Підвищення рівня міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) у пацієнтів, які тривалий час приймають варфарин, може бути обумовлено цілою низкою чинників. Стратегія ведення пацієнтів з підвищенням рівня МНВ повинна базуватися на оцінці факторів і станів, що провокують даний стан.  

Фактори, які можуть вплинути на МНВ

Низький комплаенс, помилки в прийомі варфарину	– складний режим прийому препарату; – необхідність поділу таблеток препарату; – помилка в прийомі прописаного дозування препарату або дублювання прийому; – різноманітні дозування препарату, що приймається
Зміни в лікарській терапії, взаємодії ліків	– недавня корекція дозування варфарину; – недавній супутній прийом антибіотиків та інших препаратів; – додавання в терапію, відміна або зміни в режимі дозування безрецептурних або рослинних препаратів; – додавання в терапію, відміна або зміни в режимі дозування препаратів супутньої терапії
Зміни способу життя, синдром недостатності харчування (мальнутриція)	– збільшення вживання алкоголю або запійний алкоголізм; – зниження споживання продуктів, що містять вітамін К; – споживання жувального тютюну останнім часом знизилось або припинилося
Зміни в стані здоров’я	– лихоманка, гостре захворювання, діарея; – зниження споживання їжі – неконтрольований гіпертиреоз – декомпенсація ХСН

Варфарин метаболізується ферментною системою цитохрому CYP2C9. Під дією інших лікарських засобів, що метаболізуються тими ж ферментами печінки, може відбуватися пригнічення або посилення активності цих ферментів. Це може призвести до підвищення або зниження рівнів варфарину в плазмі крові.

У даній публікації ми розглянемо, лікарські взаємодії, що призводять до підвищення рівня МНВ за рахунок підвищення концентрації варфарину в плазмі крові через уповільнення метаболізму варфарину.

Взаємодія варфарину з лікарськими засобами

Взаємодії варфарину з іншими лікарськими засобами, що використовуються в супутній терапії, умовно можна розділити на сильні (значні) і помірні.

Взаємодія варфарину з лікарськими засобами, що може привести до підвищення МНВ (сильна взаємодія)

Особливу настороженісь повинні викликати такі комбінації лікарських препаратів:

Препарат	Механізм	Клінічне лікування
Протигрибкові засоби, Сульфаметоксазол і триметоприм (Бактрим)	Пригнічують метаболізм варфарину	– Контролюйте МНВ при додаванні або відміні азольних протигрибкових препаратів або комбінації сульфаметоксазолу з триметопримом. – По можливості уникайте одночасного призначення.
Аспірин, клопідогрель	Пригнічують агрегацію тромбоцитів	– По можливості уникайте одночасного призначення варфарину + АСК/клопідогрель. – Якщо необхідний аспірин, використовувати редуковану дозу (325 мг або менше).
Прадакса, Ксарелто, НМГ	Переривають каскад згортання крові	– Одночасне застосування може збільшити ризик серйозних, небезпечних для життя кровотеч через додаткові антикоагулянтні ефекти.
Тамоксифен	Невідомий	– По можливості уникати призначення даної комбінації. – Ретельно контролювати МНВ при додаванні і відміні препарату.
Аміодарон	Пригнічує метаболізм варфарину	– При призначенні аміодарону рекомендується зниження дози варфарину на 25%; уважно стежити за рівнем МНВ. – Ефект може зберігатися від 1 до 3 місяців після припинення прийому аміодарону.

По можливості необхідно уникати сильних взаємодій лікарських засобів з варфарином і проводити ретельний моніторинг рівня МНВ.

Взаємодія варфарину з лікарськими засобами, що може привести до підвищення МНВ (помірні взаємодії)

Препарат	Механізм	Клінічне лікування
Ацетамінофен (парацетамол)> 1 г/добу	Пригнічує метаболізм варфарину	– Рекомендувати пацієнту підтримувати постійну дозу менше 2 г в день; якщо використовуються більш високі дозування, збільшити контроль МНВ.
Спирт етиловий	Пригнічує метаболізм варфарину	– Попередити пацієнтів про вживання алкоголю в помірних кількостях, необхідність уникати запоїв.
Блокатори H-2 рецепторів (фамотидин та інші), антибіотики групи макроліди, метронідазол, інгібітори протеази, фторхінолони (флоксацини), тетрациклін, антидепресанти групи селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, статини і фібрати, трициклічні антидепресанти	Пригнічують метаболізм варфарину	– Ретельний моніторинг МНВ при додаванні, припиненні прийому цих лікарських препаратів або зміні їх дозування.
Акарбоза	Збільшує всмоктування варфарину	– Ретельний моніторинг МНВ при додаванні або відміні акарбози.
Лактулоза	Потенціює антикоагуляцію	– Ретельний моніторинг МНВ при додаванні і відміні лактулози.
Фенітоїн	Зменшує зв’язування з білком варфарину, що призводить до збільшення вільного незв’язаного варфарину	– Ретельний моніторинг МНВ протягом двох-трьох тижнів після додавання або відміни терапії фенітоїном (початкове посилення ефекту варфарину, потім зменшення ефекту після тривалого використання).
Гормони щитовидної залози, вітамін Е	Впливають на фактори згортання крові	– При збільшенні дозування левотироксину повний ефект спостерігається через 4-6 тижнів після зміни режиму дозування. – Частіше контролювати МНВ протягом 1-2 місяців після коригування прийому препаратів щитовидної залози. – Вплив на МНВ більш ймовірний при дозуванні вітаміну Е> 800 МО в день.
НПЗП, інгібітори ЦОГ-2	Пригнічують агрегацію тромбоцитів	– Рекомендувати пацієнтам уникати сумісного прийому нестероїдних протизапальних засобів або використовувати їх періодично.
Алопуринол, вакцина проти грипу, трамадол, оксандролон	Невідомий	– Ретельний моніторинг МНВ при додаванні, відміні або зміні дозування лікарського препарату супутньої терапії. – Контроль МНВ протягом одного-двох тижнів після вакцинації проти грипу.

Тактика при взаємодіях між ліками, що призводять до підвищення рівня МНВ

Стратегія контролю при взаємодіях між ліками, що призводять до підвищення рівня МНВ:

• Якщо прийом супутнього препарату, що взаємодіє з варфарином, носить тимчасовий характер і може значно збільшити МНВ – може бути рекомендовано тимчасово пропустити прийом варфарину або зменшити підтримуючу дозу варфарину до припинення прийому супутнього препарату;
• Якщо прийом супутнього препарату, що вступає у взаємодію з варфарином, необхідний постійно, невизначено довго – рекомендовано змінити підтримуючу дозу варфарину відповідно до номограми дозування. При взаємодіях ліків з варфарином, обумовлених необхідністю хронічного вживання супутніх лікарських препаратів, необхідно зменшити підтримуючу дозу варфарину і збільшити частоту тестів МНВ до тих пір, поки не буде досягнуте нове стабільне МНВ;
• Хоча багато препаратів можуть взаємодіяти з варфарином, відміна варфарину або супутнього препарату, що вступає у взаємодію з варфарином, зазвичай не потрібно.

Збільшення частоти проведення моніторингу МНВ дозволяє при необхідності коректувати дозування варфарину.

Однак є деякі винятки. Наприклад, пацієнти, які отримують хіміотерапію, при блювоті або супутній інфекції можуть мати коливання МНВ, які досить важко контролювати. У таких випадках рекомендовано переведення пацієнта на низькомолекулярні гепарини (НМГ) до тих пір, поки не буде проведена стабілізація стану.

Антиагреганти (ацетилсаліцилова кислота (АСК), клопідогрель, прасугрель, тікагрелор) і нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) значно збільшують ризик кровотечі при спільному прийомі з варфарином, але зазвичай не змінюють МНВ. Показання, клінічну необхідність спільного призначення даних лікарських препаратів слід ретельно співвіднести з підвищеним ризиком кровотечі (співвідношення ризик/користь).

Зміни стану здоров’я

Інфекційні захворювання, що супроводжуються лихоманкою і/або діареєю, можуть викликати підвищення МНВ. Гарячкові стани призводять до гіперметаболізму, що може привести до виснаження факторів згортання і збільшення МНВ. Саме захворювання може впливати на зміну дієти та приводити до тимчасового дефіциту вітаміну К. Неконтрольований гіпертиреоз  призводить до збільшення кліренсу факторів згортання крові, що призводить до підвищення МНВ. Декомпенсація застійної серцевої недостатності (можливо, через застій в печінці) також може призводити до підвищення рівня МНВ.

Стратегія контролю при зміні стану здоров’я:

• Тимчасово зменшити дозування варфарину і збільшити частоту моніторингу МНВ до тих пір, поки пацієнт не стабілізується.

Синдром недостатності харчування (мальнутріціі)

Синдром недостатності харчування (мальнутріціі) часто розвивається в похилому і старечому віці. Необхідно інформувати пацієнта про необхідність регулярного харчування, в тому числі їжею, що містить вітамін К. У разі підвищення рівня МНВ при синдромі недостатності харчування необхідно також зменшити підтримуючу дозу варфарину і збільшити частоту моніторингу.

Стратегія контролю при синдромі недостатності харчування (мальнутріціі):

• Попросити пацієнта описати свій режим харчування і прийоми їжі;
• Запропонуйте регулярно харчуватися або вживати напої, що замінюють прийом їжі;
• Переконайтеся, що в раціоні міститься необхідна денна кількість поживних речовин або полівітамінів, що містять вітамін К.
• Якщо ці заходи неефективні, подумати про необхідність зниження підтримуючої дози варфарину і збільшити частоту моніторингу МНВ.

Вживання алкоголю

Навіть одноразове помірне вживання або велика кількість вживаного алкоголю (більше 2 порцій) може тимчасово збільшити рівень МНВ (наприклад, вживання алкоголю на вихідних). У разі припинення прийому алкоголю можливе продовження звичайної підтримуючої дози.

Рекомендації щодо запобігання зловживання алкоголем.

Помилки дозування

У разі помилкового прийому варфарину, який відрізняється від режиму дозування, рекомендованого лікарем:

Стратегія контролю при помилках дозування:

• Уточнити у пацієнта, які саме дози він приймав за останні 2 тижні, і переглянути календар дозування;
• Попросити пацієнта принести всі свої препарати і коробку з таблетками, щоб переконатися в правильності прийому препарату і режиму дозування;
• Використовувати календар дозування варфарину. Також необхідно заохочувати пацієнта використовувати календар для запису свого МНВ і прийнятих дозувань варфарину.
• Спростити режим дозування. Використання одного дозування, щоб уникнути різноманітних дозувань, щоб мінімізувати помилки в дозуванні препарату і стратегічне введення додаткових/зменшених добових доз в ті дні, коли це легко запам’ятати (наприклад, «Приймайте по 1 таблетці щодня, крім 2-х таблеток по неділях»).

Дана стаття має ознайомлювальний характер. Самолікування може бути шкідливим для вашого здоров’я. Застосування будь-яких препаратів, що згадані в даній статті, можливе лише за призначенням та наглядом лікаря.

Джерела:

Ageno W, et al. Oral anticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis,9th ed: American College of Chest Physicians Evidence‐Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141(2 Suppl):e44S‐e88S.

Holbrook A, et al. Evidence based management of anticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence‐Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141(2 Suppl):e152S–e184S

Warfarin: common causes and management strategies for high INRS. 2015 Thrombosis Canada.

Читайте також:

• Алгоритм підбору дози варфарину
• Дози антикоагулянтів залежно від функції нирок
• Онлайн калькулятор розрахунку швидкості клубочкової фільтрації
• Фактори ризику венозного тромбоемболізму у хірургічних хворих Caprini онлайн калькулятор
• Шкала Падуа
• COVID-19: як уникнути тромбозу?
• Антикоагулянтна терапія в періопераційний період

Зареєструйтеся на нашому сайті прямо зараз, щоб мати доступ до більшої кількості навчальних матеріалів!

Зареєструватися

Підписатися на наші сторінки:

• Facebook
• Telegram
• Instagram
• Pinterest
• YouTube