Фізіологічне підґрунтя

D-димер є продуктом розпаду фібрину; отже, він відображає триваючу активацію системи гемостазу, це невеликий фрагмент білка, присутній у крові після руйнації тромбу. D-димер вивільняється, коли тромб починає руйнуватися. Підвищений рівень D-димеру відображає триваючу активацію гемостатичної та тромболітичної системи.

Він називається «димер», тому що містить два фрагменти D білків фібриногену, що з’єднані.

Оскільки in vivo відбувається постійне мінімальне фізіологічне утворення та деградація фібрину, у здорових людей рівень D-димеру мінімальний.

Коагуляція – утворення згустку крові або тромба – починається при активації білків згортання: або при контакті з пошкодженою стінкою кровоносної судини (“зовнішній шлях” згортання), або під впливом факторів згортання, що містяться в плазмі (“внутрішній шлях” згортання). Обидва шляхи активації призводять до генерації тромбіну – ферменту, який перетворює розчинний білок крові фібриноген на фібрин.

Після активації внутрішнього або зовнішнього шляху каскаду згортання тромбін утворює та відщеплює фібринопептиди А і В від фібриногену, в результаті чого утворюються розчинні мономери фібрину.

У свою чергу фібрин утворює фібринове волокно. Інший фермент, що генерується тромбіном, фактор XIII, потім зшиває фібринове волокно поперечними сполуками, що призводить до утворення нерозчинного гелю, що є каркасом для утворення згустку крові.

Домени D полімерів фібрину зшиті активованим фактором XIII, утворюючи нерозчинний зшитий фібриновий згусток.

Тромбоцити в крові з’єднані з D-субодиницями. Коли утворюються згустки крові, група D між двома тромбоцитами утворює зв’язок. Багато тромбоцитів, пов’язаних разом через D-димери (разом з іншими факторами, такими як фібрин), утворюють згусток.

Завдяки паралельній активації фібринолітичної системи для підтримки належного балансу між згортанням і фібринолізом, плазмін, кінцевий продукт фібринолітичної системи, розщеплює нерозчинні полімери фібрину, що призводить до виробництва продуктів розпаду фібрину. Продукти високомолекулярних полімерів розщеплюються плазміном ще кілька разів і залишають по собі проміжні, а потім малі полімери (продукти розпаду фібрину). Якщо полімери були зшиті між двома D-доменами (звідси назва) фібринопептидів, утворюється D-димер. Поперечні зв’язки між двома фрагментами D залишаються незмінними. Типовий фрагмент, що містить D-димер, складається з двох доменів D та одного домену E від оригінальної молекули фібриногену.

Коли зв’язки згустку розриваються, D-димер (D==D) відокремлюється від тромбоцита (P):

D–P–D + D–P–D → D–P–D==D–P–D → D–P + D==D + P–D

Чутливість і специфічність залежать від типу призначеного аналізу. Визначення D-димеру має високу чутливість, але низьку специфічність для виявлення тромбоемболії легеневої артерії або тромбозу глибоких вен у групах з низьким ризиком.

Забір крові

Кров беруть за допомогою звичайної венепункції. Пробірку, що містить цитрат, необхідно належним чином заповнити та перемішати шляхом перевертання. Необхідно транспортувати зразок в лабораторію протягом 3 годин. Якщо це неможливо, плазму відокремлюють центрифугуванням, заморожують і транспортують до лабораторії на сухому льоду.

Можливі діагнози

Визначення D-димеру має також важливе значення для моніторингу антикоагулянтної терапії (зменшення значення вказує на ефективне лікування).

Референтні та граничні значення:

Нормальним вважається D-димер менше 0,50 мкг/мл. Позитивний D-димер становить 0,50 мкг/мл або більше. Оскільки це скринінговий тест, позитивний D-димер є позитивним результатом.

Фактори, що можуть впливати на рівень D-димеру

При визначенні D-димеру можуть мати місце хибнонегативні та хибнопозитивні результати. Через частоту хибнонегативних результатів, D-димер слід використовувати лише в умовах низької підозри на тромбоемболію легеневої артерії (ТЕ) або низької підозри на тромбоз глибоких вен (ТГВ), також відомий як венозна тромбоемболія (ВТЕ). Він також відіграє важливу роль у встановленні синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання (ДВЗ-синдрому).

У пацієнтів літнього віку, іммобілізованих пацієнтів, пацієнтів з аутоімунними захворюваннями або тих, хто нещодавно переніс операцію, може бути підвищений D-димер. Слід зазначити, що нові дослідження пропонують використовувати граничні значення для D-димеру, скориговані за віком, оскільки D-димер може збільшуватися з віком, навіть за відсутності патології.

NB! майте на увазі, що рівень D-димеру зростає з віком.

Ліпемія, високий рівень тригліцеридів, підвищений рівень білірубіну, підвищений рівень сироваткового ревматоїдного фактора або гемоліз можуть помилково підвищити рівень D-димеру.

Майте на увазі, що рівень D-димеру в осіб з дефіцитом фактора XIII залишається низьким (зрештою дорівнює нулю при дефіциті гомозиготного фактора XIII), навіть за наявності великого утворення згустку через неможливість утворення поперечних зв’язків. Отже, якщо у цих осіб розвивається тромбоз, у них збільшуються продукти розпаду фібрину, але рівень D-димеру в плазмі не виявляється.

Рівні D-димеру під час вагітності

Було виявлено, що фізіологічна вагітність супроводжується прогресуючим підвищенням рівнів D-димеру та фібриногену, і це збільшення, мабуть, посилюється факторами ризику тромбозу, наприклад гестаційним діабетом та нікотинізмом. Тому референтні значення D-димеру та фібриногену слід коригувати на ці фактори ризику. У вагітних з гестаційним цукровим діабетом може бути підвищена схильність до розвитку перинатального венозного тромбозу через більш виражену гіперфібриногенемію.

Для вагітних жінок пропонуються наступні діапазони референтних значень D-димеру: у першому триместрі вагітності 167-721 нг/мл; у ІІ триместрі вагітності 298-1653 нг/мл; і в третьому триместрі вагітності: 483-2256 нг/мл і діапазони референтних значень фібриногену: у першому триместрі 2,64-6,56 г/л; у другому триместрі 3,40-8,53 г/л; а в третьому триместрі 3,63-9,14 г/л. У хворих на цукровий діабет та нікотинізм референтні діапазони були вищими, в основному у 2-му та 3-му триместрі, а саме: діапазони D-димерів: 167-638 нг/мл (1-й триместр), 282-3474 нг/мл (2-й триместр) , і 484-4486 нг/мл (3-й триместр) і діапазони фібриногену: 3,34-6,73 г/л (1-й триместр), 3,40-8,84 г/л (2-й триместр) і 3,12-9,91 г/л (3-й триместр) .

Діапазони референтних значень D-димеру та фібриногену у вагітних за періодами вагітності без факторів ризику за даними Aldona Siennicka та співавтори, 2020:

	D-димер, нг/мл;	Фібриноген, г/л
Перший триместр вагітності	167-721	2,64-6,56
Другий триместр вагітності	298-1653	3,40-8,53
Третій триместр вагітності	483-2256	3,63-9,14

     Враховуючи різні одиниці виміру значення D-димеру, раніше наводилися наступні значення (Abbassi-Ghanavati M, Greer LG, Cunningham FG., 2009 , Kratz A, Ferraro M, Sluss PM, Lewandrowski KB., 2004, Wallach, J 2007):

Одиниці	Невагітні дорослі	Перший триместр	Другий триместр	Третій триместр
мкг/мл	<  0.5	0.05 – 0.95	0.32 – 1.29	0.13 -1.7
мкг/л нг/мл	< 500	50 – 950	320 – 1290	130 – 1700
нмоль/л	< 2.7	0.3 – 5.2	1.8 – 7.1	0.7 – 9.3

Антикоагуляція під час вагітності: що, кому, коли?

Клінічна значущість

У дорослих пацієнтів із клінічно низькою претестовою ймовірністю розвитку ТГВ (за критеріями Уеллса), негативний результат тесту на D-димер дає 99% негативну прогностичну цінність (НПЦ) у пацієнтів у віці 60-80 років, але лише 21%-31% НПЦ у пацієнтів старше 80 років.

У пацієнтів із клінічно високою претестовою ймовірністю розвитку ТГВ перед тестом (критерії Уеллса) тест на D-димер практично не має клінічної корисності. Антикоагулянтну терапію розпочинають незалежно від результату визначення D-димеру.

У вагітних негативний результат тесту на D-димер має 100% негативну прогностичну цінність.

D-димер при тромбоемболії легеневої артерії

Тромбоемболія легеневої артерії розвивається в результаті утворення згустку крові, який розташовується в легеневій судинній системі, що призводить до зменшення кровотоку за тромбом. У деяких пацієнтів можуть бути невеликі легеневі емболії, які викликають незначні симптоми, інші можуть мати масивні легеневі емболії, які блокують головну легеневу артерію або артерії. Коли тромбоемболія легеневої артерії розташована в магістральних легеневих артеріях двосторонньо, її називають сідловидною емболією. Пацієнт із сідловим емболом має високий ризик серцево-легеневої зупинки та смерті. Визначення D-димеру може допомогти при проведенні диференційної діагностики у пацієнтів, які мають такі симптоми або ознаки, як біль у грудях, задишка або гіпоксія.

На основі критеріїв Уеллса (Wells) пацієнтів можна розділити на групи з низьким, помірним або високим ризиком розвитку ТЕЛА. Критерії Уеллса (Wells) враховують різні фактори ризику або симптоми ТЕЛА, включаючи ознаки або симптоми тромбозу глибоких вен (ТГВ), клінічну підозру на ТЕЛА, наявність тахікардії, нещодавню іммобілізацію (недавню операцію), раніше діагностовані ТЕЛА або ТГВ, кровохаркання, та злоякісні новоутворення. Іншою системою оцінки є Женевська оцінка або переглянута Женевська оцінка (rGeneva). Дана система класифікує пацієнтів як з низьким, середнім або високим ризиком для ТЕЛА. Ця оцінка враховує вік пацієнта (якщо старше 65 років), попередню ТЕЛА або ТГВ, нещодавню операцію або перелом нижньої кінцівки, активне злоякісне новоутворення, кровохаркання, односторонній суб’єктивний біль у кінцівці, односторонню хворобливість кінцівки при пальпації та підвищення частоти серцевих скорочень.

Шкала оцінки клінічної ймовірності ТЕЛА (критерії Уеллса)

Женевська шкала (переглянута), rGeneva онлайн калькулятор

Щодо того, чи слід визначати D-димер після того, як було проведено оцінку пацієнта за критеріями Wells або Geneva/rGeneva, і що робити з результатами наведено в таблицях нижче.

Таблиця. Критерії Уеллса для ТЕЛА

Оцінка за критеріями Уеллса	Провести визначення D-димеру?	Негативний результат D-димеру	Отримати візуалізацію?
Низький ризик	Так/Ні*	Виключити ТЕЛА	Якщо позитивний D-димер
Помірний ризик	Так	Виключити ТЕЛА	Якщо позитивний D-димер
Високий ризик	Ні	Не виключає ТЕЛА	Так

* використовуйте клінічне рішення (або критерії PERC), щоб визначити чи необхідно визначення D-димеру

Таблиця. Женевська шкала (переглянута), rGeneva

Оцінка за Женевською шкалою переглянутою (rGeneva)	Провести визначення D-димеру?	Негативний результат D-димеру	Отримати візуалізацію?
Низький ризик	Так	Виключити ТЕЛА	Якщо позитивний D-димер
Проміжний ризик	Так	Виключити ТЕЛА	Якщо позитивний D-димер
Високий ризик	Ні	Не виключає ТЕЛА	Так

D-димер слід визначати у пацієнтів з низьким ризиком, а негативний D-димер може обґрунтовано виключити ТЕЛА у пацієнтів з низьким ризиком. Пацієнтам з високим ризиком (включаючи тих, у яких клініцист має високі клінічні підозри щодо ТЕЛА), слід якомога скоріше провести візуалізацію, а не першочергово визначати D-димер у якості скринінгового тесту. У пацієнтів із помірним ризиком можна або отримати D-димер (негативний D-димер виключає ТЕЛА) або відразу перейти до візуалізації, якщо клінічна підозра залишається високою.

Візуалізація для подальшої оцінки у пацієнтів з високим ризиком розвитку ТЕЛА або пацієнтів з позитивним D-димером має включати КТ-ангіограму або вентиляційно-перфузійне сканування.

Існує додаткова система оцінки, призначена для виключення тромбоемболії легеневої артерії у тих, хто має низький ризик розвитку ТЕЛА, і називається правилом виключення легеневої емболії (PERC). Якщо пацієнт не має жодної з характеристик або ознак, перерахованих у правилі PERC, не потрібно визначати D-димер, щоб виключити ТЕЛА. Виключення необхідності отримання D-димеру у цих пацієнтів зменшить кількість хибнопозитивних результатів і, таким чином, зменшить кількість пацієнтів, яким необхідне опромінення для рентгенологічного виключення тромбоемболії легеневої артерії.

D-димер при тромбозі глибоких вен (ТГВ)

ТГВ – це створення згустку крові, розташованого у глибокій венозній системі рук або ніг. Найчастіше ТГВ розташовуються у нижніх кінцівках. Симптоми ТГВ можуть включати еритему, біль, набряк і підвищення температури ураженої кінцівки. Існує також оцінка стратифікації ризику для ТГВ, яка є критеріями Веллса для ТГВ. Ця система оцінки враховує недавнє злоякісне новоутворення, нещодавню іммобілізацію (включаючи нещодавню операцію), асиметричний набряк ніг, наявність колатеральних вен, хворобливість уздовж підозрюваної вени, раніше діагностовану ТГВ та високу клінічну підозру на ТГВ. За допомогою цієї системи оцінки можна класифікувати ТГВ як «ймовірний» або «малоймовірний» або далі розділити на низький, помірний або високий ризик. У будь-якому випадку, ТГВ можна виключити за допомогою негативного D-димеру в групах низького ризику або «малоймовірних». У групах помірного, високого або «імовірного» ризику позитивний D-димер потребує ультразвукового дослідження для оцінки ТГВ. Знову ж таки, якщо є висока клінічна підозра на ТГВ, можна замовити проведення ультразвукового дослідження без отримання D-димера.

Оцінка стратифікації ризику ТГВ за критеріями Уеллса

Параметр	Бал
Активний рак (лікування або паліативна терапія протягом 6 місяців)	1
Нещодавно прикутий до ліжка >3 днів або серйозна операція протягом 12 тижнів	1
Набряк гомілки >3 см порівняно з іншою гомілкою (вимірюється на 10 см нижче бугристості великогомілкової кістки)	1
Наявність колатеральних (не варикозних) поверхневих вен	1
Опухла вся нога	1
Локалізована хворобливість уздовж глибокої венозної системи	1
Точковий (ямчастий) набряк, що обмежується симптоматичною гомілкою	1
Параліч, парез або нещодавня гіпсова іммобілізація нижньої кінцівки	1
Раніше задокументована ТГВ	1
Альтернативний діагноз ТГВ як імовірний або більш імовірний	-2

Оцінка за критеріями Уеллса	Група ризику	Поширеність ТГВ
≤0	Низький/малоймовірний	5%
1-2	Помірний	17%
≥3	Високий/ймовірний	17-53%

D-димер при ДВЗ-синдромі

Дисеміноване внутрішньосудинне згортання є результатом порушень в каскаді коагуляції. Це може призвести або до надмірного утворення згустку, якщо ДВЗ-синдром розвивається повільно, або до кровотечі, якщо процес розпочинається гостро. ДВЗ-синдром має високий рівень смертності. D-димер є одним з багатьох досліджень, які можна виконати при проведенні скринінгу. D-димер буде значно підвищений, якщо пацієнт має ДВЗ-синдром. Інші лабораторні показники, які можна було б розглянути, включають фібриноген (знижений до норми), кількість тромбоцитів (низька), протромбіновий час/МНВ (нормальні або подовжені) і АЧТЧ (активований частковий тромбопластиновий час) (нормальний або підвищений). Ці показники також можуть допомогти відстежувати відповідь на лікування ДВЗ-синдрому, оскільки вони повинні повертатися до нормальних значень із покращенням.

ДВЗ-синдром: тромбоз vs кровотеча

D-димер та COVID-19

Підвищення рівня D-димеру є потенційним біомаркером поганого прогнозу при COVID-19. Значення D-димеру при госпіталізації є точним біомаркером для прогнозування смертності пацієнтів з COVID-19. 1,5 мкг/мл є оптимальним граничним значенням D-димеру для прогнозування смертності пацієнтів із COVID-19 (Poudel A, 2021).

За даними іншого дослідження повідомлялося про значення D-димеру ≥ 2,01 мкг/мл, що може ефективно передбачити госпітальну смертність у пацієнтів з COVID-19. Було виявлено значний зв’язок підвищення рівня D-димеру з цукровим діабетом і похилим віком (Soni M. та співавтори, 2020 рік).

COVID-19: як уникнути тромбозу?

Зареєструйтеся на нашому сайті прямо зараз, щоб мати доступ до більшої кількості навчальних матеріалів!

Зареєструватися

Підписатися на наші сторінки:

• Facebook
• Telegram
• Instagram
• Pinterest
• YouTube

Джерела:

1. Abbassi-Ghanavati M, Greer LG, Cunningham FG. Pregnancy and laboratory studies: a reference table for clinicians. Obstet Gynecol. 2009 Dec;114(6):1326-31. PMID:19935037
2. BET 2: D-dimer levels during normal menstrual cycle. Emerg Med J. 2014 Oct. 31(10):863-4. (Medline).
3. Cervellin G, Bonfanti L, Picanza A, Lippi G. Relation of d-Dimer and Troponin I in Patients With New-Onset Atrial Fibrillation. Am J Cardiol. 2014 Oct 1. 114(7):1129-30. (Medline).Kratz A, Ferraro M, Sluss PM, Lewandrowski KB. Laboratory reference values. N Engl J Med. 2004;351(15):1548-15632. PMID:15470219
4. Favresse J, Lippi G, Roy PM, Chatelain B, Jacqmin H, Ten Cate H, Mullier F. D-dimer: Preanalytical, analytical, postanalytical variables, and clinical applications. Crit Rev Clin Lab Sci. 2018 Dec;55(8):548-577. (PubMed)
5. Ghazanfar MN, Thomsen SF. D-dimer as a potential blood biomarker for disease activity and treatment response in chronic urticaria: a focused review. Eur J Dermatol. 2018 Dec 01;28(6):731-735. (PubMed)
6. Lim W, Le Gal G, Bates SM, Righini M, Haramati LB, Lang E, Kline JA, Chasteen S, Snyder M, Patel P, Bhatt M, Patel P, Braun C, Begum H, Wiercioch W, Schünemann HJ, Mustafa RA. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: diagnosis of venous thromboembolism. Blood Adv. 2018 Nov 27;2(22):3226-3256.(PubMed)
7. Mir MA. Aortic dissection-in pursuit of a serum marker. Am J Emerg Med. 2008/10. 26(8):942-5.
8. Montaner J et al. A panel of biomarkers including caspase-3 and D-dimer may differentiate acute stroke from stroke-mimicking conditions in the emergency department. J Intern Med. Aug 2011. 270(2):166-174.Tritschler T, Kraaijpoel N, Le Gal G, Wells PS. Venous Thromboembolism: Advances in Diagnosis and Treatment. JAMA. 2018 Oct 16;320(15):1583-1594. (PubMed)
9. Michel L, Rassaf T, Totzeck M. Biomarkers for the detection of apparent and subclinical cancer therapy-related cardiotoxicity. J Thorac Dis. 2018 Dec;10(Suppl 35):S4282-S4295. (PubMed)
10. Payus AO, Rajah R, Febriany DC, Mustafa N. Pulmonary Embolism Masquerading as Severe Pneumonia: A Case Report. Open Access Maced J Med Sci. 2019 Feb 15;7(3):396-399. (PubMed)
11. Poudel A, Poudel Y, Adhikari A, Aryal BB, Dangol D, et al. (2021) D-dimer as a biomarker for assessment of COVID-19 prognosis: D-dimer levels on admission and its role in predicting disease outcome in hospitalized patients with COVID-19. PLOS ONE 16(8): e0256744. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0256744
12. Ryu SH, Min SW, Kim JH, Jeong HJ, Kim GC, Kim DK, Sim YJ. Diagnostic Significance of Fibrin Degradation Products and D-Dimer in Patients With Breast Cancer-Related Lymphedema. Ann Rehabil Med. 2019 Feb;43(1):81-86. (PubMed)
13. Zhang D, Li F, Du X, Zhang X, Zhang Z, Zhao W, Du G. Diagnostic accuracy of biomarker D-dimer in patients after stroke suspected from venous thromboembolism: A diagnostic meta-analysis. Clin Biochem. 2019 Jan;63:126-134. (PubMed)
14. Siennicka A, Kłysz M, Chełstowski K, et al. Reference Values of D-Dimers and Fibrinogen in the Course of Physiological Pregnancy: the Potential Impact of Selected Risk Factors-A Pilot Study. Biomed Res Int. 2020;2020:3192350. Published 2020 May 24. doi:10.1155/2020/3192350Pagana KD, Pagana TJ, Pagana TN. Mosby’s Diagnostic & Laboratory Test Reference. 14th ed. St. Louis, Mo: Elsevier; 2019.
15. Spring JL, Winkler A, Levy JH. The Influence of Various Patient Characteristics on D-dimer Concentration in Critically Ill Patients and Its Role as a Prognostic Indicator in the Intensive Care Unit Setting. Clin Lab Med. 2014 Sep. 34(3):675-686. (Medline).
16. Wells PS, Anderson DR, Rodger M, Forgie M, Kearon C, Dreyer J. Evaluation of D-dimer in the diagnosis of suspected deep-vein thrombosis. N Engl J Med. 2003 Sep 25. 349(13):1227-35. (Medline).
17. Jee D, Zako M, La TY. Serum D-Dimer Levels to Evaluate the Risk for Arterial Thromboembolism After Intravitreal Injection of Bevacizumab and Ranibizumab. J Ocul Pharmacol Ther. 2014 Sep 17. (Medline).
18. Swanson CA, Burns JC, Peterson BM. Low plasma D-dimer concentration predicts the absence of traumatic brain injury in children. J Trauma. 2010 May. 68(5):1072-7. (Medline).
19. Wallach, J. Interpretation of Diagnostic Tests, Eighth ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2007
20. Wu Y, Xiao YX, Huang TY, Zhang XY, Zhou HB, Zhang XX, Wu YE. What makes D-dimer assays suspicious-heterophilic antibodies? J Clin Lab Anal. 2019 Feb;33(2):e22687. (PubMed)

Також читати:

Консультування пацієнта, який приймає варфарин / ОСКІ рекомендації

Шкала Падуа

Фактори ризику венозного тромбоемболізму у хірургічних хворих Caprini онлайн калькулятор

Зниження рівня МНВ: причини і тактика ведення

Підвищення рівня МНВ: причини і тактика ведення