Часто у своїй лікарській практиці фахівці стикаються з веденням пацієнтів з субтерапевтичними значеннями міжнародного нормалізованого відношення (МНВ).

Лікування варфарином вимагає постійного регулярного моніторингу МНВ з метою контролю досягнення і утримання встановленого цільового діапазону даного показника якомога ближче до фактичного цільового МНВ. Цільове МНВ визначається показаннями до антикоагуляції і ризиком кровотечі для пацієнта.

Найчастіше варфарин призначається при наступних станах:

• Лікування гострої венозної тромбоемболії (ВТЕ) (наприклад, тромбозу глибоких вен (ТГВ) або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА);
• Фібриляція передсердь (ФП) для запобігання інсульту;
• Механічні протези клапанів серця (для запобігання утворенню тромбів на клапанах).

Субтерапевтичні значення МНВ можуть реєструватися як у стаціонарних, так і амбулаторних пацієнтів. При наявності у пацієнта субтерапевтичних значень МНВ необхідне проведення визначення причини даного стану, що може вплинути на кардіоваскулярний прогноз і мати значення в подальшому веденні пацієнта.

Фактори, які можуть вплинути на МНВ

Низький комплаенс, помилки в прийомі варфарину	– складний режим прийому препарату; – необхідність поділу таблеток препарату; – помилка в прийомі прописаного дозування препарату; – різноманітні дозування препарату, що приймаються
Зміни в лікарській терапії, взаємодії між ліками	– недавня корекція дозування варфарину (зменшення дозування); – недавній супутній прийом антибіотиків та інших препаратів; – додавання в терапію, відміна або зміни в режимі дозування безрецептурних або рослинних препаратів; – додавання в терапію, відміна або зміни в режимі дозування препаратів супутньої терапії
Зміни способу життя, характеру харчування	– зниження рівня вживання алкоголю; – збільшення споживання продуктів, що містять вітамін К; – споживання жувального тютюну останнім часом почалося або частота вживання збільшилася
Зміни в стані здоров’я	– діарея або блювота; – підвищення фізичної активності

Однією з важливих причин наявності субтерапевтичних значень МНВ є лікарські взаємодії варфарину з індукторами системи цитохромів.

Всі міжлікарські взаємодії з варфарином можна умовно розділити на значні (сильні) і помірні.

Взаємодії

Взаємодія варфарину з лікарськими засобами (значна), яка може привести до зниження МНВ

Ліки	Механізм	Клінічне лікування
Фенобарбітал та інші барбітурати Фенітоїн Звіробій	Прискорення метаболізму варфарину	– Якщо потрібна одночасна терапія, уважно контролюйте МНВ при призначенні, припиненні прийому ліків або зміні дозування. – Фенітоїн: може спостерігатися спочатку посилення ефекту варфарину (через зміни зв’язування), а потім зниження ефекту варфарину (через збільшення метаболізму варфарину) після тривалого використання.

Взаємодія варфарину з лікарськими засобами (помірна), яка може привести до зниження МНВ

Ліки	Механізм	Клінічне лікування
Азатіоприн Холестирамін Колестипол Естрогени Соя Сукральфат	Зменшення абсорбції варфарину	– Уважно стежити за МНВ при початку прийому, припиненні прийому цих препаратів або при зміні дози. – Розгляньте можливість відокремлення прийому сукральфату, колестипола або холестираміну від дози варфарину не менше, ніж на 2 години.
Карбамазепін Диклоксацілін, Нацилін Примідон Рифампіцин	Підвищення метаболізму варфарину	– Уважно стежити за МНВ при призначенні, припиненні прийому цих препаратів або при зміні дози.
Женьшень Гризеофульвін Вітамін С (> 500 мг/день)	Невідомий	– Уважно стежити за МНВ при початку прийому, припиненні прийому цих препаратів або зміні дози. – Порадити пацієнтові, щоб кількість добавок в раціоні була якомога більш постійною.
Спіронолактон	Підвищена концентрація факторів згортання крові	– Уважно стежити за МНВ при початку прийому, припиненні прийому препарату або зміні дози.
Коензим Q10 Зелений чай Вітамін К	Антагонізм з механізмом дії варфарину	– Уважно стежити за МНВ при початку прийому, припиненні прийому цих препаратів або зміні дози. – Порадити пацієнтові, щоб кількість добавок в раціоні була якомога більше постійною.

Недавнє зниження дозування варфарину

Оцінка недавно прийнятих доз, включаючи будь-яке недавнє зниження доз, необхідна, щоб визначити, чи є субтерапевтичне МНВ наслідком недостатнього прийому варфарину, і в цьому випадку буде потрібне збільшення дозування, щоб повернути МНВ в цільовий діапазон, або наслідком зниження дозування з інших причин.

При оцінці причин низького значення МНВ слід враховувати будь-які недавні зміни в дозуванні препарату. Потенційною причиною могло бути попереднє зниження дози для корекції тимчасово високого МНВ, що призвело до його зниження нижче терапевтичного діапазону. Наприклад, у пацієнта раніше могло бути високе МНВ, викликане прийомом іншого лікарського препарату, який підсилював антикоагулянтний ефект варфарину (наприклад, еритроміцину), в результаті чого доза варфарину могла бути знижена. Після скасування препарату, що взаємодіяв з варфарином  (наприклад, коли курс еритроміцину був завершений), МНВ може знизитися нижче терапевтичного діапазону, і буде необхідно знову збільшувати дозу варфарину до звичайної підтримуючої дози.

Вплив супутніх захворювань на контроль МНВ

Субтерапевтичні значення МНВ можуть бути викликані зміною загального стану здоров’я пацієнта, що вимагає проведення ретельного моніторингу МНВ.

Захворювання, які, як відомо, знижують МНВ, включають гіпотиреоз, цукровий діабет, набряк, гіперліпідемію і вісцеральну карциному.

Захворювання, які, як відомо, посилюють ефекти варфарину, включають застійну серцеву недостатність, дисфункцію печінки, помірну і важку ниркову недостатність, гіпертиреоз, інфекційні захворювання, порушення менструального циклу, недоїдання і кахексію. Поліпшення статусу захворювання в цих випадках може викликати зниження МНВ і вимагати збільшення дози варфарину.

Наприклад, у пацієнтів із захворюванням щитовидної залози рекомендується ретельний моніторинг МНВ, оскільки вимоги до дозування можуть змінюватися в залежності від змін стану щитовидної залози: при гіпотиреозі потрібні більш високі дози, при гіпертиреозі – нижчі. Аналогічним чином, ретельний моніторинг МНВ потрібний при застійній серцевій недостатності, оскільки потреба у варфарині може бути збільшена або зменшена в залежності від тяжкості захворювання. Було виявлено, що потреба у варфарині змінюються в період після операції із заміни серцевого клапана. В найближчому післяопераційному періоді також підвищена чутливість до варфарину. Однак цей ефект не є стійким, і може знадобитися ретельний моніторинг відповіді при збільшенні дози, щоб уникнути субтерапевтичного МНВ.

Переривання прийому варфарину через хірургічні процедури

Лікування варфарином може бути перервано через певні процедури, такі як хірургічне втручання, які супроводжуються ризиком кровотеч. У таких випадках ризик тромбозу у пацієнта при перериванні прийому варфарину в порівнянні з кровотечею повинен оцінюватися мультидисциплінарною командою фахівців. Для деяких інвазивних процедур (наприклад, ін’єкцій в суглоби, хірургія катаракти або деяких ендоскопічних процедур) ризик кровотечі низький, тому може бути розглянута можливість продовження прийому варфарину. Однак для деяких хірургічних процедур ризик кровотечі вимагає тимчасового припинення прийому варфарину.

Залежно від ризику тромбозу в періопераційному періоді може проводитися так звана бридж-терапія з використанням низькомолекулярних гепаринів (НМГ) або нефракціонованого гепарину (НФГ).

Після операції терапію варфарином зазвичай можна відновити, використовуючи звичайну підтримуючу дозу пацієнта через 12-24 години після операції і при адекватному гемостазі. Якщо потрібна бридж-терапія, вона триватиме до тих пір, поки не буде відновлена ​​стабільна антикоагулянтна терапія варфарином.

У разі ж екстреного хірургічного втручання може знадобитися внутрішньовенне введення вітаміну К, щоб викликати оборотність ефекту варфарину. Оскільки це може зайняти 6-12 годин, це підходить тільки в тому випадку, якщо операція може бути відкладена на цей період часу. Для хірургічних втручань, які не можна відкласти, МНВ може бути змінено за допомогою концентрату протромбінового комплексу і внутрішньовенного введення вітаміну К.

Використання вітаміну К

Вітамін К вводять перорально або внутрішньовенно, щоб викликати оборотність дії варфарину. Через ризик внутрішньом’язової гематоми слід уникати внутрішньом’язового введення, а також не вводити підшкірно. Внутрішньовенне введення викликає більш швидку корекцію МНВ, ніж пероральне введення, зі значною корекцією, що спостерігається протягом шести-восьми годин, і використовується для лікування високого рівня МНВ, пов’язаного з незначною кровотечею. Вітамін К перорально в дозі 1-5 мг призначають для корекції високого МНВ (> 8) у пацієнтів без кровотеч. Стійкість до антикоагуляції не виникає при пероральному прийомі вітаміну К в цих дозах.

Застосування вітаміну К може перешкодити лікуванню варфарином протягом наступних двох-трьох тижнів після його введення, що слід враховувати при відновленні лікування варфарином. Якщо пацієнта виписують, важливо повідомити інформацію про використання на попередньому етапі терапії вітаміну К, щоб цю інформацію можна було врахувати при подальшій інтерпретації результатів МНВ.

Діарея і/або блювота

Гостра діарея і/або блювота можуть призвести до зниження МНВ через знижену або неповну абсорбцію варфарину в шлунково-кишковому тракті. Пацієнтів слід запитати, чи відчували вони будь-які такі симптоми (наприклад, пов’язані з поїздкою за кордон) до перевірки їхнього МНВ, щоб з’ясувати, чи могло це бути причиною субтерапевтічного значення МНВ. Якщо пацієнт нещодавно повідомив про діарею або блювоту, слід також враховувати, що зниження споживання вітаміну К в результаті цього може привести до зворотного ефекту (тобто до підвищення рівня МНВ).

Недотримання режиму лікування

Пацієнти можуть навмисно або ненавмисно не дотримуватися режиму лікування варфарином, і це важливий фактор, який слід враховувати при з’ясуванні причини субтерапевтичних МНВ.

Приклади ненавмисного недотримання режиму лікування варфарином включають неправильне розуміння пацієнтами інструкцій з дозування або забування прийому призначених лікарем доз.

Якщо недотримання режиму є результатом труднощів із запам’ятовування прийому доз, з пацієнтом необхідно обговорити стратегії запам’ятовування. Приклади включають прив’язку прийому ліків до регулярної діяльності (наприклад, чищення зубів) або установку попередження на мобільний телефон, особливий режим прийому препарату у вихідний день.

Переконання і переваги пацієнта також можуть впливати на прихильність до лікування варфарином і бути причиною навмисного недотримання режиму, коли сприйняття необхідності лікування не переважує побоювання з приводу різних побічних еффектів препарату. Дослідження показують, що ймовірність виявлення субтерапевтичних значень МНВ залежить від показань до антикоагуляції і пов’язаних з ними передбачуваного ризику, причому найбільша ймовірність субтерапевтичних МНВ реєструвалася серед пацієнтів, які приймають антикоагулянти для профілактики ВТЕ після операції або в інших ситуаціях з високим ризиком, а найменша ймовірність – у пацієнтів з механічними клапанами серця.

Необхідно перевіряти, чи розуміють пацієнти причини прийому варфарину і ризики, пов’язані з недотриманням режиму лікування. Наприклад, для пацієнтів з ФП може бути корисно обговорити річний ризик інсульту.

Перед початком терапії варфарином пацієнти повинні бути консультовані, щоб вони розуміли важливість прийому варфарину відповідно до рекомендацій і підтримки стабільного терапевтичного МНВ. Пацієнтам слід рекомендувати повідомляти свого лікаря про будь-які пропущені дози.

Лікарські взаємодії

Після початку терапії варфарином пацієнти повинні бути проінформовані про можливі лікарські взаємодії, оскільки вони часто можуть бути причиною як субтерапевтичних, так і супратерапевтичних значень МНВ. При кожній перевірці МНВ необхідно питати пацієнтів про будь-які зміни або заплановані зміни в лікарській терапії.

Крім того, при оцінці змін в супутній терапії необхідно враховувати відповідні фармакокінетичні параметри і те, як це може вплинути на ефекти антикоагулянту з плином часу. Наприклад, препарати з тривалим періодом напіввиведення можуть продовжувати впливати на контроль МНВ протягом тривалого періоду після припинення прийому. Рифампіцин, що викликає зниження МНВ, є важливим прикладом цього феномена – він може продовжувати діяти протягом 2-5 тижнів після припинення прийому. Так само аміодарон має тенденцію до збільшення МНВ, і цей ефект спостерігається протягом декількох тижнів через його тривалий період напіввиведення. Отже, при продовженні прийому тієї ж дози варфарину без адекватного моніторингу та відповідного корегування дози варфарину через кілька тижнів після припинення прийому аміодарону може спостерігатися субтерапевтичне МНВ.

Деякі препарати, що знижують МНВ, включають рифаміцин, спіронолактон, сукральфат, тразодон, клозапін, аторвастатин, карбамазепін, фенобарбітал і примідон. Фенітоїн викликає посилення метаболізму варфарину і, як наслідок, зниження антикоагулянтного ефекту. Однак слід зазначити, що також повідомлялося про підвищення МНВ при прийомі фенітоїну (див. таблицю).

У пацієнтів, які приймають знеболюючі препарати, слід враховувати будь-які зміни частоти або дози знеболювальних (наприклад, парацетамолу або трамадолу, обидва з яких можуть впливати на МНВ).

Алкоголь може по-різному впливати на МНВ. Хронічне пияцтво може індукувати печінкові ферменти, що призводить до посилення метаболізму варфарину, і цим пацієнтам можуть бути потрібні дози варфарину, що перевищують середні. Деякі дані свідчать про те, що запій у людей з порушенням функції печінки може викликати помітні коливання протромбінового часу.

Рослинні препарати можуть впливати на МНВ, тому рекомендується уникати прийому таких речовин при прийомі варфарину. Наприклад, було показано, що звіробій знижує концентрацію в плазмі і знижує клінічні ефекти варфарину. Інші лікарські трави, які можуть знизити ефекти варфарину, включають реп’ях, жовтокорінь, омелу, деревій, женьшень і коензим Q10.

Вплив харчування і способу життя

Споживання вітаміну K може вплинути на МНВ, так як це також впливає на вироблення вітамін K-залежних факторів згортання крові. Споживання вітаміну К ≥250 мкг/день було пов’язано зі зниженням чутливості до варфарину у пацієнтів, які дотримуються нормальної дієти.

Важливо розпитати пацієнта про будь-які нещодавні зміни, включаючи використання будь-яких вітамінних добавок. Якщо пацієнт приймає будь-які куплені або прописані йому харчові добавки, про будь-які зміни також слід повідомляти фахівця, який контролює МНВ, оскільки вміст вітаміну К може варіюватися в залежності від продуктів. При консультуванні пацієнта, якому належить почати терапію варфарином, важливо переконатися, що він обізнаний про потенційний вплив вітаміну К на МНВ, і що він знає, що необхідно повідомити в свою антикоагулянтную клініку, якщо він вирішить розпочати приймати будь-які нові добавки або внести якісь істотні зміни в свій раціон. Однак слід обговорити важливість підтримки здорового, збалансованого харчування, оскільки надмірна увага до змісту вітаміну К в дієті може привести до того, що деякі пацієнти будуть обмежувати свій раціон в надмірній і непотрібній мірі. Зміна МНВ може спостерігатися, коли пацієнта госпіталізують в клініку, в результаті змін в дієті, що іноді відбуваються. При переході між амбулаторним і стаціонарним етапом можуть знадобитися значні коригування дозування варфарину.

Соєвий білок може незначно знизити ефекти варфарину, тому пацієнтам, які бажають вживати соєвий білок, особливо якщо він повністю замінює тваринний білок, слід повідомити, що він може знизити МНВ і що може знадобитися своєчасне обстеження.

Обмежені дані свідчать про те, що куріння може знизити МНВ, викликаючи невелике збільшення його кліренсу варфарину, тому доречно перевірити статус куріння пацієнта.

Крім того, немає нічого незвичайного в тому, що МНВ пацієнта змінюється після повернення з відпустки. Це могло статися через поєднання факторів, включаючи зміну дієти та споживання алкоголю.

На МНВ також можуть впливати різні рівні фізичної активності. Пацієнти з регулярним рівнем фізичної активності (визначається як ≥ 30 хв ≥ 3 рази в тиждень) мали більш високі вимоги до дози варфарину в порівнянні з пацієнтами з більш низьким рівнем фізичної активності.

Фармакогеноміка

На вимоги до дозування варфарину можуть впливати варіації генів, відповідальних за його метаболізм або фармакодинамічна відповідь пацієнта. Хоча генетичні варіації зазвичай не перевіряються в рутинній клінічній практиці, вони можуть бути перевірені, якщо пацієнт резистентний до варфарину.

Ізофермент 2C9 цитохрому P-450 (CYP) (CYP2C9) є ферментом, який в першу чергу відповідає за метаболізм S-варфарину. Зниження кліренсу варфарину пов’язано з варіантними алелями CYP2C9, і пацієнтам, експресуючим цей фенотип, потрібні більш низькі дози препарату. Варфарин реалізує свій антикоагулянтний ефект, пригнічуючи епоксидредуктазу вітаміну К, яка контролює регенерацію відновленого вітаміну К з епоксиду вітаміну К. Знижений рівень вітаміну К необхідний для вироблення факторів згортання, що залежать від вітаміну К. Варіації в гені, який кодує це, субодиниці 1 комплексу епоксидредуктази вітаміну K (VKORC1), були пов’язані з варіаціями вимог до дозування варфарину.

Дана стаття має ознайомлювальний характер. Самолікування може бути шкідливим для вашого здоров’я. Застосування будь-яких препаратів, що згадані в даній статті, можливе лише за призначенням та наглядом лікаря.

Джерела:

• Keeling D, Baglin T, Tait C et al. Guidelines on oral anticoagulation with warfarin – fourth edition. British Journal of Haematology 2011;154:311–324. doi: 10.1111/j.1365-2141.2011.08753.x
• Horne R, Chapman SCE, Parham R et al. Understanding patients’ adherence-related beliefs about medicines prescribed for long-term conditions: a meta-analytic review of the necessity-concerns framework. PLoS ONE. 2013;8(12): e80633. doi: 10.1371/journal.pone.0080633
• Joint Formulary Committee. British National Formulary (online) London: BMJ Group and Pharmaceutical Press.  (accessed June 2016)
• The National Patient Safety Agency. Oral anticoagulant therapy: important information for patients. 2007. London.
• Hylek EM & Rose AJ. Understanding low INR in clinical practice. Thrombosis and Haemostasis. 2009;101:417–418. doi: 10.1160/TH09-01-0067

Читайте також:

• Підвищення рівня МНВ: причини і тактика ведення
• Алгоритм підбору дози варфарину
• Дози антикоагулянтів залежно від функції нирок
• Онлайн калькулятор розрахунку швидкості клубочкової фільтрації
• Фактори ризику венозного тромбоемболізму у хірургічних хворих Caprini онлайн калькулятор
• Шкала Падуа
• COVID-19: як уникнути тромбозу?
• Антикоагулянтна терапія в періопераційний період

Зареєструйтеся на нашому сайті прямо зараз, щоб мати доступ до більшої кількості навчальних матеріалів!

Зареєструватися

Підписатися на наші сторінки:

• Facebook
• Telegram
• Instagram
• Pinterest
• YouTube