (від 7 до 8 %) В-клітинна ГЛЛ зустрічається рідко.

Гіпердиплоїдний В-клітинний ALL/LBL не має морфологічних або клінічних ознак. Лімфобласти мають пре-В-клітинний імунофенотип (CD19+, CD10+) і в більшості випадків є CD34+; CD45 часто відсутній .

Прогностичне значення у дорослих невизначено, але гіпердиплоїдний В-клітинний ГЛЛ має дуже сприятливий прогноз у дітей. 

Гіподиплоїдія  –  гіподиплоїдний B-клітинний ALL/LBL характеризується втратою однієї або кількох хромосом.

Близько 5 % випадків В-клітинної ALL/LBL є гіподиплоїдними, але лише 1 % має <45 хромосом. Захворюваність гіподиплоїдією вища у дорослих.

Лімфобласти гіподиплоїдних В-клітин ALL/LBL мають пре-В-клітинний імунофенотип (CD19+, CD10+), але немає інших відмінних імунофенотипічних або клінічних ознак.

Всі гіподиплоїдні В-клітинні випадки можуть бути розділені на основі кількості хромосом на категорії з характерними генетичними ураженнями: майже гаплоїдні (23-29 хромосом), низькі гіподиплоїдні (33-39), високі гіподиплоїдні (40-43) і майже- диплоїдний (від 44 до 46); Як приклад, майже гаплоїдний В-клітинний ALL часто має мутації RAS або рецепторної тирозинкінази, тоді як більшість низькогіподиплоїдного B-клітинного ALL мають мутації втрати функції TP53 та/або RB1.

Майже диплоїдні класи асоціюються з хорошим прогнозом, але всі інші класи гіподиплоїдних В-клітин ALL/LBL асоціюються з поганим прогнозом.

t(5;14)(q31.1;q32.1); IGH::IL3  –  у цій категорії лімфобласти містять транслокацію між IL3 та IGH (важкий ланцюг імуноглобуліну).

На цей рідкісний розлад припадає <1 % випадків B-клітинної ГЛЛ, про нього повідомлялося як у дітей, так і у дорослих.

Форма B-клітинної ALL/LBL часто асоціюється з низькою кількістю циркулюючих лімфобластів, що супроводжується безсимптомною еозинофілією; еозинофіли є реактивною популяцією клітин, а не частиною злоякісного клону. Навіть невелика кількість CD19+, CD10+ бластів у пацієнта з еозинофілією переконливо свідчить про цей діагноз.

Перебудова між IL3 на хромосомі 5 та IGH на хромосомі 14 викликає конститутивну надекспресію IL3.

Вважається, що прогноз не відрізняється від інших категорій В-клітинної ГЛЛ.

t(1;19)(q23;p13,3); TCF3-PBX1  –  наявність t(1;19) транслокації та/або злиття TCF3 (також відомого як E2A ) і PBX1 визначає цю категорію. Транслокація TCF3::PBX1 генерує злитий білок, який діє як активатор транскрипції, а також заважає нормальному функціонуванню TCF3 і PBX1.

Ця цитогенетична/генетична аномалія відносно поширена у дітей (приблизно 6 % B-клітинної ОЛЛ), але рідше зустрічається у дорослих.

Лімфобласти зазвичай мають пре-В фенотип і є CD19+, CD10+, CD9+, експресують цитоплазматичний важкий ланцюг Mu та є тьмяними або негативними для CD34. Ця категорія не має унікальних морфологічних або клінічних аспектів, але має чіткий профіль експресії генів. У цих пацієнтів може бути підвищений ризик рецидиву ЦНС.

Категорія В-клітин ALL/LBL t(1;19)(q23;p13.3); TCF3::PBX1 не має особливого прогностичного значення при сучасному лікуванні. 

Демонстрація лише перебудови TCF недостатня для діагностики цієї категорії лейкемії, тому що альтернативна транслокація TCF3, яка включає ген HLF , пов’язана з t(17;19) і пов’язана з несприятливим прогнозом.

BCR::ABL1 -подібний (Ph-подібний)  –  ця категорія пов’язана з сигнатурою експресії гена, яка нагадує сигнатуру ALL Ph+ B-клітин, але в клітинах відсутні характерна (9;22) транслокація та пов’язаний злитийген BCR::ABL1.

На BCR ::ABL1 -подібну категорію припадає приблизно 10 % дитячих B-клітинних ALL/LBL, але до однієї третини випадків у дорослих.

Пацієнти з BCR::ABL1 -подібним B-клітинним ALL/LBL, як правило, мають високу кількість лейкоцитів при зверненні. Лімфобласти мають фенотип CD19+, CD10+. 

Випадки з транслокаціями CRLF2 показують високий рівень експресії поверхневого CRLF2 за допомогою проточної цитометрії, але немає специфічних імунофенотипових особливостей, пов’язаних з іншими молекулярними аномаліями. Деякі перебудови можна виявити за допомогою традиційного аналізу каріотипу, але інші є загадковими. Діагностика цього стану зазвичай вимагає аналізу експресії генів у поєднанні з цитогенетичним і молекулярним діагностичним тестуванням.

Приблизно в половині цих випадків є транслокації за участю CRLF2, тоді як інші мають транслокації за участю тирозинкіназ (наприклад, JAK2 , ABL1, ABL2, PDGFRB, NTRK3, TYK2, CSF1R) або активації EPOR. Значна частка цих пухлин також має мутації в IKZF1, гені, який кодує важливий транскрипційний регулятор розвитку лімфоїдів. Частота специфічних перебудов залежить від віку. Перегрупування CRLF2 є найпоширенішими змінами в усіх вікових групах. Злиття ABL частіше зустрічаються у дітей, а перегрупування JAK2 частіше зустрічаються у молодих людей

Ця категорія B-клітинної ALL/LBL асоціюється з поганим прогнозом, а випадки з транслокаціями CRLF2 мають особливо поганий прогноз.

iAMP21  –  Ампліфікація частини хромосоми 21 зазвичай виявляється зондом FISH для RUNX1, який виявляє ≥5 копій гена (або ≥3 додаткових копій на одній аномальній хромосомі 21). Ця аномалія менш поширена у дорослих. В-клітинний ALL/LBL підвищується в 3000 разів у осіб із конституційною Робертсонівською транслокацією rob(15;21)(q10;q10) через хромотрипсис; цей механізм також може сприяти спорадичним випадкам iAMP21.

На частку цього утворення припадає приблизно 2 % B-клітинної ГЛЛ і зазвичай виявляється у дітей старшого віку, особливо у тих, у кого низька кількість лейкоцитів.

У більшості випадків iAMP21 пов’язаний з іншими хромосомними змінами. Це пов’язано з поганим прогнозом у дітей, хоча більш інтенсивна терапія може подолати цей несприятливий ризик.

Інші генетичні підтипи  – Молекулярна та генетична оцінка когорти з майже 2000 випадків дитячого та дорослого B-клітинного ALL/LBL виявила додаткові чіткі генетичні підтипи, які ще належить включити до класифікації ВООЗ. 

До них належать підтипи, визначені структурними перебудовами в генах DUX4, NUTM1, MEF2D, ZNF384 і MYC, а також інші генетичні аберації, пов’язані з PAX5 і IZKF1. Найбільш поширений з цих підтипів, визначений різноманітний PAX5 зміни, становили 7 % випадків у цій серії та мали ознаки, пов’язані із захворюванням високого ризику у дітей. Потрібні додаткові дослідження для оцінки цих нових генетичних підтипів, які, ймовірно, будуть включені в майбутні класифікації ВООЗ.

Класифікація ВООЗ гострого лімфобластного лейкозу

ВООЗ класифікує ALL як В-лімфобластний лейкоз/лімфому або Т-лімфобластний лейкоз/лімфому. 

B лімфобластний лейкоз/лімфома:

  • B-лімфобластний лейкоз/лімфома, не уточнений
  • В-лімфобластний лейкоз/лімфома з рецидивуючими генетичними аномаліями
  • B-лімфобластний лейкоз/лімфома з t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1
  • B-лімфобластний лейкоз/лімфома з t(v;11q23.3); KMT2A 
  • B-лімфобластний лейкоз/лімфома з t(12;21)(p13.2;q22.1); ETV6-RUNX1
  • В-лімфобластний лейкоз/лімфома з гіпердиплоїдією
  • В-лімфобластний лейкоз/лімфома з гіподиплоїдією
  • B-лімфобластний лейкоз/лімфома з t(5;14)(q31.1;q32.3) IL3-IGH
  • B-лімфобластний лейкоз/лімфома з t(1;19)(q23;p13.3); TCF3-PBX1
  • Попередньо: B-лімфобластний лейкоз/лімфома, BCR-ABL1- подібний
  • Попередньо: B-лімфобластний лейкоз/лімфома з iAMP21

Т-лімфобластний лейкоз/лімфома:

  • Попередньо: ранній Т-клітинний попередник лімфобластного лейкозу
  • Попередньо: природний кілер (NK) лімфобластний лейкоз/лімфома

FAB-класифікація гострого лімфобластного лейкозу

  • ALL-L1: дрібні клітини з гомогенним ядерним хроматином, правильною формою ядра, малими або відсутніми ядерцями, мізерною цитоплазмою та від легкої до помірної базофілії.
  • ALL-L2: великі гетерогенні клітини зі змінним ядерним хроматином, неправильною формою ядра, 1 або більше ядерцями, різною кількістю цитоплазми та різною базофілією
  • ALL-L3: Великі однорідні клітини з тонким хроматином із крапками; регулярні ядра; видатні ядерця; і рясна, глибоко базофільна цитоплазма. 

Диференційна діагностика

При проведенні диференційної діагностики слід враховувати:

Бластна криза ХМЛ

Дуже важливо відрізнити PH-позитивний  ГЛЛ від хронічного мієлоїдного лейкозу (ХМЛ) при бластному кризі.

ГЛЛ, що трансформується з мієлодиспластичного синдрому, все ще вважається ГЛЛ, але у тих, хто трансформується з інших мієлопроліферативних або мієлодиспластичних/мієлопроліферативних новоутворень, корисно знати, що гостре захворювання виникло внаслідок основного хронічного захворювання.

Лімфома Беркітта  –  лімфома Беркітта (BL) – це високоагресивна В-клітинна неходжкінська лімфома, яка може проявлятися у вигляді пухлини, що швидко зростає (наприклад, пухлина щелепи чи черевної порожнини) та/або  лейкемія. BL може мати істотнe клінічну та морфологічну схожість з ALL/LBL. Гістологія БЛ зазвичай виявляє високопроліферативні мономорфні клітини середнього розміру з базофільною цитоплазмою (часто має вигляд «зоряного неба») , які, як правило, більші за лімфобласти ALL/LBL. Діагноз BL базується на морфології, імунофенотипі та цитогенетичних/молекулярних особливостях і відрізняється від ALL/LBL характерним імунофенотипом В-клітин зрілого зародкового центру та транслокацією, що включає хромосому 8 та/або MYC перегрупування, як обговорюється окремо. 

Інші гострі лейкемії  –  лімфобласти ALL/LBL важко відрізнити морфологічно від інших форм гострого лейкозу, особливо тих, які є мінімально диференційованими:

  • Гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ) – мієлобласти ГМЛ зазвичай є незрілими клітинами з великими ядрами, помітними ядерцями та різною кількістю блідо-блакитної цитоплазми (іноді зі слабкою грануляцією та/або паличками Ауера). Клітини AML зазвичай фарбуються на мієлопероксидазу (MPO) або лізоцим і зазвичай є негативними на B- і T-клітинні антигени та TdT; деякі випадки AML експресують антигени, пов’язані зі стовбуровими клітинами або лімфоїдними лініями.  
  • Гостра недиференційована лейкемія (AUL) – бластні клітини AUL є морфологічно м’якими і загалом не відрізняються від клітин B-ALL/LBL. Ці утворення розрізняють за імунофенотипом; Бласти AUL не експресують специфічні для лінії антигени за допомогою проточної цитометрії чи імуногістохімії, тоді як бласти ALL/LBL експресують B- або T-лімфоїдні антигени. 
  • Гостра лейкемія зі змішаним фенотипом (MPAL) – Діагностика MPAL вимагає демонстрації як мієлоїдних, так і лімфоїдних маркерів за допомогою проточної цитометрії та/або імуногістохімічного дослідження. 

Хронічний мієлоїдний лейкоз (ХМЛ)  –  ХМЛ зазвичай проявляється як розширена популяція мієлоїдних клітин на різних стадіях диференціювання з характерним t(9;22) (філадельфійська хромосома) з перегрупуванням BCR – ABL1, що може супроводжуватися спленомегалією та/або конституціональними симптомами. 

Проте приблизно 10 % ХМЛ у бластній фазі можуть мати домінуючу популяцію лімфобластів. ХМЛ можна відрізнити від ALL/LBL шляхом виявлення t(9;22) або BCR-ABL1 у мієлоїдних клітинах. 

  • Мієлоїдні/лімфоїдні новоутворення, пов’язані з еозинофілією та перегрупуванням PDGFRA, PDGFRB або FGFR1 або PCM1-JAK2  –  ці рідкісні новоутворення часто супроводжуються лімфаденопатією внаслідок проліферації лімфобластів Т-лінії (або рідше В-лінії), які морфологічно та імунофенотипово не відрізняється від звичайного LBL. Характерні перебудови генів також присутні в мієлоїдних клітинах, а також у лімфобластах, і ці порушення слід запідозрити, якщо дослідження крові виявляє лейкоцитоз та еозинофілію. Вони діагностуються на основі ідентифікації одного з патогенних перебудов генів (перелічених вище), як правило, за допомогою флуоресцентної гібридизації in situ (FISH). 
  • Апластична анемія  –  Апластична анемія (АА) може проявлятися у дітей у вигляді панцитопенії з ретикулоцитопенією (часто <10 000/мкл) і глибоким гіпоцелюлярним ураженням кісткового мозку зі зниженням усіх кровотворних елементів. На відміну від ALL/LBL, при АА відсутній інфільтрат злоякісних клітин; замість цього простір кісткового мозку в основному складається з жирових клітин і строми кісткового мозку.
  • Невеликі круглі синьоклітинні пухлини.  У дітей невеликі круглі синьоклітинні пухлини, включаючи саркому Юінга (ES) і периферичну примітивну нейроектодермальну пухлину (PNET), можуть морфологічно нагадувати B-ALL/LBL, але ці захворювання відрізняються рівномірною популяцією невеликих, круглих, блакитних клітин з гіперхроматичними ядрами та мізерною цитоплазмою; відсутність В-лімфоїдних маркерів; може включати певні цитогенетичні/молекулярні зміни (наприклад, t(11;22)(q24;q12), перегрупування EWSR1 – FLI1 ). 
  • Незлоякісні розлади  –  Ознаки та симптоми ALL/LBL є неспецифічними, і певні незлоякісні захворювання можуть клінічно нагадувати ALL/LBL та/або виявляти лімфоцити, які можуть нагадувати лімфобласти.

У диференційну діагностику  можуть бути включені такі захворювання:

Імунна тромбоцитопенія (ІТП) пов’язана з ізольованою тромбоцитопенією, яка клінічно може нагадувати ALL/LBL. 

Діагноз ІТП у здорової на вигляд людини з типовим проявом (тобто раптова поява петехіального висипу або синців із ізольованою тромбоцитопенією) є простим. Тромбоцитопенія при ІТП, особливо в контексті нормального загального аналізу крові, як правило, є більш серйозною, ніж при ALL/LBL. 

Навпаки, тромбоцитопенія при ALL/LBL майже завжди пов’язана з іншими клінічними та лабораторними результатами (наприклад, лихоманка, біль у кістках, втрата ваги, гепатоспленомегалія, лімфаденопатія, лейкоцитоз, анемія, лімфобласти периферичної крові). 

Інфекційне захворювання та інші причини лімфоцитозу та/або аномальних лімфоцитів включають:

  • Вірус імунодефіциту людини (ВІЛ)
  • Інфекційний мононуклеоз
  • Коклюш
  • Остеомієліт
  • Туберкульоз
  • Токсичність важких металів
  • Тимома
  • Аутоімунні захворювання (включаючи ювенільний ревматоїдний артрит у дітей)

Прогноз

Прогноз при B-клітинній ALL/LBL пов’язаний з віком, клінічними особливостями та цитогенетичними/генетичними особливостями. 

Клінічні ознаки, які пов’язані з несприятливим прогнозом, включають:

  1. Вік (≤1 рік або ≥10 років)
    • Багато немовлят мають транслокації за участю KMT2A ( MLL ) на 11q23, що асоціюється з поганим прогнозом у будь-якому віці.
    • Діти старшого віку частіше мають гіпердиплоїдію та t(12;21), що забезпечує кращий прогноз.
    • ALL/LBL у дорослих В-клітин частіше асоціюється з аномаліями t(9;22) або низьким ризиком t(v;11q23.3), а виживаність нижча, ніж у дитячому віці.
  2. Кількість лейкоцитів ≥50 000/мкл
  3. Раса (іспаномовна або темношкіра) через геномні варіації та соціально-економічні фактори
  4. Чоловіча стать

Лікування

Гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ) із позитивною філадельфійською хромосомою (Ph+) є біологічно та клінічно відмінною формою, класифікованою як ГЛЛ з t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1 у системі класифікації Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ). 

Експресія тирозинкінази BCR-ABL1 відрізняє Ph+ ALL від інших типів ALL і робить цю лейкемію чутливою до лікування інгібітором тирозинкінази BCR-ABL1 (TKI), який є важливим компонентом лікування. Терапія індукції ремісії призначена для досягнення повної гематологічної ремісії та надійної молекулярної відповіді. Ця фаза лікування повинна супроводжуватися підтримуючою терапією після ремісії, щоб забезпечити довготривалий контроль захворювання та можливе лікування.

Лікування вперше діагностованого гострого лімфобластного лейкозу (ГЛЛ) із позитивною філадельфійською хромосомою (Ph+) у дорослих.

Індукційна терапія
Інгібітор тирозинкінази BCR-ABL (TKI) плюс одна з наступних комбінованих схем хіміотерапії:
– Рак і лейкемія Група B (дослідження CALGB 8811 або 9111) Схема ALL 
– Гіперфракціонований циклофосфамід, вінкристин, доксорубіцин і дексаметазон (Hyper-CVAD) чергування з високими дозами метотрексату та цитарабіну 
– Французька схема GRAALL-2003 
– Німецькі протоколи GMALL 06/99 та 7/03 

Комбінація ІТК з кортикостероїдом або без нього здатна призвести до повної ремісії при Ph+ ALL, які раніше не лікувалися,  вона має низьку токсичність.  Ця комбінація не порівнювалася безпосередньо з ІТК плюс хіміотерапія. Якщо початкові дані підтвердяться подальшими дослідженнями, комбінація ІТК і стероїдів може стати відмінним варіантом для пацієнтів, наприклад літніх людей, які не можуть переносити комбіновану хіміотерапію.
Консолідація
Перевага віддається алогенній трансплантації гемопоетичних клітин у першій повній ремісії.  Якщо пацієнт не є кандидатом на трансплантацію, слід провести консолідаційну хіміотерапію, яка включає BCR-ABL TKI.
Підтримуюча терапія
BCR-ABL TKI протягом двох років після алогенної трансплантації гемопоетичних клітин або на невизначений термін, якщо трансплантація не виконана.
Спостереження
Оцінка кісткового мозку та тестування на мінімальну залишкову хворобу з транскриптами BCR-ABL за допомогою кількісної полімеразної ланцюгової реакції в реальному часі. Примітка: обраний BCR-ABL TKI має відповідати тирозинкіназі BCR-ABL, яка використовується в конкретному протоколі лікування.

Перед лікуванням пацієнта слід обстежити на наявність супутніх захворювань, неврологічних симптомів і критичної цитопенії. 

Необхідно підтвердити наявність BCR-ABL1, оцінити придатність за станом здоров’я та встановити центральний венозний катетер. Перед початком індукційної терапії слід стабілізувати медичні ускладнення (наприклад, інфекції, кровотечі).

Клінічна/лабораторна оцінка

  • Клінічні:
    • Ускладнення та наслідки лейкемії. Пацієнта слід обстежити на наявність ускладнень та наслідків анемії (наприклад, задишки, слабкості), нейтропенії (наприклад, інфекції) та тромбоцитопенії (наприклад, кровотечі, синці).
    • Супутні захворювання – слід оцінити клінічні прояви супутніх захворювань, включаючи захворювання серця, легеневі процеси та ниркову недостатність, оскільки вони можуть вплинути на вибір індукційної терапії. 
    • Неврологічна оцінка. Пацієнти з головними болями, змінами зору, слабкістю або іншими неврологічними симптомами або ознаками (наприклад, краніальні нейропатії, моторні або сенсорні зміни, атаксія) повинні пройти візуалізацію та люмбальну пункцію (ЛП), щоб визначити, чи ураження центральної нервової системи (ЦНС) пов’язані з ураженням лейкемією. Зауважте, що якщо ЛП не виконується як частина оцінки перед лікуванням, терапевтична ЛП для проведення профілактичної інтратекальної хіміотерапії має збігатися з початком індукційної терапії ремісії, як описано нижче. 
    • Лейкостаз. Пацієнти з легеневими, неврологічними або серцевими патологіями на тлі гіперлейкоцитозу (наприклад, кількість лейкоцитів >200 000/мікрол) повинні бути оцінені на лейкостаз і лікуватися, як обговорюється окремо. 
  • Лабораторна оцінка:
    • Загальний аналіз крові з диференціалом, протромбіновий час (ПЧ), частковий тромбопластиновий час (ПЧТ), фібриноген, D-димер.
    • Хімічні аналізи сироватки, включаючи електроліти, глюкозу, функції нирок і печінки, лактатдегідрогеназу (ЛДГ), кальцій, фосфор, сечову кислоту, альбумін і загальний білок.
    • Серологічне дослідження гепатиту В і С, вірусу простого герпесу (ВПГ) і цитомегаловірусної (ЦМВ) інфекції.
    • Типування людського лейкоцитарного антигену (HLA) слід проводити для пацієнтів, які є кандидатами на майбутню трансплантацію гемопоетичних клітин (HCT).
    • Тест на вагітність для жінок дітородного віку.
  • Візуалізація:
    • Серцева функція – вихідне дослідження фракції викиду за допомогою ехокардіограми або радіонуклідної вентрикулограми. Ведення пацієнтів із зниженою серцевою функцією (наприклад, фракція викиду <40 %, значні аритмії) обговорюється нижче. 
    • Неврологічна візуалізація. Як зазначалося вище, пацієнти з неврологічними ознаками повинні пройти візуалізацію та ЛП, щоб визначити, чи пов’язані вони з лейкемічним ураженням ЦНС. 
    • Інші візуалізації слід виконувати, як це виправдано, для дослідження інфекцій чи інших наслідків лейкемії чи супутніх захворювань.

Перед початком терапії слід провести цитогенетичне та молекулярне тестування, щоб відрізнити Ph+ ALL від інших станів і підтвердити виявлення BCR-ABL1, щоб встановити базову лінію для моніторингу вимірюваної залишкової хвороби (MRD).

  • Дослідження кісткового мозку, включаючи гістологічну оцінку досвідченим гематопатологом, цитогенетику, імунофенотип і молекулярний аналіз на BCR-ABL1 слід провести під час встановлення діагнозу, щоб виключити ALL з негативним філадельфійським хромосомою, хронічний мієлоїдний лейкоз (ХМЛ) у фазі лімфоїдного бластного кризу, та інші стани в диференціальній діагностиці. 
  • Необхідно провести кількісну ПЛР у реальному часі (RQ-PCR) для транскрипту BCR-ABL1, щоб встановити базове значення для моніторингу MRD.
  • Аналіз мутацій BCR-ABL1 зазвичай не проводиться на початку індукційної терапії.

Медична придатність  –  перед початком терапії ми оцінюємо медичну придатність на основі стану працездатності, супутніх захворювань і фізіологічної придатності. Важливо, що вік сам по собі не визначає рівень фізичної підготовки.

Розглядаючи супутні захворювання, хронічним захворюванням слід приділяти більшу вагу, ніж тимчасовим станам, спричиненим ускладненнями лейкемії (наприклад, інфекцією, серцевою недостатністю, що посилюється анемією), які можуть покращитися за допомогою ефективної індукційної терапії та можуть підвищити толерантність до наступної терапії.

Інструменти для оцінки придатності за станом здоров’я:

  • Функціональний статус Східної кооперативної онкологічної групи (ECOG).
  • Фізіологічна придатність (наприклад, супутні захворювання, повсякденна діяльність, тести фізичної працездатності, когнітивні здібності), виміряна індексом супутніх захворювань Чарлсона (CCI).
  • Класифікація придатності за станом здоров’я
    • Медична придатність: як ECOG PS 0 до 2 , так і CCI 0 до 2
    • Медично непридатний, але не слабкий: ECOG PS ≥3 або CCI ≥3
    • Слабкий: І ECOG: ≥3 , і CCI ≥3
Оцінка загального стану онкологічного хворого за шкалою ECOG
Індекс коморбідності Чарлсона (Charlson Comorbidity Index, CCI) Онлайн калькулятор

Терміни лікування  –  важливо контролювати ускладнення лейкемії та стабілізувати медичний стан пацієнта перед початком індукційної терапії ремісії. Може знадобитися кілька днів для отримання результатів цитогенетичних та/або молекулярних досліджень для підтвердження діагнозу Ph+ ALL та виключення інших станів у диференціальній діагностиці.

Очікуючи патологічного підтвердження діагнозу Ph+ ALL, можна лікувати інфекції, кровотечі, гіперурикемію, дегідратацію, ниркову дисфункцію, анемію, тромбоцитопенію та інші ускладнення. 

Зазвичай може бути рекомендована гідратацію та алопуринол, щоб зменшити ризик гіперурикемії та її ускладнень. Якщо спостерігається виражений лейкоцитоз (наприклад, >50 000 лейкоцитів/мікрол), може бути рекомендоване поступове збільшення глюкокортикоїду (наприклад, починаючи з преднізону 25 мг на день) перед початком індукційної терапії. Деякі центри регулярно вводять глюкокортикоїди протягом трьох днів і проводять моніторинг синдрому лізису пухлини в очікуванні підтвердження діагнозу Ph+ ALL, але роль такого попереднього лікування ALL у дорослих не була чітко встановлена.

Необхідно вставити пристрій центрального венозного доступу.

Консультації

Направлення до групи трансплантологів для оцінки придатності для HCT та початку пошуку сімейного або альтернативного донора.

Консультування з питань фертильності та збереження.

Індукція ремісії

Пацієнта з Ph+ ALL слід або направити до спеціалізованого центру для надання медичної допомоги, або його повинен лікувати клініцист, який має необхідний досвід і ресурси для лікування з суворим дотриманням сучасного опублікованого протоколу. Після вибору схеми лікування важливо дотримуватися опублікованого протоколу, а не вибирати компоненти з різних протоколів лікування. 

Основні компоненти  –  Існує консенсус, що всі схеми індукції ремісії для Ph+ ALL повинні включати:

●BCR-ABL1 інгібітор тирозинкінази (TKI). 

плюс

●Глюкокортикоїди або хіміотерапія. 

Інгібітор тирозинкінази

Для терапії індукції ремісії Ph+ ALL рекомендовано схему, яка включає ІТК, а не схему, яка не включає ІТК, ґрунтуючись на кращих показниках відповіді та віддалених результатах із невеликою додатковою токсичністю, коли ІТК включені.

Жодне рандомізоване дослідження не порівнювало конкретні режими індукції ремісії з або без ІТК. Проте включення ІТК в індукційну терапію пов’язане з помітно кращими результатами та незначною додатковою токсичністю, що базується на численних проспективних і ретроспективних дослідженнях. 

Важливо, що ІТК є важливим компонентом індукційної терапії Ph+ ALL, але одного цього недостатньо. Оскільки ІТК сам по собі не забезпечує достатньо глибокої та/або стійкої молекулярної відповіді, його необхідно комбінувати з хіміотерапією або глюкокортикоїдом.

Вибір ІТК –  немає специфічних ІТК BCR-ABL1, які є оптимальними для всіх пацієнтів із Ph+ ALL. Вибір ІТК залежить від профілю токсичності, супутніх захворювань, простоти введення, доступності та вартості. ІТК не порівнювалися прямо в Ph+ ALL, а різні режими індукції не були спеціально перевірені для кожного ІТК.

Дазатиніб має відомий досвід у проспективних дослідженнях і може певним чином проникати в ЦНС, він ефективний проти деяких мутацій BCR-ABL1, які не реагують на іматиніб, і, як правило, добре переноситься. 

Лікування іншим ІТК може проводитися з таких причин:

  • Наявні протипоказання до дазатинібу.
  • Дазатиніб не схвалений до використання в певному регіоні.

Пацієнтам із плевральним випотом, легеневою гіпертензією, серцевими аритміями або якісними порушеннями тромбоцитів зазвичай призначають іматиніб, нілотиніб або понатініб.

Управління з харчових продуктів і медикаментів США (FDA) схвалило дазатиніб для Ph+ ALL, але він схвалений не в усіх країнах. Іматиніб, схвалений Європейським агентством з лікарських засобів (EMA) для початкового лікування Ph+ ALL, є прийнятною альтернативою.

Окремі ІТК не порівнювалися прямо в Ph+ ALL. Мета-аналіз та аналіз балів зі збігом зі схильністю показали перевагу схем на основі понатінібу над схемами, що містять ІТК першого або другого покоління, але понатініб пов’язаний із значною серцево-судинною токсичністю.

Лікування ІТК слід розпочинати під час встановлення діагнозу та продовжувати шляхом індукції ремісії та лікування після ремісії, якщо немає непереносимості або доказів стійкості до захворювання. Безперервна дія ІТК пов’язана з кращими результатами порівняно з імпульсним або періодичним лікуванням.

Побічні ефекти необхідно ефективно контролювати, щоб досягти оптимальної безпеки пацієнта, комфорту та результатів. Усі ІТК пов’язані з певними ранніми несприятливими ефектами, які можуть включати висип, нудоту, м’язові судоми, набряки, діарею або втому. Більшість із цих ранніх несприятливих ефектів є помірними, самообмеженими, і ними можна керувати за допомогою підтримуючих заходів. 

Дазатиніб

Дазатиніб – є багатоцільовим ІТК, який широко використовується для Ph+ ALL. Лікування пов’язане з цитопеніями, плевральним випотом/затримкою рідини, подовженням інтервалу QTc та кровотечею. Слід уникати застосування дазатинібу пацієнтам із кровотечею в анамнезі, плевральним випотом або серцевою недостатністю.

Дазатиніб призначають у дозі 140 мг перорально щодня незалежно від прийому їжі; таблетки не слід подрібнювати або розрізати. Пацієнти повинні пройти скринінг за допомогою електрокардіограми (ЕКГ) для визначення інтервалу QTc на початковому рівні, а гіпокаліємія або гіпомагніємія повинна бути скоригована перед застосуванням дазатинібу. Пацієнтам з порушенням функції печінки або нирок корекція початкової дози не потрібна. Рекомендується дотримуватися обережності пацієнтам, які приймають інші лікарські засоби, які можуть призвести до подовження інтервалу QTc, а також сильні індуктори або інгібітори CYP3A4.

Більшість побічних ефектів дазатинібу є легкими та проходять самостійно. Проте у пацієнтів може спостерігатися подовження інтервалу QTc, затримка рідини (побічні ефекти ≥3 ступеня приблизно у 4 %), загострення застійної серцевої недостатності або значна кровотеча. Повідомлялося про серйозні та потенційно смертельні крововиливи з боку ЦНС та шлунково-кишкового тракту приблизно у 1 та 4 % пацієнтів відповідно; більшість випадків кровотечі були пов’язані з тяжкою тромбоцитопенією, антикоагулянтами та/або інгібіторами функції тромбоцитів.

У поєднанні з хіміотерапією дазатиніб зазвичай пов’язаний із >90% CR (Complete Response – Повна відповідь). Наприклад, індукція ремісії за допомогою дазатинібу та глюкокортикоїду у 63 пацієнтів – 98 % досягли CR та 29 % молекулярної повної ремісії. Також повідомлялося про високі показники CR і стійку молекулярну відповідь для дазатинібу в поєднанні з хіміотерапією низької інтенсивності, хіміотерапією високої інтенсивності і різними схемами хіміотерапії.

Дазатиніб активний проти багатьох мутацій домену кінази BCR-ABL1, які можуть бути присутніми на низьких рівнях під час діагностики, але він не активний проти мутації T315I (проти якої, як правило, ефективний лише понатиніб).

ІТК плюс хіміотерапія.  

Вибір режиму хіміотерапії  –  для режиму індукції ремісії Ph+ ALL, що включає хіміотерапію, рекомендовано режим хіміотерапії низької або середньої інтенсивності, а не режим хіміотерапії високої інтенсивності. Це припущення ґрунтується на кращих результатах, меншій токсичності та меншій кількості смертей, пов’язаних із лікуванням, у дослідженні, у якому пацієнтів випадковим чином розподіляли на хіміотерапію низької інтенсивності проти хіміотерапії високої інтенсивності.

Дослідження фази 3 випадковим чином розподіляло 268 дорослих із Ph+ ALL на один цикл іматинібу плюс хіміотерапія низької інтенсивності (вінкристин) проти одного циклу ІТК плюс хіміотерапія високої інтенсивності (гіпер-CVAD; гіперфракціонований циклофосфамід, вінкристин, доксорубіцин, дексаметазон). 

Усі пацієнти, хто досяг великої молекулярної відповіді, перейшли до алогенної або аутологічної трансплантації стовбурових клітин.

У порівнянні з гіпер-CVAD терапія низької інтенсивності була пов’язана з вищим рівнем CR (98 проти 91 %) і меншою кількістю ранніх смертей (1 проти 7 %). Рівень MMolR був подібним в обох групах (66 проти 64 %), і не було різниці в п’ятирічних показниках безрецидивної або загальної виживаності (37 і 46 % відповідно). При терапії низької інтенсивності спостерігалося менше побічних ефектів ≥3 ступеня, включаючи нейтропенію (6 проти 14 % відповідно), тромбоцитопенію (0 проти 3 %), інфекційні події (37 проти 58 %) та іншу токсичність (41 проти 46 %).

Немає єдиної думки щодо визначення схем хіміотерапії низької, середньої та високої інтенсивності. Важливо, що оскільки багато пацієнтів з Ph+ ALL є старшими та/або мають значні супутні захворювання, навіть схеми низької інтенсивності можуть бути пов’язані зі значними побічними ефектами.

Нижче наведено приклади схем на основі хіміотерапії, які були поєднані з ІТК для Ph+ ALL:

Низька інтенсивність  –   схеми низької інтенсивності такими, що включають лише один немієлосупресивний хіміотерапевтичний засіб (наприклад, вінкристин) плюс глюкокортикоїд. Ці схеми придатні для пацієнтів з будь-яким рівнем фізичної підготовки, але потрібна обережність для хворих із слабкістю або похилого віку, оскільки вінкристин може спричинити кишкову непрохідність або обстипацію у літніх пацієнтів, особливо якщо вони прикуті до ліжка. Вибір протоколу низької інтенсивності залежить від закладу, але EWALL-PH-01 є прикладом режиму низької інтенсивності:

Дексаметазон (10 мг на день протягом п’яти днів), потім дазатиніб (100 мг перорально на день), вінкристин (2 мг внутрішньовенно  дні 1, 8, 15, 22) і дексаметазон 40 мг протягом двох днів. Для пацієнтів старше 70 років дозу вінкристину зменшують до 1 мг, а дозу дексаметазону – до 20 мг на добу протягом двох днів. Негематологічні побічні ефекти в основному були інфекціями, набряками та периферичною нейропатією.

Лікування 71 пацієнта (середній вік 69 років) EWALL-PH-01 було пов’язано з 96 % CR та 65 % великої молекулярної відповіді. Коефіцієнти п’ятирічної загальної і безрецидивної виживаності  становили 36 і 28 % відповідно; лише сім пацієнтів пройшли алогенну трансплантацію стовбурових клітин Серед пацієнтів, у яких зрештою стався рецидив, мутація BCR-ABL1 T315I була виявлена ​​у трьох чвертей обстежених. Побічні ефекти ≥3 ступеня включали інфекції (37 %) та інші негематологічні події (41 %).

Помірна інтенсивність  –   більшість мультиагентних схем і/або схем, що містять антрацикліни, є хіміотерапією помірної інтенсивності. Такі схеми придатні для придатних за станом здоров’я пацієнтів і для окремих пацієнтів, які не придатні за медичними показаннями, але не слабкі. 

●CALGB 10701 – Схема CALGB 10701 починається з циклу дазатинібу плюс дексаметазону, після чого системно та інтратекально вводиться метотрексат , а для пацієнтів із >20 % лімфобластів у кістковому мозку – вінкристин і даунорубіцин.

Попередні результати, представлені в абстрактній формі, повідомляють про 45-місячну медіану ЗВ, 55% трирічну ЗВ і 43% трирічну безрецидивну виживаність  серед 64 пацієнтів, які спостерігалися протягом чотирьох років.

●Міні-hyperCVD (варіант гіпер-CVAD, який використовує знижені дози хіміотерапії та не включає антрациклін) та інші схеми помірної інтенсивності повідомляли про подібні результати.

Високоінтенсивна  –  високоінтенсивні режими хіміотерапії підходять лише для здорових пацієнтів. Такі режими можуть досягти стійкої молекулярної відповіді, але вони пов’язані зі значною захворюваністю, пов’язаною з лікуванням, і можливою смертністю. 

Hyper-CVAD включає вісім 21-денних циклів гіперфракціонованого циклофосфаміду, MESNA, доксорубіцину, вінкристину, дексаметазону, які чергуються з метотрексатом, цитарабіном і лейковорином, а також інгібітором ІТК (наприклад, понатініб, дазатиніб або іматиніб).

Лікування 76 пацієнтів (середній вік 47 років) понатінібом і гіпер-CVAD було пов’язано зі 100 % CR, 97 % MMolR, 73 % molCR і 70 % трирічної EFS.

Найпоширенішими побічними явищами ≥3 ступеня були інфекція (86 %), підвищення трансаміназ (32 %), підвищення білірубіну (17 %), панкреатит (17 %), гіпертонія (16 %), кровотеча (13 %) і висип ( 12 %); шість пацієнтів померли під час прийому дослідного препарату, у тому числі троє від інфекції, один від крововиливу та двоє від інфаркту міокарда.

РЕЖИМИ ДЛЯ Ph-ПОЗИТИВНИХ B-ALL

AYA пацієнти

Інші рекомендовані режими
Схема EsPhALL: TKI + основа схеми Берлін-Франкфурт-Мюнстер (циклофосфамід, вінкристин, даунорубіцин, дексаметазон, цитарабін, метотрексат, пегаспаргаза та преднізон)
• TKI + гіпер-CVAD (гіперфракціонований циклофосфамід, вінкристин, доксорубіцин і дексаметазон), чергуючи з високими дозами метотрексату і цитарабіну
• ТКІ + мультиагентна хіміотерапія
• ТКІ+ кортикостероїди
• TKI
• ТКІ + вінкристин + дексаметазон
• Схема CALGB 10701: TKI + мультиагентна хіміотерапія (дексаметазон, вінкристин, даунорубіцин, метотрексат, етопозид та цитарабін)
• Блінатумомаб ± ІТК  

Дорослі пацієнти (<65 років і без істотних супутніх захворювань)

Інші рекомендовані режими
TKI + гіпер-CVAD (гіперфракціонований циклофосфамід, вінкристин, доксорубіцин і дексаметазон), чергуючи з високою дозою метотрексату і цитарабіну
• ТКІ + мультиагентна хіміотерапія
• ТКІ + кортикостероїди
• TKI
• ТКІ + вінкристин + дексаметазон
• Схема CALGB 10701: TKI + мультиагентна хіміотерапія (дексаметазон, вінкристин, даунорубіцин, метотрексат, етопозид та цитарабін)
• Блінатумомаб ± ІТК  

Лікування вперше діагностованого гострого лімфобластного лейкозу (ГЛЛ) із позитивною філадельфійською хромосомою (Ph+) у дорослих.

Індукційна терапія
Інгібітор тирозинкінази BCR-ABL (TKI) плюс одна з наступних комбінованих схем хіміотерапії:
– Рак і лейкемія Група B (дослідження CALGB 8811 або 9111) Схема ALL 
– Гіперфракціонований циклофосфамід, вінкристин, доксорубіцин і дексаметазон (Hyper-CVAD) чергування з високими дозами метотрексату та цитарабіну 
– Французька схема GRAALL-2003 
– Німецькі протоколи GMALL 06/99 та 7/03 

Комбінація ІТК з кортикостероїдом або без нього здатна призвести до повної ремісії при Ph+ ALL, які раніше не лікувалися,  вона має низьку токсичність .  Ця комбінація не порівнювалася безпосередньо з ІТК плюс хіміотерапія. Якщо початкові дані підтвердяться подальшими дослідженнями, комбінація ІТК і стероїдів може стати відмінним варіантом для пацієнтів, наприклад літніх людей, які не можуть переносити комбіновану хіміотерапію.
Консолідація
Перевага віддається алогенній трансплантації гемопоетичних клітин у першій повній ремісії.  Якщо пацієнт не є кандидатом на трансплантацію, слід провести консолідаційну хіміотерапію, яка включає BCR-ABL TKI.
Підтримуюча терапія
BCR-ABL TKI протягом двох років після алогенної трансплантації гемопоетичних клітин або на невизначений термін, якщо трансплантація не виконана.
Спостереження
Оцінка кісткового мозку та тестування на мінімальну залишкову хворобу з транскриптами BCR-ABL за допомогою кількісної полімеразної ланцюгової реакції в реальному часі. Примітка: обраний BCR-ABL TKI має відповідати тирозинкіназі BCR-ABL, яка використовується в конкретному протоколі лікування.

Моніторинг та оцінка відповіді

Моніторинг під час індукційної терапії.  

Пацієнти, які проходять індукційну терапію, потребують щоденного клінічного та лабораторного обстеження для лікування цитопеній, метаболічних порушень та оцінки ускладнень лейкемії.

Більшість пацієнтів потребують госпіталізації з підтримкою препаратів крові під час терапії індукції ремісії. Іноді окремі пацієнти можуть лікуватися амбулаторно. Щоденне лабораторне обстеження повинно включати загальний аналіз крові та біохімічний аналіз функції нирок, глюкози та електролітів. Рівні кальцію, фосфору та сечової кислоти слід контролювати до нормалізації, а аналізи функції печінки слід оцінювати принаймні щотижня.

Підтримуюча терапія є критично важливим компонентом індукційної терапії, включаючи лікування цитопеній, інфекцій, лізису пухлини та інших ускладнень, які супроводжують лікування гострого лейкозу. 

Оцінка відповіді  –  Основною метою індукційної терапії є досягнення початкової повної гематологічної ремісії (ПВ). Подальше лікування визначається тим, чи досяг пацієнт CR проти меншої відповіді (тобто рефрактерного захворювання).

Дослідження кісткового мозку зазвичай проводиться, коли абсолютна кількість нейтрофілів становить >1000/мікрол, а кількість тромбоцитів >100 000/мікрол після індукційної терапії. 

Для точної оцінки клітин кісткового мозку необхідна біопсія.

  • Мікроскопія – гематологічний CR визначається як <5 % бластів у кістковому мозку та крові та відновлення нормального кровотворення (>25 % клітинності та нормальних показників периферичної крові).
  • Цитогенетика – кістковий мозок та/або периферичну кров слід досліджувати на персистенцію філадельфійської хромосоми за допомогою хромосомних смуг або флуоресцентної гібридизації in situ (FISH), щоб задокументувати ступінь повної цитогенетичної ремісії (CCyR). Важливість досягнення CCyR була продемонстрована в міжнародному дослідженні ALL, яке включало як Ph+ ALL, так і Ph-негативний ALL; порівняно з пацієнтами, які не досягли CCyR, загальна виживаність (ЗВ) була кращою для пацієнтів, які досягли CCyR (45 проти 5 %, відповідно).
  • Вимірна залишкова хвороба (MRD) – MRD оцінюється за допомогою кількісної полімеразної ланцюгової реакції (RQ-PCR) для BCR-ABL1. MRD для Ph+ ALL обговорюється нижче. 

Подальше лікування визначається відповіддю на індукційну терапію:

  • Повна ремісія – для пацієнтів, які досягли CR, лікування після ремісії включає інгібітор тирозинкінази (TKI) плюс консолідаційну терапію (наприклад, імунотерапію, хіміотерапію та/або трансплантацію гемопоетичних клітин) з наступною підтримуючою терапією.
  • Молекулярна ремісія – повна морфологічна ремісія плюс невизначуваний BCR-ABL1 за допомогою кількісної полімеразної ланцюгової реакції зворотної транскриптази (RT-PCR).
  • Рефрактерна хвороба – пацієнти, які не досягають CR за допомогою індукційної терапії, вважаються такими, що мають рефрактерну хворобу. 

Оцінка відповіді на лікування

ВідповідьПоказники
Повна ремісія (CR)  Відсутність циркулюючих лімфобластів або екстрамедулярного захворювання
Відсутність лімфаденопатії, спленомегалії, інфільтрації шкіри/ясен/ураження яєчка/ураження ЦНС
Трилінійний гемопоез і <5% бластів
Абсолютна кількість нейтрофілів (ANC) ≥1000/мікрол
Тромбоцити ≥100 000/мікрол
CR з частковим гематологічним відновленням (CRh)  Відповідає всім критеріям CR, за винятком часткового відновлення периферії аналіз крові (тромбоцити ≥50 000/мікрол і ANC ≥500/мікрол)  
CR з неповним гематологічним відновленням (CRi)  Відповідає всім критеріям CR, за винятком без відновлення кількості тромбоцитів або без відновлення ANC  (тромбоцити <100 000/мікрол і ANC ≥1000/мікрол або тромбоцити ≥100000/мікрол та ANC <1000/мікрол)  
Морфологічний стан без лейкемії (MLFS):  Бласти <5% і відсутність екстрамедулярного лейкозу ANC <500/мікрол і тромбоцити <50/мікрол Клітинність кісткового мозку становить ≥10%, щонайменше 200 клітин
Апластичний кістковий мозокУсі критерії для MLFS відповідають, але з клітинністю <10% та/або  аспірат з <200 клітинами, які можна перерахувати  
Рефрактерна хворобаНеможливість досягти CR наприкінці індукції  
Прогресуюча хвороба (ПЗ)  Поява циркулюючих лейкозних бластів або принаймні збільшення 25% в абсолютній кількості циркулюючих або бластів кісткового мозку або розвиток екстрамедулярного захворювання.  
Рецидив хвороби  Повторна поява бластів у крові чи кістковому мозку (>5%) або будь-яке екстрамедулярне ураження після CR.  

Моніторинг MRD

Виявлення та моніторинг MRD є важливим аспектом лікування дорослих із ГЛЛ з позитивною (Ph+) і негативною (Ph-) філадельфійською хромосомою.

Вплив на прогноз  –  залежно від використовуваного методу, до 80 % дорослих з ГЛЛ матимуть виявлення MRD одразу після завершення індукційної терапії.

Численні дослідження показали, що пацієнти з виявленою MRD мають значно вищий рівень рецидивів.

MRD найчастіше виявляється за допомогою методів полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) і багатобарвної проточної цитометрії. ПЛР зі зворотною транскриптазою (RT-PCR) можна використовувати для виявлення специфічної для лейкемії злитої мРНК, такої як BCR::ABL, отриманої в результаті t(9;22). Досліджуються більш надійні методи з використанням мультиплексної ПЛР з глибоким секвенуванням і проточною цитометрією нового покоління. 

Виявлення пацієнтів із стійкою MRD, які мають найвищий ризик рецидиву, може уможливити терапію після ремісії новими препаратами, такими як інотузумаб, озогаміцин, блінатумомаб і CD19-спрямовані химерні антигенні рецепторні Т-клітини (CAR-T), усі з яких були показані бути ефективним у досягненні негативного MRD, навіть у пацієнтів з рецидивом або рефрактерним захворюванням.

Ph+ ALL  –  злитий ген BCR::ABL, пов’язаний із філадельфійською (Ph) хромосомою, t(9;22), який зустрічається приблизно у 30 % дорослих із ГЛЛ, є маркером поганого прогнозу. Такі пацієнти регулярно лікуються алогенною трансплантацією гемопоетичних клітин (HCT) після індукції ремісії. 

RT-PCR можна використовувати для виявлення та моніторингу злитого гена BCR::ABL. Існує два основних варіанти гена злиття. Приблизно 70 % пацієнтів мають підтип p190. Підтип p210 (присутній у переважної більшості пацієнтів з хронічним мієлоїдним лейкозом) становить від 25 до 30 % випадків.

Виявлення MRD за допомогою RT-PCR аналізу BCR::ABL передбачає ранній рецидив. Як приклад, в одному дослідженні повідомлено, що статус MRD на момент першої повної ремісії не був прогностичним, але статус MRD через три місяці та після прогнозував виживання. Невідомо, чи можна цих пацієнтів вилікувати без алогенної HCT. 

Декілька досліджень статусу MRD після алогенної або аутологічної HCT у пацієнтів з ГЛЛ, позитивною за філадельфійською хромосомою, свідчать про те, що позитивний MRD може ідентифікувати пацієнтів, які мають ймовірність рецидиву. У найбільшій серії відносний ризик рецидиву був значно вищим для пацієнтів із виявленим транскриптом BCR::ABL після HCT порівняно з пацієнтами без виявленого BCR::ABL (відносний ризик 5,7, p = 0,025) . Середній час від виявлення позитивного результату ПЛР до клінічного рецидиву становив 94 дні.

Терміни оцінки MRD:

  • Після завершення первинної індукції.
  • Кінець консолідації.
  • Додаткове визначення MRD – слід орієнтуватися на використовуваний режим ПХТ.
  • Частота  моніторингу може бути збільшена у пацієнтів із молекулярним рецидивом або стійким низьким рівнем залишкової хвороби.
  • Для деяких методів базовий зразок (тобто перед лікуванням) необхідний для характеристики лейкемічного клону для подальшої оцінки MRD.

Зареєструйтеся на нашому сайті прямо зараз, щоб мати доступ до більшої кількості навчальних матеріалів!

Підписатися на наші сторінки:

Список джерел:

  1. NCCN clinical guidelines
  2. Yan L., Ping N., Zhu M., Sun A., Xue Y., Ruan C., Drexler H.G., MacLeod R.A.F., Wu D., Chen S. Clinical, immunophenotypic, cytogenetic, and molecular genetic features in 117 adult patients with mixed-phenotype acute leukemia defined by WHO-2008 classification. Haematologica. 2012;97:1708–1712. doi: 10.3324/haematol.2012.064485. PMC free article PubMed
  3. Bene M.C., Castoldi G., Knapp W., Ludwig W.D., Matutes E., Orfao A., van’t Veer M.B. Proposals for the immunological classification of acute leukemias. European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL) Leukemia. 1995;9:1783–1786. PubMed Google Scholar
  4. Borowitz M.J., Harris N.L., Porwit A., Matutes E. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. World Healh Organization Classification of Tumours; Lyon, France: 2008. Acute leukemias of ambiguous lineage. Google Scholar
  5. Swerdlow S.H.C.E., Harris N.L., Jaffe E.S., Pileri S.A., Stein H. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, Revised. 4th ed. WHO Classification of Tumours; Lyon, France: 2017. Google Scholar
  6. Charles N.J., Boyer D.F. Mixed-Phenotype Acute Leukemia: Diagnostic Criteria and Pitfalls. Arch. Pathol. Lab. Med. 2017;141:1462–1468. doi: 10.5858/arpa.2017-0218-RA. PubMed
  7. Mi X., Griffin G., Lee W., Patel S., Ohgami R., Ok C.Y., Wang S., Geyer J.T., Xiao W., Roshal M., et al. Genomic and clinical characterization of B/T mixed phenotype acute leukemia reveals recurrent features and T-ALL like mutations. Am. J. Hematol. 2018;93:1358–1367. doi: 10.1002/ajh.25256. PMC free article PubMed
  8. Béné M.C., Lacombe F., Porwit A. Unsupervised flow cytometry analysis in hematological malignancies: A new paradigm. Int. J. Lab. Hematol. 2021;43:54–64. doi: 10.1111/ijlh.13548. PubMed
  9. Porwit A., Béné M.C. Acute leukemias of ambiguous origin. Am. J. Clin. Pathol. 2015;144:361–376. doi: 10.1309/AJCPSTU55DRQEGTE. PubMed
  10. Austin G.E., Alvarado C.S., Austin E.D., Hakami N., Zhao W.-G., Chauvenet A., Borowitz M.J., Carroll A.J. Prevalence of Myeloperoxidase Gene Expression in Infant Acute Lymphocytic Leukemia. Am. J. Clin. Pathol. 1998;110:575–581. doi: 10.1093/ajcp/110.5.575. PubMed
  11. Weinberg O.K., Chisholm K.M., Ok C.Y., Fedoriw Y., Grzywacz B., Kurzer J.H., Mason E.F., Moser K.A., Bhattacharya S., Xu M., et al. Clinical, immunophenotypic and genomic findings of NK lymphoblastic leukemia: A study from the Bone Marrow Pathology Group. Mod. Pathol. 2021;34:1358–1366. doi: 10.1038/s41379-021-00739-4. PubMed
  12. Quesada A.E., Hu Z., Routbort M.J., Patel K.P., Luthra R., Loghavi S., Zuo Z., Yin C.C., Kanagal-Shamanna R., Wang S.A., et al. Mixed phenotype acute leukemia contains heterogeneous genetic mutations by next-generation sequencing. Oncotarget. 2018;9:8441–8449. doi: 10.18632/oncotarget.23878. PMC free article PubMed
  13.  Alexander T.B., Gu Z., Iacobucci I., Dickerson K., Choi J.K., Xu B., Payne-Turner D., Yoshihara H., Loh M.L., Horan J., et al. The genetic basis and cell of origin of mixed phenotype acute leukaemia. Nature. 2018;562:373–379. doi: 10.1038/s41586-018-0436-0. PMC free article PubMed
  14. Zheng C., Wu J., Liu X., Ding K., Cai X., Zhu W. What is the optimal treatment for biphenotypic acute leukemia? Haematologica. 2009;94:1778–1780. doi: 10.3324/haematol.2009.014829. PMC free article PubMed
  15. Oberley M.J., Raikar S.S., Malvar J., Wertheim G., Seif A.E., Guinipero T., Sposto R., Rabin K.R., Punia J.N., Orgel E. Minimal residual disease risk-stratification in pediatric mixed phenotype acute leukemia: Results of a multi-center cohort study. Blood. 2018;132:558–1558. doi: 10.1182/blood-2018-99-113606. CrossRef Google Scholar
  16. Qasrawi A., Ramlal R., Munker R., Hildebrandt G.C. Prognostic impact of Philadelphia chromosome in mixed phenotype acute leukemia ( MPAL ): A cancer registry analysis on real-world outcome. Am. J. Hematol. 2020;95:1015–1021. doi: 10.1002/ajh.25873. PubMed
  17. Oberley M.J., Raikar S., Wertheim G.B., Malvar J., Sposto R., Rabin K.R., Punia J.N., Seif A.E., Cahen V.C., Schore R.J., et al. Significance of minimal residual disease in pediatric mixed phenotype acute leukemia: A multicenter cohort study. Leukemia. 2020;34:1741–1750. doi: 10.1038/s41375-020-0741-0. PMC free article PubMed
  18. Wolach O., Amitai I., DeAngelo D. Current challenges and opportunities in treating adult patients with Philadelphia-negative acute lymphoblastic leukaemia. Br. J. Haematol. 2017;179:705–723. doi: 10.1111/bjh.14916. PubMed
  19. Abaza Y., Fathi A.T. Monoclonal Antibodies in Acute Myeloid Leukemia-Are We There Yet? Cancer J. 2022;28:37–42. doi: 10.1097/PPO.0000000000000577. PubMed
  20. Munker R., Labopin M., Esteve J., Schmid C., Mohty M., Nagler A. Mixed phenotype acute leukemia: Outcomes with allogeneic stem cell transplantation. A retrospective study from the Acute Leukemia Working Party of the EBMT. Haematologica. 2017;102:2134–2140. doi: 10.3324/haematol.2017.174441. PMC free article PubMed
  21. Munker R., Brazauskas R., Wang H.L., de Lima M., Khoury H.J., Gale R.P., Maziarz R.T., Sandmaier B.M., Weisdorf D., Saber W. Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation for Patients with Mixed Phenotype Acute Leukemia. Biol. Blood Marrow Transplant. 2016;22:1024–1029. doi: 10.1016/j.bbmt.2016.02.013. PMC free article PubMed
  22. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al. French-American-British (FAB Cooperative Group) Proposals for the classification of the acute leukaemias. Br J Haematol. 1976;33:451–458. doi: 10.1111/j.1365-2141.1976.tb03563.x. PubMed
  23. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, et al. Introduction an overview of the classification of the lymphoid neoplasms. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., editors. WHO Classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissue. IARC; Lyon: 2008. pp. 158–166. Google Scholar
  24. Stein P, Peiper S, Butler D, et al. Granular acute lymphoblastic leukemia. Am J Clin Pathol. 1983;80:545. PubMed
  25. Kalina T, Flores-Montero J, van der Velden VH, et al. EuroFlow standardization of flow cytometer instrument settings and immunophenotyping protocols. Leukemia. 2012;26:1986–2010. doi: 10.1038/leu.2012.122. PMC free article PubMed
  26. Coustan-Smith E, Behm FG, Sanchez J, et al. Immunological detection of minimal residual disease in children with acute lymphoblastic leukaemia. Lancet. 1998;351:550–554. doi: 10.1016/S0140-6736(97)10295-1. PubMed
  27. Coustan-Smith E, Mullighan CG, Onciu M, et al. Early T-cell precursor leukaemia: a subtype of very high-risk acute lymphoblastic leukaemia. Lancet Oncol. 2009;10:147–156. doi: 10.1016/S1470-2045(08)70314-0. PMC free article PubMed
  28. Schardt C, Ottmann OG, Hoelzer D, Ganser A. Acute lymphoblastic leukemia with the (4;11) translocation: combined cytogenetic, immunological and molecular genetic analyses. Leukemia. 1992;6:370–374. PubMed
  29. Faderl S, Albitar M. Insights into the biologic and molecular abnormalities in adult acute lymphocytic leukemia. Hematol Oncol Clin North Am. 2000;14:1267–1288. doi: 10.1016/S0889-8588(05)70186-6. PubMed
  30. Westbrook CA, Hooberman AL, Spino C, et al. Clinical significance of the BCR-ABL fusion gene in adult acute lymphoblastic leukemia: a Cancer and Leukemia Group B Study (8762) Blood. 1992;80:2983–2990. PubMed
  31. Ravandi F, Jorgensen JL, Thomas DA, et al. Detection of MRD may predict the outcome of patients with Philadelphia chromosome-positive ALL treated with tyrosine kinase inhibitors plus chemotherapy. Blood. 2013 Aug 15;122:1214–1221. doi: 10.1182/blood-2012-11-466482. PMC free article PubMed
  32. Marks DI, Moorman AV, Chilton L, et al. The clinical characteristics, therapy and outcome of 85 adults with acute lymphoblastic leukemia and t(4;11)(q21;q23)/MLL-AFF1 prospectively treated in the UKALLXII/ECOG2993 trial. Haematologica. 2013;98:945–952. doi: 10.3324/haematol.2012.081877. PMC free article PubMed
  33. Hof J, Krentz S, van Schewick, et al. Mutations and deletions of the TP53 gene predict nonresponse to treatment and poor outcome in first relapse of childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 2011;29:3185–93. doi: 10.1200/JCO.2011.34.8144. PubMed
  34. Yanada M, Takeuchi J, Sugiura I, et al.; Japan Adult Leukemia Study Group . High complete remission rate and promising outcome by combination of imatinib and chemotherapy for newly diagnosed BCR-ABL-positive acute lymphoblastic leukemia: a phase II study by the Japan Adult Leukemia Study Group. J Clin Oncol. 2006;24(3):460-466. PubMed
  35. Bassan R, Rossi G, Pogliani EM, et al.. Chemotherapy-phased imatinib pulses improve long-term outcome of adult patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: Northern Italy Leukemia Group protocol 09/00. J Clin Oncol. 2010;28(22):3644-3652. PubMed
  36. Lilly MB, Ottmann OG, Shah NP, et al.. Dasatinib 140 mg once daily versus 70 mg twice daily in patients with Ph-positive acute lymphoblastic leukemia who failed imatinib: Results from a phase 3 study. Am J Hematol. 2010;85(3):164-170. PubMed
  37. Vignetti M, Fazi P, Cimino G, et al.. Imatinib plus steroids induces complete remissions and prolonged survival in elderly Philadelphia chromosome-positive patients with acute lymphoblastic leukemia without additional chemotherapy: results of the Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell’Adulto (GIMEMA) LAL0201-B protocol. Blood. 2007;109(9):3676-3678. PubMed
  38. Porkka K, Koskenvesa P, Lundán T, et al.. Dasatinib crosses the blood-brain barrier and is an efficient therapy for central nervous system Philadelphia chromosome-positive leukemia. Blood. 2008;112(4):1005-1012. PubMed

Сообщение Гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ)/лімфобластна лімфома (ЛБЛ) появились сначала на КлінКейсКвест.

]]> Гостра мієлоїдна лейкемія https://clincasequest.academy/acute-myeloid-leukemia/ Tue, 27 Jun 2023 17:38:12 +0000 https://clincasequest.academy/?p=47202 Гостра мієлоїдна лейкемія (ГМЛ) включає гетерогенну групу агресивних ракових клітин крові, які виникають внаслідок клональної експансії злоякісних гемопоетичних клітин-попередників у кістковому мозку. Лейкемічні клітини перешкоджають виробленню…

Сообщение Гостра мієлоїдна лейкемія появились сначала на КлінКейсКвест.

]]>

Julia Malysheva

Гостра мієлоїдна лейкемія (ГМЛ) включає гетерогенну групу агресивних ракових клітин крові, які виникають внаслідок клональної експансії злоякісних гемопоетичних клітин-попередників у кістковому мозку. Лейкемічні клітини перешкоджають виробленню нормальних клітин крові, викликаючи слабкість, інфекцію, кровотечу та інші симптоми та ускладнення.

ГМЛ є другою за поширеністю категорією лейкемії у дорослих і найпоширенішим типом гострої лейкемії. Тим не менш, ГМЛ є відносно рідкісним явищем, і на нього припадає приблизно 1 відсоток випадків раку серед дорослих у Сполучених Штатах, але майже 2 відсотки смертей, пов’язаних із раком. Середній вік на момент встановлення діагнозу становить приблизно 68 років, і захворюваність зростає з віком. Спостерігається помірне переважання серед чоловіків.

ГМЛ пов’язували з факторами навколишнього середовища (наприклад, вплив хімічних речовин, радіації, тютюну, хіміотерапії, ретровірусів). У деяких пацієнтів розвитку ГМЛ передують ознаки клонального кровотворення, що проявляється у вигляді мієлодиспластичного синдрому, мієлопроліферативних новоутворень, пароксизмальної нічної гемоглобінурії, апластичної анемії, клонального гемопоезу невизначеного прогнозу  або клональної цитопенії невідомого значення. Причина соматичних мутацій, що лежать в основі, невідома для більшості випадків ГМЛ у дорослих.

ГМЛ є наслідком злоякісної трансформації мієлоїдних клітин-попередників. Ця трансформація призводить до утворення одного або кількох клонів аномальних клітин, які можуть проліферувати, але блокують свою здатність диференціюватись у зрілі клітини крові та зазнавати запрограмованої клітинної смерті (апоптозу). ГМЛ підтримується пулом самовідновлюваних лейкемічних стовбурових клітин або комітованих клітин-попередників, які є більш незрілими, ніж основна популяція лейкемічних клітин.

Комітована клітина попередник мієлоїдного ряду дає початок іншим клітинам крові – еритроцитам (червоним кров’яним тільцям), більшості лейкоцитів (нейтрофілам, еозинофілам, базофілам, моноцитам, мастоцитам та дендритним клітинам) та мегакаріоцитам (від яких відшнуровуються тромбоцити).

Специфічні хромосомні аномалії можна ідентифікувати більш ніж у половині випадків ГМЛ, включаючи повторні транслокації, перебудови, а також збільшення або втрату цілих хромосом або їх частин. Деякі з цих хромосомних транслокацій генерують химерні (тобто злиті) онкогени.

Клінічні прояви  

Більшість пацієнтів із ГМЛ мають клінічні прояви, але деякі мають безсимптомний перебіг та мають лише відхилення лабораторних показників. 

Пацієнти з ГМЛ зазвичай мають симптоми, пов’язані з ускладненнями панцитопенії (наприклад, анемія, нейтропенія та тромбоцитопенія), включаючи слабкість і легку втомлюваність, інфекції різного ступеня тяжкості та/або геморагічні ознаки, такі як кровотеча з ясен, екхімози, носова кровотеча, або менорагії. 

Клінічні дані включають наступне:

  • Ознаки та симптоми, пов’язані з анемією (наприклад, задишка, слабкість, диспное), тромбоцитопенія (надмірна кровотеча або синці) і нейтропенія (лихоманка, інфекції);
  • Головний біль або вогнищеві неврологічні розлади (наприклад, через крововилив у центральну нервову систему або лейкозний менінгіт). 
  • Об’єктивні ознаки можуть включати блідість, кровотечу або синці. Іноді у пацієнтів виявляється гепатомегалія, спленомегалія або утворення м’яких тканин внаслідок мієлоїдної саркоми, але лімфаденопатія зустрічається рідко. 
  • Загальний аналіз крові з диференціальним аналізом зазвичай виявляє зниження дозрілих еритроцитів, нейтрофілів та/або тромбоцитів і може виявити лейкоцитоз (через циркулюючі бласти). Хімічні дослідження сироватки крові можуть вказувати на синдром лізису пухлини або інші метаболічні ускладнення. 
  • Лейкемічні бласти в периферичній крові, кістковому мозку та/або інших тканинах (наприклад, шкірі, інших органах).

Комбінації цих симптомів є поширеними.

  • Втома присутня у більшості пацієнтів і часто передує діагнозу протягом кількох місяців.
  • Блідість і слабкість є загальними і пояснюються анемією.
  • Біль у кістках рідко зустрічається у дорослих з ГМЛ, хоча деякі люди описують дискомфорт або чутливість у грудині, іноді з болем у довгих кістках, який може бути особливо важким у нижніх кінцівках через розширення мозкової порожнини лейкозним процесом.

Як правило, важко точно визначити дату початку ГМЛ, принаймні частково через те, що люди мають різні симптоматичні пороги для вибору звернення за медичною допомогою. Цілком ймовірно, що більшість пацієнтів мали більш тонкі ознаки ураження кісткового мозку за тижні, а може й місяці до встановлення діагнозу. Іноді це може зробити різницю між лейкемією de novo та лейкемією, пов’язаною з попереднім гематологічним розладом, таким як мієлодиспластичний синдром (МДС). Наприклад, нерідкі випадки, коли у пацієнта з’являється ГМЛ і виявляються ознаки можливого недіагностованого та безсимптомного МДС за аналізом крові, отриманим місяцями або роками тому.

Об’єктивний огляд

Лихоманка  –  якщо є лихоманка, це майже завжди пов’язано з інфекцією. Таким чином, лихоманка завжди повинна спонукати до ретельного обстеження потенційних інфекційних ділянок і ініціювати негайне емпіричне введення антибіотиків широкого спектру дії, якщо присутня нейтропенія (<1000 нейтрофілів/мкл). Менш зрозуміло, чи виникає функціональна нейтропенія при ГМЛ, але морфологічна ідентифікація гіпогранулярних або диспластичних нейтрофілів у мазку периферичної крові свідчить про такий дефіцит і може підтримувати використання емпіричної антибіотикотерапії за відсутності значної нейтропенії. Незначна кількість пацієнтів має лихоманку, пов’язану виключно з основною лейкемією, яка знижується відповідною хіміотерапією; це явище може бути більш поширеним у пацієнтів з гострим промієлоцитарним лейкозом.

Шкіра.  Огляд шкіри може виявити блідість, обумовлену вторинними анеміями, петехії або екхімози, обумовлені вторинними тромбоцитопеніями або дисемінованим внутрішньосудинним згортанням крові, або інфільтративні ураження, що вказують на лейкемію (лейкемія шкіри або мієлоїдна саркома). Лейкемічне ураження шкіри спостерігається приблизно у 13 відсотків пацієнтів і найчастіше виявляється у пацієнтів з ГМЛ із помітним моноцитарним або мієломоноцитарним компонентом. Ураження часто вузлуваті та фіолетового/сіро-блакитного кольору. Шкірні вогнища інфекції можуть бути первинними або метастатичними. Рідко повідомлялося про випадки лейкоцитокластичного васкуліту.

Очі.  Ретельний огляд очного дна виявляє крововиливи та/або білуваті бляшки у більшості пацієнтів. Кон’юнктива може бути блідою, залежно від ступеня анемії, хоча чутливість і клінічне значення цього результату сильно варіюються.

Центральна нервова система.  Частота ураження центральної нервової системи (ЦНС) на момент встановлення діагнозу невідома, оскільки рутинне обстеження пацієнтів без ознак або симптомів не рекомендується. Клінічно явне ураження ЦНС, що розвивається протягом усього курсу лікування, є рідкісним, можливо, пов’язаним із застосуванням високих доз цитарабіну, як терапії після ремісії. Ураження ЦНС може бути більш поширеним у пацієнтів з ГМЛ із вираженим моноцитарним компонентом (наприклад, гострий моноцитарний лейкоз або гострий мієломоноцитарний лейкоз), гіперлейкоцитозом та пацієнтів віком до двох років.  Пацієнти з ураженням ЦНС можуть бути безсимптомними або скаржитися на головний біль, параліч черепних нервів або зміни зору. 

Ротоглотка.  Ретельний огляд ротоглотки та зубів може виявити лейкоз (наприклад, гіпертрофію ясен, особливо у моноцитарних підтипів, кандидоз ротової порожнини або герпетичні ураження. Стоматологічний огляд повинен бути включений в оцінку перед лікуванням, щоб можна було провести ефективну стоматологічну профілактику (наприклад, видалення), якщо дозволяють час і аналіз крові, до початку хіміотерапії.

Органомегалія.  Пальпована аденопатія рідко зустрічається у пацієнтів з ГМЛ, а значне збільшення лімфатичних вузлів зустрічається рідко. Подібним чином, гепатомегалія та спленомегалія присутні приблизно в 10 % випадків кожна і, якщо їх виявлено, це може свідчити про можливість гострого лімфобластного лейкозу або еволюції ГМЛ від попереднього мієлопроліферативного розладу (наприклад, бластного кризу хронічного мієлоїдного лейкозу).

Суглоби.  Приблизно у 4 % пацієнтів із ГМЛ може спостерігатися симетричний або мігруючий поліартрит/артралгія, а також біль і чутливість кісток. Однак у пацієнтів з ГМЛ можуть бути численні причини захворювання суглобів, особливо коли залучено один або кілька суглобів. Це може включати подагру, псевдоподагру, інфекцію та/або пряму синовіальну інфільтрацію лейкозними клітинами. 

Мієлоїдна саркома.  Менше 1 % пацієнтів матиме помітне екстрамедулярне захворювання (тобто мієлоїдна саркома, яка також називається гранулоцитарною саркомою, мієлобластомою або хлоромою). Екстрамедулярне захворювання може виникати одночасно із захворюванням кісткового мозку або передувати йому, а також може спостерігатися при рецидиві. У зв’язку з ураженням крові або кісткового мозку найчастіше це відбувається, як інфільтрація шкіри або ясен лейкозними клітинами, і найчастіше спостерігається, коли в лейкемії присутній помітний моноцитарний компонент (наприклад, при гострому моноцитарному або монобластному лейкозі або при гострому мієломоноцитарному лейкозі).

Місця локалізації ізольованої мієлоїдної саркоми включають кістку, окістя, м’які тканини та лімфатичні вузли, рідше орбіту, кишківник, середостіння, епідуральну область, матку та яєчник. 

Диференційна діагностика

ГМЛ у дорослих слід відрізняти від інших категорій гематологічних злоякісних новоутворень, причин цитопенії та синдромів, пов’язаних з кровотечею, інфекціями та певними метаболічними синдромами.

Лейкемії  –  інші гематологічні злоякісні новоутворення можуть бути схожі на ГМЛ на основі клінічних проявів або клітинної морфології, але їх можна розрізнити на основі імунофенотипу та каріотипних/молекулярних аномалій. 

Патологічні ознаки мієлодиспластичних синдромів (МДС) можуть нагадувати ГМЛ, але в кістковому мозку або крові є <20% інфільтрації бластів. Інші категорії гострого лейкозу (наприклад, гострий лімфобластний лейкоз, гострий недиференційований лейкоз) відрізняються від ГМЛ на основі імунофенотипу та молекулярних особливостей. Хронічний мієлоїдний лейкоз (ХМЛ), особливо у фазі прискореного або бластного кризу, може проявлятися підвищеним рівнем мієлоїдних бластів і вирізняється наявністю характерної t(9;22) хромосомної перебудови («Філадельфійська хромосома») та/або BCR -онкоген ABL1. 

Цитопенії.  У деяких випадках у клінічних проявах ГМЛ переважають цитопенії з невеликою кількістю циркулюючих бластів. Інші причини цитопеній включають апластичну анемію, мієлофіброз, МДС, ліки, дефіцит харчування (наприклад, вітаміну B12, фолієвої кислоти, міді), пригнічення кісткового мозку (наприклад, алкоголь, інфекція), підвищену загибель еритроцитів, тромбоцитів та лейкоцитів при сплено-та/або гепатомегалії, аутоімунні розлади.

Інші стани.  Синдром лізису пухлини від інших причин (наприклад, лімфома) або гіперлейкоцитоз (наприклад, лейкемоїдний синдром) слід відрізняти за допомогою патологічної оцінки, візуалізації та інших клінічних і лабораторних ознак. 

Прогноз

Є кілька клінічних результатів, які можуть допомогти передбачити ймовірність досягнення повної ремісії (CR) і подальшого безрецидивного виживання  у пацієнтів з ГМЛ. Найсильнішими несприятливими клінічними провісниками є:

  • Похилий вік;
  • Низький стан продуктивності (оцінки функціонального стану Карновського і оцінка загального стану онкологічного хворого за шкалою ECOG);
  • Цитогенетичні та/або молекулярно-генетичні знахідки в пухлинних клітинах;
  • Історія попереднього впливу цитотоксичних агентів або променевої терапії;
  • Мієлодисплазія в анамнезі або інші гематологічні розлади, такі як мієлопроліферативні новоутворення.

Перші два фактори є основними провісниками ранньої смерті, тоді як інші є кращими провісниками резистентної хвороби або раннього рецидиву. 

Вік  –  хоча немає чітко прийнятого визначення молодших порівняно зі старшими дорослими при роботі з ГМЛ, у більшості досліджень «старші дорослі» визначалися, як вік старше 55, 60 або 65 років. Такі літні люди мають нижчі показники досягнення CR і коротшу безрецидивну виживаність порівняно з молодшими пацієнтами.

Більш високий вік є несприятливим прогностичним маркером навіть у молодших пацієнтів. Популяційне ретроспективне дослідження зі Сполученого Королівства, яке включало 11 303 пацієнтів з ГМЛ, діагностованим у період з 2001 по 2006 рік, повідомило про оціночний показник загального виживання (ЗВ) за п’ять років у 15 %, який змінювався залежно від віку на момент встановлення діагнозу:

  • 15-24 роки (289 пацієнтів) – 53 %
  • 25-39 років (702 хворих) – 49 %
  • 40-59 років (2170 пацієнтів) – 33 %
  • 60-69 років (2208 пацієнтів) – 13 %
  • 70-79 років (3258 пацієнтів) – 3 %
  • >80 років (2676 пацієнтів) – 0 %

Працездатність.  Більшість інших клінічних факторів ризику ГМЛ пов’язані із супутніми захворюваннями (наприклад, серцева недостатність, ниркова недостатність, супутня інфекція), які можуть частково відображатися на працездатності пацієнта. Два найбільш часто використовуваних інструменти – шкала функціонального стану Карновського і оцінка загального стану онкологічного хворого за шкалою ECOG. 

Шкала функціонального стану Карновського, онлайн калькулятор
Оцінка загального стану онкологічного хворого за шкалою ECOG

Стан ефективності та вік на момент встановлення діагнозу можна поєднати, щоб оцінити відсоток пацієнтів, які помруть протягом перших 28 днів лікування. Цей показник коливається від 5 % для пацієнтів віком до 50 років зі оцінкою по ECOG <3 до 57 % для пацієнтів старше 69 років зі статусом ефективності ECOG ≥3. Стан працездатності має найбільшу прогностичну цінність у літніх пацієнтів і може не передбачити ранні результати (смертність, госпіталізація у відділення інтенсивної терапії, CR) у молодших пацієнтів.

Попередні гематологічні розлади. Раніше існуючі мієлодиспластичні або мієлопроліферативні розлади є поширеними у літніх пацієнтів з ГМЛ і зустрічаються у 24-40% випадків. Ці розлади часто пов’язані з неефективним кровотворенням і дисфункцією клітин крові. До моменту появи ГМЛ ці пацієнти можуть бути колонізовані патогенною флорою, їм загрожують повторні епізоди кровотечі та залежність від переливань.

Цитогенетичні та молекулярні особливості

Специфічні цитогенетичні та молекулярні особливості дозволяють розділити ГМЛ на різні прогностичні групи. Розуміння впливу комбінацій цитогенетичних і молекулярних знахідок динамічно збільшується.

Інформація про генетичний спектр ГМЛ та його вплив на прогноз отримана з аналізу 1540 пацієнтів з ГМЛ, які брали участь у проспективних дослідженнях інтенсивної терапії, які включали кореляційні дослідження з цитогенетичним аналізом і секвенуванням генів. Це дослідження ідентифікувало 14 основних геномних підгруп ГМЛ, які в основному відповідають класифікації ELN.

Європейська класифікація LeukemiaNet –  ELN об’єднує цитогенетичні та молекулярні особливості (наприклад, FLT3-ITD, CEBPA та NPM1 ) у ГМЛ, щоб розділити випадки на три прогностичні групи ризику, які відрізняються на основі рівня повної ремісії, виживання без захворювання, і загальної виживаності:

●Сприятливий ризик:

  • t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1
  • inv(16)(p13.1;q22) або t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11
  • Мутований NPM1 без FLT3 -ITD або з низьким алельним співвідношенням (<0,5) FLT3 -ITD
  • Двіалельні мутації CEBPA

●Проміжний ризик:

  • Мутований NPM1 і високий алельний коефіцієнт (>0,5) FLT3 -ITD
  • NPM1 дикого типу без FLT3 -ITD або з низьким алельним співвідношенням (<0,5) FLT3 -ITD (без генетичних уражень несприятливого ризику)
  • t(9;11)(p21,3;q23,3); MLLT3-KMT2A
  • Цитогенетичні аномалії не класифікуються як сприятливі або несприятливі

●Несприятливий ризик:

  • t(6;9)(p23;q34,1); ДЕК-НУП214
  • t(v;11q23,3); KMT2A транслокація
  • t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1
  • inv(3)(q21.3;q26.2) або t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2, MECOM (EVI1)
  • Моносомія 5 або del(5q); моносомія 7; моносомія 17/abn(17p)
  • Складний каріотип, моносомний каріотип
  • NPM1 дикого типу та високий алельний коефіцієнт (>0,5) FLT3 -ITD
  • Мутант RUNX1 , ASXL1 або TP53

«Моносомний каріотип» визначається як щонайменше дві аутосомні моносомії або одна аутосомна моносомія за наявності однієї або кількох структурних цитогенетичних аномалій. 

Інші моделі включають клінічні особливості на додаток до цитогенетичних і молекулярних особливостей. Прогностичний індекс для цитогенетично нормальної ГМЛ  поєднує цитогенетичні та молекулярні дані з віком пацієнта, станом здоров’я та кількістю білих кров’яних тілець на момент діагностики, щоб ідентифікувати три різні когорти (низького, середнього та високого ризику) зі статистично різними оціночними показниками (74, 28 і 3 %) і кумулятивну частоту рецидивів (35, 56 і 72 %) через п’ять років.

Каріотип

Аналіз каріотипу з метафазною цитогенетикою є ключовим компонентом початкової оцінки пацієнта з ГМЛ; специфічні цитогенетичні аномалії при ГМЛ мають значне прогностичне значення та впливають на планування лікування. Значення стратифікації ризику за каріотипом було проілюстровано в кількох аналізах пацієнтів, залучених до проспективних клінічних випробувань. Найбільшими дослідженнями були спільні зусилля Ради з медичних досліджень (MRC), Південно-західної онкологічної групи/Східної кооперативної онкологічної групи (SWOG/ECOG) і Групи B з раку та лейкемії (CALGB). Усі дослідження підтвердили попередні результати інших груп, які підтверджують важливість визначення каріотипу перед лікуванням.

Специфіка щодо того, що є сприятливим, проміжним і несприятливим ризиком, відрізнялася серед груп дослідників. Хоча існує загальна згода щодо того, що t(8;21), inv(16) і t(15;17) передбачають хороший результат, існують розбіжності щодо того, які аномалії визначають несприятливий ризик і як додаткові хромосомні аномалії впливають на прогноз значення відомих маркерів.

●Сприятливий (приблизно 16 % вперше діагностованих пацієнтів) – наступні аномалії вважаються сприятливими, окремо чи в поєднанні з іншими аномаліями: t(8;21), inv(16)(p13;q22), t(16;16) (p13;q22). t(15;17)(q24.1;q21.1), який ідентифікує гострий промієлоцитарний лейкоз (ГПЛ), також є сприятливим, але ГПЛ тепер розглядається окремо від інших форм ГМЛ, оскільки використовуються інші підходи до лікування.

●Нормальний каріотип (приблизно 40 %).

●Проміжний (приблизно 20 % – аномалії, не описані як сприятливі чи несприятливі.

●Несприятливий або поганий (приблизно 25 %) – такі аномалії вважаються несприятливими, якщо вони виникають у випадках, які також не містять сприятливих змін каріотипу: del (5q); подвоєння (5q); del (7q); подвоєння (7q); моносомії 5 або 7; inv(3)(q21q26); t(3;3)(q21;q26); t(6;11)(q27;q23); t(10;11)(p11-13;q23); t(9;22)(q34;q11); аномалії 17p або моносомія 17; складні аберантні каріотипи, описані як щонайменше 4 непов’язані аномалії; аномалії 11q23, за винятком t(9;11)(p21;q23) і за винятком t(11;19)(q23;p13); або аномалії 3q, за винятком t(3;5)(q21-25;q31-35).

Ці показники виживання узгоджуються з показниками інших дослідницьких груп, які використовують подібні системи стратифікації ризику. Це дослідження також служило для прояснення прогностичного значення результатів, які раніше були недостатньо зрозумілі. Як приклади:

●«Моносомний каріотип», визначений як принаймні дві аутосомні моносомії або одна аутосомна моносомія за наявності однієї або кількох структурних цитогенетичних аномалій, був запропонований як кращий предиктор захворювання несприятливого ризику, ніж комплексний каріотип. Приблизно 10 % пацієнтів з ГМЛ, які демонструють моносомний каріотип, мають низький рівень CR після індукції (48 %) і <5 % показника загальної виживаності через чотири роки. Додаткова прогностична цінність включення «моносомного каріотипу» в несприятливу групу ризику була спеціально розглянута в аналізі 5876 пацієнтів у дослідженнях MRC. У той час як пацієнти з моносомним каріотипом мали особливо погані результати (<5 % загальна виживаність через 10 років), 94 відсотки випадків з моносомним каріотипом вже були класифіковані як несприятливий ризик відповідно до критеріїв, визначених вище. Принаймні в одному ретроспективному дослідженні прогностичні значення моносомного каріотипу та комплексного каріотипу не зберігалися, коли пацієнти з аномаліями 17p або аномаліями хромосоми 5 були видалені з аналізу.

У двох великих ретроспективних аналізах пацієнти з моносомним каріотипом мали нижчі показники CR та загальної виживаності у порівнянні з пацієнтами з несприятливою цитогенетикою без моносомного каріотипу. Загальний результат для пацієнтів з моносомним каріотипом виявився кращим після алогенної трансплантації гемопоетичних клітин (HCT) порівняно з консолідацією лише хіміотерапією. Користь алогенної трансплантації (HCT) у цій популяції була додатково підтверджена аналізом 305 пацієнтів із нещодавно діагностованою ГМЛ із моносомним каріотипом, залучених до трьох послідовних досліджень фази III HOVON/SAKK. CR було досягнуто у 140 (46 %) і 107 продовжили консолідаційну хіміотерапію (48 пацієнтів), високодозову хіміотерапію з відновленням аутологічних стовбурових клітин (14 пацієнтів) або алогенну трансплантацію HCT (45 пацієнтів). Показники загальної та безрецидивної виживаності  через п’ять років становили 13 і 12 % відповідно. П’ятирічні показники загальної життєдіяльності були вищими при алогенній трансплантації HCT порівняно з хіміотерапією або відновленням аутологічних стовбурових клітин (19 проти 9 %). Жоден із 33 пацієнтів, які досягли CR, але не перейшли до консолідації, не вижили.

●Пацієнти з аномаліями хромосомного діапазону 11q23, які спостерігаються у 5-10 % пацієнтів із ГМЛ de novo та у деяких пацієнтів із пов’язаною з терапією лейкемією після прийому інгібіторів топоізомерази II, мали поганий результат під час лікування звичайною хіміотерапією та раніше були включені в несприятливу групу ризику. Дані аналізу MRC підтвердили попередні припущення про те, що підгрупа пацієнтів з t(9;11) може бути вилікувана лише за допомогою інтенсивної консолідуючої хіміотерапії (10-річний рівень загальної виживаності 39 %). Таким чином, пацієнти з цією конкретною транслокацією 11q23 не вважаються такими, що мають несприятливий ризик на основі цієї аномалії.

●До аналізу MRC було незрозуміло, як класифікувати пацієнтів з ізольованою трисомією 8. Деякі дослідження припускали, що ці пацієнти мали несприятливі результати, а інші повідомляли, що їхні результати не відрізнялися від результатів із нормальною цитогенетикою. 547 пацієнтів із трисомією 8, включених до бази даних MRC, мали подібний прогноз до пацієнтів із нормальною цитогенетикою (10-річна ОС у 37 %).

Літні дорослі  –  Подібні системи стратифікації до тієї, що використовується в загальній популяції (описані вище), також продемонстрували прогностичну цінність у літніх людей з ГМЛ. Сприятливіші транслокації, які спостерігаються при ГМЛ, що зв’язує ядро, значно рідше зустрічаються у літніх людей. У цій популяції пацієнти зі сприятливим (7 %), проміжним (73 %) або низьким ризиком (20 %) при цитогенетиці мали показники CR 72, 53-63 і 26 % відповідно. Показники загальної виживаності через п’ять років для тих самих груп становили 34, 10–15 і 2 % відповідно.

●Дослідження CALGB включало 42 пацієнтів з ізольованою трисомією 8, 60 % з яких були старше 60 років. Середнє виживання було нижчим у пацієнтів із трисомією 8 у віці старше 60 років, ніж у молодших пацієнтів (4,8 проти 17,5 місяців), причому серед пацієнтів старшого віку не було тривалого виживання. Єдиними довготерміновими вижили були ті віком менше 60 років, які отримували аутологічну або алогенну трансплантацію стовбурових клітин під час першої відповіді CR (CR1). Пізніше дослідження CALGB вказало на п’ятирічну загальну виживаність від 7 до 9 % для групи пацієнтів старше 60 років із трисомією 8.

●В іншому дослідженні CALGB за участю пацієнтів віком ≥60 років із ГМЛ наявність складного каріотипу, що складається з трьох або більше хромосомних аномалій принаймні в одному клоні, або рідкісної аберації (за відсутності t(8;21) та inv( 16)), була пов’язана з п’ятирічним показником хвороби без прогресії і загальної виживаності 2 % або менше після стандартної цитотоксичної хіміотерапії, що використовується в звичайних дозах . Таким чином, такі пацієнти краще підходять для досліджуваної терапії під час клінічних випробувань або підтримуючої терапії. Подібні висновки були зроблені в німецько-австрійському дослідженні, в якому трирічна ЗВ для пацієнтів старше 70 років із цитогенетикою високого ризику становила 2 відсотки .

Генні мутації  –  ГМЛ ​​зазвичай класифікують на основі комбінацій мутацій та/або зміненої експресії певних генів. Багато центрів регулярно проводять генетичне профілювання всіх пацієнтів, у яких вперше діагностовано захворювання. Аномалії в певних генах (наприклад, мутації в FLT3, NPM1, KIT ) і змінені профілі експресії генів надають прогностичне значення у дорослих пацієнтів з ГМЛ. Це особливо важливо для приблизно 45 % пацієнтів з нормальним каріотипом. Ця неоднорідна група пацієнтів містить одних із кращим прогнозом (наприклад, мутант CEBPA ) та інших із несприятливим прогнозом (наприклад, FLT3 -ITD).

Аномалії FLT3, NPM1, KIT, CEBPA , TP53 , RUNX1 і ASXL1 були найбільш широко вивчені. Інші генні мутації, такі як мутації WT1 (пухлина Вільмса 1), менінгіома 1 ( MN1 ), TET2, IDH1, IDH2, DNMT3A, SRSF2 або RAS , також можуть мати прогностичне значення, але потребують подальшого підтвердження в проспективних дослідженнях.

Як приклад, один звіт описав панель із 17 генів, які відображали функціональний фенотип лейкемічних стовбурових клітин зразків із щойно діагностованого ГМЛ. Клінічний вплив багатьох мутацій, виявлених цими тестами, є невизначеним, і лише деякі з цих аномалій наразі «піддаються лікуванню» або є мішенню для доступних лікарських засобів. Краще розуміння механізмів, за допомогою яких ці зміни викликають підвищену або знижену чутливість до лікування дозволить більш раціонально вибирати хіміотерапію та проводити відбір пацієнтів для проведення трансплантації.

Ген FLT3  —  FLT3 є трансмембранним рецептором тирозинкінази, який стимулює проліферацію клітин після активації. Мутації в FMS-подібному гені тирозинкінази 3, що продукує внутрішні тандемні дуплікації ( FLT3 -ITD) і конститутивну активацію рецепторної тирозинкінази FLT3 , є досить поширеними при ГМЛ, особливо у пацієнтів з нормальним каріотипом, і пов’язані з погіршенням загальної виживаності у дітей, а також у молодших і старших дорослих, які отримують інтенсивну хіміотерапію. Згідно з аналізом каріотипу, було запропоновано, що мутаційний статус FLT3- ITD є основним предиктором результату серед пацієнтів із ГМЛ середнього ризику. Точна частота змінюється залежно від віку, причому мутації FLT3 присутні приблизно у 10 і 30 % пацієнтів з цитогенетично нормальним ГМЛ у дітей і дорослих відповідно. Одночасні аномалії в інших генах, таких як NPM1 , можуть впливати на вплив мутації FLT3.

Ген NPM  –  аномалії гена нуклеофосміну ( NPM1 ) виявляються приблизно у 25 і 50 % пацієнтів із ГМЛ de novo або нормальним каріотипом ГМЛ de novo відповідно. Мутації NPM1 були пов’язані з покращенням результатів у молодших і старших дорослих, а також дітей з ГМЛ, хоча механізм підвищеної хіміочутливості невідомий. Однак одночасні цитогенетичні аномалії, мутації в інших генах (наприклад, FLT3 ) і  навантаження мутантної алелі NPM1 впливають на вплив мутації NPM1. Кращий прогноз обмежений для пацієнтів з NPM1мутації, які не мають мутації FLT3 -ITD і нормального каріотипу.

●У 215 молодших дорослих з нещодавно діагностованим ГМЛ, залучених до проспективних досліджень MRC, пацієнти з нормальним каріотипом ГМЛ і FLT3 -ITD з NPM1 дикого типу мали поганий прогноз (13 % виживаність через 10 років), тоді як пацієнти з мутацією NPM1 без FLT3 -ITD продемонстрували вищу частоту загальної виживаності (50 % виживаність через 10 років). Не було достатньо даних щодо статусу CEBPA, щоб проаналізувати його вплив на прогноз.

●Суб’єкти з нормальним каріотипом, мутаціями NPM1, FLT3 дикого типу та низькими рівнями ERG мають особливо сприятливий прогноз, з приблизною дворічною виживаністю без прогресії  у 70 % після індукційного лікування цитарабіном, даунорубіцином та етопозидом з наступною інтенсифікацією з високою дозою цитарабіну або інтенсифікацією з наступною аутологічною трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин. В іншому дослідженні чотирирічна загальна виживаність у подібних пацієнтів становила приблизно 60 %.

●Об’єднаний аналіз дев’яти міжнародних досліджень виявив 2426 пацієнтів з мутаціями NPM1 і FLT3 -дикого типу або FLT3 -ITD з низьким алельним тягарем, включаючи 2000 з нормальним каріотипом і 426 з аномальним каріотипом. У пацієнтів із таким молекулярним профілем пацієнти з несприятливою цитогенетикою мали нижчі показники CR та п’ятирічної загальної життєдіяльності та безподійного виживання (EFS), що вказує на те, що вищий цитогенетичний ризик зводить нанівець сприятливий молекулярний ризик мутацій NPM1 та FLT3 -дикого типу або FLT3 -ITD з низьким алельним навантаженням. Слід зазначити, що лише 3 % загальної групи мутованих NPM1 мали каріотип високого ризику.

Літні пацієнти з мутаціями NPM1 також мають кращі результати. Як приклад, дослідження з CALGB продемонструвало високі показники CR і трирічний показник ЗВ у 35 %  у пацієнтів, чиї бласти були NPM1 мутованим і FLT3 дикого типу.

Ген CEBPA  –  ген CEBPA(CCAAT/підсилювач зв’язуючого білка альфа) кодує транскрипційний фактор, необхідний для мієлоїдної диференціації. Мутації CEBPA є одним із двох відомих типів мутацій, пов’язаних із сімейним лейкозом, і їх можна виявити приблизно у 10 % пацієнтів із нещодавно діагностованою ГМЛ. Крім того, від 13 до 19 % пацієнтів з цитогенетично нормальною ГМЛ матимуть мутації CEBPA. Сімейна ГМЛ з мутацією CEBPA має фенотип, подібний до спорадичної ГМЛ з двоалельними мутаціями CEBPA. 

Гени IDH  —  Соматичні мутації в генах, що кодують ізоцитратдегідрогеназу (IDH1 і IDH2 ), присутні приблизно у 15 % вперше діагностованих ГМЛ. Мутації IDH1/2 є взаємовиключними з мутаціями TET2 і WT1 і частіше спостерігаються у випадках з мутаціями NPM1 і DNMT3A.

Дані суперечливі щодо прогностичного впливу мутацій гена IDH. В одному дослідженні виявилося, що мутації IDH2 були пов’язані з покращенням загальної виживаності, але ця перевага була присутня лише у пацієнтів з мутаціями IDH2 R140Q. Одночасні аномалії у FLT3 -ITD, як виявилося, скасували сприятливий вплив мутації IDH2. В іншому дослідженні пацієнти з мутаціями IDH2 R172 мали відносно хороший прогноз, подібний до того, що спостерігався з двоалельними мутаціями CEBPA.

Мутантний IDH1 може гетеродимеризуватися з IDH1 дикого типу для створення мутантного ферменту, який перетворює альфа-кетоглутарат на 2-гідроксиглутарат (2-HG), який діє як «онкометаболіт», який блокує диференціацію. Мутації IDH1 самі по собі, здається, не є достатніми для індукції трансформації, але інгібування мутантного IDH1, мабуть, індукує апоптоз і знижує реплікацію в пухлинних моделях. В одному дослідженні пацієнти з мутаціями IDH1/2 значно підвищили рівні 2-HG у сироватці крові, а нормалізація рівнів 2-HG після індукційної терапії була пов’язана з кращою загальною виживаністю.

Енасиденіб, інгібітор IDH2, схвалений Управлінням з харчових продуктів і медикаментів США для лікування пацієнтів з рецидивом або рефрактерною ГМЛ з мутантним IDH2. Інгібітори IDH1 (наприклад, AG120, IDH305) і як IDH1, так і IDH2 (AG881) проходять клінічну оцінку при ГМЛ та інших гематологічних злоякісних пухлинах. Зокрема, AG120 дав високу частоту відповіді у пацієнтів із рецидивом або рефрактерною ГМЛ із мутацією IDH1, тому важливо включати молекулярний аналіз для IDH1 , IDH2 та NPM1 мутації в оцінку перед лікуванням усіх пацієнтів із вперше діагностованою ГМЛ та нормальними каріотипами, незалежно від віку. 

Ген KIT  —  мутації гена KIT можна виявити приблизно у 6 % уперше діагностованих ГМЛ і у 20–30 % пацієнтів із ГМЛ і t(8;21) або inv(16). У той час, як деякі дослідження показують, що мутації гена KIT створюють вищий ризик рецидиву та несприятливо впливають на загальну виживаність у пацієнтів з inv(16), інші припускають, що цей негативний прогностичний ефект спостерігається лише серед ГМЛ з t(8;21). Скринінг на мутації KIT також може дозволити використовувати інгібітори тирозинкінази, такі як іматиніб або дазатиніб, які мають активність in vitro проти деяких (але не всіх) мутації KIT. Тривають клінічні випробування для оцінки додавання інгібіторів тирозинкінази у відібраних пацієнтів з мутаціями KIT.

В одному дослідженні, проведеному за участю пацієнтів старшого віку з МДС високого ступеня та принаймні 20 % мієлобластів, що експресують KIT, лікування комбінацією іматинібу та низьких доз цитозинарабінозиду було невдалим. У цьому дослідженні наявність мутацій KIT не оцінювалася.

Ген WT1  –  ген пухлини Вільмса 1 ( WT1 ) кодує регулятор транскрипції для генів, які беруть участь у клітинному зростанні та дозріванні. Вважається, що порушення цього гена сприяє проліферації стовбурових клітин і порушує клітинну диференціацію. Приблизно 8 % випадків ГМЛ і 13 % пацієнтів з цитогенетично нормальною ГМЛ матимуть мутації в WT1. Дослідження, що вивчають прогностичну цінність мутацій гена WT1 або однонуклеотидних поліморфізмів при цитогенетично нормальній ГМЛ, дали неоднозначні результати. Деякі повідомляють про нижчі показники хвороби без прогресії та загальної виживаності у пацієнтів із WT1генні мутації, а інші ні.

Гени ASXL1 і ASXL2  –  ген додаткових статевих гребінців ( ASXL1 ) є людським аналогом гена дрозофіли, розташованого в хромосомі 20q11. Мутації в гені ASXL1 присутні в 6-30 % цитогенетично нормальних ГМЛ і вказують на поганий прогноз. Частота мутацій ASXL1 у AML зростає з віком і є вищою серед тих, хто має в анамнезі іншу мієлоїдну злоякісність (наприклад, мієлодиспластичний синдром).

Мутації ASXL1 і мутації NPM1 є взаємовиключними, тоді як мутації ASXL1 тісно пов’язані зі змінами в регуляторах сплайсингу РНК, таких як SRSF2 на 17q25 . Мутації ASXL2 є асоційованими мутаціями RUNX1 (також називають AML1 або CBFA2 ) на 21q22. Прогностичний вплив мутацій в ASXL1 і SRSF2 виявляється адитивним; хоча наявність будь-якої з них віщує поганий прогноз, пацієнти з обома аномаліями мають ще гірший прогноз.

Біологічна функція ASXL1 неясна, але вона може бути пов’язана з посттрансляційними модифікаціями гістонів.

Ген DNMT3A  – ген DNMT3A(ДНК [цитозин-5]-метилтрансфераза 3A), розташований у 2p23.3, відіграє роль в епігенетичних модифікаціях, необхідних для розвитку ссавців і диференціації клітин. Мутації в DNMT3 призводять до гіпометилювання, яке, у свою чергу, впливає на диференціацію гемопоетичних стовбурових клітин. Мутації в гені DNMT3A присутні у 20-22 % цитогенетично нормальних ГМЛ. Однак мутації DNMT3A та інших генів (наприклад, TET2, ASXL) зустрічаються до 10 % зовні нормальних дорослих 65 і більше років, частота яких зростає з віком, що називається клональним гемопоезом невизначеного потенціалу (CHIP) .

Дослідження повідомляють про неоднозначний вплив мутацій DNMT3 на прогноз. Хоча мутації DNMT3A зазвичай пов’язані з поганим прогнозом, на їх прогностичний вплив можуть вплинути співіснуючі мутації у FLT3, NPM1 та IDH1/2 . В одному звіті наявність мутації DNMT3A негативно вплинула на прогноз пацієнтів без мутації в NPM1 або FLT3 , але не для пацієнтів з мутацією NPM1 / FLT3 дикого типу ГМЛ.

Ген TP53  –  мутації в гені TP53 спостерігаються приблизно у 6-8 % випадків ГМЛ de novo, часто у випадках складного каріотипу або інших генетичних аномалій. Прогностичний вплив мутації TP53 і складного каріотипу виявляється адитивним. Наявність будь-якого з них віщує поганий прогноз, тоді як пацієнти з обома аномаліями мають ще гірший прогноз.

Лікування

Цілі лікування  –  цілі лікування мають визначатися спільним прийняттям рішень клініцистами та пацієнтом за участю близьких людей. Обговорення має визнати, що ГМЛ є хворобою, яка є летальною для більшості пацієнтів, але необхідно підкреслити переваги лікування для короткострокового та довгострокового прогнозу. Цілі залежать від медичної придатності, віку, особистих цінностей і переваг, а також прогностичних особливостей лейкозних клітин.

Досягнення повної ремісії (CR; <5 % бластних клітин у кістковому мозку та повне очищення бластів у крові) є відповідною метою для більшості пацієнтів з ГМЛ, оскільки досягнення CR пов’язане з подовженням виживаності, покращенням якості життя і необхідне для лікування ГМЛ. Для деяких пацієнтів лікування з наміром досягти CR (або навіть змінити перебіг захворювання) може бути недоцільним через похилий вік, слабкість, супутні медичні проблеми та/або попереднє лікування. 

Оцінка перед лікуванням .  Оцінка перед лікуванням ГМЛ повинна включати ретельний збір анамнезу та фізикальне обстеження для виявлення клінічних ознак і супутніх захворювань, які можуть змінити прогноз або ускладнити лікування. Особливу увагу слід приділяти наявності серцевих захворювань, ниркової недостатності, захворювань печінки, стоматологічних захворювань, а також алергії на ліки та потенційні взаємодії лікарських засобів. 

Оцінка повинна включати визначення рівня фізичного функціонування (наприклад, статус працездатності, показники супутніх захворювань) і когнітивних функцій, особливо у літніх або слабких осіб. 

Лабораторні дослідження повинні включати загальний аналіз крові з диференціальними дослідженнями, дослідження коагуляції, хімічні аналізи сироватки крові та вірусну серологію. Дослідження кісткового мозку повинно включати морфологію, проточну цитометрію, каріотип і молекулярний аналіз для діагностики та класифікації ГМЛ. Рентген грудної клітки, електрокардіограма та ехокардіограма або сканування MUGA для оцінки фракції викиду повинні бути виконані на початковому етапі. Більшості пацієнтів потрібен центральний венозний катетер. 

Для пацієнтів, які є потенційними кандидатами на трансплантацію гемопоетичних клітин, слід розглянути типування людського лейкоцитарного антигену (HLA). Типування також слід розглянути для ідентифікації HLA-сумісних трансфузій тромбоцитів у пацієнтів, які стають резистентними до трансфузій тромбоцитів. 

Пацієнти похилого віку/слабкі  –  Пацієнти похилого віку частіше мають супутні захворювання та несприятливі прогностичні ознаки (наприклад, попередній мієлодиспластичний синдром). Літні пацієнти часто визначаються як старші 60 років для клінічних випробувань по ГМЛ, але придатність для лікування не визначається строго за хронологічним віком. Рішення щодо терапії повинні враховувати цілі догляду та потенційні методи лікування, доступні літнім та/або слабким людям. Нижча інтенсивність або цілеспрямована терапія може бути варіантом для деяких слабких пацієнтів. 

ГМЛ із ознаками, пов’язаними з мієлодисплазією  –  ГМЛ ​​із наявністю в анамнезі мієлодиспластичного синдрому, визначеними рівнями дисплазії кісткового мозку або специфічними цитогенетичними ознаками, пов’язаними з мієлодисплазією, але без попередньої цитотоксичної терапії асоціюється з несприятливими прогнозами. 

ГМЛ, пов’язаний з терапією.  Мієлоїдні новоутворення, пов’язані з терапією (t-MN), стосуються ГМЛ у пацієнта, який раніше піддавався впливу цитотоксичних агентів та/або іонізуючого випромінювання. T-MN часто асоціюється з генетичними особливостями високого ризику та несприятливим прогнозом. 

Гострий промієлоцитарний лейкоз  –  гострий промієлоцитарний лейкоз (ГПЛ) — це окремий лейкемічний синдром, який потребує невідкладної медичної допомоги, який необхідно виявити та негайно лікувати. Лікування гострого промієлоцитарного лейкозу  значно відрізняється від лікування інших форм ГМЛ. 

Індукція ремісії

Вибір терапії ГМЛ має відбуватися після оцінки придатності за станом здоров’я та обговорення цілей терапії.

Інтенсивна індукція ремісії  —  Вибір індукційної терапії для досягнення повної ремісії (CR) ґрунтується на стані здоров’я, супутніх захворюваннях і цілях терапії. 

Лікування ГМЛ у здорових дорослих зазвичай починається з інтенсивної хіміотерапії індукції ремісії. Зазвичай це включає семиденну безперервну інфузію цитарабіну разом із лікуванням антрациклінами в дні 1-3 (так звані режими «7+3»). 

Для пацієнтів, у яких лейкемія включає специфічні мутації, до схеми індукції можна додати цільовий препарат. Приклади включають мідостаурин для ГМЛ з мутацією FLT3 та івосиденіб або енасіденіб для лікування ГМЛ з мутаціями IDH1 та IDH2 відповідно. 

Інтенсивна терапія індукції ремісії може бути дуже токсичною і зазвичай вимагає госпіталізації протягом кількох тижнів. Токсичність включає цитопенії, інфекції, порушення кровотечі/коагуляції, синдром лізису пухлини, електролітний дисбаланс, порушення харчового статусу та інші ускладнення. Смертність, пов’язана з лікуванням, зростає з віком.  

Залежно від віку, відбору пацієнтів і різних прогностичних особливостей, від 60 до 80 % молодих дорослих досягають CR за допомогою таких схем, але лише приблизно одна третина пацієнтів загалом остаточно виліковується від ГМЛ. Пацієнтам, у яких після індукційної терапії не відбувається очищення кісткового мозку від бластів, можна призначити другий, більш короткий курс індукційної терапії ремісії. Більшість пацієнтів, які досягають CR, досягають цього після одного курсу індукційної терапії, але до однієї третини це відбувається після двох курсів терапії. 

Інтенсивна індукційна терапія ремісії може бути недоцільною або потребувати модифікації для літніх або ослаблених пацієнтів або в конкретних клінічних ситуаціях. 

Терапія нижчої інтенсивності  –  для пацієнтів, які не можуть переносити інтенсивну терапію індукції ремісії, терапія нижчої інтенсивності може контролювати хворобу, продовжити виживання та зменшити симптоми, але навряд чи призведе до тривалого контролю захворювання.

Терапія меншої інтенсивності включає таргетні агенти для пацієнтів зі специфічними мутаціями, гіпометилюючі агенти (наприклад, азацитидин, децитабін), які часто комбінують з венетоклаксом або різними таргетними агентами. 

Оцінка відповіді

Морфологію кісткового мозку оцінюють, щоб оцінити відповідь на терапію. У деяких ситуаціях можна використовувати більш чутливі підходи для оцінки вимірюваної залишкової хвороби.

Аспірацію та біопсію кісткового мозку слід проводити через 7–10 днів після завершення індукційної хіміотерапії, щоб продемонструвати адекватну елімінацію лейкозних клітин, відображених гіпоплазією кісткового мозку, і знову після відновлення нейтрофілів і тромбоцитів, щоб задокументувати стан ремісії. Перший кістковий мозок після індукційної терапії може бути безрезультатним і спричинити повторне дослідження кісткового мозку через 7–10 днів

Дані щодо оцінки відповіді представлено в таблиці:

Морфологічний стан без лейкемії  Кістковий мозок <5% бластів в аспіраті
Відсутність бластів із паличками Ауера або збереження екстрамедулярного захворювання
Якщо є питання про залишкову лейкемію, аспірат/біопсію КM слід повторити через тиждень
Повна відповідь (CR)  Морфологічний – трансфузійна незалежність
Абсолютне число нейтрофілів >1000/мкл (бласти <5%)
Тромбоцити ≥100 000/мкл (бласти <5%)
Molecular CR – молекулярні дослідження негативні  
Molecular CRмолекулярні дослідження негативні
CR часткове гематологічне відновлення (CRh)<5% бластів у КM, відсутність ознак захворювання та часткове відновлення периферичних показників в аналізі крові (тромбоцити >50 × 10х9/л і абсолютне число нейтрофілів >0,5× 10х9/л)
CR з неповним гематологічним відновленням (CRi)усі критерії CR та незалежність від трансфузії, але з персистенцією нейтропенії (<1000/мкл) або тромбоцитопенії (<100000/мкл).
Часткова ремісія (PR)  Зменшення принаймні на 50% у відсотковому відношенні бластів до 5%-25% в аспіраті КM і нормалізація показників крові, як зазначено вище.  
Рецидив після CRвизначається як повторна поява лейкозних бластів у периферичній крові або виявлення більше 5% бластів у КM, не пов’язані з іншою причиною (наприклад, регенерація кісткового мозку після консолідуючої терапії) або екстрамедулярний рецидив.
Відсутність відповіді на індукціюнездатність досягти CR або CRi після впливу щонайменше 2 курсів інтенсивної індукційної терапії.

Повна ремісія, типи та визначення:

Морфологічна  • Не потрібні переливання крові
• Абсолютна кількість нейтрофілів (АЧН) перевищує 1000/мкл
• Число тромбоцитів не менше 100 000/мкл
• Під час дослідження кісткового мозку під мікроскопом виявляється менше 5 відсотків (5%) бластів.
• Немає ознак екстрамедулярного (поза кістковим мозком) ураження
Цитогенетична  Нормалізувалися результати цитогенетичних досліджень (каріотипування та FІЅН), які раніше показували відхилення  
Молекулярна  ПЛР-дослідження не вказує на присутність пухлинних клітин у крові чи кістковому мозку
Оцінка молекулярної ремісії при ОПЛ має проводитись після терапії консолідації
Оцінка молекулярної ремісії за інших варіантів ОМЛ (крім ОПЛ) повинна проводитися після терапії індукції  
Повна ремісія з неповним гематологічним відновленням  • Менше 5 відсотків (5%) бластів
• АЧН менше 1000/мкл або тромбоцити нижче 100000/мкл (CRi)
• Переливання крові не потрібні, але зберігається цитопенія (дефіцит клітин крові)  

* Навіть неповна відповідь може бути значною, залежно від терапії.

Неефективність лікування

  • Первинно рефрактерна хвороба
  • Смерть при аплазії
Неефективність лікування  
Первинно рефрактерна хворобаВідсутність CR або CR i після 2 курсів інтенсивного індукційного лікування; за винятком пацієнтів зі смертю внаслідок аплазії або смерті внаслідок невизначеної причиниСхеми, що містять вищі дози цитарабіну, як правило, вважаються найкращим варіантом для пацієнтів, які не відповідають на перший цикл 7+3; ймовірність відповіді на такі схеми є нижчою після невдачі першого
Смерть при аплазіїСмертельні випадки, що настали через ≥7 днів після завершення початкового лікування при цитопенії; з апластичним або гіпопластичним кістковим мозком, отриманим протягом 7 днів після смерті, без ознак стійкої лейкемії 
Смерть від невизначеної причиниСмертні випадки до завершення терапії або <7 днів після її завершення; або смерті, що настали через ≥7 днів після завершення початкової терапії без бластів у крові, але дослідження кісткового мозку недоступне 

Рецидив захворювання

  • Гематологічний рецидив (після CR MRD– , CR, CR i )
  • Молекулярний рецидив (після CR MRD– )
Рецидив захворювання  
Гематологічний рецидив (після CR MRD– , CR, CR i )Бласти кісткового мозку ≥5%; або повторна поява бластів в крові; або розвиток екстрамедулярного захворювання 
Молекулярний рецидив (після CR MRD– )Якщо вивчено попереднє лікування, рецидив MRD за оцінкою RT-qPCR або MFCНеобхідно вказати застосований тест, чутливість аналізу та використані порогові значення; аналізи проводити в досвідчених лабораторіях (централізована діагностика)

Оцінка мінімальної залишкової хвороби може виявити стійкі лейкозні клітини з більшою чутливістю, ніж звичайна морфологічна оцінка кісткового мозку. Методи, які використовуються для оцінки мінімальної залишкової хвороби, включають багатоколірну проточну цитометрію та різні методи виявлення специфічних мутацій (наприклад, секвенування наступного покоління, аналізи полімеразної ланцюгової реакції – ПЛР). 

Постремісійна терапія

Майже всі пацієнти, які спочатку досягли повної ремісії (ПВ), захворіють рецидивом, якщо не буде проведено постремісійну терапію. Метою пост-ремісійної терапії є усунення залишкового, невиявленого захворювання та досягнення тривалого контролю та лікування захворювання. Постеремісійна терапія може включати дві фази: консолідаційну та підтримуючу терапію, які розрізняються за часом введення та інтенсивністю лікування.

Консолідуюча хіміотерапія  –  Консолідуюча терапія є інтенсивним лікуванням, яке слідує незабаром після досягнення CR. Консолідація зазвичай включає один або кілька курсів хіміотерапії (зазвичай інфузії високої дози цитарабіну, так звана терапія HiDAC), аутологічну трансплантацію гемопоетичних клітин (HCT) або алогенну HCT. 

На рішення щодо оптимальної консолідуючої терапії впливають класифікація ГМЛ, стратифікація ризику на основі хромосомних і молекулярно-генетичних особливостей і медичний стан людини. Додатковими міркуваннями є те, чи є пацієнт кандидатом на HCT і чи доступний сумісний донор для алогенної HCT. 

Трансплантація гемопоетичних клітин  – HCT є кращою для більшості пацієнтів із проміжним або несприятливим прогнозом ГМЛ, особливо для тих, хто <60 років. Коли вдається ідентифікувати відповідного донора, алогенна HCT є кращою, ніж аутологічна HCT або тільки консолідуюча хіміотерапія для цих пацієнтів. Все частіше алогенні трансплантації з використанням частково несумісних з HLA донорів або стовбурових клітин пуповинної крові розширили пул потенційних донорів. Алогенна HCT індукує важливий ефект трансплантат проти лейкемії, який не забезпечується іншими підходами, але ускладнюється короткостроковою та довгостроковою токсичністю, включаючи гостру та хронічну хворобу трансплантат проти хазяїна (GVHD), якій протидіють імуносупресія та інші методи лікування. 

Підтримуюча терапія  —  це немієлосупресивне лікування хіміотерапією та/або цільовим терапевтичними засобами, яке вводиться протягом періоду від місяців до років. Деякі категорії ГМЛ можуть отримати користь від підтримуючої терапії пероральним азацитидином після одужання після консолідуючої терапії.

Моніторинг

Пацієнти ведуться в клінічних спостереженнях після досягнення повної ремісії (CR), але немає єдиної думки щодо оптимального графіка та протоколу моніторингу стану захворювання.

Визначення того, чи буде пацієнт в CR клінічно вільним від захворювання після постремісійної терапії, обмежено нечутливістю рутинних тестів кісткового мозку для виявлення залишкової лейкемії. 

Рецидивна/рефрактерна хвороба

Рецидив ГМЛ відноситься до лейкемії, яка рецидивує після досягнення повної ремісії (CR).

Рефрактерна ГМЛ – це лейкемія, яка не повністю відповіла  на терапію індукції ремісії.

Оцінка включає оцінку перед лікуванням, описану вище, і повинна включати типування людського лейкоцитарного антигену (HLA) для всіх пацієнтів, які можуть бути кандидатами на трансплантацію гемопоетичних клітин (HCT). Рішення щодо подальшої терапії залежать від оцінки ймовірності досягнення CR, супутніх захворювань (включаючи активні інфекції), придатності для алогенної HCT та наявності відповідного HLA-сумісного донора. 


Зареєструйтеся на нашому сайті прямо зараз, щоб мати доступ до більшої кількості навчальних матеріалів!

Підписатися на наші сторінки:

Список джерел:

  1. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016; 127:2391.
  2. Döhner H, Estey E, Grimwade D, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood 2017; 129:424.
  3. Sekeres MA, Guyatt G, Abel G, et al. American Society of Hematology 2020 guidelines for treating newly diagnosed acute myeloid leukemia in older adults. Blood Adv 2020; 4:3528.
  4. De Kouchkovsky I, Abdul-Hay M. Acute myeloid leukemia: a comprehensive review and 2016 update. Blood Cancer J. 2016;6:e441.PubMed
  5. Shallis RM, Wang R, Davidoff A, Ma X, Zeidan AM. Epidemiology of acute myeloid leukemia: recent progress and enduring challenges. Blood Rev. 2019;36:70–87. PubMed
  6. Webster JA, Pratz KW. Acute myeloid leukemia in the elderly: therapeutic options and choice. Leuk Lymphoma. 2018;59:274–287.  PubMed
  7. Dohner H, Estey E, Grimwade D, Amadori S, Appelbaum FR, Buchner T, Dombret H, Ebert BL, Fenaux P, Larson RA, Levine RL, Lo-Coco F, Naoe T, Niederwieser D, Ossenkoppele GJ, Sanz M, Sierra J, Tallman MS, Tien HF, Wei AH, Lowenberg B, Bloomfield CD. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood. 2017;129:424–447. PubMed
  8. Fey MF, Buske C. Acute myeloblastic leukaemias in adult patients: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2013;24(Suppl 6):vi138–vi143. PubMed
  9. Sekeres MA, Guyatt G, Abel G, Alibhai S, Altman JK, Buckstein R, Choe H, Desai P, Erba H, Hourigan CS, LeBlanc TW, Litzow M, MacEachern J, Michaelis LC, Mukherjee S, O’Dwyer K, Rosko A, Stone R, Agarwal A, Colunga-Lozano LE, Chang Y, Hao Q, Brignardello-Petersen R. American Society of Hematology 2020 guidelines for treating newly diagnosed acute myeloid leukemia in older adults. Blood Adv. 2020;4:3528–3549. PubMed
  10. Döhner H, Estey EH, Amadori S, Appelbaum FR, Büchner T, Burnett AK, Dombret H, Fenaux P, Grimwade D, Larson RA, Lo-Coco F, Naoe T, Niederwieser D, Ossenkoppele GJ, Sanz MA, Sierra J, Tallman MS, Löwenberg B, Bloomfield CD. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2010;115:453–474. PubMed
  11. Rashidi A, Weisdorf DJ, Bejanyan N. Treatment of relapsed/refractory acute myeloid leukaemia in adults. Br J Haematol. 2018;181:27–37. PubMed
  12. Marcucci G, Haferlach T, Döhner H. Molecular genetics of adult acute myeloid leukemia: prognostic and therapeutic implications. J Clin Oncol. 2011;29:475–86. doi: 10.1200/JCO.2010.30.2554. PubMed
  13. Kampen KR. The discovery and early understanding of leukemia. Leuk Res. 2012;36:6–13. doi: 10.1016/j.leukres.2011.09.028. PubMed
  14. Kadia TM, Ravandi F, O’Brien S, Cortes J, Kantarjian HM. Progress in Acute Myeloid Leukemia. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2015;15:139–51. doi: 10.1016/j.clml.2014.08.006. PubMed
  15. Parikh SA, Jabbour E, Koller CA. Chapter 2. Adult Acute Myeloid Leukemia. In: Kantarjian HM, Wolff RA, Koller CA, editors. The MD Anderson Manual of Medical Oncology. 2. New York, NY: McGraw-Hill; 2011. n.d. 
  16. Ley TJ, Mardis ER, Ding L, Fulton B, McLellan MD, Chen K, et al. DNA sequencing of a cytogenetically normal acute myeloid leukaemia genome. Nature. 2008;456:66–72. doi: 10.1038/nature07485.  PubMed
  17. Mardis ER, Ding L, Dooling DJ, Larson DE, McLellan MD, Chen K, et al. Recurring mutations found by sequencing an acute myeloid leukemia genome. N Engl J Med. 2009;361:1058–66. doi: 10.1056/NEJMoa0903840.  PubMed
  18. Döhner H, Estey EH, Amadori S, Appelbaum FR, Büchner T, Burnett AK, et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2010;115:453–74. doi: 10.1182/blood-2009-07-235358. PubMed
  19. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, Flandrin G, Galton DA, Gralnick HR, et al. Proposals for the classification of the acute leukaemias. French-American-British (FAB) cooperative group. Br J Haematol. 1976;33:451–8. PubMed
  20. Smith M, Barnett M, Bassan R, et al. Adult acute myeloid leukaemia. Crit Rev Oncol Hematol 2004;50:197-222. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15182826.
  21. Leone G, Pagano L, Ben-Yehuda D, Voso MT. Therapy-related leukemia and myelodysplasia: susceptibility and incidence. Haematologica 2007;92:1389-1398. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17768113.
  22. Pagana L, Pulsoni A, Tosti ME, et al. Clinical and biological features of acute myeloid leukaemia occurring as second malignancy: GIMEMA archive of adult acute leukaemia. Br J Haematol 2001;112:109-117. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11225603.

Сообщение Гостра мієлоїдна лейкемія появились сначала на КлінКейсКвест.

]]> Консультування пацієнта при підозрі на гостру мієлоїдну лейкемію – рекомендації ОСКІ https://clincasequest.academy/counseling-a-patient-with-suspected-acute-myeloid-leukemia-osce-guide/ Wed, 31 May 2023 15:28:28 +0000 https://clincasequest.academy/?p=46715 Початок консультації Предмети та обладнання (для госпіталізованих пацієнтів) З’ясування основної скарги Комплексна оцінка Анамнез життя Об’єктивний огляд Оцінка по шкалам оцінки функціонального статусу Призначення лабораторного…

Сообщение Консультування пацієнта при підозрі на гостру мієлоїдну лейкемію – рекомендації ОСКІ появились сначала на КлінКейсКвест.

]]>

Julia Malysheva

Початок консультації

  1. Вимийте руки та одягніть ЗІЗ, якщо це необхідно
  2. Представтесь пацієнту, вказавши своє ім’я та роль
  3. Підтвердьте ім’я та дату народження пацієнта
  4. Поясніть, що включатиме обстеження, використовуючи зрозумілу для пацієнта мову
  5. Отримати згоду на проведення консультування
  6. Адекватно оголіть пацієнта для оцінки
  7. Запитайте пацієнта, чи є у нього біль, перш ніж продовжити клінічне обстеження

Предмети та обладнання (для госпіталізованих пацієнтів)

  1. Шукайте предмети чи обладнання на/або навколо пацієнта, які можуть надати корисну інформацію про його історію хвороби та поточний клінічний стан
  2. Життєво важливі показники: таблиці, на яких записуються життєво важливі показники, дадуть інформацію про поточний клінічний стан пацієнта та те, як його фізіологічні параметри змінювалися з часом
  3. Рецепти: таблиці призначень або особисті рецепти можуть надати корисну інформацію про ліки, які пацієнт нещодавно приймав

З’ясування основної скарги

  1. Використовуйте відкриті запитання, щоб вивчити скарги пацієнта
  2. Деталізація основної скарги
  3. Проаналізуйте роздуми, побоювання та очікування пацієнта
  4. Резюмуйте скарги пацієнта

Комплексна оцінка

  1. Проведіть скринінг відповідних симптомів в інших органах та системах

Анамнез життя

  1. Проведіть скринінг станів, які можуть бути пов’язані з основною скаргою
  2. З’ясуйте  наявність будь-яких захворювань, які раніше були діагностовані у пацієнта, лікування цих станів та будь-які ускладнення, які вони могли мати
  3. Оцініть наявність рецидивуючих інфекцій в анамнезі
  4. З’ясуйте  наявність в анамнезі кровотеч або синців
  5. Уточніть наявність попередніх хірургічних операцій
  6. Уточніть наявність у пацієнта алергії, і якщо так, уточніть, яка реакція у нього була на речовину чи інші фактори
  7. Hаявні хвороби або імуносупресія: вірусні: HIV, HTLV, EBV, аутоімунні хвороби, вродженні імунні хвороби, Відомі ко-фактори (наприклад, Helicobacter infection)
  8. Медикаментозний анамнез
  9. Анамнез гемотрансфузій
  10. Сімейний анамнез
  11. Соціальний анамнез

Об’єктивний огляд

  1. Оцінка стану свідомості пацієнта
  2. Оцінка життєво важливих показників
  3. Оцінка кольору шкіри та слизових оболонок
  4. Огляд ротової порожнини
  5. Оцінка геморагічного синдрому
  6. Огляд та пальпація основних груп лімфатичних вузлів
  7. Температура тіла
  8. Маса тіла
  9. Аускультація легень, серця
  10. Огляд передньої черевної стінки та органів живота (пальпація печінки та селезінки)
  11. Оцінка наявності додаткових утворень м’яких тканин та/або кісток

Оцінка по шкалам оцінки функціонального статусу

  1. Визначення функціонального статуса пацієнта за системою ECOG
  2. Оцінка функціонального статуса пацієнта по Карновському

Призначення лабораторного дообстеження

  1. Загальний аналіз крові із визначенням рівня лейкоцитів, їх кількості рівня тромбоцитів; еритроцитів, гемоглобіну, ШОЕ.
  2. Біохімічний аналіз крові (лактатдегідрогеназа, загальний білок, креатинін, сечовина, аланінтрасфераза, аспартаттрансфераза, глюкоза, лужна фосфатаза, сечова кислота, натрій, кальцій, калій).
  3. Оцінка B12 і фолієвої кислоти
  4. Коагулограма (Протромбіновий час (ПЧ), частковий тромбопластиновий час (ПТЧ), фібриноген)
  5. Аналізи інфекційних захворювань
    • Аналіз на гепатит В, при позитивних результатах – кількісна ПЛР
    • Аналіз на гепатит С за потреби, при позитивних результатах – кількісна ПЛР
    • Аналіз на ВІЛ за потреби
    • Аналіз на сифіліс за потреби
  6. Тест на вагітність, якщо планується проведення хіміотерапії
  7. Загальний аналіз сечі.
  8. Біопсія кісткового мозку (КМ) та аналіз аспірату, включаючи імунофенотипування за допомогою імуногістохімії  фарбування + проточна цитометрія та аналіз на хромосомні структурні варіації цитогенетичне дослідження, флуоресцентна гібридизація in situ (FISH)
  9. Молекулярні аналізи ASXL1, c-KIT, FLT3 , NPM1, CEBPA, IDH1, IDH2, RUNX1, TP53
  10. Типування людського лейкоцитарного антигену (HLA) для кандидатів на трансплантацію стовбурових клітин

Поясніть процедуру біопсії кісткового мозку

  1. Перевірте розуміння пацієнтом причини біопсії кісткового мозку
  2. Перевірте розуміння пацієнтом процедури
  3. Проінформуйте про проведення процедури
  4. Розкажіть про ризики та ускладнення
  5. Проведіть роботу з пом’якшення страхів
  6. Запропонуйте додаткове джерело інформації

Призначення пацієнту додаткових інструментальних методів дослідження

  1. Рентгенографія грудної клітини
  2. КТ головного мозку без контрасту, якщо є підозра на крововилив в ЦНС
  3. МРТ головного мозку з контрастом, якщо є підозра на лейкозний менінгіт
  4. ПЕТ/КТ, якщо є клінічна підозра на екстрамедулярне захворювання
  5. Люмбальна пункція за потреби
  6. Оцінка функцію міокарда (ЕКГ, ехокардіографія або сканування MUGA) у пацієнтів з серцевими захворюваннями в анамнезі або з симптомами

Встановлення діагнозу

  1. Оцінка відповідності діагностичним критеріям ГМЛ
  2. Оцінка по класифікації ВООЗ
  3. Оцінка прогнозу (сприятливий ризик, проміжний ризик, несприятливий ризик)
  4. Морфологічна класифікація  FAB (French-American-British)

Консультації спеціалістів

  1. Консультація стоматолога
  2. Консультація інфекціоніста
  3. Консультація та направлення в трансплантаційний центр для кандидатів на трансплантацію стовбурових клітин
  4. Консультація кардіолога, визначення груп хворих з високим ризиком кардіотоксичності

Призначення лікування

  1. Хіміотерапія 
  2. Супутня терапія
  3. Трансплантація стовбурових клітин
  4. Моніторинг ефективності терапії

Оцінка відповіді на лікування та корекція лікувальної тактики

  1. Повна ремісія (CR)
  2. Повна ремісія (CRi) з неповним відновленням нормальної кількості нейтрофілів або тромбоцитів
  3. Часткова ремісія
  4. Резистентне захворювання (іноді його називають рефрактерним)
  5. Оцінка мінімально залишкової хвороби

Завершення консультації

  1. Проведіть узагальнення основних моментів анамнезу пацієнта та запитайте пацієнта, чи вважає він, що щось пропущено
  2. Оберіть дату наступної консультації (встановлення діагнозу,  призначення лікування) або проінформуйте пацієнта щодо подальшої тактики
  3. Подякуйте пацієнту за приділений час
  4. Утилізуйте ЗІЗ належним чином і вимийте руки

Ключові комунікативні навички

  • Активне слухання
  • Підбиття підсумків
  • Виділення вказівних знаків

Ключові мануальні навички

  • Проведення об’єктивного обстеження
  • Проведення процедури аспірації кісткового мозгу

Ключові аналітичні навички

  • Аналіз скарг, анамнестичних даних, даних, виявлених при об’єктивному дослідженні
  • Оцінка функціонального статусу пацієнта
  • Призначення лабораторних досліджень, інтерпретація отриманих даних
  • Призначення інструментальних методів досліджень, інтерпретація отриманих даних
  • Призначення терапії
  • Оцінка моніторингу ефективності терапії

Початок консультації

  1. Вимийте руки та одягніть ЗІЗ, якщо це необхідно
  2. Представтесь пацієнту, вказавши своє ім’я та роль
  3. Підтвердьте ім’я та дату народження пацієнта
  4. Поясніть, що включатиме обстеження, використовуючи зрозумілу для пацієнта мову
  5. Отримати згоду на проведення консультування
  6. Адекватно оголіть пацієнта для оцінки
  7. Запитайте пацієнта, чи є у нього біль, перш ніж продовжити клінічне обстеження

Підтвердьте ім’я та дату народження пацієнта, використовуючи наступні запитання:

Запитання
“Ваше прізвище, ім’я та по батькові?”
“Яка дата Вашого народження?”
“Коли Вас було госпіталізовано?”
“Назвіть, будь ласка, Вашу адресу?”
“Хто Ваш сімейний лікар?”

В ході консультування пацієнта необхідно ознайомити з переліком можливих ускладнень лікування, очікуваними ризиками та отримати Інформовану добровільну згоду пацієнта на проведення діагностики, лікування (форма № 003-6/о), погодити Інформовану добровільну згоду пацієнта на обробку персональних даних (Вкладний листок до облікової форми № 003/о).

Предмети та обладнання (для госпіталізованих пацієнтів)

  1. Шукайте предмети чи обладнання на/або навколо пацієнта, які можуть надати корисну інформацію про його історію хвороби та поточний клінічний стан
  2. Життєво важливі показники: таблиці, на яких записуються життєво важливі показники, дадуть інформацію про поточний клінічний стан пацієнта та те, як його фізіологічні параметри змінювалися з часом
  3. Рецепти: таблиці призначень або особисті рецепти можуть надати корисну інформацію про ліки, які пацієнт нещодавно приймав

Пацієнти з гострою мієлоїдною лейкемією потребують госпіталізації для проведення лікування.

З’ясування основної скарги

  1. Використовуйте відкриті запитання, щоб вивчити скарги пацієнта
  2. Деталізація основної скарги
    • Початок: з’ясуйте, коли вперше з’явилася вказана скарга і чи виникла вона раптово чи поступово
    • Характер: попросіть у пацієнта описати, як відчувається порушення стану
    • Локалізація: з’ясуйте де болить, відчувається дискомфорт, збільшення лімфовузлів, чи збільшувався живіт
    • Іррадіація: з’ясуйте, чи поширюється біль, дискомфорт кудись ще, якщо наявні
    • Динаміка у часі: уточніть, як змінювалася симптоматика
    • Фактори, що погіршують або полегшують симптоматику: з’ясуйте, чи є щось, що погіршує чи полегшує стан пацієнта
    • Тяжкість – за шкалою від 1 до 10, де 10 – найгірша оцінка
    • Супутні симптоми: уточніть, чи є інші супутні симптоми (напр. лихоманка, нудота/блювання, біль у кістках)
  3. Проаналізуйте роздуми, побоювання та очікування пацієнта
  4. Резюмуйте скарги пацієнта

Використовуйте відкриті запитання, щоб вивчити скарги пацієнта

  • Як давно Ви відчули погіршення загального стану?
  • З чого все почалося?
  • З чим Ви пов’язуєте початок захворювання?

Можливі скарги пацієнта з підозрою на гостру мієлоїдну лейкемію:

  • Загальна слабкість та швидка втомлюваність
  • Підвищення температури тіла
  • Гіпертрофія ясен
  • Геморагічні симптоми: носові, десневі кровотечі, екхімози на шкірі, менорагії
  • Біль у кістках
  • Біль або дискомфорт в животі

Задайте пацієнту уточнюючі запитання стосовно болю:

Як давно у вас з’явився цей біль?
З чим Ви пов’язуєте появу болю?
Чи була у Вас травма в місці болю?
Чи є у Вас болі в інших локалізаціях?
Який характер вашої болі? Стискаючий, пекучий, ниючий, колючий?
Ваш біль постійний чи нападоподібний?
Куди віддає біль?
Чи супроводжується цей біль додатковими симптомами, на кшталт затерпання рук чи ніг або відчуттям нестачі повітря?
Які фактори спричиняють посилення болю?

Деталізація основної скарги

Зберіть додаткову інформацію про скаргу пацієнта за допомогою абревіатури SOCRATES.

SOCRATES

Абревіаура SOCRATES є корисним інструментом для більш детального вивчення кожного з наявних у пацієнта симптомів. Абревіаура SOCRATES  найчастіше використовується для дослідження болю, але її можна застосувати до інших симптомів, хоча деякі елементи SOCRATES можуть не відповідати всім симптомам.

  • Локалізація: з’ясуйте де болить
  • Початок: з’ясуйте, коли вперше з’явився біль і чи виник він раптово чи поступово
  • Характер: попросіть у пацієнта описати, як відчувається біль.
  • Іррадіація: з’ясуйте, чи поширюється біль кудись ще
  • Супутні симптоми: уточніть, чи є інші супутні симптоми
  • Динаміка у часі: уточніть, як змінився біль з часом
  • Фактори, що погіршують або полегшують біль: з’ясуйте, чи є щось, що посилює або полегшує біль
  • Тяжкість: з’ясуйте, наскільки сильним є біль за шкалою від 0 до 10.
  • Проаналізуйте роздуми, побоювання та очікування пацієнта
  • Резюмуйте скарги пацієнта
SSite (Локалізація)Запитайте про локалізацію болю• “Де болить?”
• “Чи можете Ви вказати, де Ви відчуваєте біль?”
• “Ви можете показати мені, де болить?”
• “Які частини тіла задіяні?”
• “Яка частина тіла уражена?”
• “Де зосереджується біль?”
OOnset (Початок)Уточніть, як і коли виник біль• “Біль виник раптово чи поступово?”
• “Коли вперше виник біль?”
• “Коли з’явилися симптоми?”
• “Чи з’явився біль у стані спокою чи під час фізичного навантаження?”
• “Як довго тривав біль?”
• “Як і коли це почалося?”
• “Коли почався біль, раптовий чи поступовий?”
• “Що Ви тоді робили?”
• “Чи є щось особливе, що викликає біль?”
• “Коли з’являється біль?”
• “Чи знаєте Ви, які провокуючі причини є причиною нападів?”
• “При яких умовах напади стають гіршими?”
CCharacter (Характер)Запитайте про конкретні характеристики болю• “Як би Ви описали цей біль?”
• “Чи Ваш біль постійний чи він приходить і зникає?”
• “Який у Вас біль?”
• “Ви можете описати мені біль?”
• “Біль безперервна чи приходить і зникає?”
• “Який характер болю?”
• “Чи зараз біль сильніше?”
• “Чи Вас турбує безперервний біль?”
RRadiation (Іррадіація)Запитайте, чи не іррадіює біль кудись ще• “Чи поширюється біль деінде?”
• “Біль кудись розповсюджується/ іррадіює/ рухається
далі?”
• “Біль тільки в одному місці чи він перемістився кудись ще?”
• “Якщо біль переміщається в іншу частину
тіло, де це і чи постійно?”
• “Чи є біль постійним?”
• “У яку частину тіла раніше іррадіував біль?“
AAssociated symptoms (Супутні симптоми)Запитайте, чи є інші симптоми, пов’язані з болем• “Чи є якісь інші симптоми, які, здається, пов’язані з болем?”
• “Чи є у Вас якісь інші симптоми, крім болю?”
• “Чи відбувається ще щось, поки у Вас біль?”
• “Які ще симптоми присутні та пов’язані з болем?”
• “Чи є інші симптоми?”
TTime course (динаміка у часі)Уточніть, як біль змінився з часом• “Як біль змінився з часом?”
• “Як довго у Вас цей біль?”
• “Це відбувається в певний час доби, чи це постійно?”
• “Коли виникає/починається біль?”
EExacerbating or relieving factors (Фактори, що погіршують або полегшують біль)Запитайте, чи є щось, що посилює чи полегшує біль• “Чи посилює щось біль?”
• “Чи щось полегшує біль?”
• “Чи змінює щось біль?”
SSeverity (Тяжкість)Оцініть інтенсивність болю, попросивши пацієнта оцінити його за шкалою від 0 до 10• “Наскільки сильний біль за шкалою від 0 до 10, якщо 0 – відсутність болю, а 10 – найсильніший біль, який Ви коли-небудь відчували?”

• “Наскільки сильний біль за шкалою від 1 до 10?”
• “Чи можете Ви описати свій біль за шкалою від 1 до 10?”
• “Чи достатньо це неприємно, щоб (розбудити Вас)?”

Це дозволяє оцінити реакцію пацієнта на лікування (наприклад, біль спочатку був 8/10 і покращився до 3/10 за допомогою спрею гліцерилу тринітрату).

Будьте ввічливі, використовуйте для запитань «Чи можете Ви сказати мені…?» або «Чи можете Ви описати…?»

Наприкад:

  • “Ви можете сказати мені, де болить?“
  • “Ви можете сказати мені, який у Вас біль?»
  • “Ви можете сказати мені, де Вона працює?“
  • “Чи можете Ви сказати мені, що Вас турбує?”

Опис болю

  • Ниючий
  • Пекучий
  • Інтенсивний
  • Тупий
  • Нестерпний
  • Давлячий
  • Сильний
  • Стійкий
  • Стріляючий
  • Спастичний
  • Раптовий
  • Поступовий

Задайте пацієнту уточнюючі запитання:

  • Після появи симптомів захворювання, коли вперше Ви звернулись за медичною допомогою?
  • Ви працюєте?
  • Чи були у вас ознаки інфекційного захворювання на момент першого підйому температури тіла?
  • Чи є у Вас підвищена пітливість?
  • Чи є у Вас втрата ваги за останні 6 місяців?
  • Чи є у Вас свербіж шкіри?
  • Свербіж шкіри розпочався одночасно з підйомами температури тіла?
  • Свербіж шкіри постійний, чи періодичний?
  • З чим Ви пов’язуєте свербіж шкіри?
  • Чи спостерігаєте Ви висипання на шкірі?
  • Чи використовували Ви ліки для зменшення свербежу? Що саме? Який був ефект?
  • Чи спостерігаєте ви підвищену кровоточивість (носові, десневі кровотечі, синці на шкірі)?
  • Чи є у вас задишка?
  • Чи спостерігаєте Ви збільшення живота в об’ємі?
  • Як давно у вас з’явився біль в лівому підребер’ї?
  • Який характер болю (тупий, гострий, тягнучий, ниючий)?
  • Чи потребуєте Ви прийому знеболювальних засобів?

У хворих на гостру мієлоїдну лейкемію часті інфекційні ускладнення різного ступеня ва

Проаналізуйте роздуми, побоювання та очікування пацієнта

Ключовим компонентом збору анамнезу є вивчення роздумів, занепокоєнь і очікувань пацієнта, щоб отримати уявлення про те, як пацієнт зараз сприймає свою ситуацію, що його хвилює та чого він очікує від консультації.

Вивчення роздумів, занепокоєнь та очікувань має бути плавним протягом консультації у відповідь на сигнали пацієнтів. Це допоможе переконатися, що Ваша консультація буде більш природною, орієнтованою на пацієнта і не надто шаблонною.

Використовувати структуру аналізів роздумів, побоювань та очікувань необхідно так, щоб це звучало природно у Вашій консультації.

РоздумиВивчіть уявлення пацієнта щодо поточної проблеми• “Як Ви думаєте, у чому проблема?”
• “Що Ви думаєте про те, що відбувається?”
• “Зрозуміло, що Ви багато думали про це, і було б корисно почути, що, на Вашу думку, може відбуватися”.
ЗанепокоєнняВивчіть поточні занепокоєння пацієнта• “Чи є щось, зокрема, що Вас турбує?”
• “Що Вас турбує більше за всього щодо цієї проблеми на даний момент?»
• “Що найгірше може бути, про що Ви думали?»
ОчікуванняЗапитайте, що пацієнт сподівається отримати від консультації• “Що Ви сподівалися, що я зможу зробити для вас сьогодні?”
• “Що в ідеалі має статися, щоб Ви відчули, що сьогоднішня консультація пройшла успішно?”
• “Який, на вашу думку, може бути найкращий план дій?”

Резюмуйте скарги пацієнта

Підсумуйте те, що пацієнт розповів Вам про свою скаргу. Це дозволяє Вам перевірити, як Ви розумієте анамнез пацієнта, і дає можливість пацієнту виправити будь-яку неточну інформацію.

Коли ви підведете підсумки, запитайте пацієнта, чи є ще щось, що Ви не помітили. Продовжуйте періодично підводити підсумки по мірі проходження решти консультації.

Комплексна оцінка

  1. Проведіть скринінг відповідних симптомів в інших органах та системах
  • Системне дослідження включає проведення короткого обстеження на наявність симптомів в інших системах організму, які можуть мати або не мають відношення до основної скарги. Системне дослідження може також виявити симптоми, про які пацієнт забув згадати у своїй скарзі.
  • Рішення про те, про які симптоми запитати, залежить від поданої скарги та рівня Вашого досвіду.
  • Деякі приклади симптомів, які Ви можете відстежувати по кожній системі включають:
СистемаСимптоми
Системні проявилихоманка, зміна ваги, втома, пітливість, загальна слабкість
Респіраторназадишка, кашель, мокротиння, хрипи, кровохаркання, плевритний біль у грудях
Гастроінтестинальнадиспепсія, нудота, блювота, дисфагія, біль у животі
Сечостатеваолігурія, поліурія, болі при сечовипусканні
Неврологічназміни зору, рухові або сенсорні порушення, головний біль
Опорно-руховабіль у грудній клітині, біль в кістках, травма
Шкірависипання, виразки, крововиливи, петехії, синці, геморагії, новоутворення

Анамнез життя

  1. Проведіть скринінг станів, які можуть бути пов’язані з основною скаргою
  2. З’ясуйте  наявність будь-яких захворювань, які раніше були діагностовані у пацієнта, лікування цих станів та будь-які ускладнення, які вони могли мати
  3. Оцініть наявність рецидивуючих інфекцій в анамнезі
  4. З’ясуйте  наявність в амнезі кровотеч або синців
  5. Уточніть наявність попередніх хірургічних операцій
  6. Уточніть наявність у пацієнта алергії, і якщо так, уточніть, яка реакція у нього була на речовину чи інші фактори
  7. Hаявні хвороби або імуносупресія: вірусні: HIV, HTLV, EBV, аутоімунні хвороби, вродженні імунні хвороби, Відомі ко-фактори (наприклад, Helicobacter infection)
  8. Медикаментозний анамнез
  9. Анамнез гемотрансфузій
  10. Сімейний анамнез
  11. Соціальний анамнез

Обов’язково потрібно знати попередню історію хвороби пацієнта, коли вперше з’явились симптоми захворювання, що, на думку пацієнта зумовило погіршення його стану, наскільки швидко погіршувався стан пацієнта. Також потрібно оцінити попередні аналізи та обстеження, які є в амбулаторній карті пацієнта, виявити, чи були раніше зміни в аналізах крові, коли з’явились зміни в аналізах чи обстеженнях, коли вперше пацієнт звернувся до сімейного лікаря, якими спеціалістами був оглянутий, оцінити всі наявні обстеження.

Медикаментозний анамнез. Деякі ліки можуть викликати зміни в аналізах крові, наприклад лейкоцитоз.

Соціальний анамнез: важливо знати умови життя, вплив хімічних речовин, вживання алкоголю, тютюну, рекреаційних наркотиків, домашніх тварин,  нещодавні подорожі.

Запитайте пацієнта про перелік лікарських засобів, які застосовує пацієнт та з яких причин, а також безрецептурних лікарських засобів, вітамінів, трав, харчових добавок!

Сімейний анамнез: важливо знати, чи є в родині випадки раку.

Об’єктивний огляд

  1. Оцінка стану свідомості пацієнта
  2. Оцінка життєво важливих показників
  3. Оцінка кольору шкіри та слизових оболонок
  4. Огляд ротової порожнини
  5. Оцінка геморагічного синдрому
  6. Огляд та пальпація основних груп лімфатичних вузлів
  7. Температура тіла
  8. Маса тіла
  9. Аускультація легень, серця
  10. Огляд передньої черевної стінки та органів живота (пальпація печінки та селезінки)
  11. Оцінка наявності додаткових утворень м’яких тканин та/або кісток

Огляд систем: має включати системний огляд усіх систем органів, включаючи конституційні системи (лихоманка, озноб, нічна пітливість, зміни ваги, втома).

  1. Життєво важливі показники: температура, артеріальний тиск, частота серцевих скорочень, частота дихання, насичення киснем — усе це має значення, щоб допомогти визначити, чи гемодинамічно стабільний пацієнт.
  2. Фізикальний огляд, спрямований на виявлення змін на шкірі, геморагій, екстрамедулярних вогнищ ураження, деформації живота.
  3.  Обстеження з голови до ніг має бути проведено, включаючи огляд голови, вух, носа, горла та щитовидної залози. Аускультація легенів, серця, пальпація селезінки  (спленомегалію) та печінки (гепатомегалію). Необхідно провести ретельний огляд шкіри, при необхідності пальпуючи її, щоб виявити новоутворення, висипання, ураження, вузлики.
  4. Оцінка лімфаденопатії. При пальпації лімфаденопатії необхідно пам’ятати про локалізацію, розмір, форму, консистенцію і болючість, мобільність та зміни шкіри.

Огляньте пацієнта стоячи в кінці ліжка в стані спокою, шукаючи клінічні ознаки, що вказують на основну патологію:

  • Блідість шкіри та слизових
  • Гіпертрофія ясен
  • Геморагічні прояви на шкірі та слизових
  • Гепатоспленомегалія
  • Підвищення теиператури тіла
  • Ураження екстрамедулярних тканин, таких як лімфатичні вузли, шкіра та м’які тканини.

Клінічні ознаки, що можуть бути виявлені під час об’єктивного огляду:

Лихоманка.  Якщо у пацієнта є лихоманка, це майже завжди пов’язано з інфекцією. Таким чином, лихоманка завжди повинна спонукати до ретельного обстеження потенційних інфекційних ділянок і ініціювати негайне емпіричне введення антибіотиків широкого спектру дії, якщо у пацієнта присутня нейтропенія (<1000 нейтрофілів/мікрол). Менш зрозуміло, чи виникає функціональна нейтропенія при гострій мієлоїдній лейкемії, але морфологічна ідентифікація гіпогранулярних або диспластичних нейтрофілів у мазку периферичної крові свідчить про такий дефіцит і може підтримувати використання емпіричної антибіотикотерапії за відсутності значної нейтропенії. 

Шкіра.  Огляд шкіри може виявити блідість,  петехії або екхімози, інфільтративні ураження, що вказують на лейкемію (лейкеміди шкіри або мієлоїдна саркома). Лейкемічне ураження шкіри спостерігається приблизно у 13 % пацієнтів і найчастіше виявляється у пацієнтів з гострою мієолоїдною лейкемією із помітним моноцитарним або мієломоноцитарним компонентом. Ураження часто вузлуваті та мають фіолетово/сіро-блакитний колір. Шкірні вогнища інфекції можуть бути первинними або метастатичними. 

Очі.  Ретельний огляд очного дна може виявити крововиливи та/або білуваті бляшки у більшості пацієнтів. Кон’юнктива може бути блідою, залежно від ступеня анемії, хоча чутливість і клінічне значення цієї ознаки сильно варіює.

Центральна нервова система.  Частота ураження центральної нервової системи (ЦНС) на момент встановлення діагнозу гострої мієлоїдної лейкемії невідома, оскільки рутинне обстеження пацієнтів без ознак або симптомів не рекомендується. Клінічно явне ураження ЦНС, що розвивається протягом усього курсу лікування, є рідкісним, можливо, пов’язаним із застосуванням високих доз цитарабіну, як терапії після ремісії. Ураження ЦНС може бути більш поширеним у пацієнтів з ГМЛ із вираженим моноцитарним компонентом (наприклад, гострий моноцитарний лейкоз або гострий мієломоноцитарний лейкоз), гіперлейкоцитозом та пацієнтів віком до двох років. Помітне підвищення рівня лактатдегідрогенази (ЛДГ) і аномалії хромосом 11 і 16 також були пов’язані із ураженням ЦНС при появі захворювання або його рецидиві. Пацієнти з ураженням ЦНС можуть бути безсимптомними або скаржитися на головний біль, параліч черепних нервів або зміни зору. 

Ротоглотка.  Ретельний огляд ротоглотки та зубів може виявити лейкоз (наприклад, гіпертрофію ясен, особливо у моноцитарних підтипів), кандидоз ротової порожнини або герпетичні ураження. Стоматологічний огляд повинен бути включений в оцінку перед лікуванням, щоб можна було провести ефективну стоматологічну профілактику (наприклад, видалення зубів), якщо дозволяють час і аналіз крові, до початку хіміотерапії.

Органомегалія. Пальпована аденопатія рідко зустрічається у пацієнтів з ГМЛ, а значне збільшення лімфатичних вузлів зустрічається рідко. Подібним чином, гепатомегалія та спленомегалія присутні приблизно в 10 % випадків кожна і, якщо їх виявлено, то вони можуть свідчити про можливість розвитку гострого лімфобластного лейкозу або еволюцію ГМЛ від попереднього мієлопроліферативного розладу (наприклад, бластного кризу хронічного мієлоїдного лейкозу).

Суглоби.  Приблизно у 4 % пацієнтів із ГМЛ може спостерігатися симетричний або мігруючий поліартрит/артралгія, а також біль і чутливість кісток. Однак у пацієнта з ГМЛ можуть бути численні причини захворювання суглобів, особливо коли залучено один або кілька суглобів. Це може включати подагру, псевдоподагру, інфекцію та/або пряму синовіальну інфільтрацію лейкозними клітинами. Захворювання суглобів при ГМЛ розглядається окремо. 

Мієлоїдна саркома. Менше 1 % пацієнтів матиме помітне екстрамедулярне захворювання (тобто мієлоїдна саркома, яка також називається гранулоцитарною саркомою, мієлобластомою або хлоромою). Екстрамедулярне захворювання може виникати одночасно із захворюванням кісткового мозку або передувати йому, а також може спостерігатися при рецидиві. У зв’язку з ураженням крові або кісткового мозку найчастіше це відбувається, як інфільтрація шкіри або ясен лейкемічними клітинами, і найчастіше спостерігається, коли при лейкемії присутній помітний моноцитарний компонент (наприклад, при гострому моноцитарному або монобластному лейкозі або при гострому мієломоноцитарному лейкозі).

Місця локалізації ізольованої мієлоїдної саркоми включають кістку, окістя, м’які тканини та лімфатичні вузли, рідше орбіту, кишківник, середостіння, епідуральну область, матку та яєчник. Мієлоїдну саркому завжди слід розглядати при диференціальній діагностиці «маленької круглої синьоклітинної пухлини», і її слід серйозніше запідозрити, якщо еозинофільні мієлоцити видно в біоптатах, забарвлених гематоксиліном і еозином. Остаточний діагноз ґрунтується на ідентифікації пухлинних клітин, як мієлоїдних за допомогою фарбування мієлопероксидазою або лізоцимом, проточної цитометрії або імунофенотипування зрізів тканини.

Оцінка за шкалами оцінки функціонального статусу

  1. Визначення функціонального статуса пацієнта за системою ECOG
  2. Оцінка функціонального статуса пацієнта по Карновському

Визначення функціонального статуса пацієнта за системою ECOG

На основі даних анамнезу та огляду проводиться оцінка функціонального статусу пацієнта. Функціональний статус – це здатність пацієнта виконувати повсякденну діяльність. Залежно від функціонального статусу визначають можливі варіанти лікування.

Для оцінки зазвичай використовують систему оцінки функціонального статусу Східної об’єднаної онкологічної групи (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG). Це п’ятибальна шкала оцінки.

  • Оцінка 0 означає, що активність пацієнта повністю збережена.
  • Оцінка 1 означає, що пацієнт може виконувати будь-які дії самообслуговування, але не можете виконувати важку фізичну роботу.
  • Оцінка 2 означає, що пацієнт може виконувати будь-які дії самообслуговування і проводити більшу частину активного часу на ногах, але не може виконувати будь-яку роботу.
  • Оцінка 3 означає, що пацієнт не можете виконувати дії самообслуговування і будь-яку роботу і більшу частину активного часу проводить в ліжку.
  • Оцінка 4 означає повну втрату працездатності.
Оцінка загального стану онкологічного хворого за шкалою ECOG

Шкала функціонального стану Карновського широко застосовується для різних цілей, включаючи реакцію на хіміотерапію при раку та оцінку хронічних захворювань. За цією шкалою можуть оцінюватися пацієнти з прогресуючим раком або іншими хронічними захворюваннями, а також при прогресуючій слабкості у людей похилого віку.

Шкала функціонального стану Карновського кількісно визначає функціональні здібності пацієнта та вплив лікування, такого як хіміотерапія, на його основні функціональні можливості. Іноді вона також використовується для прогностичних цілей і для визначення лікування.

Оцінка за шкалою сильно корелює з часом виживання та потребою у догляді вдома. Це також може допомогти передбачити здатність до прогресування при інвазивному та інтенсивному лікуванні.

Опис пацієнтаБали*Інтерпретація
Нормальний стан без скарг; немає симптомів хвороби100Зберігається здатність вести звичайну діяльність та працювати; не потребує особливого догляду.
Зберігається здатність вести нормальну діяльність; незначні ознаки чи симптоми захворювання90Зберігається здатність вести звичайну діяльність та працювати; не потребує особливого догляду.
Нормальна діяльність із зусиллями; деякі ознаки чи симптоми захворювання80Зберігається здатність вести звичайну діяльність та працювати; не потребує особливого догляду.
Дбає про себе; не в змозі вести нормальну діяльність або виконувати активну роботу70Не в змозі працювати; зберігається здатність жити вдома та піклуватися про більшість особистих потреб; потрібна різна допомога.
Періодично потребує допомоги, але здатний задовольнити більшість своїх особистих потреб60Не в змозі працювати; зберігається здатність жити вдома та піклуватися про більшість особистих потреб; потрібна різна допомога.
Потрібна значна допомога та часта медична допомога50Не в змозі працювати; зберігається здатність жити вдома та піклуватися про більшість особистих потреб; потрібна різна допомога.
Інвалідизація; вимагає особливого догляду та допомоги40Не в змозі подбати про себе; потребує еквівалента стаціонарного чи лікарняного лікування; хвороба може швидко прогресувати.
Важка інвалідність; показана госпіталізація, хоча смерть не є неминучою30Не в змозі подбати про себе; потребує еквівалента стаціонарного чи лікарняного лікування; хвороба може швидко прогресувати.
Дуже хворий; необхідна госпіталізація; необхідне активне підтримуюче лікування20Не в змозі подбати про себе; потребує еквівалента стаціонарного чи лікарняного лікування; хвороба може швидко прогресувати.
Вмираючий; фатальні процеси, що швидко прогресують10Не в змозі подбати про себе; потребує еквівалента стаціонарного чи лікарняного лікування; хвороба може швидко прогресувати.
Мертвий0Мертвий.
* % виживання корелює з наданими балами

Чим нижча оцінка за шкалою Карновського, тим гірший прогноз, що може бути пов’язане з:

  • непереносимістю терапії
  • зниженням показників виживання
Оцінка функціонального стану за шкалою ECOGШкала функціонального стану Карновського
0 – Повністю активний, здатний виконувати всі функції як і до захворювання без обмежень100 – Нормально без скарг; немає симптомів захворювання
 90 – Здатний вести звичайну діяльність; незначні ознаки чи симптоми захворювання
1 – Обмежений у фізичній активності, але амбулаторний і здатний виконувати легку або сидячу роботу, наприклад, легку роботу по дому, роботу в офісі80 – Нормальна діяльність із зусиллям; деякі ознаки чи симптоми захворювання
 70 – Дбає про себе; не в змозі вести нормальну діяльність або виконувати активну роботу
2 – Амбулаторний і здатний до самообслуговування, але не здатний виконувати будь-яку роботу; більше 50% часу неспання60 – Періодично потребує допомоги, але здатний задовольнити більшість своїх особистих потреб
 50 – Потрібна значна допомога та часта медична допомога
 3 – здатний лише до обмеженого догляду за собою; прикутий до ліжка або стільця більше 50% часу неспання40 – Інвалідизація; вимагає особливого догляду та допомоги
30 – Важка інвалідність; показана госпіталізація, хоча смерть не є неминучою
 4 – повністю інвалідизований; не може займатися самообслуговуванням; повністю прикутий до ліжка або стільця20 – Дуже хворий; необхідна госпіталізація; необхідне активне підтримуюче лікування
10 – Вмираючий; фатальні процеси, що швидко прогресують
0 – Мертвий

Шкала Карновського та інші шкали ефективності повинні використовуватися для цілісної оцінки онкологічних хворих, хоча її точність як прогностичного інструменту в окремих випадках ще недостатньо доведена.

Шкала Карновського корисна для клініцистів у повсякденній клінічній практиці, і цю шкалу функціонального стану слід використовувати для покращення розуміння потреб та здібностей пацієнта, а також потенційно для прогнозування.

Призначення лабораторного дообстеження

  1. Загальний аналіз крові із визначенням рівня лейкоцитів, їх кількості рівня тромбоцитів; еритроцитів, гемоглобіну, ШОЕ.
  2. Біохімічний аналіз крові (лактатдегідрогеназа, загальний білок, креатинін, сечовина, аланінтрасфераза, аспартаттрансфераза, глюкоза, лужна фосфатаза, сечова кислота, натрій, кальцій, калій).
  3. Оцінка B12 і фолієвої кислоти
  4. Коагулограма (Протромбіновий час (ПЧ), частковий тромбопластиновий час (ПТЧ), фібриноген)
  5. Аналізи інфекційних захворювань
    • Аналіз на гепатит В, при позитивних результатах – кількісна ПЛР
    • Аналіз на гепатит С за потреби, при позитивних результатах – кількісна ПЛР
    • Аналіз на ВІЛ за потреби
    • Аналіз на сифіліс за потреби
  6. Тест на вагітність, якщо планується проведення хіміотерапії
  7. Загальний аналіз сечі.
  8. Біопсія кісткового мозку (КМ) та аналіз аспірату, включаючи імунофенотипування за допомогою імуногістохімії  фарбування + проточна цитометрія та аналіз на хромосомні структурні варіації цитогенетичне дослідження, флуоресцентна гібридизація in situ (FISH)
  9. Молекулярні аналізи ASXL1, c-KIT, FLT3 , NPM1, CEBPA, IDH1, IDH2, RUNX1, TP53
  10. Типування людського лейкоцитарного антигену (HLA) для кандидатів на трансплантацію стовбурових клітин

Важливо попередити пацієнта про необхідність частого моніторингу лабораторних показників:
“Будьте готові до того, що Вам доведеться здавати дуже багато аналізів крові. Можливо в процесі лікування та наступного відновлення Вам доведеться здавати аналізи кожні 6-48 годин”.

Периферична кров.

Аналіз периферичної крові при зверненні зазвичай виявляє нормоцитарну нормохромну анемію, яка може бути різного ступеня тяжкості. Кількість ретикулоцитів нормальна або знижена. Приблизно 75 % пацієнтів мають кількість тромбоцитів нижче 100 000 клітин/мікрол (100 x 10 9/л) на момент встановлення діагнозу, а приблизно 25 % матимуть кількість тромбоцитів нижче 25 000 клітин/мікрол. Можуть спостерігатися як морфологічні, так і функціональні аномалії тромбоцитів.

Середня кількість лейкоцитів на момент встановлення діагнозу становить приблизно 15 000 клітин/мікрол; 20 % пацієнтів мають кількість лейкоцитів вище 100 000 клітин/мікрол, а від 25 до 40 % пацієнтів мають кількість лейкоцитів менше 5000 клітин/мікрол. Переважна більшість пацієнтів (95%) матимуть циркулюючі мієлобласти, які можна виявити в периферичному мазку. Можуть бути або не бути ознаки мієлодисплазії. Мієлобласти можна виявити за допомогою автоматизованих лічильників клітин; вони зазвичай позначаються як «Інше» і направляються на огляд технічним персоналом або гематопатологом.

Мієлобласти – це незрілі клітини з великими ядрами, як правило, з помітними ядерцями, і змінною кількістю блідо-блакитної цитоплазми (іноді зі слабкою грануляцією) після фарбування за Райтом Гімзою. Співвідношення ядер і цитоплазми і морфологія змінюються в залежності від зрілості клітини. Палички Ауера, які є патогномонічними для мієлобластів, відрізняються за частотою залежно від підтипу ГМЛ. Їх можна ідентифікувати як рожеві/червоні паличкоподібні зернисті структури в цитоплазмі.  Іноді паличок Ауера багато, а іноді вони утворюють щільний згусток і називаються «тільцями Ауера».

Мієлобласти з паличкою Ауера при гострому мієлоїдному лейкозі
Периферичний мазок у хворого на гострий мієлоїдний лейкоз. Є два мієлобласти, які є великими клітинами з високим співвідношенням ядер і цитоплазми та ядерцями. Кожен мієлобласт має рожево-червону паличкоподібну структуру (стрижень Ауера) у цитоплазмі (стрілки).

Мієлопероксидазну реакцію легко виконати, вона може бути виконана менш ніж за кілька хвилин і є простим засобом визначення, чи є бласти мієлоїдними. Відсутність  реакції не виключає ГМЛ, оскільки деякі випадки є негативними. Оцінка реактивності мієлопероксидази повинна бути зосереджена на популяції бластів, а не на зрілих або дозріваючих мієлоїдних елементах у мазку. 

Проточна цитометрія периферичної крові або аспірату кісткового мозку може ідентифікувати циркулюючі мієлобласти у більшості пацієнтів за характерними моделями експресії поверхневого антигену. Конкретний патерн відрізняється для різних підтипів ГМЛ, але в більшості випадків експресують CD34, HLA-DR, CD117, CD13 і CD33. Мієлобласти можуть експресувати Т- або В-клітинні антигени, найчастіше при цитогенетично визначених підтипах ГМЛ (наприклад, експресія CD19 при ГМЛ з RUNX1-RUNX1T1 , експресія CD2 при гострому промієлоцитарному лейкозі) і при гострих лейкозах неоднозначного походження (гострий змішаний фенотип лейкемія [MPAL]). Необхідно бути обережним при інтерпретації антигенного профілю та розрізненні ГМЛ від ГЛЛ або MPAL. Загалом, панель аналізованих антигенів повинна містити множинні мієлоїдні, В- і Т-клітинні маркери; наявність єдиного В- або Т-клітинного маркера (наприклад, CD19 або CD7) недостатня для діагностики MPAL.

Молекулярні дослідження.  Аномалії в певних генах, таких як мутації в FLT3, нуклеофосміну (NPM1), KIT, CEBPA, IDH1 і IDH2, p53 або RUNX1, а також профілі експресії генів надають прогностичне значення у дорослих пацієнтів з ГМЛ. ГМЛ з мутаціями NPM1, RUNX1, двоалельного CEBPA, PML-RARA та інших включені як специфічні суб’єкти в класифікацію Всесвітньої організації охорони здоров’я . Пацієнтам із нещодавно діагностованим ГМЛ слід негайно проаналізувати молекулярно-генетичні фактори, оскільки вони можуть впливати на вибір індукційної та постремісійної терапії та мають прогностичне значення. 

Типування людського лейкоцитарного антигену (HLA)

Для пацієнтів, які є потенційними кандидатами на трансплантацію гемопоетичних клітин, слід розглянути типування людського лейкоцитарного антигену (HLA). Типування також слід розглянути для ідентифікації HLA-сумісних трансфузій тромбоцитів у пацієнтів, які стають резистентними до трансфузій тромбоцитів. 

Поясніть процедуру біопсії кісткового мозку

  1. Перевірте розуміння пацієнтом причини біопсії кісткового мозку
  2. Перевірте розуміння пацієнтом процедури
  3. Проінформуйте про проведення процедури
  4. Розкажіть про ризики та ускладнення
  5. Проведіть роботу з пом’якшення страхів
  6. Запропонуйте додаткове джерело інформації
  • Перевірте розуміння пацієнтом причини проведення процедури

«Чи розумієте Ви причину проведення Вам цієї процедури?»
«Чи розумієте Ви важливість проведення Вам цієї процедури?»

  • Перевірте розуміння пацієнтом процедури

«Чи зрозуміла Вам процедура?»

  • Проінформуйте про етапи проведення процедури
  • Розкажіть про ризики та ускладнення
  • Проведіть роботу з пом’якшенням страхів

«Стернальна пункція виконується голкою Касирського. Вона являє собою інструмент, який має безпосередньо саму голку, обмежувальний елемент. Пацієнт лягає на спину, поміщаючи руки вздовж тіла. Проводиться обробка місця майбутньої пункції грудини спиртом і йодом. Вводиться анестетик для зменшення хворобливості під час проколу. Через кілька хвилин чутливість
зменшується і лікар приступає до пункції грудини. Прокол проводиться в область грудини на рівні 3-4 ребра, швидкими вкручувати рухами. Доказом того, що голка знаходиться всередині каналу з
кістковим мозком, служить відчуття «провалу» голки. Після цього лікар приєднує шприц до голки Кассирского і проводить аспірацію кісткового мозку. Кістковий мозок поміщається в пробірку і
відправляється в лабораторію. Місце пункції грудини закривають стерильною серветкою і фіксують пластиром. Також необхідно прикласти холод до місця забору кісткового мозку на 15 хвилин».

«Ця процедура є рутинною для нашої клініки»
«Ця процедура постійно виконується в нашому відділенні»

  • Запропонуйте додаткове джерело інформації

«Ви можете прочитати цю інформацію ось в цьому буклеті»

Чек-лист – Консультація «Пояснення процедури аспірації кісткового мозку»

Біопсія та аспірація кісткового мозку

Підрахунок бластів – аспірація кісткового мозку та біопсія (зазвичай одностороння) є ключовим компонентом діагностики ГМЛ. Кістковий мозок зазвичай гіперцелюлярний через часткову або майже повну заміну нормальних клітинних компонентів кісткового мозку незрілими або недиференційованими клітинами, хоча ГМЛ іноді може проявлятися гіпоцелюлярним кістковим мозком.

Біопсія кісткового мозку дає загальне уявлення про ступінь ураження та специфічні гістологічні особливості, пов’язані з процесом (наприклад, фіброз, некроз). Аспірат забезпечує матеріал для диференціального підрахунку 500 клітин для визначення відсотка бластів у кістковому мозку; він також забезпечує детальну цитологічну оцінку бластів та інших клітин, які можуть бути залишковими нормальними гемопоетичними елементами або аномальними клітинами, що дозрівають із бластів. Диференційний підрахунок морфологічної оцінки аспірату є критичним. Проточна цитометрія не є надійною для оцінки відсотка бласту, оскільки на нього можуть впливати гемодилюція, підготовка зразка (наприклад, техніка лізису еритроцитів, центрифугування в градієнті щільності) і критерії гейтингу для різних популяцій клітин.

Клітинне походження  –  бласти при ГМЛ слід ідентифікувати як клітини мієлоїдної, моноцитарної, еритроїдної або мегакаріоцитарної лінії та відрізняти їх від бластів лімфоїдної лінії, що спостерігаються при гострому лімфобластному лейкозі. Нелімфоїдне походження бластів ГМЛ можна ідентифікувати за будь-яким із наведених нижче ознак:

  • Наявність палички Ауера при мікроскопії
  • Цитохімічні дослідження, що демонструють позитивність щодо судан чорний B, мієлопероксидази, хлорацетатестерази або неспецифічної естерази.
  • Проточна цитометрія, що визначає експресію мієлоїдних антигенів. Примітно, що до 20 % випадків гострого мієлоїдного лейкозу демонструють коекспресію лімфоїдних маркерів (наприклад, CD7, CD19, CD2). На результат після лікування ГМЛ не впливає коекспресія «лімфоїдних» антигенів. «Справжній» MPAL є дуже рідкісним явищем, і діагноз вимагає спільної експресії однозначних мієлоїдних маркерів і присутності лімфоїдних маркерів лінії B. 
  • Специфічні цитогенетичні аномалії, які спостерігаються лише при мієлоїдних лейкозах.
  • Секвенування наступного покоління (NGS) на панелі генів, які зазвичай мутують у ГМЛ («панель мієлоїдних генів»).

Інші інформативні методи, які зазвичай не застосовуються в клінічних умовах, – це профілювання генної експресії (GEP), протеоміка та експресія регуляторних мікроРНК (miRNA) .

Інфільтрація кісткового мозку.  Біопсія кісткового мозку пацієнтів із ГМЛ інфільтрована монотонною лейкемічною (бластною) популяцією. Бласти включають мієлобласти, монобласти, промоноцити, аномальні промієлоцити та мегакаріобласти. Пронормобласти є бластними еквівалентами лише при чистому еритроїдному лейкозі. У поточній системі класифікації Всесвітньої організації охорони здоров’я бластні форми повинні становити щонайменше 20 % загальної кількості клітин. Крім того, наявність цих генетичних аномалій вважається діагностикою ГМЛ незалежно від кількості бластів:

  • ГМЛ з t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1 (раніше AML1-ETO )
  • ГМЛ з inv(16)(p13.1q22) або t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11
  • Гострий промієлоцитарний лейкоз з t(15;17)(q24.1;q21.1); PML-RARA

Слід зазначити, що старіша французька, американська та британська система класифікації (FAB) використовувала граничне значення відсотка ( 30 % для визначення ГМЛ). Наявність мієлоїдної саркоми також є діагностикою ГМЛ незалежно від кількості бластів.

Цитогенетичні особливості  –  Усі пацієнти з підозрою на ГМЛ повинні пройти метафазний цитогенетичний аналіз зразка біопсії кісткового мозку. Приблизно у 50 % пацієнтів із нещодавно діагностованим ГМЛ будуть виявлені цитогенетичні аномалії.

Поєднання традиційного аналізу каріотипу та полімеразної ланцюгової реакції зі зворотною транскриптазою (RT-PCR) або флуоресцентної гібридизації in situ (FISH) для виявлення специфічних аномалій може допомогти в діагностиці, лікуванні та моніторингу пацієнтів із ГМЛ після лікування:

  • Певні підтипи ГМЛ визначаються повторними цитогенетичними аномаліями.
  • Каріотип є одним із основних факторів, що визначають прогноз при ГМЛ, і часто використовується для вибору відповідної терапії після ремісії.
  • Аналіз FISH на більш поширені аномалії каріотипу, включаючи t(8;21)(q22;q22), RUNX1-RUNX1T1 ; inv(16)(p13.1q22), t(16;16)(p13.1;q22), CBFB-MYH11 ; t(15;17)(q24.1;q21.1), PML-RARA , BCR-ABL1 і аномалії хромосом 11q23, 3, 5, 7 і 8 можуть доповнювати цитогенетичні дані. FISH для t(15;17) можна швидко завершити, якщо потрібно виключити діагноз гострий промієлоцитарний лейкоз ( PML-RARA ). 
  • Виявлені цитогенетичні аномалії також можна використовувати для моніторингу вимірюваної залишкової хвороби (MRD; також називають мінімальною залишковою хворобою) після лікування, якщо доступний зонд RT-PCR або FISH для виявлення аномалії. 

Повідомте пацієнту, що результатів досліджень буде необхідно зачекати:

“Вам доведеться почекати результатів цього дослідження. Для цього можуть знадобиться дні, або навіть тижні”.

Призначення пацієнту додаткових інструментальних методів дослідження

  1. Рентгенографія грудної клітини
  2. КТ головного мозку без контрасту, якщо є підозра на крововилив в ЦНС
  3. МРТ головного мозку з контрастом, якщо є підозра на лейкозний менінгіт
  4. ПЕТ/КТ, якщо є клінічна підозра на екстрамедулярне захворювання
  5. Люмбальна пункція за потреби
  6. Оцінка функцію міокарда (ЕКГ, ехокардіографія або сканування MUGA) у пацієнтів з серцевими захворюваннями в анамнезі або з симптомами

Поясніть пацієнту необхідність проведення того або іншого методу дослідження:

“За допомогою методів променевої діагностики можна отримати зображення органів та структур усередині вашого тіла. Ці дослідження можуть використовуватися для виявлення областей, порушених лейкозом, а також вогнищ інфекцій або ділянок крововиливів, адже вони теж можуть вплинути на перебіг вашого лікування”.

“Під час підготовки до цих досліджень Вам, можливо, доведеться припинити прийом деяких ліків. Також вас можуть попросити не їсти та не пити протягом кількох годин перед дослідженням”.

“Повідомте мене, якщо Вас лякають замкнені простори. Ми можемо дати Вам заспокійливе, щоб Вам простіше було розслабитися”.

“У деяких методах променевої діагностики використовують контраст. Це речовина, яка покращує зображення внутрішніх структур тіла. Вона допомагає виділити деякі частини організму. Повідомте мене, якщо раніше у Вас були небажані реакції на контраст. Це важливо. Якщо у Вас є серйозна алергія або проблеми з нирками, від застосування контрасту, можливо, доведеться відмовитися”.

“Люмбальну пункцію можна використовувати, щоб підтвердити або спростувати розповсюдження хвороби на ЦНС.”

Багатовхідна артеріографія (MUGA-сканування). MUGA-сканування використовується для оцінки насосної функції серця. Під час цього дослідження у вену вводиться невелика кількість радіофармпрепарату (РФП). Спеціальна камера, так звана гамма-камера, формує комп’ютерні рухомі зображення серця, що б’ється. При MUGA-скануванні може виявлятися низька фракція викиду, тобто ситуація, коли ліва половина серця при скороченнях викидає меншу кількість крові.

Встановлення діагнозу

  1. Оцінка відповідності діагностичним критеріям ГМЛ
  2. Оцінка по класифікації ВООЗ
  3. Оцінка прогнозу (сприятливий ризик, проміжний ризик, несприятливий ризик)
  4. Морфологічна класифікація  FAB (French-American-British)

Проведення диференційної діагностики

Стани в диференціальній діагностиці гострої мієлоїдної лейкемії включають ті, де:

  • Кількість бластів знаходиться на межі приблизно в 20 відсотків (наприклад, при мієлодиспластичному або мієлодиспластичному/мієлопроліферативному синдромах); бласти можуть бути підвищені в регенеруючому кістковому мозку після хіміотерапії або змінених впливом фактора росту.
  • Бласти важко продемонструвати як мієлоїдні. Приклади включають гострий лімфобластний лейкоз із коекспресією мієлоїдних маркерів, гострі лейкемії змішаного фенотипу та негематопоетичні пухлини (можливо, найчастіше дрібноклітинний рак легенів, де характеристика клітин, що інфільтрують кістковий мозок може залежати від імунофенотипування з використанням антитіл, специфічних для солідних пухлин).
  • Еритроїдні елементи помітні та імітують еритролейкоз (наприклад, дефіцит вітаміну В12 і фолієвої кислоти).
  • Є 20 або більше відсотків бластів, які явно є мієлобластами, але насправді представляють трансформацію інших хронічних мієлоїдних розладів (наприклад, хронічний мієлоїдний лейкоз у бластному кризі або мієлопроліферативні, мієлодиспластичні або мієлодиспластичні/мієлопроліферативні новоутворення, що трансформуються в ГМЛ).

Дуже важливо відрізнити ГМЛ від хронічного мієлоїдного лейкозу (ХМЛ) при бластному кризі через важливість інгібіторів тирозинкінази в лікуванні останнього. ГМЛ, що трансформується з мієлодиспластичного синдрому, все ще вважається ГМЛ, але у тих, хто трансформується з інших мієлопроліферативних або мієлодиспластичних/мієлопроліферативних новоутворень, корисно знати, що гостре захворювання виникло внаслідок основного хронічного захворювання.

Отже при проведенні диференційної діагностики слід враховувати:

  • Хронічна мієлоїдна лейкемія, бластна криза. В анамнезі хронічна мієлоїдна лейкемія, наявність BCR/ABL
  • Лейкемоїдна реакція мієлоїдного типу. Бласти до 20%, не несуть на собі мієлоїдних  та лімфоїдних маркерів, в анамнезі інфекція та/або використання гранулоцитарних колонієстимулюючих факторів для стимуляції лейкопоезу.
  • Мієлодиспластичний синдром. Наявна дисплазія кіткового мозку або попередньо діагностований мієлодиспластичний синдром, бласти до 20%.
  • Негематопоетичні пухлини (наприклад дрібноклітинний рак легень). В анамнезі соматичний рак.
  • Гостра лейкемія змішаного фенотипу. Бласти несуть на собі і мієлоїдні і лімфоїдні маркери.

Критерії наявності ГМЛ

  • Документація про інфільтрацію кісткового мозку – бластні форми повинні становити принаймні 20 % від загальної кількості клітин аспірату кісткового мозку (з диференціального підрахунку 500 клітин). Незалежно від того, чи можна визначити відсоток бластів у кістковому мозку, наявність 20 або більше % бластів у периферичній крові також є діагностичним критерієм ГМЛ. Винятками є лейкемії з певними генетичними аномаліями, наприклад з t(8;21), inv(16) або t(15;17), і мієлоїдна саркома, які вважаються діагностичними ознаками ГМЛ без урахування кількості бластів.
  • Лейкозні клітини повинні бути мієлоїдного походження, що підтверджується або наявністю паличок Ауера, цитохімічною позитивністю для мієлопероксидази, або наявністю достатньої кількості мієлоїдних/моноцитарних маркерів, розпізнаних за допомогою імунофенотипування. 

Європейська класифікація LeukemiaNet  –  ELN об’єднує цитогенетичні та молекулярні особливості (наприклад, FLT3-ITD, CEBPA та NPM1 ) у ГМЛ, щоб розділити випадки на три прогностичні групи ризику, які відрізняються на основі рівня повної ремісії, виживання без захворювання, і загальної виживаності:

Сприятливий ризик•t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1
•inv(16)(p13.1;q22) або t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11
•Мутований NPM1 без FLT3 -ITD або з низьким алельним співвідношенням (<0,5) FLT3 -ITD
•Двіалельні мутації CEBPA
Проміжний ризик•Мутований NPM1 і високий алельний коефіцієнт (>0,5) FLT3 -ITD
•NPM1 дикого типу без FLT3 -ITD або з низьким алельним співвідношенням (<0,5) FLT3 -ITD (без генетичних уражень несприятливого ризику)
•t(9;11)(p21,3;q23,3); MLLT3-KMT2A
•Цитогенетичні аномалії не класифікуються як сприятливі або несприятливі
Несприятливий ризик:•t(6;9)(p23;q34,1); ДЕК-НУП214
•t(v;11q23,3); KMT2A переставлено
•t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1
•inv(3)(q21.3;q26.2) або t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2, MECOM (EVI1)
•Моносомія 5 або del(5q); моносомія 7; моносомія 17/abn(17p)
•Складний каріотип, моносомний каріотип
•NPM1 дикого типу та високий алельний коефіцієнт (>0,5) FLT3 -ITD
•Мутант RUNX1 , ASXL1 або TP53

Морфологічна класифікація  FAB (French-American-British)

  • М1-ГМЛ без ознак визрівання бластів
  • М2-ГМЛ з ознаками визрівання бластів
  • М3-промієлоцитарний
  • М4-мієломоноцитарний
  • М5—монобластичний (моноцитарний)
  • М5а-недиференційований, клітини типу монобластів
  • М5b—з ознаками диференціювання клітин моноцитарного ряду
  • М6—еритролейкоз
  • М7-егакаріобластичний
  • М0—з мінімальними ознаками диференціювання

Консультації спеціалістів

  1. Консультація стоматолога
  2. Консультація інфекціоніста
  3. Консультація та направлення в трансплантаційний центр для кандидатів на трансплантацію стовбурових клітин
  4. Консультація кардіолога, визначення груп хворих з високим ризиком кардіотоксичності

Перед проведенням хіміотерапії рекомендована консультація стоматолога та при можливості видалення зкомпроментованих зубів за потребою.

Консультація інфекціоніста за потреби необхідна хворим, що мають хронічні вірусні та інші інфекції для запобігання реактивації під час хіміотерапії.

Перед проведенням хіміотерапії необхідно визначати пацієнтів з підвищеним ризиком кардіотоксичності.

Ідентифікація пацієнтів із підвищеним ризиком.  Як описано в узгодженій рекомендації експертів Американського товариства клінічної онкології щодо профілактики та моніторингу серцевої дисфункції у пацієнтів, які перенесли рак, наявність будь-якого з наступних критеріїв визначає пацієнтів, як пацієнтів із підвищеним ризиком серцевої дисфункції, пов’язаної з антрациклінами:

  • Будь-який пацієнт, який отримує високі дози антрацикліну (наприклад, кумулятивний доксорубіцин ≥250 мг/м 2, епірубіцин ≥600 мг/м 2).
  • Пацієнти, які отримують нижчі дози антрацикліну (наприклад, кумулятивний доксорубіцин <250 мг/м 2, епірубіцин <600 мг/м 2), які мають принаймні один із таких факторів:
    • Одночасна низька доза променевої терапії (<30 Гр), коли серце знаходиться в полі лікування. 
    • Два або більше факторів ризику ССЗ, включаючи куріння, гіпертонію, діабет, дисліпідемію або ожиріння.
    • Літній вік (≥60 років) на початку лікування раку.
    • Знижена функція ЛШ (наприклад, гранично низька ФВ ЛШ [50-55 %], інфаркт міокарда в анамнезі, помірна або велика патологія клапанів серця) у будь-який час до або під час лікування. 
  • Високодозова променева терапія (≥30 Гр), коли  серце знаходиться в полі лікування.

Призначення лікування

  1. Хіміотерапія 
  2. Супутня терапія
  3. Трансплантація стовбурових клітин
  4. Моніторинг ефективності терапії

Мета лікування має визначатися спільним прийняттям рішень клініцистами та пацієнтом за участю близьких хворому людей. Обговорення має визнати, що гостра мієлоїдна лейкемія – це хвороба, яка має летальні наслідки для більшості пацієнтів, але необхідно підкреслити переваги лікування для короткостроковрго і довгострокового прогнозу. Цілі залежать від медичної придатності, віку, особистих цінностей і переваг, а також прогностичних особливостей лейкозних клітин.

Призначення спеціального лікування за відсутності протипоказань.

Протипоказання до спеціального протипухлинного лікування:

  •  Стан за шкалою ECOG 4 бали.
  • Порушення функції печінки, нирок, серцево-судинної та будь якої іншої системи важкого ступеня.
  • Прояви будь-якого типу токсичності протипухлинного лікування (III-IV ступеня за CTCAE)  до усунення проявів токсичності.

Досягнення повної ремісії (CR; <5 % бластних клітин у кістковому мозку та повне очищення бластів у крові) є відповідною метою для більшості пацієнтів з ГМЛ, оскільки досягнення CR пов’язане з подовженням виживаності, покращенням якості життя і необхідне для лікування ГМЛ. Для деяких пацієнтів лікування з наміром досягти CR (або навіть змінити перебіг захворювання) може бути недоцільним через похилий вік, слабкість, супутні медичні проблеми та/або попереднє лікування.

Оцінка перед лікуванням ГМЛ повинна включати ретельний збір анамнезу та фізикальне обстеження для виявлення клінічних ознак і супутніх захворювань, які можуть змінити прогноз або ускладнити лікування. Особливу увагу слід приділяти наявності захворювань серця, ниркової недостатності, захворювань печінки, захворювань зубів, а також алергії на ліки та взаємодії. 

Оцінка повинна включати визначення рівня фізичного функціонування (наприклад, статус працездатності, показники супутніх захворювань) і когнітивних функцій, особливо у літніх або слабких осіб. 

Більшості пацієнтів потрібен центральний венозний катетер. 

Пацієнти похилого віку/слабкі.  Пацієнти похилого віку частіше мають супутні захворювання та несприятливі прогностичні ознаки (наприклад, попередній мієлодиспластичний синдром). Літні пацієнти часто визначаються як старші 60 років для клінічних випробувань ГМЛ, але придатність для лікування не визначається строго за хронологічним віком. Рішення щодо терапії повинні враховувати цілі догляду та потенційні методи лікування, доступні літнім та/або слабким людям. Нижча інтенсивність або цілеспрямована терапія може бути варіантом для деяких слабких пацієнтів. 

Лікування ГМЛ у здорових дорослих зазвичай починається з інтенсивної хіміотерапії індукції ремісії. Зазвичай це включає семиденну безперервну інфузію цитарабіну разом із лікуванням антрациклінами в дні 1-3 (так звані режими «7+3»). 

Для пацієнтів, у яких лейкемія включає специфічні мутації, до схеми індукції можна додати цільовий препарат. Приклади включають мідостаурин для ГМЛ з мутацією FLT3 та івосиденіб або енасіденіб для лікування ГМЛ з мутаціями IDH1 та IDH2 відповідно. 

Інтенсивна терапія індукції ремісії може бути дуже токсичною і зазвичай вимагає госпіталізації протягом кількох тижнів. Токсичність включає цитопенії, інфекції, порушення коагуляції/кровотечі, синдром лізису пухлини, електролітний дисбаланс, порушення харчового статусу та інші ускладнення. Смертність, пов’язана з лікуванням, зростає з віком. 

Залежно від віку, відбору пацієнтів і різних прогностичних особливостей, від 60 до 80 % молодих дорослих досягають CR за допомогою таких схем, але лише приблизно одна третина пацієнтів загалом остаточно виліковується від ГМЛ. Пацієнтам, у яких після індукційної терапії не відбувається очищення кісткового мозку від бластів, можна призначити другий, більш короткий курс індукційної терапії ремісії. Більшість пацієнтів, які досягають CR, досягають цього після одного курсу індукційної терапії, але до однієї третини це відбувається після двох курсів терапії. 

Терапія нижчої інтенсивності  – для пацієнтів, які не можуть переносити інтенсивну терапію індукції ремісії, терапія нижчої інтенсивності може контролювати хворобу, продовжити виживання та зменшити симптоми, але навряд чи призведе до тривалого контролю захворювання.

Терапія меншої інтенсивності включає таргетні агенти для пацієнтів зі специфічними мутаціями, гіпометилюючі агенти (наприклад, азацитидин, децитабін), які часто комбінують з венетоклаксом або різними таргетними препаратами.

Супутня терапія

  • Профілактика нудоти/блювання
  • Трансфузії препаратів крові
  • Профілактика лізису пухлини
  • Фактори росту
  • Антибіотикотерапія, протигрибкові, противірусні препарати
  • Визначення придатності для трансплантації 

 Профілактика нудоти/блювання

Ефективне лікування нудоти та блювання покращує комфорт пацієнта, покращує гідратацію ротової порожнини та стан харчування, а також може зменшити ризик шлунково-кишкової кровотечі або розриву Меллорі-Вайса внаслідок сильного блювання.

Схеми застосування високих доз цитарабіну (при яких цитарабін вводять щодня протягом п’яти або семи днів, часто з антрациклінами) є наріжним каменем лікування гострого мієлоїдного лейкозу. Добова доза антагоніста рецептора 5-HT3 (наприклад, ондансетрону 16 мг) з дексаметазоном або без нього є розумним варіантом у цій ситуації.

Трансфузії препаратів крові

Глибокі та тривалі цитопенії розвиваються при інтенсивній терапії індукції ремісії.   Проводяться переливання еритроцитів і тромбоцитів, якщо це необхідно. 

Для переливання слід використовувати продукти, збіднені лейкоцитами.

Порогові значення для переливання:

  • концентрату еритроцитів: кількість  гемоглобіну ≤7–8 г/дл або відповідно до рекомендацій закладу чи симптомів анемії;
  • концентрату тромбоцитів для пацієнтів з тромбоцитами <10 000/мкл або з будь-якими ознаками кровотечі.

Профілактика лізису пухлини

Гідратація з діурезом і алопуринол або расбуриказа. Расбуриказу слід розглядати як початкове лікування у пацієнтів із швидким збільшенням кількості бластів, високим вмістом сечової кислоти або ознаками порушення функції нирок.

Фактори росту

Гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (G-CSF; філграстим ) може розглядатися як частина підтримуючої терапії для терапії після ремісії. Таке використання може ввести в оману тлумачення оцінки мієлограми. Пацієнтам слід відмовитися від гранулоцитарно-макрофагального колонієстимулюючого фактора (GM-CSF) або G-CSF протягом мінімум 7 днів перед отриманням результату кісткового мозку та документально підтвердити ремісію. Гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (G-CSF; філграстим)  та інші мієлоїдні фактори росту не застосовуються регулярно.

Лихоманка/інфекція. 

Профілактика інфекцій є критично важливим аспектом лікування, враховуючи значну захворюваність і смертність у цих пацієнтів. Тривала та глибока нейтропенія, пов’язана з індукційною терапією, часто супроводжується лихоманкою та високим ризиком бактеріальної або грибкової інфекції та реактивації вірусної інфекції. Незважаючи на те, що більшість інфекцій під час індукційної терапії спричинені ендогенною флорою, слід вживати запобіжних заходів, щоб обмежити вплив екзогенних патогенів.

Основні заходи, як правило, включають ретельну гігієну рук, використання приміщення з високоефективним фільтром твердих частинок (HEPA), дієту з нейтропенією, уникнення свіжих або сухих рослин і квітів та інші запобіжні заходи. Пацієнтам необхідно уникати сирих ягід і овочів, вирощених у бруді, і обмежити споживання сирих фруктів і овочів (наприклад, салат) до тих, які можна легко очистити (наприклад, банани, апельсини). Хворим відвідувачі заборонені. Більшість методів зниження ризику інфікування не були ретельно перевірені, але вони регулярно застосовуються, оскільки вони відносно прості та, ймовірно, зменшать вплив потенційних патогенів. 

Немає єдиної думки щодо використання та/або вибору профілактичних антибіотиків, протигрибкових та противірусних препаратів під час індукційної терапії ремісії, і практики відрізняються. Деякі заклади призначають профілактичні фторхінолони та/або протигрибкові препарати, але потенційна користь залежить від місцевої флори та отриманих культур з урахуванням ризику формування резистентності. Американське товариство клінічної онкології (ASCO) та Американське товариство інфекціоністів (IDSA) рекомендують, щоб пацієнти з важкою нейтропенією, які проходять інтенсивну хіміотерапію, отримували профілактичну антибактеріальну та протигрибкову терапію, а також щоб пацієнти, які є серопозитивними щодо основних антитіл до гепатиту B або вірусу простого герпесу (HSV) при лейкемії отримували противірусну профілактику.

Розвиток лихоманки або інших інфекційних захворювань у пацієнта з нейтропенією є невідкладною медичною допомогою. Пацієнт потребує негайного обстеження та призначення емпіричних парентеральних антибіотиків широкого спектру дії. Вибір антибіотиків має бути пристосований до найімовірніших мікроорганізмів і моделей резистентної флори медичного закладу. 

Трансплантація стовбурових клітин кісткового мозку

Право на алогенну трансплантацію (Hematopoietic cell transplantation, HCT) – трансплантація стовбурових клітин кісткового мозку (трансплантація костного мозку) різниться в різних країнах і установах. Смертність, пов’язана з алогенною HCT, знизилася, ймовірно, пов’язана зі зменшенням пошкодження органів, інфекцією та тяжкою гострою реакцією «трансплантат проти хазяїна» (GVHD). Для мієлоаблативної терапії з наступною трансплантацією кісткового мозку зазвичай використовується вікова межа 65 років. Однак сам по собі вік не повинен бути визначальним фактором придатності для трансплантації. Натомість рішення приймаються в кожному конкретному випадку (на основі «фізіологічного віку») і відрізняються в різних установах.

У більшості центрів у Сполучених Штатах, Європі та в усьому світі пацієнти з одним або кількома з наведених нижче факторів часто не вважаються придатними для мієлоаблативної терапії з наступною трансплантацією кісткового мозку:

  • Легенева функція DLCO, FVC <60 %;
  • Прямий білірубін >2,0 мг/дл;
  • Аспартаттрансаміназа або аланінтрансаміназа >2x верхньої межі норми;
  • Креатинін сироватки >1,5 мг/дл; кліренс креатиніну <60 мл/хв;
  • Статус ефективності за Карновським <70 %;
  • Фракція викиду <50 %.

У більшості центрів трансплантації пацієнти вважаються придатними для мієлоаблативної терапії з наступною трансплантацією кісткового мозку, якщо вони молодші 65 або 70 років, з нормальною функцією серця, печінки та нирок і в хорошому функціональному стані.

Моніторинг ефективності терапії

Індукція

  • Загальний аналіз крові щодня (диференціально щоденно або за клінічними показаннями під час хіміотерапії та через день після відновлення кількості лейкоцитів >500/мкл; тромбоцитів щодня під час перебування в стаціонарі, доки пацієнт не стане незалежним від гемотрансфузій.
  • Біохімічний профіль, включаючи електроліти, тести функції печінки, азот сечовини крові, креатинін, сечову кислоту та фосфор, принаймні щодня під час активного лікування, доки не мине ризик лізису пухлини. Якщо пацієнт приймає нефротоксичні препарати, потрібен ретельніший нагляд.
  • Тести функції печінки,  1–2 рази на тиждень.
  • Коагуляційна панель 1–2 рази на тиждень. Для пацієнтів, у яких є ознаки дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові (ДВЗ-синдром), слід перевірити параметри коагуляції, включаючи фібриноген. Щоденний моніторинг до розрішення ДВЗ-синдрому.
  • Аспірація/біопсія КМ через 14–21 день після початку терапії для документування гіпоплазії. Якщо гіпоплазія не підтверджена або невизначена, повторити біопсію через 7–14 днів для уточнення персистенції лейкозу. Якщо гіпоплазія, повторіть біопсію під час гематологічного відновлення, щоб задокументувати ремісію. Якщо цитогенетика спочатку була ненормальною, включити цитогенетику як частину документації ремісії.

Постремісійна терапія

  • Загальний аналіз крові, тромбоцити 2 рази/тиждень під час хіміотерапії.
  • Біохімічний профіль, електроліти щодня під час хіміотерапії.
  • Амбулаторний моніторинг після хіміотерапії: загальний аналіз крові,  електроліти 2–3 рази на тиждень до одужання.
  • Аспірація/біопсія КM лише у випадку відхилення показників периферичної крові або якщо показники не відновлюються протягом 5 тижнів.
  • Пацієнти з ГМЛ із ознаками високого ризику, включаючи цитогенетику з поганим прогнозом, ГМЛ, пов’язаний з терапією, попередній мієлодисплатичний синдром або, можливо, 2 чи більше індукції для досягнення CR мають підвищений ризик рецидиву, і їх слід розглядати для раннього пошуку альтернативного донора.

Оцінка відповіді на лікування та корекція лікувальної тактики

  1. Повна ремісія (CR)
  2. Повна ремісія (CRi) з неповним відновленням нормальної кількості нейтрофілів або тромбоцитів
  3. Часткова ремісія
  4. Резистентне захворювання (іноді його називають рефрактерним)
  5. Оцінка мінімально залишкової хвороби

Морфологічний стан без лейкемії

  • Кістковий мозок <5% бластів в аспіраті
  • Відсутність бластів із паличками Ауера або збереження екстрамедулярного захворювання
  • Якщо є питання про залишкову лейкемію, аспірат/біопсію КM слід повторити через тиждень.

Повна відповідь (CR)

  • Морфологічний – трансфузійна незалежність
  • Абсолютне число нейтрофілів >1000/мкл (бласти <5%)
  • Тромбоцити ≥100 000/мкл (бласти <5%)
  • Molecular CR – молекулярні дослідження негативні

CR часткове гематологічне відновлення (CRh), яке визначається як <5% бластів у КM, відсутність ознак захворювання та часткове відновлення периферичних показників в аналізі крові (тромбоцити >50 × 10х9/л і Абсолютне число нейтрофілів >0,5× 10х9/л)

CR з неповним гематологічним відновленням (CRi) – усі критерії CR та незалежність від трансфузії, але з персистенцією нейтропенії (<1000/мкл) або тромбоцитопенії (<100000/мкл).

Відповіді, менші за CR, все ще можуть мати значення залежно від терапії.

• Часткова ремісія (PR)

Зменшення принаймні на 50% у відсотковому відношенні бластів до 5%-25% в аспіраті КM і нормалізація показників крові, як зазначено вище.

• Рецидив після CR визначається як повторна поява лейкозних бластів у периферичній крові або виявлення більше 5% бластів у КM, не пов’язані з іншою причиною (наприклад, регенерація кісткового мозку після консолідуючої терапії) або екстрамедулярний рецидив.

• Відсутність відповіді на індукцію – нездатність досягти CR або CRi після впливу щонайменше 2 курсів інтенсивної індукційної терапії.

Оцінка мінімально залишкової хвороби (MRD)

MRD при ГМЛ означає наявність лейкозних клітин нижче порогу виявлення звичайними морфологічними методами. MRD є компонентом оцінки захворювання протягом курсу послідовної терапії.

Пацієнти, хвороба яких досягла CR лише за морфологічним обстеженням, все ще можуть мати велику кількість лейкемічних клітин у кістковому мозку.

Методи, які найчастіше використовуються для оцінки MRD, включають кількісну ПЛР у реальному часі (RQ-PCR) і аналізи багатобарвної проточної цитометрії (MFC), спеціально розроблені для виявлення аномальних імунофенотипів MRD.

Існують чіткі відмінності між діагностичними пороговими оцінками та оцінками MRD. Якщо використовувати проточну цитометрію для оцінки MRD, рекомендовано використовувати спеціальний аналіз MRD, але, що найважливіше, щоб його інтерпретував досвідчений гематопатолог.

Виходячи з методів, оптимальним зразком для оцінки MRD є або периферична кров, або аспірат кісткового мозку.

Дослідження як дітей, так і дорослих з ГМЛ продемонстрували кореляцію між MRD та ризиком рецидиву, а також прогностичну значущість вимірювань MRD після початкової індукційної терапії.

Позитивний результат MRD не є доказом рецидиву. Однак після індукції  стабільно позитивний результат MRD пов’язаний з підвищеним ризиком рецидиву.

Для пацієнтів із захворюванням сприятливого ризику, якщо MRD постійно позитивний після індукції та/або консолідації, слід розглянути клінічне випробування або альтернативу терапії, включаючи алогенну HCT.

Морфологічний стан без лейкемії  Кістковий мозок <5% бластів в аспіраті
Відсутність бластів із паличками Ауера або збереження екстрамедулярного захворювання
Якщо є питання про залишкову лейкемію, аспірат/біопсію КM слід повторити через тиждень.  
Повна відповідь (CR)  Морфологічний – трансфузійна незалежність
Абсолютне число нейтрофілів >1000/мкл (бласти <5%)
Тромбоцити ≥100 000/мкл (бласти <5%)
Molecular CR – молекулярні дослідження негативні  
Molecular CRмолекулярні дослідження негативні
CR часткове гематологічне відновлення (CRh)<5% бластів у КM,
відсутність ознак захворювання та часткове відновлення периферичних показників в аналізі крові (тромбоцити >50 × 10х9/л і Абсолютне число нейтрофілів >0,5× 10х9/л)
CR з неповним гематологічним відновленням (CRi)усі критерії CR та незалежність від трансфузії, але з персистенцією нейтропенії (<1000/мкл) або тромбоцитопенії (<100000/мкл).
Часткова ремісія (PR)  Зменшення принаймні на 50% у відсотковому відношенні бластів до 5%-25% в аспіраті КM і нормалізація показників крові, як зазначено вище.  
Рецидив після CRвизначається як повторна поява лейкозних бластів у периферичній крові або виявлення більше 5% бластів у КM, не пов’язані з іншою причиною (наприклад, регенерація кісткового мозку після консолідуючої терапії) або екстрамедулярний рецидив.
Відсутність відповіді на індукціюнездатність досягти CR або CRi після впливу щонайменше 2 курсів інтенсивної індукційної терапії.

Завершення консультації

  1. Проведіть узагальнення основних моментів анамнезу пацієнта та запитайте пацієнта, чи вважає він, що щось пропущено
  2. Оберіть дату наступної консультації (встановлення діагнозу,  призначення лікування) або проінформуйте пацієнта щодо подальшої тактики
  3. Подякуйте пацієнту за приділений час
  4. Утилізуйте ЗІЗ належним чином і вимийте руки

Ключові комунікативні навички

  • Активне слухання
  • Підбиття підсумків
  • Виділення вказівних знаків

Ключові мануальні навички

  • Проведення об’єктивного обстеження
  • Проведення процедури аспірації кісткового мозгу

Ключові аналітичні навички

  • Аналіз скарг, анамнестичних даних, даних, виявлених при об’єктивному дослідженні
  • Оцінка функціонального статусу пацієнта
  • Призначення лабораторних досліджень, інтерпретація отриманих даних
  • Призначення інструментальних методів досліджень, інтерпретація отриманих даних
  • Призначення терапії
  • Оцінка моніторингу ефективності терапії


Зареєструйтеся на нашому сайті прямо зараз, щоб мати доступ до більшої кількості навчальних матеріалів!

Підписатися на наші сторінки:

Список джерел:

  1. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016; 127:2391.
  2. Döhner H, Estey E, Grimwade D, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood 2017; 129:424.
  3. Sekeres MA, Guyatt G, Abel G, et al. American Society of Hematology 2020 guidelines for treating newly diagnosed acute myeloid leukemia in older adults. Blood Adv 2020; 4:3528.
  4. De Kouchkovsky I, Abdul-Hay M. Acute myeloid leukemia: a comprehensive review and 2016 update. Blood Cancer J.  2016;6:e441. PubMed
  5. Shallis RM, Wang R, Davidoff A, Ma X, Zeidan AM. Epidemiology of acute myeloid leukemia: recent progress and enduring challenges. Blood Rev. 2019;36:70–87. PubMed
  6. Webster JA, Pratz KW. Acute myeloid leukemia in the elderly: therapeutic options and choice. Leuk Lymphoma. 2018;59:274–287.  PubMed
  7. Dohner H, Estey E, Grimwade D, Amadori S, Appelbaum FR, Buchner T, Dombret H, Ebert BL, Fenaux P, Larson RA, Levine RL, Lo-Coco F, Naoe T, Niederwieser D, Ossenkoppele GJ, Sanz M, Sierra J, Tallman MS, Tien HF, Wei AH, Lowenberg B, Bloomfield CD. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood. 2017;129:424–447. PubMed
  8. Fey MF, Buske C. Acute myeloblastic leukemias in adult patients: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2013;24(Suppl 6):vi138–vi143. PubMed
  9. Sekeres MA, Guyatt G, Abel G, Alibhai S, Altman JK, Buckstein R, Choe H, Desai P, Erba H, Hourigan CS, LeBlanc TW, Litzow M, MacEachern J, Michaelis LC, Mukherjee S, O’Dwyer K, Rosko A, Stone R, Agarwal A, Colunga-Lozano LE, Chang Y, Hao Q, Brignardello-Petersen R. American Society of Hematology 2020 guidelines for treating newly diagnosed acute myeloid leukemia in older adults. Blood Adv. 2020;4:3528–3549. PubMed
  10. Döhner H, Estey EH, Amadori S, Appelbaum FR, Büchner T, Burnett AK, Dombret H, Fenaux P, Grimwade D, Larson RA, Lo-Coco F, Naoe T, Niederwieser D, Ossenkoppele GJ, Sanz MA, Sierra J, Tallman MS, Löwenberg B, Bloomfield CD. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2010;115:453–474. PubMed
  11. Rashidi A, Weisdorf DJ, Bejanyan N. Treatment of relapsed/refractory acute myeloid leukemia in adults. Br J Haematol. 2018;181:27–37. PubMed
  12. Marcucci G, Haferlach T, Döhner H. Molecular genetics of adult acute myeloid leukemia: prognostic and therapeutic implications. J Clin Oncol. 2011;29:475–86. doi: 10.1200/JCO.2010.30.2554. PubMed
  13. Kampen KR. The discovery and early understanding of leukemia. Leuk Res. 2012;36:6–13. doi: 10.1016/j.leukres.2011.09.028. PubMed
  14. Kadia TM, Ravandi F, O’Brien S, Cortes J, Kantarjian HM. Progress in Acute Myeloid Leukemia. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2015;15:139–51. doi: 10.1016/j.clml.2014.08.006. PubMed
  15. Parikh SA, Jabbour E, Koller CA. Chapter 2. Adult Acute Myeloid Leukemia. In: Kantarjian HM, Wolff RA, Koller CA, editors. The MD Anderson Manual of Medical Oncology.  2. New York, NY: McGraw-Hill; 2011. n.d 
  16. Ley TJ, Mardis ER, Ding L, Fulton B, McLellan MD, Chen K, et al. DNA sequencing of a cytogenetically normal acute myeloid leukemia genome. Nature. 2008;456:66–72. doi: 10.1038/nature07485.  PubMed
  17. Mardis ER, Ding L, Dooling DJ, Larson DE, McLellan MD, Chen K, et al. Recurring mutations found by sequencing an acute myeloid leukemia genome. N Engl J Med. 2009;361:1058–66. doi: 10.1056/NEJMoa0903840.  PubMed
  18. Döhner H, Estey EH, Amadori S, Appelbaum FR, Büchner T, Burnett AK, et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2010;115:453–74. doi: 10.1182/blood-2009-07-235358. PubMed
  19. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, Flandrin G, Galton DA, Gralnick HR, et al. Proposals for the classification of acute leukemias. French-American-British (FAB) cooperative group. Br J Haematol. 1976;33:451–8. PubMed
  20. Smith M, Barnett M, Bassan R, et al. Adult acute myeloid leukemia. Crit Rev Oncol Hematol 2004;50:197-222. Available at:  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15182826 .
  21. Leone G, Pagano L, Ben-Yehuda D, Voso MT. Therapy-related leukemia and myelodysplasia: susceptibility and incidence. Haematologica 2007;92:1389-1398. Available at:  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17768113 .
  22. Pagana L, Pulsoni A, Tosti ME, et al. Clinical and biological features of acute myeloid leukemia occurring as second malignancy: GIMEMA archive of adult acute leukemia. Br J Haematol 2001;112:109-117. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11225603.

Сообщение Консультування пацієнта при підозрі на гостру мієлоїдну лейкемію – рекомендації ОСКІ появились сначала на КлінКейсКвест.

]]> Консультування пацієнта з хронічною мієлоїдною лейкемією – рекомендації OSCE https://clincasequest.academy/chronic-myeloid-leukemia-osce-guide/ Mon, 27 Mar 2023 15:51:53 +0000 https://clincasequest.academy/?p=45447 Автори: Юлія Малишева, Дмитро Гамов, Наталія Лопіна               Початок консультації Обстеження пацієнта при підозрі на хронічну мієлоїдну лейкемію проводиться, коли є клінічна картина або зміни…

Сообщение Консультування пацієнта з хронічною мієлоїдною лейкемією – рекомендації OSCE появились сначала на КлінКейсКвест.

]]> Автори: Юлія Малишева, Дмитро Гамов, Наталія Лопіна

Julia Malysheva

              Початок консультації

  1. Вимийте руки та одягніть ЗІЗ, якщо це необхідно
  2. Представтесь пацієнту, вказавши своє ім’я та роль
  3. Підтвердьте ім’я та дату народження пацієнта
  4. Поясніть, що включатиме обстеження, використовуючи зрозумілу для пацієнта мову
  5. Отримати згоду на проведення консультування
  6. Адекватно оголіть пацієнта для оцінки
  7. Запитайте пацієнта, чи є у нього біль, перш ніж продовжити клінічне обстеження

            З’ясування основної скарги

  8. Використовуйте відкриті запитання, щоб вивчити скарги пацієнта
  9. Деталізація основної скарги
  10. Проаналізуйте роздуми, побоювання та очікування пацієнта
  11. Резюмуйте скарги пацієнта

            Комплексна оцінка

  12. Проведіть скринінг відповідних симптомів в інших органах та системах

            Анамнез життя

  13. Проведіть скринінг станів, які можуть бути пов’язані з основною скаргою
  14. З’ясуйте  наявність будь-яких захворювань, які раніше були діагностовані у пацієнта, лікування цих станів та будь-які ускладнення, які вони могли мати
  15. Оцініть наявність рецидивуючих інфекцій в анамнезі
  16. З’ясуйте  наявність в анамнезі кровотеч або синців
  17. Уточніть наявність попередніх хірургічних операцій
  18. Уточніть наявність у пацієнта алергії, і якщо так, уточніть, яка реакція у нього була на речовину чи інші фактори
  19. Hаявні хвороби або імуносупресія: вірусні: HIV, HTLV, EBV, аутоімунні хвороби, вродженні імунні хвороби, Відомі ко-фактори (наприклад, Helicobacter infection)
  20. Медикаментозний анамнез
  21. Анамнез гемотрансфузій
  22. Сімейний анамнез
  23. Соціальний анамнез
  24. Уточніть наявність в анамнезі дії радіації

            Об’єктивний огляд

  25. Оцінка стану свідомості пацієнта
  26. Оцінка життєво важливих показників
  27. Оцінка кольору шкіри та слизових оболонок
  28. Огляд ротової порожнини
  29. Оцінка геморагічного синдрому
  30. Огляд та пальпація основних груп лімфатичних вузлів
  31. Температура тіла
  32. Маса тіла
  33. Аускультація легень, серця
  34. Огляд передньої черевної стінки та органів живота (пальпація печінки та селезінки)
  35. Оцінка наявності додаткових утворень м’яких тканин та/або кісток

            Оцінка загального стану пацієнта за допомогою шкал

  36. Карновського
  37. ECOG

            Призначення лабораторного дообстеження

  38. Загальний аналіз крові із визначенням рівня лейкоцитів, їх кількості рівня тромбоцитів; еритроцитів, гемоглобіну, ШОЕ.
  39. Біохімічний аналіз крові (лактатдегідрогеназа, загальний білок, креатинін, сечовина, аланінтрасфераза, аспартаттрансфераза, глюкоза, лужна фосфатаза, сечова кислота, натрій, кальцій, калій).
  40. Коагулограма
  41. Визначення показників ліпідного профілю та глюкози натще та/або HbA1c
  42. Загальний аналіз сечі
  43. Аналізи інфекційних захворювань
    • Аналіз на гепатит В, при позитивних результатах – кількісна ПЛР і консультація інфекціоніста.
    • Аналіз на гепатит С за потреби, при позитивних результатах – кількісна ПЛР і консультація інфекціоніста.
    • Обстеження на сифіліс
    • Аналіз на ВІЛ за потреби
  44. Тест на вагітність, якщо пацієнтка на ХМЛ є особою фертильного віку.

            Виключення інфекційного характеру процесу

  45. Лейкемоїдна реакція 

            Поясніть процедуру аспірації кісткового мозку

  46. Перевірте розуміння пацієнтом причини біопсії кісткового мозку
  47. Перевірте розуміння пацієнтом процедури
  48. Проінформуйте про проведення процедури
  49. Розкажіть про ризики та ускладнення
  50. Проведіть роботу з пом’якшення страхів
  51. Запропонуйте додаткове джерело інформації

            Генетичні, цитогенетичні дослідження, імунофенотипування

  52. Аспірація кісткового мозку з морфологічним дослідженням матеріалу.
  53. Цитогенетичне дослідження для підтвердження наявності t(9;22)(q34;q11), (філадельфійської хромосоми)
  54. Каріотипування за допомогою диференційного забарвлення метафазних хромосом (аналіз принаймні 20 метафаз) клітин кісткового мозку.
  55. ПЛР зі зворотною транскрипцією для визначення  BCR-ABL1 транскрипту в зразках периферичної крові або кісткового мозку.
  56. Диференційне забарвлення хромосом метафаз (з аналізом принаймні 20 метафаз) клітин кісткового мозку.
  57. Флуоресцентна гібридизація in situ інтерфазних ядер (аналіз принаймні 200 ядер) клітин крові проводиться у разі Ph негативності для визначення варіантних кріптичних транслокацій, або у разі неможливості 18 отримання метафазних пластинок клітин кісткового мозку для проведення диференційного забарвлення хромосом.
  58. Імунофенотипування та цитохімічне дослідження клітин кісткового мозку.
  59. Кількісна ПЛР в реальному часі для визначення рівня транскриптів BCRABL1 бажано проводити кожні 3 місяці впродовж терапії ІТК.

            Призначення пацієнту додаткових інструментальних методів дослідження

  60. ЕКГ з оцінкою інтервалу QT;
  61. Ехокардіографія з визначенням систолічної функції серця;
  62. Визначення гомілково-плечового індексу;
  63. Рентгенографія органів грудної клітки в 2 проекціях;
  64. УЗД черевної порожнини (печінки, селезінки), малого тазу (за показаннями);
  65. ФГДС за наявності симптомів ураження шлунково-кишкового тракту;
  66. Консультація спеціаліста з репродуктивної медицини з питань збереження дітородної функції перед хіміотерапевтичним лікуванням за бажанням хворого;
  67. Консультація інфекціоніста та ін. спеціалістів за показами.
  68. Комп’ютерна томографія шиї, органів грудної клітки, черевної порожнини, заочеревинного простору, малого тазу з внутрішньовенним введенням контрасту за наявності екстрамедулярних вогнищ або/та за показаннями.
  69. Хірургічна біопсія, за наявності екстрамедулярного вогнища гемопоезу (окрім печінки та селезінки), з цитологічним/гістологічним дослідженням матеріалу, мазків-відбитків для проведення диференційної діагностики. Перелік оперативних втручань, які застосовуються для діагностики: ексцизійна біопсія ураженого периферичного лімфатичного вузла або органа; діагностична торако-/лапаротомія з біопсією, або трепанобіопсія вогнища ураження, або торако-, медіастіно-, лапароскопія з прицільною біопсією.
  70. Люмбальна пункція – за лімфоїдного типу БК та у випадку наявності неврологічної симптоматики, та/або лейкоцитозу понад 100 тис/мкл – за мієлоїдного типу БК.

            Встановлення діагнозу

  71. Класифікація ВООЗ
  72. Визначена фази ХМЛ (хронічна, акселерації, бластний криз)

            Оцінка прогнозу перебігу захворювання

  73. Оцінка Sokal (Sokal score)
  74. Оцінка Хасфорда (Hasford score)
  75. Оцінка EUTOS
  76. Оцінка ELTS

            Оцінка пацієнта перед призначення терапії

  77. Оцінка наявної супутньої патології
    • Артеріальна гіпертензія
    • Ішемічна хвороба серця
    • Цереброваскулярний тромбоз
    • Периферична оклюзуюча хвороба
    • Пролонгування QT-інтервалу
    • Застійна серцева недостатність
    • Цукровий діабет
    • Шлунково-кишкова кровотеча
    • Легенева гіпертензія
    • Хронічна легенева хвороба
    • Панкреатит
    • Порушена функція печінки
  78. Стратифікація серцево-судинного ризику пацієнта
    • Шкали SCORE2 та SCORE2-OP для визначення серцево-судинного ризику
    • Стратифікація серцево-судинного ризику пацієнта: низький ризик, помірний ризик, високий ризик, дуже високий кардіовіскулярний ризик.

      Призначення лікування

  79. Інгібітори тирозинкіназ:
    • Іматиніб
    • Нілотиніб
    • Дазатиніб
    • Бозутиніб
    • Понатініб
    • Асцимініб
  80. Інші препарати
    • інтерферон альфа
    • гідроксисечовина
    • цитотоксичні засоби (цитарабін, бусульфан)
    • омацетаксину мепесукцинат
  81. Алогенна трансплантація гемопоетичних клітин

            Ознайомити пацієнта:

  82. з переліком можливих ускладнень лікування в залежності від обраного препарату для лікування, очікуваними ризиками
    • Судинні побічні ефекти
    • Серцеві побічні ефекти
    • Легеневі побічні ефекти
    • Гепатобіліарні побічні ефекти
    • Ендокринні та метаболічні порушення
    • Гематологічні побічні ефекти
    • Шлунково-кишкові побічні ефекти
    • Шкірні побічні ефекти
    • Імунологічні зміни та інфекції
    • Вплив на опорно-руховий апарат
    • Побічні явища з боку очей
    • Гінекологічні побічні явища
    • Неврологічні побічні явища
    • Ниркові побічні дії
  83. із заходами щодо зменшення токсичності за наявності
  84. з переліком препаратів, які заборонені до прийому під час лікування ІТК, або мають використовуватися з обережністю.

            Оцінка відповіді на лікування та корекція лікувальної тактики

  85. Повна гематологічна відповідь (ПГВ)
  86. Цитогенетична відповідь (ЦгВ)
  87. Молекулярна відповідь (МВ)
  88. Рецидив

            Оцінка наявності токсичності лікарських засобів та їх корекція за наявності:

  89. Моніторинг побічних ефектів терапії
  90. Оцінка ступеня токсичності: 1 ступінь, 2 ступінь, 3 ступінь, 4 ступінь
  91. Оцінка типу токсичності:
    • Судинні побічні ефекти: ішемічна хвороба серця (ІХС), ішемічні цереброваскулярні події або оклюзійне захворювання периферичних артерій;
    • Серцеві побічні ефекти: серцева недостатність, ситолічна дисфункція лівого шлуночку, подовження інтервалу QT, аритмії, артеріальна гіпертензія, що виникла вперше чи погіршення тої, що передувала;
    • Легеневі побічні ефекти:  плевральний випіт, легенева артеріальна гіпертензія, пневмоніт;
    • Гепатобіліарні побічні ефекти: транзиторне підвищення АЛТ, АСТ, білірубіну, лужної фосфатизи, гепатит або печінкова недостатність, смертельні випадки печінкової недостатності;
    • Ендокринні та метаболічні порушення: гіперглікемія, цукровий діабет, дисліпідемія, гіпофосфатемія, гіпотиреоз, гінекомастія;
    • Гематологічні побічні ефекти: мієлосупресія, нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія;
    • Шлунково-кишкові побічні ефекти: нудота, біль у животі, блювота, диспепсія, діарея, запор, панкреатит, шлунково-кишкова кровотеча;
    • Шкірні побічні ефекти: затримка периферичної рідини, висипання на шкірі, периферичний набряк, макулопапульозний еритематозний висип, папулосквамозні висипання та зміни пігментації, гіпопігментація (загальна або часткова, посивіння волосся), дерматофіброми та загострення пізньої шкірної порфірії, фотосенсибілізація, нейтрофільний дерматоз, сухість шкіри, алопеція, синдром Світа;
    • Імунологічні зміни та інфекції: вітряна віспа, реактивація гепатиту В, реактивація туберкульозу легень;
    • Вплив на опорно-руховий апарат:  біль у м’язах і кістках, артралгія, міалгія та м’язові судоми.
    • Побічні явища з боку очей: Периорбітальний набряк, епіфора (надмірне сльозотеча) внаслідок хемозу кон’юнктиви, кровотеча кон’юнктиви, оборотний набряк диска зорового нерва, дисфункцію зорового нерва та неврит, періорбітальний набряк, свербіж і сухість очей, включаючи ксерофтальмію, порушення зору та зниження гостроти, кон’юнктивальна кровотеча та подразнення очей, світлобоязнь, затуманення зору, артеріальний тромбоз/оклюзію ока, тромбоз або оклюзія вени сітківки;
    • Гінекологічні побічні явища: менорагії та нерегулярний менструальний цикл, геморагічний жовтий корпус/геморагічна кіста яєчника;
    • Неврологічні побічні явища: головний біль, периферична нейропатія, порушення пам’яті, параліч черепних нервів, неврит зорового нерва та набряк диска зорового нерва, набряк головного мозку, внутрішньочерепна кровотеча у пацієнтів з тромбоцитопенією та пізньою фазою ХМЛ.
    • Ниркові побічні дії: аномалії функції нирок,  тромботично тромбоцитопенічна пурпура/гемолітико-уремічний синдром/гострий тубулярний некроз.
  92. Заходи щодо зменшення токсичності: зменшення дозування препарату, відміна препарату, заміна препарату.
  93. Призначення супутньої терапії щодо зменшення проявів токсичності інгібіторів тирозинкіназ.

            Завершення консультації

  94. Проведіть узагальнення основних моментів консультації
  95. Оберіть дату наступної консультації (встановлення діагнозу,  призначення лікування) або проінформуйте пацієнта щодо подальшої тактики
  96. Подякуйте пацієнту за приділений час
  97. Утилізуйте ЗІЗ належним чином і вимийте руки

            Ключові комунікативні навички

  98. Активне слухання
  99. Підбиття підсумків
  100. Виділення вказівних знаків

Обстеження пацієнта при підозрі на хронічну мієлоїдну лейкемію проводиться, коли є клінічна картина або зміни в аналізах чи обстеженнях, які відповідають симптоматиці хронічної мієлоїдної лейкемії. Мета обстеження полягає в тому, щоб визначити, чи є у пацієнта ознаки хронічної мієлоїдної лейкемії та дані лабораторно-інструментальних методів дослідження.

Початок консультації

  1. Вимийте руки та одягніть ЗІЗ, якщо це необхідно
  2. Представтесь пацієнту, вказавши своє ім’я та роль
  3. Підтвердьте ім’я та дату народження пацієнта
  4. Поясніть, що включатиме обстеження, використовуючи зрозумілу для пацієнта мову
  5. Отримати згоду на проведення консультування
  6. Адекватно оголіть пацієнта для оцінки
  7. Запитайте пацієнта, чи є у нього біль, перш ніж продовжити клінічне обстеження

Загальні комунікативні навички

Важливо не забувати про загальні комунікативні навички, яких необхідно дотримуватися під час всіх консультацій хворих. Демонстрація цих навичок гарантує, що Ваша консультація буде орієнтована на пацієнта, а не представляти лише контрольний список запитань (той факт, що Ви перебираєте контрольний список у своїй голові, не означає, що це має бути очевидним для пацієнта).
Деякі загальні комунікативні навички, які застосовуються до всіх консультацій пацієнтів, включають:

  • Демонстрацію емпатії у відповідь на сигнали пацієнта: як вербальні, так і невербальні.
  • Активне слухання: через мову тіла та Ваші вербальні реакції на те, що сказав пацієнт.
  • Відповідний рівень зорового контакту протягом консультації.
  • Відкрита, розслаблена, але професійна мова тіла (наприклад, несхрещені ноги та руки, трохи нахилившись вперед у кріслі).
  • Слідкуйте за тим, щоб не переривати пацієнта під час консультації.
  • Встановлення взаєморозуміння (наприклад, запитати пацієнта, як він почувається, і запропонувати йому сісти).
  • Підведення підсумків через регулярні проміжки часу.
  • Вказівні знаки: це передбачає пояснення пацієнту, що Ви обговорювали до цього моменту і що плануєте обговорити далі.
  • Підведення підсумків через регулярні проміжки часу.

Підтвердьте ім’я та дату народження пацієнта, використовуючи наступні запитання:

“Ваше прізвище, ім’я та по батькові?”
“Яка дата Вашого народження?”
“Коли Вас було госпіталізовано?”
“Назвіть, будь ласка, Вашу адресу?”
“Хто Ваш сімейний лікар?”

Можливі скарги пацієнта з підозрою на хронічну мієлоїдну лейкемію:

У пацієнта можуть бути наявні симптоми інтоксикації – В-симптоми (нездужання, нічна пітливість, субфебрильна/фебрильна температура тіла та втрата ваги), спленомегалія. Однак, наведена клінічна картина не є специфічною для ХМЛ, а зустрічається при більшості онкогематологінихта онкологічних нозологій.

  • втома 34%
  • нездужання 3%
  • втрата ваги 20 %
  • надмірне потовиділення 15%
  • переповнення живота 15 %
  • епізоди кровотечі через дисфункцію тромбоцитів 21 %

Використовуйте відкриті запитання, щоб вивчити скарги пацієнта

  • «Що спонукало Вас звернутися до мене сьогодні?»
  • “Що привело Вас сьогодні?”
  • «Що Вас сюди привело?»
  • «Розкажіть мені про проблеми, з якими Ви зіткнулися».
  • “Ви можете сказати мені, що Вас турбує?”
  • “В чому Ваша проблема?”
  • «Що я можу зробити для Вас?»

Дайте пацієнту достатньо часу для відповіді та не перебивайте його.

При розпитуванні гематологічних хворих можуть виявлятися неспецифічні скарги, характерні для багатьох захворювань (слабкість, стомлюваність, головний біль), і специфічні, що дозволяють думати про певний діагноз.

Використовуйте відкриті запитання, щоб вивчити скарги пацієнта:

  • Конституційні симптоми – втома, млявість, нездужання, втрата ваги, нічна пітливість. Підвищення температури тіла від субфебрильної до гіперпіретичної лихоманки трапляється при багатьох гематологічних захворюваннях. Підвищення температури тіла може бути обумовлене пірогенним ефектом продуктів розпаду клітин (еритроцитів, лейкоцитів), вторинною інфекцією, пухлинною інтоксикацією. В останньому випадку зазвичай відзначаються інші прояви інтоксикаційного синдрому (проливні поти, зниження маси тіла).
  • Симптоми анемії – втома, задишка, зниження переносимості фізичних навантажень, запаморочення, посилення стенокардії, набряк щиколоток. При розпитуванні хворих з анемією звертають увагу на скарги щодо змін смакових відчуттів. Характерні ламкість нігтів, парестезії, серцебиття. У хворих зустрічаються зміни смаку у вигляді пристрасті до крейди, вугілля, глини (геофагія), льоду (погофагія), вапна. Хворі їдять тісто, сирий фарш, яєчну шкаралупу. Збочення нюху виявляються тим, що їм подобаються запахи гасу, бензину, вихлопних газів. При важкій В-12 дефіцитній анемії відмічаються симптоми фунікулярного мієлозу (парестезії, слабкість в нижніх кінцівках) та/або глосситу (болі та печія язика). При гемолітичній анемії бувають симптоми появи темної сечі та різкого пожовтіння шкірних покривів.
  • Розпад великої кількості клітин крові при гіперлейкоцитозі або на фоні лікування, що проводиться, призводить до підвищення рівня сечової кислоти в сироватці, що може призводити до виникнення болів у суглобах (вторинна подагра) і порушення функції нирок (навіть до розвитку гострої ниркової недостатності).

З’ясування основної скарги

  1. Використовуйте відкриті запитання, щоб вивчити скарги пацієнта
  2. Деталізація основної скарги
  3. Проаналізуйте роздуми, побоювання та очікування пацієнта
  4. Резюмуйте скарги пацієнта

Задайте пацієнту уточнюючі запитання стосовно болю:

  • Локалізація: з’ясуйте де болить
  • Початок: з’ясуйте, коли вперше з’явився біль і чи виник він раптово чи поступово
  • Характер: попросіть у пацієнта описати, як відчувається біль.
  • Іррадіація: з’ясуйте, чи поширюється біль кудись ще
  • Супутні симптоми: уточніть, чи є інші супутні симптоми
  • Динаміка у часі: уточніть, як змінився біль з часом
  • Фактори, що погіршують або полегшують біль: з’ясуйте, чи є щось, що посилює або полегшує біль
  • Тяжкість: з’ясуйте, наскільки сильним є біль за шкалою від 0 до 10.
  • Проаналізуйте роздуми, побоювання та очікування пацієнта
  • Резюмуйте скарги пацієнта

Проаналізуйте роздуми, побоювання та очікування пацієнта

Ключовим компонентом збору анамнезу є вивчення роздумів, занепокоєнь і очікувань пацієнта, щоб отримати уявлення про те, як пацієнт зараз сприймає свою ситуацію, що його хвилює та чого він очікує від консультації.

Вивчення роздумів, занепокоєнь та очікувань має бути плавним протягом консультації у відповідь на сигнали пацієнтів. Це допоможе переконатися, що Ваша консультація буде більш природною, орієнтованою на пацієнта і не надто шаблонною.

Використовувати структуру аналізів роздумів, побоювань та очікувань необхідно так, щоб це звучало природно у Вашій консультації.

РоздумиВивчіть уявлення пацієнта щодо поточної проблеми• “Як Ви думаєте, у чому проблема?”
• “Що Ви думаєте про те, що відбувається?”
• “Зрозуміло, що Ви багато думали про це, і було б корисно почути, що, на Вашу думку, може відбуватися”.
ЗанепокоєнняВивчіть поточні занепокоєння пацієнта• “Чи є щось, зокрема, що Вас турбує?”
• “Що Вас турбує більше за всього щодо цієї проблеми на даний момент?»
• “Що найгірше може бути, про що Ви думали?»
ОчікуванняЗапитайте, що пацієнт сподівається отримати від консультації• “Що Ви сподівалися, що я зможу зробити для вас сьогодні?”
• “Що в ідеалі має статися, щоб Ви відчули, що сьогоднішня консультація пройшла успішно?”
• “Який, на вашу думку, може бути найкращий план дій?”

Резюмуйте скарги пацієнта

Підсумуйте те, що пацієнт розповів Вам про свою скаргу. Це дозволяє Вам перевірити, як Ви розумієте анамнез пацієнта, і дає можливість пацієнту виправити будь-яку неточну інформацію.

Коли ви підведете підсумки, запитайте пацієнта, чи є ще щось, що Ви не помітили. Продовжуйте періодично підводити підсумки по мірі проходження решти консультації.

Комплексна оцінка

  1. Проведіть скринінг відповідних симптомів в інших органах та системах
  • Системне дослідження включає проведення короткого обстеження на наявність симптомів в інших системах організму, які можуть мати або не мають відношення до основної скарги. Системне дослідження може також виявити симптоми, про які пацієнт забув згадати у своїй скарзі.
  • Рішення про те, про які симптоми запитати, залежить від поданої скарги та рівня Вашого досвіду.
  • Деякі приклади симптомів, які Ви можете відстежувати по кожній системі включають:
СистемаСимптоми
Системні проявилихоманка, зміна ваги, втома, пітливість, загальна слабкість
Респіраторназадишка, кашель, мокротиння, хрипи, кровохаркання, плевритний біль у грудях
Гастроінтестинальнадиспепсія, нудота, блювота, дисфагія, біль у животі
Сечостатеваолігурія, поліурія, болі при сечовипусканні
Неврологічназміни зору, рухові або сенсорні порушення, головний біль
Опорно-руховабіль у грудній стінці, біль в кістках, травма
Шкірависипання, виразки, крововиливи, петехії, синці, геморагії, новоутворення

Анамнез життя

  1. Проведіть скринінг станів, які можуть бути пов’язані з основною скаргою
  2. З’ясуйте  наявність будь-яких захворювань, які раніше були діагностовані у пацієнта, лікування цих станів та будь-які ускладнення, які вони могли мати
  3. Оцініть наявність рецидивуючих інфекцій в анамнезі
  4. З’ясуйте  наявність в анамнезі кровотеч або синців
  5. Уточніть наявність попередніх хірургічних операцій
  6. Уточніть наявність у пацієнта алергії, і якщо так, уточніть, яка реакція у нього була на речовину чи інші фактори
  7. Hаявні хвороби або імуносупресія: вірусні: HIV, HTLV, EBV, аутоімунні хвороби, вродженні імунні хвороби, Відомі ко-фактори (наприклад, Helicobacter infection)
  8. Медикаментозний анамнез
  9. Анамнез гемотрансфузій
  10. Сімейний анамнез
  11. Соціальний анамнез
  12. Уточніть наявність в анамнезі дії радіації

Об’єктивний огляд

  1. Оцінка стану свідомості пацієнта
  2. Оцінка життєво важливих показників
  3. Оцінка кольору шкіри та слизових оболонок
  4. Огляд ротової порожнини
  5. Оцінка геморагічного синдрому
  6. Огляд та пальпація основних груп лімфатичних вузлів
  7. Температура тіла
  8. Маса тіла
  9. Аускультація легень, серця
  10. Огляд передньої черевної стінки та органів живота (пальпація печінки та селезінки)
  11. Оцінка наявності додаткових утворень м’яких тканин та/або кісток

Фізикальне обстеження, спрямоване на визначення розмірів печінки та селезінки, лімфатичних вузлів, наявності вогнищ екстрамедулярного ураження лейкемічним процесом.

Життєво важливі показники: температура, артеріальний тиск, частота серцевих скорочень, частота дихання, насичення киснем – усе це має значення, щоб допомогти визначити, чи гемодинамічно стабільний пацієнт.

Фізикальний огляд, спрямований на виявлення змін на шкірі, екстрамедулярних вогнищ ураження, деформації живота.

Обстеження з голови до ніг має бути проведено, включаючи огляд голови, вух, носа, горла та щитовидної залози. Аускультація легенів, серця, пальпація селезінки  (спленомегалію) та печінки (гепатомегалію). Необхідно провести ретельний огляд шкіри, при необхідності пальпуючи її, щоб виявити новоутворення,  висипання, ураження, вузлики.

Оцінка загального стану пацієнта за допомогою шкал

  1. Карновського
  2. ECOG

Оцінінка пацієнта по шкалі функціонального стану Карновського

Шкала функціонального стану Карновського, онлайн калькулятор

Шкала функціонального стану Карновського широко застосовується для різних цілей, включаючи реакцію на хіміотерапію при раку та оцінку хронічних захворювань. За цією шкалою можуть оцінюватися пацієнти з прогресуючим раком або іншими хронічними захворюваннями, а також при прогресуючій слабкості у людей похилого віку.

Шкала функціонального стану Карновського кількісно визначає функціональні здібності пацієнта та вплив лікування, такого як хіміотерапія, на його основні функціональні можливості. Іноді вона також використовується для прогностичних цілей і для визначення лікування.

Оцінка за шкалою сильно корелює з часом виживання та потребою у догляді вдома. Це також може допомогти передбачити здатність до прогресування при інвазивному та інтенсивному лікуванні.

Опис пацієнтаБали*Інтерпретація
Нормальний стан без скарг; немає симптомів хвороби100Зберігається здатність вести звичайну діяльність та працювати; не потребує особливого догляду.
Зберігається здатність вести нормальну діяльність; незначні ознаки чи симптоми захворювання90Зберігається здатність вести звичайну діяльність та працювати; не потребує особливого догляду.
Нормальна діяльність із зусиллями; деякі ознаки чи симптоми захворювання80Зберігається здатність вести звичайну діяльність та працювати; не потребує особливого догляду.
Дбає про себе; не в змозі вести нормальну діяльність або виконувати активну роботу70Не в змозі працювати; зберігається здатність жити вдома та піклуватися про більшість особистих потреб; потрібна різна допомога.
Періодично потребує допомоги, але здатний задовольнити більшість своїх особистих потреб60Не в змозі працювати; зберігається здатність жити вдома та піклуватися про більшість особистих потреб; потрібна різна допомога.
Потрібна значна допомога та часта медична допомога50Не в змозі працювати; зберігається здатність жити вдома та піклуватися про більшість особистих потреб; потрібна різна допомога.
Інвалідизація; вимагає особливого догляду та допомоги40Не в змозі подбати про себе; потребує еквівалента стаціонарного чи лікарняного лікування; хвороба може швидко прогресувати.
Важка інвалідність; показана госпіталізація, хоча смерть не є неминучою30Не в змозі подбати про себе; потребує еквівалента стаціонарного чи лікарняного лікування; хвороба може швидко прогресувати.
Дуже хворий; необхідна госпіталізація; необхідне активне підтримуюче лікування20Не в змозі подбати про себе; потребує еквівалента стаціонарного чи лікарняного лікування; хвороба може швидко прогресувати.
Вмираючий; фатальні процеси, що швидко прогресують10Не в змозі подбати про себе; потребує еквівалента стаціонарного чи лікарняного лікування; хвороба може швидко прогресувати.
Мертвий0Мертвий.
* % виживання корелює з наданими балами

Чим нижча оцінка за шкалою Карновського, тим гірший прогноз, що може бути пов’язане з:

  • непереносимістю терапії
  • зниженням показників виживання

Шкала Карновського та інші шкали ефективності повинні використовуватися для цілісної оцінки онкологічних хворих, хоча її точність як прогностичного інструменту в окремих випадках ще недостатньо доведена.

Шкала Карновського корисна для клініцистів у повсякденній клінічній практиці, і цю шкалу функціонального стану слід використовувати для покращення розуміння потреб та здібностей пацієнта, а також потенційно для прогнозування.

Оцінка загальний стан онкологічного хворого за шкалою ECOG

Оцінка загального стану онкологічного хворого за шкалою ECOG
БаллиСтан
0Хворий повністю активний, здатний виконувати все, як і до захворювання (90-100% за шкалою Карновського)
1Хворий не здатний виконувати важку, але може виконувати легку або сидячу роботу (наприклад, легку домашню або канцелярську роботу, 70-80% за шкалою Карновського)
2Хворий лікується амбулаторно, здатний до самообслуговування, але не може виконувати роботу. Більше 50% часу неспання проводить активно – в вертикальному положенні (50-60% за шкалою Карновського)
3Хворий здатний лише до обмеженого самообслуговування, проводить в кріслі або ліжку більше 50% часу неспання (30-40% за шкалою Карновського)
4Інвалід, абсолютно не здатний до самообслуговування, прикутий до крісла або ліжка (10-20% за шкалою Карновського)
Оцінка функціонального стану за шкалою ECOGШкала функціонального стану Карновського
0 – Повністю активний, здатний виконувати всі функції як і до захворювання без обмежень100 – Нормально без скарг; немає симптомів захворювання
 90 – Здатний вести звичайну діяльність; незначні ознаки чи симптоми захворювання
1 – Обмежений у фізичній активності, але амбулаторний і здатний виконувати легку або сидячу роботу, наприклад, легку роботу по дому, роботу в офісі80 – Нормальна діяльність із зусиллям; деякі ознаки чи симптоми захворювання
 70 – Дбає про себе; не в змозі вести нормальну діяльність або виконувати активну роботу
2 – Амбулаторний і здатний до самообслуговування, але не здатний виконувати будь-яку роботу; більше 50% часу неспання60 – Періодично потребує допомоги, але здатний задовольнити більшість своїх особистих потреб
 50 – Потрібна значна допомога та часта медична допомога
 3 – здатний лише до обмеженого догляду за собою; прикутий до ліжка або стільця більше 50% часу неспання40 – Інвалідизація; вимагає особливого догляду та допомоги
30 – Важка інвалідність; показана госпіталізація, хоча смерть не є неминучою
 4 – повністю інвалідизований; не може займатися самообслуговуванням; повністю прикутий до ліжка або стільця20 – Дуже хворий; необхідна госпіталізація; необхідне активне підтримуюче лікування
10 – Вмираючий; фатальні процеси, що швидко прогресують
0 – Мертвий

Призначення лабораторного дообстеження

  1. Загальний аналіз крові із визначенням рівня лейкоцитів, їх кількості рівня тромбоцитів; еритроцитів, гемоглобіну, ШОЕ.
  2. Біохімічний аналіз крові (лактатдегідрогеназа, загальний білок, креатинін, сечовина, аланінтрасфераза, аспартаттрансфераза, глюкоза, лужна фосфатаза, сечова кислота, натрій, кальцій, калій).
  3. Коагулограма
  4. Визначення показників ліпідного профілю та глюкози натще та/або HbA1c
  5. Загальний аналіз сечі
  6. Аналізи інфекційних захворювань
    • Аналіз на гепатит В, при позитивних результатах – кількісна ПЛР і консультація інфекціоніста.
    • Аналіз на гепатит С за потреби, при позитивних результатах – кількісна ПЛР і консультація інфекціоніста.
    • Обстеження на сифіліс
    • Аналіз на ВІЛ за потреби
  7. Тест на вагітність, якщо пацієнтка на ХМЛ є особою фертильного віку.

ХМЛ може бути запідозрений на підставі оцінки клініко-гематологічних показників (лейкоцитоз та зміни в лейкоцитарній формулі – збільшенням кількості незрілих гранулоцитів, від метамієлоцитів до мієлобластів, із базофілією та/або еозинофілією, та/або тромбоцитоз) за результатами загального аналізу крові.

Крім ХМЛ, при якому може спостерігатися лейкоцитоз із ознаками порушення диференціації, його причинами можуть бути інфекційні та імунні захворювання, які потрібно виключити:

Інфекція.  Інфекції є поширеною причиною нейтрофільозу у дорослих і дітей як у стаціонарних, так і амбулаторних умовах. Особливо слід запідозрити гостру інфекцію у пацієнтів із загальною кількістю лейкоцитів (лейкоцитів) >25 000/мкл.

Кількість лейкоцитів може досягати 100 000/мкл у пацієнтів з інфекцією або запаленням, але лейкоцитоз зазвичай зменшується протягом кількох днів після початку лікування. Поки кількість лейкоцитів знижується у відповідь на терапію, нейтрофільоз, ймовірно, буде реактивним.

Нейтрофільоз зі зсувом вліво зазвичай спостерігається при гострих бактеріальних інфекціях. У мазку крові можна виявити токсичні грануляції, тільця Деле та цитоплазматичні вакуолі в нейтрофілах. Діагноз може підтверджуватися клінічною оцінкою, мікробіологічними дослідженнями та пов’язаними клінічними результатами (наприклад, дисемінована внутрішньосудинна коагуляція); маркери запалення (наприклад, С-реактивний білок (СРБ), швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ) зазвичай ненормальні, але неспецифічні. Нейтрофільоз на тлі вірусних інфекцій може супроводжуватися «атиповими» лімфоцитами. 

Запалення –  як гострі, так і хронічні запальні процеси можуть викликати нейтрофільоз. Приклади включають ювенільний ревматоїдний артрит, хворобу Кавасакі (при якій може виникнути лейкемоїдна реакція), ревматоїдний артрит у дорослих і хворобу Стілла у дорослому віці. У пацієнтів із хворобою Крона, виразковим колітом, гранулематозними інфекціями, бронхоектазами або хронічним гепатитом може розвинутися нейтрофільоз, особливо під час загострень захворювання.

Синдром Світа (також званий гострим фебрильним нейтрофільним дерматозом) характеризується нейтрофільозом, лихоманкою та раптовою появою еритематозних, болючих шкірних бляшок. 

Встановлення діагнозу запалення як причини нейтрофільозу передбачає оцінку клінічного контексту та виключення інших причин. СРБ і ШОЕ зазвичай підвищені, але вони є неспецифічними показниками запалення; незважаючи на це, ці тести особливо корисні для виявлення прихованого запалення чи інфекції. Діагностичні дані в мазку периферичної крові відсутні. Навпаки, можуть знадобитися мікробіологічні дослідження, які виключають інфекції, або цитогенетичні та/або молекулярні тести, які виключають злоякісні новоутворення (наприклад, хронічний мієлоїдний лейкоз), щоб з’ясувати, що запалення є причиною нейтрофільозу.

Ліки  –  багато ліків можуть викликати нейтрофільоз. Серед механізмів, за допомогою яких ліки можуть викликати нейтрофільоз, можна виділити:

  • Стимуляція мієлопоезу кісткового мозку та/або виходу в кровообіг
  • Демаргінація нейтрофілів у судинній мережі (наприклад, катехоламіни)
  • Алергічна/запальна реакція на ліки (багато ліків)
  • Вивільнення гранулоцитів з кісткового мозку (глюкокортикоїди)

Аспленія  – помірний нейтрофільоз часто асоціюється з аспленією, незалежно від того, чи це пов’язано з хірургічною спленектомією, аутоінфарктом при серповидно-клітинній анемії або іншими причинами. Аспленія може викликати перебільшену реакцію на інфекцію або запалення (тобто лейкемоїдна реакція). Нейтрофільоз, викликаний аспленією, може бути пов’язаний з тромбоцитозом і наявністю тілець Хауелла-Джоллі або ядерних еритроцитів.

Куріння.  Куріння є, ймовірно, найпоширенішою причиною легкого нейтрофільозу у дорослих. Механізм, що лежить в основі цього явища, невідомий, хоча припускають запалення, пов’язане з курінням. Було підраховано, що кількість лейкоцитів у курців підвищується приблизно на 25 %, з приблизно подвоєнням абсолютної кількості нейтрофілів у суб’єктів, які викурюють дві пачки цигарок на день. У той час як загальна кількість лейкоцитів може залишатися підвищеною протягом п’яти років після припинення куріння, інші спостереження вказують на нормалізацію протягом декількох місяців або одного або двох років.

Стрес/вправи  –  невелике підвищення кількості нейтрофілів пов’язане з багатьма типами «стресу», включаючи фізичні вправи, тепловий удар, хірургічне втручання та судоми. Нейтрофільоз може виникнути протягом декількох хвилин після фізичного навантаження, стресу або ін’єкції адреналіну, і вважається, що цей швидкий нейтрофільоз пов’язаний з демаргінацією. Крім того, фізичні вправи призводять до перерозподілу нейтрофілів з легенів (через механічні ефекти та ефекти, пов’язані з кровотоком) і більш уповільненого лейкоцитозу (приблизно через п’ять годин після тренування) через виділення лейкоцитів кістковим мозком. Немає діагностичних даних щодо стресу як причини нейтрофільозу, і встановлення діагнозу залежить від вірогідного тимчасового зв’язку та виключення інших причин.

Ожиріння  –  ізольований лейкоцитоз без інших пояснень іноді може спостерігатися у пацієнтів з ожирінням (тобто індекс маси тіла >30 кг/м2) .

Ендокринні та інші причини.  Різноманітні ендокринні розлади (наприклад, порушення функції щитовидної залози, гіперкортицизм) і стани, пов’язані з вагітністю (наприклад, еклампсія, післяпологовий стан), можуть бути пов’язані з нейтрофільозом. Основна патофізіологія недостатньо вивчена, але можливо мобілізація нейтрофілів з кісткового мозку та демаргінація нейтрофілів пов’язана з глюкокортикоїдами, та катехоламінами, що можуть сприяти цьому.  

Негематологічні злоякісні новоутворення  –  нейтрофільоз може бути пов’язаний з негематологічними злоякісними новоутвореннями внаслідок метастазів у кістковому мозку, неспецифічного запалення та/або паранеопластичних ефектів. Нейтрофільоз на тлі раку часто асоціюється з анемією хронічного захворювання/запалення. Метастази в кістковому мозку можуть проявлятися лейкоеритробластним виглядом у мазку периферичної крові. 

Генетичні/спадкові розлади  –  ймовірність спадкової причини нейтрофільозу найбільша у новонароджених і дітей, але деякі спадкові форми нейтрофільозу можуть бути виявлені лише у дорослому віці.

Підозра на спадковий нейтрофільоз має бути більшою, якщо інші члени сім’ї виявляють гематологічні або соматичні аномалії, особливо на фоні аномалій у мазку периферичної крові. 

Виключення інфекційного характеру процесу

  1. Лейкемоїдна реакція  

Лейкемоїдна реакція описує високу кількість лейкоцитів з нейтрофільозом і помітним зсувом вліво, зазвичай у відповідь на інфекцію. Кількість периферичної крові може досягати 50 000/мкл і може легко імітувати ХМЛ. Проте наступні ознаки частіше зустрічаються в лейкемоїдній реакції та допомагають відрізнити її від ХМЛ:

  • токсична грануляція в нейтрофілах,
  • високий рівень лужної фосфатази лейкоцитів (LAP),
  • відсутність «мієлоцитного випинання» та, що найважливіше, наявність очевидної причини для нейтрофільозу.

Дослідження кісткового мозку часто не допомагає. Цитогенетичне або молекулярне тестування є остаточним для ХМЛ, якщо відмінність неможливо провести клінічно.

Поясніть процедуру аспірації кісткового мозку

  1. Перевірте розуміння пацієнтом причини біопсії кісткового мозку
  2. Перевірте розуміння пацієнтом процедури
  3. Проінформуйте про проведення процедури
  4. Розкажіть про ризики та ускладнення
  5. Проведіть роботу з пом’якшення страхів
  6. Запропонуйте додаткове джерело інформації
Чек-лист – Консультація «Пояснення процедури аспірації кісткового мозку»

Генетичні, цитогенетичні дослідження, імунофенотипування

  1. Аспірація кісткового мозку з морфологічним дослідженням матеріалу.
  2. Цитогенетичне дослідження для підтвердження наявності t(9;22)(q34;q11), (філадельфійської хромосоми)
  3. Каріотипування за допомогою диференційного забарвлення метафазних хромосом (аналіз принаймні 20 метафаз) клітин кісткового мозку.
  4. ПЛР зі зворотною транскрипцією для визначення  BCR-ABL1 транскрипту в зразках периферичної крові або кісткового мозку.
  5. Диференційне забарвлення хромосом метафаз (з аналізом принаймні 20 метафаз) клітин кісткового мозку.
  6. Флуоресцентна гібридизація in situ інтерфазних ядер (аналіз принаймні 200 ядер) клітин крові проводиться у разі Ph негативності для визначення варіантних кріптичних транслокацій, або у разі неможливості 18 отримання метафазних пластинок клітин кісткового мозку для проведення диференційного забарвлення хромосом.
  7. Імунофенотипування та цитохімічне дослідження клітин кісткового мозку.
  8. Кількісна ПЛР в реальному часі для визначення рівня транскриптів BCRABL1 бажано проводити кожні 3 місяці впродовж терапії ІТК.

Діагноз ХМЛ встановлюється на підставі комплексної оцінки гематологічних показників у комбінації з морфологічним дослідженням кісткового мозку та обов’язковим підтвердженням наявності t(9;22 (q34;q11), так званої філадельфійської хромосоми, за допомогою цитогенетичного дослідження та BCR-ABL1 транскрипту, який визначається методом ПЛР зі зворотною транскрипцією в зразках периферичної крові або кісткового мозку.

Аспірація кісткового мозку є обов’язковою не тільки для морфологічного дослідження, визначення фази ХМЛ а й також для каріотипування, молекулярно-генетичного дослідження на етапі верифікації діагнозу. Крім того, каріотипування за допомогою диференційного забарвлення хромосом (ДЗХ) метафазних клітин кісткового мозку передбачено при визначенні відповіді на терапію та моніторуванні останньої. Каріотипування метафаз може виявити додаткові клональні хромосомні аномалії у Ph+ клітинах (КХА/Ph+) під час проведення специфічної терапії, які є однією з ознак акселерації лейкемії та одним із маркерів невдачі ІТК. Флуоресцентна гібридизація in situ (FISH) інтерфазних ядер клітин крові може замінити ДЗХ метафазних клітин кісткового мозку виключно для оцінки повної цитогенетичної відповіді (ПЦВ) або у разі неможливості отримання аспірату кісткового мозку та, відповідно, проведення ДЗХ його метафазних клітин. У разі Ph негативності FISH використовують для визначення варіантних кріптичних транслокацій. Ідентифікація BCR-ABL1 транскрипта методом ПЛР зі зворотною транскрипцією (якісне визначення) в зразках периферичної крові (можливо використовувати зразки кісткового мозку) є незамінною складовою для верифікації ХМЛ та дозволяє підтвердити діагноз, зокрема у тих випадках, коли під час цитогенетичного дослідження не було виявлено t(9;22)(q34;q11). Кількісний аналіз транскриптів BCR-ABL1 в реальному часі є обов’язковим методом визначення молекулярної відповіді на терапію ІТК та її корекції. Ідентифікацію точкових мутацій кіназного домену BCR-ABL1 використовують виключно у разі відсутності відповіді (невдачі) на терапію ІТК, або розвитку рецидиву ХМЛ.

Кількісна ПЛР в реальному часі для визначення рівня транскриптів BCR-ABL1 повинна проводитися кожні 6 місяців до досягнення великої молекулярної відповіді (BCR-ABL<0,1%), потім кожні 6 місяців терапії ІТК. Кількісна ПЛР у реальному часі кожні 3 місяці на терапії ІТК є бажаною, але не обов’язковою. Обов’язковим є інтервал моніторування відповіді на терапію ІТК кожні 6 місяців. з) Диференційне забарвлення хромосом метафаз клітини кісткового мозку (з аналізом принаймні 20 метафаз) повинне бути виконане на 3, 6 і 12 місяць терапії ІТК, поки не буде досягнута повна цитологічна відповідь, потім кожні 12 місяців. Цитогенетичне дослідження ДЗХ метафазних клітин кісткового мозку на 3 місяці моніторування рівня відповіді на терапію є бажаним, але не обов’язковим. Обов’язковим є цитогенетичне дослідження методом ДЗХ кожні 6 місяців до досягнення повної цитогенетичної відповіді, потім кожні 12 місяців. Як тільки досягається повна цитогенетична відповідь, може бути використаний метод FISH на клітинах крові для моніторування відповіді на терапію ІТК. Якщо може бути забезпечений адекватний молекулярний моніторинг за допомогою кількісної ПЛР у реальному часі, можливо обійтися без цитогенетичних тестів (йдеться про ДЗХ метафазних клітин кісткового мозку та FISH на клітинах крові). Визначення точкових мутацій кіназного домену BCR-ABL1 у разі відсутності відповіді (застереження, невдачі, прогресії) на 3, 6 і 12 місяць терапії ІТК або в будь який інший період, коли визначена відсутність відповіді на терапії, фаза акселерації або бластного кризу. Визначення точкових мутацій кіназного домену BCR-ABL1 у разі відсутності відповіді на 3 місяці терапії ІТК є бажаним.

Загальний алгоритм діагностики та диференційної діагностики (Eastern Cooperative Oncology Group, 2012)

ДослідженняНа момент верифікаціїОцінка відповідіМоніторування отриманої відповіді  
Проведення розгорнутого загального аналізу кровітакОдин раз на 15 днів до досягнення ПГВЗ моменту досягнення ПГВ кожні 3 місяці  
Аспірація кісткового мозку з цитоморфологічним дослідженнямтак  ніні
Диференційне забарвлення хромосом метафазних клітин кісткового мозку (з аналізом принаймні 20 клітин)такНа 3, 6 і 12 місяць терапії ІТК, поки не буде досягнута ПЦВІз моменту визначення ПЦВ кожні 12 місяців
FISH на клітинах кровінініЯк тільки досягається ПЦВ, може бути використаний метод для моніторування відповіді на терапію, за відсутності можливості молекулярного моніторування
Ідентифікація BCRABL1 транскрипта методом ПЛР зі зворотною транскрипцією (якісне визначення) в зразках периферійної кровітак  ніні
Кількісна РК-ПЛР для визначення рівня транскриптів BCRABL1 за міжнародною шкалоюніКожні 6* місяців терапії ІТК до досягнення ВМВ  Як тільки досягнуто ВМВ кожні 6* місяців терапії ІТК  
Визначення точкових мутацій кіназного домену BCR-ABL1За умови верифікації діагнозу в фазі акселераціх або бластного кризуніЗа умови застереження, невдачі, прогресії (рецидиву), які визначають на 3, 6 і 12 місяць терапії ІТК, або в будь який інший період, коли визначена відсутність відповіді на терапії, в фазі акселераціх або бластного кризу  
*Проведення кількісної ПЛР в реальному часі кожні 3 місяці, бажане, але не обов’язкове. Обов’язковим є проведення кількісної ПЛР не рідше ніж кожні 6 місяців. Цитогенетичне дослідження ДЗХ метафазних клітин кісткового мозку на 3 місяці моніторування рівня відповіді на терапію також є бажаним, але не обов’язковим. Обов’язковим є цитогенетичне дослідження методом ДЗХ кожні 6 місців до досягнення повної цитогенетичної відповіді, потім кожні 12 місяців. Визначення точкових мутацій кіназного домену BCR-ABL1 у разі відсутності відповіді на 3 місяці є бажаним, але не обов’язковим

Призначення пацієнту додаткових інструментальних методів дослідження

  1. ЕКГ з оцінкою інтервалу QT;
  2. Ехокардіографія з визначенням систолічної функції серця;
  3. Визначення гомілково-плечового індексу;
  4. Рентгенографія органів грудної клітки в 2 проекціях;
  5. УЗД черевної порожнини (печінки, селезінки), малого тазу (за показаннями);
  6. ФГДС за наявності симптомів ураження шлунково-кишкового тракту;
  7. Консультація спеціаліста з репродуктивної медицини з питань збереження дітородної функції перед хіміотерапевтичним лікуванням за бажанням хворого;
  8. Консультація інфекціоніста та ін. спеціалістів за показами.
  9. Комп’ютерна томографія шиї, органів грудної клітки, черевної порожнини, заочеревинного простору, малого тазу з внутрішньовенним введенням контрасту за наявності екстрамедулярних вогнищ або/та за показаннями.
  10. Хірургічна біопсія, за наявності екстрамедулярного вогнища гемопоезу (окрім печінки та селезінки), з цитологічним/гістологічним дослідженням матеріалу, мазків-відбитків для проведення диференційної діагностики. Перелік оперативних втручань, які застосовуються для діагностики: ексцизійна біопсія ураженого периферичного лімфатичного вузла або органа; діагностична торако-/лапаротомія з біопсією, або трепанобіопсія вогнища ураження, або торако-, медіастіно-, лапароскопія з прицільною біопсією.
  11. Люмбальна пункція – за лімфоїдного типу БК та у випадку наявності неврологічної симптоматики, та/або лейкоцитозу понад 100 тис/мкл – за мієлоїдного типу БК.

Деякі таргетні препарати можуть спричиняти розширення інтервалу QT, тому важливою є оцінка ЕКГ. Іноді таргетні препарати можуть впливати на систолічну фунцію серця, тому важлеве базове розуміння стану скоротливості міокарду, що визначається за допомогою ехокардіографії. Деякі препарати можуть прискорювати розвиток атеросклерозу, що може бути асоційовано з необхідністю проведення стентувань та ампутацій нижніх кінцівок, тому важлива оцінка периферійного кровотоку шляхом оцінки гомілково-плечового індексу.

При підозрі трансформації ХМЛ в гострий лейкоз (фаза бластного кризу) проводиться:

  • Аспірація кісткового мозку з морфологічним дослідженням матеріалу.
  • Диференційне забарвлення хромосом метафаз (з аналізом принаймні 20 метафаз) клітин кісткового мозку (бажано).
  • Флуоресцентна гібридизація in situ інтерфазних ядер (з аналізом принаймні 200 ядер) кісткового мозку з пробами на діагностично значущі транслокації, які характерні для гострого мієлоїдного та лімфоїдного лейкозу (бажано).
  • Імунофенотипування та цитохімічне дослідження клітин кісткового мозку.
  • Комп’ютерна томографія шиї, органів грудної клітки, черевної порожнини, заочеревинного простору, малого тазу з внутрішньовенним введенням контрасту за наявності екстрамедулярних вогнищ або/та за показаннями.
  • Хірургічна біопсія, за наявності екстрамедулярного вогнища гемопоезу (окрім печінки та селезінки), з цитологічним/гістологічним дослідженням матеріалу, мазків-відбитків для проведення диференційної діагностики. Перелік оперативних втручань, які застосовуються для діагностики: ексцизійна біопсія ураженого периферичного лімфатичного вузла або органа; діагностична торако-/лапаротомія з біопсією, або трепанобіопсія вогнища ураження, або торако-, медіастіно-, лапароскопія з прицільною біопсією.
  • Люмбальна пункція – за лімфоїдного типу бластного кризу та у випадку наявності неврологічної симптоматики, та/або лейкоцитозу понад 100 тис/мкл – за мієлоїдного типу бластного кризу.
  • Ехокардіографія з визначенням систолічної функції серця

Встановлення діагнозу

  1. Класифікація ВООЗ
  2. Визначена фази ХМЛ (хронічна, акселерації, бластний криз)

Під час проведення клінічної оцінки повинна бути визначена фаза ХМЛ.

Список критеріїв для визначення хронічної фази, фази акселерації та бластної кризи відповідно до рекомендацій ELN і ВООЗ

Фази Критерії
Хронічна фазаВідсутність критеріїв для встановлення ФА або БК
Фаза акселерації 
Критерії ELN– Бласти в крові або кістковому мозку 15-29 %, або бласти та промієлоцити в крові, або кістковому мозку, більше ніж 30 %, з бластами < 30 %
– Базофіли в крові ≥ 20 %
– Стійка тромбоцитопенія (<100 х 109 /л), що не є наслідком терапії
– Клональні хромосомні аномалії в Ph+ клітинах (КХА/Ph+) внаслідок основних сценаріїв еволюції при лікуванні
Критерії ВООЗ– Бласти в крові або кістковоve мозку 10-19 %
– Базофіли в крові ≥ 20 %
– Стійка тромбоцитопенія (< 100 x 109 /л) , що не є наслідком терапії
– КХА/Ph + при лікуванні
– Тромбоцитоз (> 1000 × 109 /л), що не відповідає на лікування  
– Збільшення розмірів селезінки і збільшення кількості лейкоцитів, що не відповідають на лікування
Бластна криза 
Критерії ELN– Бласти в крові або кістковому мозку ≥ 30 %
– Екстрамедулярне ураження, крім селезінки
Критерії ВООЗ– Бласти в крові або кістковому мозку ≥ 20 %  
– Екстрамедулярне ураження, крім селезінки
– Великі викиди або кластери бластів у біоптатах кісткового мозку

Оцінка прогнозу перебігу захворювання

  1. Оцінка Sokal (Sokal score)
  2. Оцінка Хасфорда (Hasford score)
  3. Оцінка EUTOS
  4. Оцінка ELTS

Під час проведення клінічної оцінки повинна бути визначена група ризику пацієнта за шкалою Sokal, Euro або EUTOS, що дозволить обрати адекватну стратегію ведення пацієнта.

Формули розрахунків систем оцінки виживаності при хронічному мієлоїдному лейкозі (ХМЛ): оцінки Sokal, Hasford, EUTOS та ELTS.

Оцінка Sokal (Sokal score)Exp 0.01 16 x (вік – 43.4) + 0.0345 x (селезінка – 7.51) + 0.1880 x [(кількість тромбоцитів/700)2-0.563] + 0.0887 x (бласти – 2.10)Низький ризик: <0,8
Средний ризик: 0.8-1,2
Високий ризик: >1,2
Оцінка Хасфорда (Hasford score)(0.6666 x вік [0 якщо вік < 50 років; інакше 1] + 0.0420 x селезінка + 0.0584 x бласти + 0.0413 x еозинофіли + 0.2039 x базофіли [0 якщо базофіли <3%; інакше 1] + 1.0956 x кількість тромбоцитів [0 якщо тромбоцити <1500 x I09/L; інакше 1]) x 1000Низький ризик: ≤780
Средний ризик: 781-1480
Високий ризик: >1480
Оцінка EUTOS(Базофіли x 7) + (селезінка x 4)Низький ризик: ≤87
Високий ризик: >87
Оцінка ELTS0.0025 x (вік/10)3 + 0.0615 x селезінка + 0.1052 x бласти + 0.4104 x (кількість тромбоцитів/1000)-05Низький ризик: ≤1,5680
Средний ризик: 1,5680-2.2185
Високий ризик: >2,2185
Примітка: Exp – експоненціальна функція; вік – в роках; селезінка – в см нижче реберного краю; кількість тромбоцитів – в *109/л; бласти, еозинофіли і базофіли – у відсотках в периферичної крові.
EUTOS (European Treatment and Outcome Study) – Європейське дослідження лікування і результатів; ELTS (EUTOS long-term survival) – оцінка довгострокової виживаності EUTOS.
Формули розрахунків оцінок: Sokal, Hasford, EUTOS і ELTS у хворих на ХМЛ
Індекс прогнозу Sokal для пацієнтів з хронічним мієлолейкозом (ХМЛ) онлайн калькулятор

Оцінка Хасфорда (Hasford score): онлайн калькулятор
Оцінка EUTOS для хронічного мієлолейкозу (ХМЛ)
ELTS – онлайн-калькулятор показників довгострокової виживаності EUTOS

Оцінка пацієнта перед призначення терапії

  1. Оцінка наявної супутньої патології
    • Артеріальна гіпертензія
    • Ішемічна хвороба серця
    • Цереброваскулярний тромбоз
    • Периферична оклюзуюча хвороба
    • Пролонгування QT-інтервалу
    • Застійна серцева недостатність
    • Цукровий діабет
    • Шлунково-кишкова кровотеча
    • Легенева гіпертензія
    • Хронічна легенева хвороба
    • Панкреатит
    • Порушена функція печінки
  2. Стратифікація серцево-судинного ризику пацієнта
    • Шкали SCORE2 та SCORE2-OP для визначення серцево-судинного ризику
    • Стратифікація серцево-судинного ризику пацієнта: низький ризик, помірний ризик, високий ризик, дуже високий кардіовіскулярний ризик.

Для оцінки серцево-судинного ризику у пацієнтів хворих на ХМЛ може бути застосований загально-прийнятий алгоритм оцінки ризиків за шкалами SCORE2 та SCORE2-OP у практично здорових людей відповідно до віку, або таблиці розподілення ризиків при наявності серцево-судинних хвороб.

Шкали SCORE2 та SCORE2-OP для визначення серцево-судинного ризику

Категорії серцево-судинного ризику

Категорії ризикуХарактеристика
Дуже високий кардіоваскулярний ризик  Будь який з наступних: Задокументована ІХС (попередній інфаркт міокарду, нестабільну стенокардію, стабільна ішемічна хвороба серця, коронарна реваскуляризація), інсульт/ТІА, захворювання перефиричних артерій. Підтвердження візуалізуючими методиками (наявність атеросклеротичних бляшок). ЦД з ураженням ораганів мішеней (мікроальбумінурія, ретинопатія, нейропатія) або не менше 3-ох факторів ризику, або ранній початок ЦД 1 типу загальною тривалістю більше 20 років. Тяжка ХХН (ШКФ менше 30 мл/хв) Сімейна гіперхолестеринемія з задокументованою ІХС, або інший великий фактор ризику.  
Високий ризик  Значно підвищенний один з факторів ризику, особливо загальний холестерин (>8 ммоль/л), ЛПНЩ > 4,9 ммоль/л, АТ ≥180/110 мм рт.ст. Пацієнти з сімейною ГХС без інших факторів ризику. Пацієнти з ЦД без ураження органів-мішеней, але з тривалістю ЦД ≥10 років або інший додатковий фактор ризику. Помірна ХХН (ШКФ 30-59 мл/хв).  
Помірний ризик  Молоді пацієнти (ЦД 1 типу <35 років, ЦД 2-го типу < 50 років) із загальною тривалістю захворювання менше 10 років, без інших факторів ризику.   
Низький ризик  Оцінка по SCORE2 або SCORE2-OP, що відповідає низькому ризику    

 

Особливості зниження кардіоваскулярного ризику у хворих на ХМЛ

Перед початком терапії ІТК

Перед початком терапії ІТК та його вибором у всіх пацієнтів з ХМЛ:

  • У всіх пацієнтів повинна проводитися оцінка серцево-судинного ризику з визначенням категорії ризику (низький, проміжний, високий, дуже високий)
  • Має реєструватися електрокардіограма (ЕКГ)
  • Мають визначатися вихідні значення показників ліпідного профілю та глюкози натще та/або HbA1c.
  • Слід оцінити супутні захворювання, що також допомогти у виборі ІТК

Рекомендовано наступний діагностичний мінімум при первинному контакті перед призначенням того або іншого ІТК:

ІматинібБосутинібДазатинібНілотинібПонатиніб
Контроль рівню АТРекомендованоРекомендованоРекомендованоРекомендованоРекомендовано
Гомілково-плечовий індексЗа клінічними  показаннямиЗа клінічними  показаннямиЗа клінічними  показаннямиРекомендованоРекомендовано
Базовий контроль метаболічних показниківРекомендованоРекомендованоРекомендованоРекомендованоРекомендовано
Ліпідний профільРекомендованоРекомендованоРекомендованоРекомендованоРекомендовано
Глюкоза натщесерце /HbA1CРекомендованоРекомендованоРекомендованоРекомендованоРекомендовано
ЕКГРекомендованоРекомендованоРекомендованоРекомендованоРекомендовано
Ехо-КГЗа клінічними  показаннямиЗа клінічними  показаннямиРекомендованоЗа клінічними  показаннямиРекомендовано

При виборі терапії ІТК слід враховувати супутні стани та захворювання та по можливості обирати препарати, які не мають протипоказань до їх призначення.

Призначення лікування ХМЛ

  1. Інгібітори тирозинкіназ:
    • Іматиніб
    • Нілотиніб
    • Дазатиніб
    • Бозутиніб
    • Понатініб
    • Асцимініб
  2. Інші препарати
    • інтерферон альфа
    • гідроксисечовина
    • цитотоксичні засоби (цитарабін, бусульфан)
    • омацетаксину мепесукцинат
  3. Алогенна трансплантація гемопоетичних клітин

Вибір лікування ХМЛ визначається фазою захворювання, загальним станом пацієнта, а також додатковими даними, які характеризують певні властивості пухлинного клону (мутаційний статус) і організму пацієнта. Оцінки терапевтичної ефективності мають бути засновані на клінічних результатах, але оскільки дані клінічних результатів вимагають тривалого часу спостереження, оцінки залежать від так званих ранніх сурогатних маркерів, а саме молекулярної та цитогенетичної відповіді.

 Протипоказання до спеціального протипухлинного лікування:

  • Стан за шкалою ECOG 4 бали.
  • Порушення функції печінки, нирок, серцево-судинної та будь якої іншої системи важкого ступеня.
  • Прояви будь-якого типу токсичності протипухлинного лікування (III-IV ступеня)  до усунення проявів токсичності.

Визначення відповіді на ІТК (будь-які ІТК), перша лінія

 Оптимальна відповідьЗастереженняНевдача
Базовий рівеньН/д– Високий ризик, або – КХА/Ph+, основний сценарій еволюції  Н/д
3 місяціBCR-ABL1 ≤ 10 % та/або Ph+ ≤ 35 %BCR-ABL1 > 10 %, та/або Ph+ 36-95 %Немає ПГВ, та/або Ph+ > 95 %  
6 місяцівBCR-ABL1 < 1 % та/або Ph + 0BCR-ABL1 1-10 %, та/або Ph + 1-35 %BCR-ABL1 > 10 %, та/або Ph + > 35 %  
12 місяцівBCR-ABL1 ≤ 0,1 %BCR-ABL1 0,1-1 %BCR-ABL1 > 1 %, та/або Ph + > 0
Потім, і в будь-який часBCR-ABL1 ≤ 0,1 %CCA/Ph- (-7, or 7q)Втрата ПГВ
Втрата ПЦВ
Підтверджена втрата ВМВ*
Мутації КХА/Ph +  
* У двох послідовних тестах, один з яких з рівнем транскриптів BCR-ABL1 ≥ 1 %. Н/д = немає даних. ВМВ = BCR-ABL1 ≤ 0,1 % = МВ3.0 або краще. КХА/Ph+ = клональні хромосомні аномалії в Ph+ клітинах. КХА/Ph- = клональні хромосомні аномалії в Ph- клітинах

Визначення подальшої стратегії ведення хворих відповідно до результату оцінки відповіді на терапії ХМЛ

Рівень відповідіРекомендація
Оптимальна відповідьПродовження, специфічної терапії, яка обрана.
НевдачаЗміна терапії, яка проводиться.
ЗастереженняОцінка перебігу захворювання та рівень відповіді на специфічну терапію потребують частішого контролю, що дозволяє своєчасно змінити терапію у разі визначення її невдачі.

Визначення стратегії ведення хворих на ХМЛ відповідно до результату визначення точкових мутацій кіназного домену BCR-ABL1

МутаціїРекомендована терапія
T315IРозглядається алоТСК
V299IРозглядається нілотиніб
T315AРозглядається нілотиніб або іматиніб
F317L/V/I/CYРозглядається нілотиніб
Y253H, E255K/V, F359V/C/IРозглядається алоТСК
Інші мутаціїРозглядається терапія високими дозами іматинібу (800 мг/доба) або нілотинібу

Потенційними кандидатами на проведення алоТСК є:

– пацієнти в хронічній фазі групи високого ризику за шкалою Sokal або Euro, або EUTOS;
– пацієнти з додатковими КХА/Ph+;
– пацієнти із T315I мутацією кіназного домену BCR-ABL1;
– пацієнти із відсутністю відповіді (застереження, невдачі, прогресії (рецидиву)) на іматиніб або нілотиніб в якості першої лінії терапії.
– неліковані пацієнти, яким лейкемію діагностовано в фазі акселерації або бластного кризу.

Ознайомлення пацієнта

  1. з переліком можливих ускладнень лікування в залежності від обраного препарату для лікування, очікуваними ризиками
    • Судинні побічні ефекти
    • Серцеві побічні ефекти
    • Легеневі побічні ефекти
    • Гепатобіліарні побічні ефекти
    • Ендокринні та метаболічні порушення
    • Гематологічні побічні ефекти
    • Шлунково-кишкові побічні ефекти
    • Шкірні побічні ефекти
    • Імунологічні зміни та інфекції
    • Вплив на опорно-руховий апарат
    • Побічні явища з боку очей
    • Гінекологічні побічні явища
    • Неврологічні побічні явища
    • Ниркові побічні дії
  2. із заходами щодо зменшення токсичності за наявності
  3. з переліком препаратів, які заборонені до прийому під час лікування ІТК, або мають використовуватися з обережністю.

Кожен ІТК пов’язаний з певними побічними ефектами:

  • Іматиніб – м’язові судоми, втома, набряки, нудота, діарея.
  • Нілотиніб – захворювання коронарних, церебральних і периферичних судин; подовжений інтервал QTc; гіперглікемія; панкреатит.
  • Дазатиніб – плевральний або перикардіальний випіт, легенева гіпертензія, подовжений інтервал QTc, дисфункція тромбоцитів.
  • Бозутиніб – діарея, порушення функції печінки, висип, панкреатит.
  • Понатініб – артеріальний і венозний тромбоз, емболія, токсичність печінки.
  • Асцимініб – панкреатит, інфекції верхніх дихальних шляхів, кістково-м’язовий біль.

Приклад того, як необхідно враховувати супутні захворювання та побічні ефекти при виборі ІТК для початкового лікування ХМЛ:

  • Захворювання серця або гіперглікемія – для пацієнтів з аритмією, ішемічною хворобою серця або гіперглікемією рекомендовано віддавати перевагу іматинібу, бозутинібу або дазатинібу.
  • Панкреатит. Для пацієнтів з панкреатитом в анамнезі рекомендовано віддавати перевагу  іматинібу або дазатинібу.
  • Захворювання легенів. Для пацієнтів із захворюваннями легенів в анамнезі або з ризиком розвитку плеврального випоту рекомендовано віддавати перевагу іматинібу, нілотинібу або бозутинібу.

Пацієнтам, що приймають іматиніб категорично не рекомендовано приймати парацетамол для запобігання тяжкого летального ураження печінки, обумовленого некрозом гепатоцитів.

При сумісному використанні з індукторами концентрація ІТК знижується, при використанні з інгібіторами концентрація ІТК може підвищитися до токсичної.

Інгібітори та індуктори цитохрому P450 3A (включаючи 3A4).

Сильні інгібіториПомірні інгібіториСильні індукториПомірні індуктори
Адаграсіб
Атазанавір
Церитиніб
Кларитроміцин
Кобіцистат і кобіцистат-вмісні композиції
Дарунавір
Іделалізиб
Індинавір
Ітраконазол
Кетоконазол
Левокетоконазол
Лонафарніб
Лопінавір
Міфепристон
Нефазодон нелфінавір
Нірматрелвір-ритонавір
Омбітасвір-паритапревір-ритонавір
Омбітасвір-паритапревір-ритонавір плюс дасабувір
Позаконазол
Ритонавір та композиції, що містять ритонавір
Саквінавір
Телітроміцин
Тукатініб
Вориконазол		Аміодарон
Апрепітант
Беротралстат
Циметидин
Коніваптан
Кризотиніб
Циклоспорин
Дилтіазем
Дувелісіб
дронедарон
Еритроміцин
Федратиніб
Флуконазол
Фосампренавір
Фосапрепітант
Фоснетупітант-палоносетрон
Грейпфрутовий сік
Іматініб
Ізавуконазол (ізавуконазонію сульфат)
Лефамулін
Летермовір
Нетупітант
Нілотиніб
Рибоцикліб
Лимонник
Верапаміл		Апалутамід
Карбамазепін
Ензалутамід
Фосфенітоїн
Люмакафтор
Люмакафтор-івакафтор
Мітотан
Фенобарбітал
Фенітоїн
Примідон
Рифампін
Рифампіцин 		Бексаротин
Бозентан
Ценобамат
Дабрафеніб
Дексаметазон 
Дипірон
Ефавіренц
Терапія елаголікм, естрадіолом і норетиндроном 
Еслікарбазепін
Етравірин
Лорлатиніб
Мітапівати
Модафініл
Нафцилін
Пексидартиніб
Рифабутин
Рифапентин
Соторасіб
Звіробій

 

Через місяць після старта терапії з кардіоваскулярних факторів ризику мають бути оцінені артеріальний тиск та глюкоза крові натщесерце /HbA1C:

ІматинібБосутинібДазатинібНілотинібПонатиніб
Контроль рівню АТРекомендованоРекомендованоРекомендованоРекомендованоРекомендовано
Глюкоза натщесерце /HbA1CЗа клінічними  показаннямиЗа клінічними  показаннямиЗа клінічними  показаннямиРекомендованоРекомендовано

Оцінка ризику може бути ключовою у прийнятті рішення щодо застосування ефективних стратегій профілактики та частоти моніторингу:

Оцінка пацієнтів має проводитися у мультидисциплінарній команді фахівців, а цілі терапії та профілактики обговорюватися між онкогематологами та кардіологами.

Алгоритми ведення пацієнтів під час терапії ІТК

Під час терапії ІТК частота моніторингу може залежати від серцево-судинногоризику пацієнта та препарату, який обраний для лікування ХМЛ.

Mary C. Barber, Michael J. Mauro, and Javid Moslehi. Cardiovascular care of patients with chronic myeloid leukemia (CML) on tyrosine kinase inhibitor (TKI) therapy. American Society of Hematology. Hematology 2017.

У відповідності до рекомендації Британського товариства гематологів щодо діагностики та ведення пацієнтів з ХМЛ (ключові концепції, що стосуються профілактики СС подій)

  • Якщо СС ризик високий, дуже високий > 10% слід запропонувати використання аторвастатину 20 мг щоденно.
  • Аспірин не слід призначати для первинної профілактикиу безсимптомних пацієнтів, за винятком пацієнтів з відомими стенозами  сонних артерій > 50%
  • При призначенні ІТК часто зустрічається гіпертонія (> 10% з деякими ІТК), але ризик загрози життю з виникненням СС події низький
  • Артеріальний тиск (АТ) має бути виміряні до та під час лікування ІТК, а гіпертонії має лікуватися у співпраці з лікарем загальної практики відповідно до поточних рекомендації
  • ІТК слід припинити, якщо АТ вище 180/110 мм рт.ст.
  • Подовження інтервалу QT відбувається рідко: ЕКГ слід проводитина спочатку лікування для пацієнтів, які починають босутиніб та нілотініб або за клінічними показаннями.
  • У пацієнтів, що мають QT інтервал, оцінений по формулі  Фрідріції (QTcF)> 450 мс (чоловіки) або> 460 мс (жінки), має вимірюватися рівень електролітів і отримувати консультацію фахівця.
  • Венозна тромбоемболічна хвороба зустрічається не часто, але часто була рапортовані такі випадки у пацієнтів, які отримували нілотиніб та понатініб

Пацієнтам можуть бути рекомендовані прості практичні «ABCDE» кроки для зниження ризику розвитку ІХС у пацієнтів з ХМЛ, які отримують терапію інгібіторами тирозинкіназ

ABCDE Кроки профілактикиActions/measuresДії
АAwareness of CV disease signs and symptoms Aspirin in select patients Ankle–brachial index measurement to monitor for peripheral artery diseaseЗбір анамнезу, виявлення симптомів серцево-судинних захворювань Аспірин у деяких пацієнтів Вимірювання гомілково-плечового індексу для контролю захворювання периферичних артерій
ВBlood pressure controlКонтроль артеріального тиску, лікування
СCigarette and tobacco cessation Cholesterol level, including regular monitoring and treatment, if neededВідмова від сигарет і тютюну Контроль рівня холестерину, включаючи регулярний моніторинг і лікування, якщо необхідно
DDiabetes mellitus regular monitoring and treatment, if needed Diet and weight managementЛікування цукрового діабету та моніторинг, Дієта і контроль ваги
EExercise ECG EchocardiographyФізична активність ЕКГ Ехокардіографія

Кожні 3 або 6 місяців у пацієнтів, що отримують ІТК має проводитися оцінка наступних кардіоваскулярних параметрів:

ІматинибБосутинібДазатинібНілотинібПонатиніб
Контроль рівню АТРекомендованоРекомендованоРекомендованоРекомендованоРекомендовано
Гомілково-плечовий индексЗа клінічними  показаннямиЗа клінічними  показаннямиЗа клінічними  показаннямиРекомендованоРекомендовано
Ліпідний профільЗа клінічними  показаннямиЗа клінічними  показаннямиЗа клінічними  показаннямиРекомендованоРекомендовано
Глюкоза натщесерце /HbA1CЗа клінічними  показаннямиЗа клінічними  показаннямиЗа клінічними  показаннямиРекомендованоРекомендовано
ЕКГЗа клінічними  показаннямиЗа клінічними  показаннямиРекомендованоРекомендованоРекомендовано
Ехо-КГЗа клінічними  показаннямиЗа клінічними  показаннямиЗа клінічними  показаннямиЗа клінічними  показаннямиЗа клінічними  показаннями

Цільові рівні серцево-судинних показників в первинній серцево-судинній профілактиці

Фактор ризикуЦілі лікування
Цукровий діабет
HbA1c≤7%
Ліпіди
Загальний холестерин (ммоль/л)<4.0
ХС ЛПВЩ≥1.0
ХС ЛПНЩ<2.6
Не ХС ЛПВЩ<2.5
Тригліцериди<2.0
Артеріальний тиск (мм рт.ст.)<140/90
≤130/80 (у осіб з ЦД)

Чим може бути обумовлено вибір статину у хворих на ХМЛ?

Рекомендації Британського товариства гематологів щодо діагностики та ведення пацієнтів з ХМЛ наголошуєть на тому, що «…Більш старші пацієнти можуть по-різному переносити терапію та/або отримувати інші ліки в супутній терапії, які метаболізуються за допомогою ферментів системи CYP450 (що може знижувати швидкість метаболізму ІТК та збільшує їх ускладнення), а отже може вимагати більш частого зменшення дози або перерв в лікуванні, ніж у молодих пацієнтів…». Це може впливати на вибір статину для проведення профілактики серцево-судинних подій.

Іматиніб, Дазатиніб, Нілотиніб, Понатиніб, Босутиніб метаболізуються ферментами системи цитохромів P450 і супутнє використання ліків, які є інгібіторами системи CYP3A4, CYP3A5 може впливати на їх терапевтичні ефекти

Таблиця. Цитохроми, залучені в процес біотрансформації в печінці інгібіторів тирозинкіназ

Інгібітор тирозинкіназиЦитохроми, залучені в процес біотрансформації в печінці
ІматинібCYP3A4, CYP3A5
ДазатинібCYP3A4 (переважно), CYP3A5, UGT
НілотинібCYP3A4, CYP2C8
ПонатинібCYP3A4, (CYP2C8, 2D6,3A5 в меншій мірі)
БосутинібCYP3A4

Єдиним препаратом із групи статинів, що не метаболізується через ферменти цитохромів CYP3A4, CYP3A5 є розувастатин, який може розглядатися у хворих на ХМЛ для проведення профілактики кардіо-васкулярних подій, хоча в міжнародних рекомендаціях також відзначаєтсья аторвастатин для проведення профілактики у хворих на ХМЛ.

Іноді для того, щоб досягни цільові показники рівнів ХС ЛПНЩ у відповідності до ризику необхідне проведення комбінованої терапії, зокрема із призначенням езетимібу.

Очікуване зниження холестерину ліпопротеїнів низької щільності для комбінованої терапії.

ЛікуванняСереднє зниження ЛПНЩ
Статин помірної інтенсивності~ 30 %
Статин високої інтенсивності~ 50 %
Статин високої інтенсивності + езетіміб~ 65 %
Інгібітор PCSK9~ 60 %
Інгібітор PCSK9 + Статин високої інтенсивності~ 75 %
Інгібітор PCSK9 + Статин високої інтенсивності~ 85 %

Таким чином, для зниження кардіоваскулярного ризику у пацієнтів з ХМЛ, які приймають інгібітори тирозинкіназ необхідно проводити:

  • Базову оцінку факторів ризику серцево-судинних захворювань
  • Базову оцінку стану серцево-судинної системи
  • Індивідуальний підхід, стратифікація ризику пацієнта і вибір індивідуальної стратегії профілактики для зниження кардіоваскулярного ризику
  • Пацієнтам необхідно слідувати інструкціям ABCDE для здоров’я серця і судин
  • Регулярний серцево-судинний моніторинг

Визначення потенційних кандидатів на алло-ТСК

Потенційними кандидатами на проведення алоТСК є:

  • пацієнти в ХФ групи високого ризику за шкалою Sokal або Euro, або EUTOS;
  • пацієнти з додатковими КХА/Ph+; – пацієнти із T315I мутацією кіназного домену BCR-ABL1;
  • пацієнти із відсутністю відповіді (застереження, невдачі, прогресії (рецидиву)) на іматиніб або нілотиніб в якості першої лінії терапії.
  • неліковані пацієнти, яким лейкемію діагностовано в фазі акселерації або блас.

Оцінка відповіді на лікування та корекція лікувальної тактики

  1. Повна гематологічна відповідь (ПГВ)
  2. Цитогенетична відповідь (ЦгВ)
  3. Молекулярна відповідь (МВ)
  4. Рецидив

Визначення відповіді на лікування пацієнтів з ХМЛ:

Оцінка відповіді                             Критерії
Повна гематологічна відповідь (ПГВ)– відсутність спленомегалії;  
– відсутність у результатах аналізу периферичної крові незрілих форм гранулоцитів, таких як мієлоцити, промієлоцити або бласти;  
– лейкоцити < 10 т/л;
– тромбоцити < 450 т/л;
– базофіли < 5%
Цитогенетична відповідь (ЦгВ)Повна цитогенетична відповідь (ПЦгВ):
– відсутність Ph+ метафаз при проведенні ДЗХ або < 1% BCR-ABL1 + інтерфазних ядер, які визначено методом FISH.
Часткова цитогенетична відповідь (ЧЦгВ):
– 1%-35% Ph+ метафаз при проведенні ДЗХ.
Мала цитогенетична відповідь (МЦгВ)
– 36%-65% Ph+ метафаз при проведенні ДЗХ.
Мінімальна цитогенетична відповідь (МіЦгВ):
– 66%-95% Ph+ метафаз при проведенні ДЗХ
Молекулярна відповідь (МВ)Велика молекулярна відповідь (ВМР)
– рівень BCR-ABL1 транскрипту ≤0,1% за міжнародною шкалою.
Лейкоз, який не визначається молекулярно (ЛНМ)
– BCR-ABL1 транскрипт не визначається за допомогою РК-ПЛР.
Рецидив– Будь які ознаки втрати гематологічної або цитогенетичної відповіді на терапію.
– Збільшення BCR-ABL1 транскрипту на 1 логарифм із втратою ВМР (результати отримані два рази поспіль).

Оцінка наявності токсичності лікарських засобів та їх корекція за наявності

  1. Моніторинг побічних ефектів терапії
  2. Оцінка ступеня токсичності: 1 ступінь, 2 ступінь, 3 ступінь, 4 ступінь
  3. Оцінка типу токсичності:
    • Судинні побічні ефекти: ішемічна хвороба серця (ІХС), ішемічні цереброваскулярні події або оклюзійне захворювання периферичних артерій;
    • Серцеві побічні ефекти: серцева недостатність, ситолічна дисфункція лівого шлуночку, подовження інтервалу QT, аритмії, артеріальна гіпертензія, що виникла вперше чи погіршення тої, що передувала;
    • Легеневі побічні ефекти:  плевральний випіт, легенева артеріальна гіпертензія, пневмоніт;
    • Гепатобіліарні побічні ефекти: транзиторне підвищення АЛТ, АСТ, білірубіну, лужної фосфатизи, гепатит або печінкова недостатність, смертельні випадки печінкової недостатності;
    • Ендокринні та метаболічні порушення: гіперглікемія, цукровий діабет, дисліпідемія, гіпофосфатемія, гіпотиреоз, гінекомастія;
    • Гематологічні побічні ефекти: мієлосупресія, нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія;
    • Шлунково-кишкові побічні ефекти: нудота, біль у животі, блювота, диспепсія, діарея, запор, панкреатит, шлунково-кишкова кровотеча;
    • Шкірні побічні ефекти: затримка периферичної рідини, висипання на шкірі, периферичний набряк, макулопапульозний еритематозний висип, папулосквамозні висипання та зміни пігментації, гіпопігментація (загальна або часткова, посивіння волосся), дерматофіброми та загострення пізньої шкірної порфірії, фотосенсибілізація, нейтрофільний дерматоз, сухість шкіри, алопеція, синдром Світа;
    • Імунологічні зміни та інфекції: вітряна віспа, реактивація гепатиту В, реактивація туберкульозу легень;
    • Вплив на опорно-руховий апарат:  біль у м’язах і кістках, артралгія, міалгія та м’язові судоми.
    • Побічні явища з боку очей: Периорбітальний набряк, епіфора (надмірне сльозотеча) внаслідок хемозу кон’юнктиви, кровотеча кон’юнктиви, оборотний набряк диска зорового нерва, дисфункцію зорового нерва та неврит, періорбітальний набряк, свербіж і сухість очей, включаючи ксерофтальмію, порушення зору та зниження гостроти, кон’юнктивальна кровотеча та подразнення очей, світлобоязнь, затуманення зору, артеріальний тромбоз/оклюзію ока, тромбоз або оклюзія вени сітківки;
    • Гінекологічні побічні явища: менорагії та нерегулярний менструальний цикл, геморагічний жовтий корпус/геморагічна кіста яєчника;
    • Неврологічні побічні явища: головний біль, периферична нейропатія, порушення пам’яті, параліч черепних нервів, неврит зорового нерва та набряк диска зорового нерва, набряк головного мозку, внутрішньочерепна кровотеча у пацієнтів з тромбоцитопенією та пізньою фазою ХМЛ.
    • Ниркові побічні дії: аномалії функції нирок,  тромботично тромбоцитопенічна пурпура/гемолітико-уремічний синдром/гострий тубулярний некроз.
  4. Заходи щодо зменшення токсичності: зменшення дозування препарату, відміна препарату, заміна препарату.
  5. Призначення супутньої терапії щодо зменшення проявів токсичності інгібіторів тирозинкіназ.

Оцінка ступеню токсичності проводиться за наступною класифікацією

1 ступень. Немає необхідності змінювати терапію або дозу ІТК, хоча побічна дія препарату може потребувати спеціального лікування.

2 ступень. Відмова від ІТК, доки оцінка не знизиться до <2, є кращим підходом. Однак може бути доцільним спочатку продовжити ІТК протягом тижня з відповідним лікуванням побічної дії, де це можливо, а потім, якщо немає вирішення, припинити ІТК, доки ступінь токсичності не стане <2, із щотижневим моніторингом. У разі двох або трьох епізодів рекомендовано зменшити дозу до наступного нижчого рівня.

3 ступень. Рекомендованим підходом є відмова від ІТК, доки оцінка не знизиться до <3, а потім відновлення на наступному нижчому рівні. Іншим розумним варіантом є припинення прийому препарату, доки тяжкість не знизиться до <2, і відновлення в тій самій дозі. Якщо протягом 4 тижнів не буде вирішено, припиніть ІТК і за необхідності перейдіть на інший. У разі третього епізоду 3-го ступеня найкращим варіантом є припинення лікування та заміна препарату.

4 ступень. Зупиніть ІТК і перейдіть на інший ІТК, якщо це необхідно. Тут доречний застережливий коментар. У всіх дослідженнях ІТК, зокрема у спонсорованих компаніями реєстраційних дослідженнях, інколи повідомлялося, що токсичність була «керованою», що означало, що, збалансувавши переривання дози, зменшення дози та деяке симптоматичне лікування, можна було продовжувати лікування більшості пацієнтів цим ІТК. Термін «керований» має сенс, коли з якихось причин неможливо переключитися на інший ІТК. Але в усіх інших випадках концепція «керованого» має бути переглянута, а плюси та мінуси продовження того самого ІТК із перериванням і зменшенням дози мають бути збалансовані з плюсами та мінусами заміни препарату.

Таблиця. Інгібітори тирозинкінази для лікування ХМЛ (молекулярна ціль та вплив на серцево-судинну систему)

Інгібітор тирозинкіназиРік впровадженняМолекулярна мішеньСудинний ефект
Іматиніб2001PDGFR-α (0.1), KIT (0.1), ABL1 (0.6)Позитивний метаболічний профіль на глюкозу крові і ліпідний профіль
Босутиніб2014ABL1 (4.4), FGFR 2, VEGFR 2, PDGFRβ, SRC (1.2)Гіпертензія
Дазатиніб2006ABL1 (0.27), KIT (79.0), PDGFR-α, PDGFR-β, SRC (0.8)Дисфункція тромбоцитів, легенева гіпертензія, поява ексудату в плевральній порожнині
Нілотиніб2007ABL1 (18.5), KIT, PDGFR-αЗахворювання периферичних артерій, ІХС/ГПМК, гіперглікемія, дисліпідемія, подовження інтервалу QT
Понатиніб2012ABL1 (3.7), FGFR 1 (2.2), FGFR 2 and 3, VEGFR 1, 2, and 3, PDGFR-α (1.1), PDGFR-β, KIT, SRC (5.4), TIE2Захворювання периферичних артерій, гіпертензія, ІХС / ГПМК, ВТЕ, гіперглікемія
Barber M.C., Mauro M.J., Moslehi J. Cardiovascular care of patients with chronic myeloid leukemia (CML) on tyrosine kinase inhibitor (TKI) therapy. American Society of Hematology. Hematology. 2017:110-114. Moslehi JJ, Deininger M. Tyrosine kinase inhibitor-associated cardiovascular toxicity in chronic myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2015; 33(35):4210-4218.

Завершення консультації

  1. Проведіть узагальнення основних моментів консультації
  2. Оберіть дату наступної консультації (встановлення діагнозу,  призначення лікування) або проінформуйте пацієнта щодо подальшої тактики
  3. Подякуйте пацієнту за приділений час
  4. Утилізуйте ЗІЗ належним чином і вимийте руки

Ключові комунікативні навички

  1. Активне слухання
  2. Підбиття підсумків
  3. Виділення вказівних знаків

Зареєструйтеся на нашому сайті прямо зараз, щоб мати доступ до більшої кількості навчальних матеріалів!

Підписатися на наші сторінки:

Список джерел

  1. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia.
  2. Chronic myeloid leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up,.
  3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Chronic Myelogenous Leukemia.
  4. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Chronic Myelogenous Leukemia.
  5. Наказ Міністерства охорони здоров’я України 02.11.2015 № 711 Уніфікований клінічний протокол первинної, вторинної (спеціалізованої), третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги хронічний мієлоїдний лейкоз.
  6. Steegmann JL, Baccarani M, Breccia M, Casado LF, García-Gutiérrez V, Hochhaus A, Kim DW, Kim TD, Khoury HJ, Le Coutre P, Mayer J, Milojkovic D, Porkka K, Rea D, Rosti G, Saussele S, Hehlmann R, Clark RE. European LeukemiaNet recommendations for the management and avoidance of adverse events of treatment in chronic myeloid leukaemia. Leukemia. 2016 Aug;30(8):1648-71. doi: 10.1038/leu.2016.104. Epub 2016 Apr 28. PMID: 27121688; PMCID: PMC4991363.

Сообщение Консультування пацієнта з хронічною мієлоїдною лейкемією – рекомендації OSCE появились сначала на КлінКейсКвест.

]]>