Julia Malysheva

              Початок консультації

1. Вимийте руки та одягніть ЗІЗ, якщо це необхідно
2. Представтесь пацієнту, вказавши своє ім’я та роль
3. Підтвердьте ім’я та дату народження пацієнта
4. Поясніть, що включатиме обстеження, використовуючи зрозумілу для пацієнта мову
5. Отримати згоду на проведення консультування
6. Адекватно оголіть пацієнта для оцінки
7. Запитайте пацієнта, чи є у нього біль, перш ніж продовжити клінічне обстеження
   
           З’ясування основної скарги
   
   
8. Використовуйте відкриті запитання, щоб вивчити скарги пацієнта
9. Деталізація основної скарги
10. Проаналізуйте роздуми, побоювання та очікування пацієнта
11. Резюмуйте скарги пацієнта
    
            Комплексна оцінка
    
    
12. Проведіть скринінг відповідних симптомів в інших органах та системах
    
            Анамнез життя
    
    
13. Проведіть скринінг станів, які можуть бути пов’язані з основною скаргою
14. З’ясуйте  наявність будь-яких захворювань, які раніше були діагностовані у пацієнта, лікування цих станів та будь-які ускладнення, які вони могли мати
15. Оцініть наявність рецидивуючих інфекцій в анамнезі
16. З’ясуйте  наявність в анамнезі кровотеч або синців
17. Уточніть наявність попередніх хірургічних операцій
18. Уточніть наявність у пацієнта алергії, і якщо так, уточніть, яка реакція у нього була на речовину чи інші фактори
19. Hаявні хвороби або імуносупресія: вірусні: HIV, HTLV, EBV, аутоімунні хвороби, вродженні імунні хвороби, Відомі ко-фактори (наприклад, Helicobacter infection)
20. Медикаментозний анамнез
21. Анамнез гемотрансфузій
22. Сімейний анамнез
23. Соціальний анамнез
24. Уточніть наявність в анамнезі дії радіації
    
            Об’єктивний огляд
    
    
25. Оцінка стану свідомості пацієнта
26. Оцінка життєво важливих показників
27. Оцінка кольору шкіри та слизових оболонок
28. Огляд ротової порожнини
29. Оцінка геморагічного синдрому
30. Огляд та пальпація основних груп лімфатичних вузлів
31. Температура тіла
32. Маса тіла
33. Аускультація легень, серця
34. Огляд передньої черевної стінки та органів живота (пальпація печінки та селезінки)
35. Оцінка наявності додаткових утворень м’яких тканин та/або кісток
    
            Оцінка загального стану пацієнта за допомогою шкал
    
    
36. Карновського
37. ECOG
    
            Призначення лабораторного дообстеження
    
    
38. Загальний аналіз крові із визначенням рівня лейкоцитів, їх кількості рівня тромбоцитів; еритроцитів, гемоглобіну, ШОЕ.
39. Біохімічний аналіз крові (лактатдегідрогеназа, загальний білок, креатинін, сечовина, аланінтрасфераза, аспартаттрансфераза, глюкоза, лужна фосфатаза, сечова кислота, натрій, кальцій, калій).
40. Коагулограма
41. Визначення показників ліпідного профілю та глюкози натще та/або HbA1c
42. Загальний аналіз сечі
43. Аналізи інфекційних захворювань
    • Аналіз на гепатит В, при позитивних результатах – кількісна ПЛР і консультація інфекціоніста.
    • Аналіз на гепатит С за потреби, при позитивних результатах – кількісна ПЛР і консультація інфекціоніста.
    • Обстеження на сифіліс
    • Аналіз на ВІЛ за потреби
44. Тест на вагітність, якщо пацієнтка на ХМЛ є особою фертильного віку.
    
            Виключення інфекційного характеру процесу
    
    
45. Лейкемоїдна реакція 
    
            Поясніть процедуру аспірації кісткового мозку
    
    
46. Перевірте розуміння пацієнтом причини біопсії кісткового мозку
47. Перевірте розуміння пацієнтом процедури
48. Проінформуйте про проведення процедури
49. Розкажіть про ризики та ускладнення
50. Проведіть роботу з пом’якшення страхів
51. Запропонуйте додаткове джерело інформації
    
            Генетичні, цитогенетичні дослідження, імунофенотипування
    
    
52. Аспірація кісткового мозку з морфологічним дослідженням матеріалу.
53. Цитогенетичне дослідження для підтвердження наявності t(9;22)(q34;q11), (філадельфійської хромосоми)
54. Каріотипування за допомогою диференційного забарвлення метафазних хромосом (аналіз принаймні 20 метафаз) клітин кісткового мозку.
55. ПЛР зі зворотною транскрипцією для визначення  BCR-ABL1 транскрипту в зразках периферичної крові або кісткового мозку.
56. Диференційне забарвлення хромосом метафаз (з аналізом принаймні 20 метафаз) клітин кісткового мозку.
57. Флуоресцентна гібридизація in situ інтерфазних ядер (аналіз принаймні 200 ядер) клітин крові проводиться у разі Ph негативності для визначення варіантних кріптичних транслокацій, або у разі неможливості 18 отримання метафазних пластинок клітин кісткового мозку для проведення диференційного забарвлення хромосом.
58. Імунофенотипування та цитохімічне дослідження клітин кісткового мозку.
59. Кількісна ПЛР в реальному часі для визначення рівня транскриптів BCRABL1 бажано проводити кожні 3 місяці впродовж терапії ІТК.
    
            Призначення пацієнту додаткових інструментальних методів дослідження
    
    
60. ЕКГ з оцінкою інтервалу QT;
61. Ехокардіографія з визначенням систолічної функції серця;
62. Визначення гомілково-плечового індексу;
63. Рентгенографія органів грудної клітки в 2 проекціях;
64. УЗД черевної порожнини (печінки, селезінки), малого тазу (за показаннями);
65. ФГДС за наявності симптомів ураження шлунково-кишкового тракту;
66. Консультація спеціаліста з репродуктивної медицини з питань збереження дітородної функції перед хіміотерапевтичним лікуванням за бажанням хворого;
67. Консультація інфекціоніста та ін. спеціалістів за показами.
68. Комп’ютерна томографія шиї, органів грудної клітки, черевної порожнини, заочеревинного простору, малого тазу з внутрішньовенним введенням контрасту за наявності екстрамедулярних вогнищ або/та за показаннями.
69. Хірургічна біопсія, за наявності екстрамедулярного вогнища гемопоезу (окрім печінки та селезінки), з цитологічним/гістологічним дослідженням матеріалу, мазків-відбитків для проведення диференційної діагностики. Перелік оперативних втручань, які застосовуються для діагностики: ексцизійна біопсія ураженого периферичного лімфатичного вузла або органа; діагностична торако-/лапаротомія з біопсією, або трепанобіопсія вогнища ураження, або торако-, медіастіно-, лапароскопія з прицільною біопсією.
70. Люмбальна пункція – за лімфоїдного типу БК та у випадку наявності неврологічної симптоматики, та/або лейкоцитозу понад 100 тис/мкл – за мієлоїдного типу БК.
    
            Встановлення діагнозу
    
    
71. Класифікація ВООЗ
72. Визначена фази ХМЛ (хронічна, акселерації, бластний криз)
    
            Оцінка прогнозу перебігу захворювання
    
    
73. Оцінка Sokal (Sokal score)
74. Оцінка Хасфорда (Hasford score)
75. Оцінка EUTOS
76. Оцінка ELTS
    
            Оцінка пацієнта перед призначення терапії
    
    
77. Оцінка наявної супутньої патології
    • Артеріальна гіпертензія
    • Ішемічна хвороба серця
    • Цереброваскулярний тромбоз
    • Периферична оклюзуюча хвороба
    • Пролонгування QT-інтервалу
    • Застійна серцева недостатність
    • Цукровий діабет
    • Шлунково-кишкова кровотеча
    • Легенева гіпертензія
    • Хронічна легенева хвороба
    • Панкреатит
    • Порушена функція печінки
78. Стратифікація серцево-судинного ризику пацієнта
    • Шкали SCORE2 та SCORE2-OP для визначення серцево-судинного ризику
    • Стратифікація серцево-судинного ризику пацієнта: низький ризик, помірний ризик, високий ризик, дуже високий кардіовіскулярний ризик.
      
      Призначення лікування
      
      
79. Інгібітори тирозинкіназ:
    • Іматиніб
    • Нілотиніб
    • Дазатиніб
    • Бозутиніб
    • Понатініб
    • Асцимініб
80. Інші препарати
    • інтерферон альфа
    • гідроксисечовина
    • цитотоксичні засоби (цитарабін, бусульфан)
    • омацетаксину мепесукцинат
81. Алогенна трансплантація гемопоетичних клітин
    
            Ознайомити пацієнта:
    
    
82. з переліком можливих ускладнень лікування в залежності від обраного препарату для лікування, очікуваними ризиками
    • Судинні побічні ефекти
    • Серцеві побічні ефекти
    • Легеневі побічні ефекти
    • Гепатобіліарні побічні ефекти
    • Ендокринні та метаболічні порушення
    • Гематологічні побічні ефекти
    • Шлунково-кишкові побічні ефекти
    • Шкірні побічні ефекти
    • Імунологічні зміни та інфекції
    • Вплив на опорно-руховий апарат
    • Побічні явища з боку очей
    • Гінекологічні побічні явища
    • Неврологічні побічні явища
    • Ниркові побічні дії
83. із заходами щодо зменшення токсичності за наявності
84. з переліком препаратів, які заборонені до прийому під час лікування ІТК, або мають використовуватися з обережністю.
    
            Оцінка відповіді на лікування та корекція лікувальної тактики
    
    
85. Повна гематологічна відповідь (ПГВ)
86. Цитогенетична відповідь (ЦгВ)
87. Молекулярна відповідь (МВ)
88. Рецидив
    
            Оцінка наявності токсичності лікарських засобів та їх корекція за наявності:
    
    
89. Моніторинг побічних ефектів терапії
90. Оцінка ступеня токсичності: 1 ступінь, 2 ступінь, 3 ступінь, 4 ступінь
91. Оцінка типу токсичності:
    • Судинні побічні ефекти: ішемічна хвороба серця (ІХС), ішемічні цереброваскулярні події або оклюзійне захворювання периферичних артерій;
    • Серцеві побічні ефекти: серцева недостатність, ситолічна дисфункція лівого шлуночку, подовження інтервалу QT, аритмії, артеріальна гіпертензія, що виникла вперше чи погіршення тої, що передувала;
    • Легеневі побічні ефекти:  плевральний випіт, легенева артеріальна гіпертензія, пневмоніт;
    • Гепатобіліарні побічні ефекти: транзиторне підвищення АЛТ, АСТ, білірубіну, лужної фосфатизи, гепатит або печінкова недостатність, смертельні випадки печінкової недостатності;
    • Ендокринні та метаболічні порушення: гіперглікемія, цукровий діабет, дисліпідемія, гіпофосфатемія, гіпотиреоз, гінекомастія;
    • Гематологічні побічні ефекти: мієлосупресія, нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія;
    • Шлунково-кишкові побічні ефекти: нудота, біль у животі, блювота, диспепсія, діарея, запор, панкреатит, шлунково-кишкова кровотеча;
    • Шкірні побічні ефекти: затримка периферичної рідини, висипання на шкірі, периферичний набряк, макулопапульозний еритематозний висип, папулосквамозні висипання та зміни пігментації, гіпопігментація (загальна або часткова, посивіння волосся), дерматофіброми та загострення пізньої шкірної порфірії, фотосенсибілізація, нейтрофільний дерматоз, сухість шкіри, алопеція, синдром Світа;
    • Імунологічні зміни та інфекції: вітряна віспа, реактивація гепатиту В, реактивація туберкульозу легень;
    • Вплив на опорно-руховий апарат:  біль у м’язах і кістках, артралгія, міалгія та м’язові судоми.
    • Побічні явища з боку очей: Периорбітальний набряк, епіфора (надмірне сльозотеча) внаслідок хемозу кон’юнктиви, кровотеча кон’юнктиви, оборотний набряк диска зорового нерва, дисфункцію зорового нерва та неврит, періорбітальний набряк, свербіж і сухість очей, включаючи ксерофтальмію, порушення зору та зниження гостроти, кон’юнктивальна кровотеча та подразнення очей, світлобоязнь, затуманення зору, артеріальний тромбоз/оклюзію ока, тромбоз або оклюзія вени сітківки;
    • Гінекологічні побічні явища: менорагії та нерегулярний менструальний цикл, геморагічний жовтий корпус/геморагічна кіста яєчника;
    • Неврологічні побічні явища: головний біль, периферична нейропатія, порушення пам’яті, параліч черепних нервів, неврит зорового нерва та набряк диска зорового нерва, набряк головного мозку, внутрішньочерепна кровотеча у пацієнтів з тромбоцитопенією та пізньою фазою ХМЛ.
    • Ниркові побічні дії: аномалії функції нирок,  тромботично тромбоцитопенічна пурпура/гемолітико-уремічний синдром/гострий тубулярний некроз.
92. Заходи щодо зменшення токсичності: зменшення дозування препарату, відміна препарату, заміна препарату.
93. Призначення супутньої терапії щодо зменшення проявів токсичності інгібіторів тирозинкіназ.
    
            Завершення консультації
    
    
94. Проведіть узагальнення основних моментів консультації
95. Оберіть дату наступної консультації (встановлення діагнозу,  призначення лікування) або проінформуйте пацієнта щодо подальшої тактики
96. Подякуйте пацієнту за приділений час
97. Утилізуйте ЗІЗ належним чином і вимийте руки
    
            Ключові комунікативні навички
    
    
98. Активне слухання
99. Підбиття підсумків
100. Виділення вказівних знаків

Обстеження пацієнта при підозрі на хронічну мієлоїдну лейкемію проводиться, коли є клінічна картина або зміни в аналізах чи обстеженнях, які відповідають симптоматиці хронічної мієлоїдної лейкемії. Мета обстеження полягає в тому, щоб визначити, чи є у пацієнта ознаки хронічної мієлоїдної лейкемії та дані лабораторно-інструментальних методів дослідження.

Початок консультації

1. Вимийте руки та одягніть ЗІЗ, якщо це необхідно
2. Представтесь пацієнту, вказавши своє ім’я та роль
3. Підтвердьте ім’я та дату народження пацієнта
4. Поясніть, що включатиме обстеження, використовуючи зрозумілу для пацієнта мову
5. Отримати згоду на проведення консультування
6. Адекватно оголіть пацієнта для оцінки
7. Запитайте пацієнта, чи є у нього біль, перш ніж продовжити клінічне обстеження

Загальні комунікативні навички

Важливо не забувати про загальні комунікативні навички, яких необхідно дотримуватися під час всіх консультацій хворих. Демонстрація цих навичок гарантує, що Ваша консультація буде орієнтована на пацієнта, а не представляти лише контрольний список запитань (той факт, що Ви перебираєте контрольний список у своїй голові, не означає, що це має бути очевидним для пацієнта).
Деякі загальні комунікативні навички, які застосовуються до всіх консультацій пацієнтів, включають:

• Демонстрацію емпатії у відповідь на сигнали пацієнта: як вербальні, так і невербальні.
• Активне слухання: через мову тіла та Ваші вербальні реакції на те, що сказав пацієнт.
• Відповідний рівень зорового контакту протягом консультації.
• Відкрита, розслаблена, але професійна мова тіла (наприклад, несхрещені ноги та руки, трохи нахилившись вперед у кріслі).
• Слідкуйте за тим, щоб не переривати пацієнта під час консультації.
• Встановлення взаєморозуміння (наприклад, запитати пацієнта, як він почувається, і запропонувати йому сісти).
• Підведення підсумків через регулярні проміжки часу.
• Вказівні знаки: це передбачає пояснення пацієнту, що Ви обговорювали до цього моменту і що плануєте обговорити далі.
• Підведення підсумків через регулярні проміжки часу.

Підтвердьте ім’я та дату народження пацієнта, використовуючи наступні запитання:

“Ваше прізвище, ім’я та по батькові?”
“Яка дата Вашого народження?”
“Коли Вас було госпіталізовано?”
“Назвіть, будь ласка, Вашу адресу?”
“Хто Ваш сімейний лікар?”

Можливі скарги пацієнта з підозрою на хронічну мієлоїдну лейкемію:

У пацієнта можуть бути наявні симптоми інтоксикації – В-симптоми (нездужання, нічна пітливість, субфебрильна/фебрильна температура тіла та втрата ваги), спленомегалія. Однак, наведена клінічна картина не є специфічною для ХМЛ, а зустрічається при більшості онкогематологінихта онкологічних нозологій.

• втома 34%
• нездужання 3%
• втрата ваги 20 %
• надмірне потовиділення 15%
• переповнення живота 15 %
• епізоди кровотечі через дисфункцію тромбоцитів 21 %

Використовуйте відкриті запитання, щоб вивчити скарги пацієнта

• «Що спонукало Вас звернутися до мене сьогодні?»
• “Що привело Вас сьогодні?”
• «Що Вас сюди привело?»
• «Розкажіть мені про проблеми, з якими Ви зіткнулися».
• “Ви можете сказати мені, що Вас турбує?”
• “В чому Ваша проблема?”
• «Що я можу зробити для Вас?»

Дайте пацієнту достатньо часу для відповіді та не перебивайте його.

При розпитуванні гематологічних хворих можуть виявлятися неспецифічні скарги, характерні для багатьох захворювань (слабкість, стомлюваність, головний біль), і специфічні, що дозволяють думати про певний діагноз.

Використовуйте відкриті запитання, щоб вивчити скарги пацієнта:

• Конституційні симптоми – втома, млявість, нездужання, втрата ваги, нічна пітливість. Підвищення температури тіла від субфебрильної до гіперпіретичної лихоманки трапляється при багатьох гематологічних захворюваннях. Підвищення температури тіла може бути обумовлене пірогенним ефектом продуктів розпаду клітин (еритроцитів, лейкоцитів), вторинною інфекцією, пухлинною інтоксикацією. В останньому випадку зазвичай відзначаються інші прояви інтоксикаційного синдрому (проливні поти, зниження маси тіла).
• Симптоми анемії – втома, задишка, зниження переносимості фізичних навантажень, запаморочення, посилення стенокардії, набряк щиколоток. При розпитуванні хворих з анемією звертають увагу на скарги щодо змін смакових відчуттів. Характерні ламкість нігтів, парестезії, серцебиття. У хворих зустрічаються зміни смаку у вигляді пристрасті до крейди, вугілля, глини (геофагія), льоду (погофагія), вапна. Хворі їдять тісто, сирий фарш, яєчну шкаралупу. Збочення нюху виявляються тим, що їм подобаються запахи гасу, бензину, вихлопних газів. При важкій В-12 дефіцитній анемії відмічаються симптоми фунікулярного мієлозу (парестезії, слабкість в нижніх кінцівках) та/або глосситу (болі та печія язика). При гемолітичній анемії бувають симптоми появи темної сечі та різкого пожовтіння шкірних покривів.
• Розпад великої кількості клітин крові при гіперлейкоцитозі або на фоні лікування, що проводиться, призводить до підвищення рівня сечової кислоти в сироватці, що може призводити до виникнення болів у суглобах (вторинна подагра) і порушення функції нирок (навіть до розвитку гострої ниркової недостатності).

З’ясування основної скарги

8. Використовуйте відкриті запитання, щоб вивчити скарги пацієнта
9. Деталізація основної скарги
10. Проаналізуйте роздуми, побоювання та очікування пацієнта
11. Резюмуйте скарги пацієнта

Задайте пацієнту уточнюючі запитання стосовно болю:

• Локалізація: з’ясуйте де болить
• Початок: з’ясуйте, коли вперше з’явився біль і чи виник він раптово чи поступово
• Характер: попросіть у пацієнта описати, як відчувається біль.
• Іррадіація: з’ясуйте, чи поширюється біль кудись ще
• Супутні симптоми: уточніть, чи є інші супутні симптоми
• Динаміка у часі: уточніть, як змінився біль з часом
• Фактори, що погіршують або полегшують біль: з’ясуйте, чи є щось, що посилює або полегшує біль
• Тяжкість: з’ясуйте, наскільки сильним є біль за шкалою від 0 до 10.
• Проаналізуйте роздуми, побоювання та очікування пацієнта
• Резюмуйте скарги пацієнта

Проаналізуйте роздуми, побоювання та очікування пацієнта

Ключовим компонентом збору анамнезу є вивчення роздумів, занепокоєнь і очікувань пацієнта, щоб отримати уявлення про те, як пацієнт зараз сприймає свою ситуацію, що його хвилює та чого він очікує від консультації.

Вивчення роздумів, занепокоєнь та очікувань має бути плавним протягом консультації у відповідь на сигнали пацієнтів. Це допоможе переконатися, що Ваша консультація буде більш природною, орієнтованою на пацієнта і не надто шаблонною.

Використовувати структуру аналізів роздумів, побоювань та очікувань необхідно так, щоб це звучало природно у Вашій консультації.

Резюмуйте скарги пацієнта

Підсумуйте те, що пацієнт розповів Вам про свою скаргу. Це дозволяє Вам перевірити, як Ви розумієте анамнез пацієнта, і дає можливість пацієнту виправити будь-яку неточну інформацію.

Коли ви підведете підсумки, запитайте пацієнта, чи є ще щось, що Ви не помітили. Продовжуйте періодично підводити підсумки по мірі проходження решти консультації.

Комплексна оцінка

12. Проведіть скринінг відповідних симптомів в інших органах та системах

• Системне дослідження включає проведення короткого обстеження на наявність симптомів в інших системах організму, які можуть мати або не мають відношення до основної скарги. Системне дослідження може також виявити симптоми, про які пацієнт забув згадати у своїй скарзі.
• Рішення про те, про які симптоми запитати, залежить від поданої скарги та рівня Вашого досвіду.
• Деякі приклади симптомів, які Ви можете відстежувати по кожній системі включають:

Анамнез життя

13. Проведіть скринінг станів, які можуть бути пов’язані з основною скаргою
14. З’ясуйте  наявність будь-яких захворювань, які раніше були діагностовані у пацієнта, лікування цих станів та будь-які ускладнення, які вони могли мати
15. Оцініть наявність рецидивуючих інфекцій в анамнезі
16. З’ясуйте  наявність в анамнезі кровотеч або синців
17. Уточніть наявність попередніх хірургічних операцій
18. Уточніть наявність у пацієнта алергії, і якщо так, уточніть, яка реакція у нього була на речовину чи інші фактори
19. Hаявні хвороби або імуносупресія: вірусні: HIV, HTLV, EBV, аутоімунні хвороби, вродженні імунні хвороби, Відомі ко-фактори (наприклад, Helicobacter infection)
20. Медикаментозний анамнез
21. Анамнез гемотрансфузій
22. Сімейний анамнез
23. Соціальний анамнез
24. Уточніть наявність в анамнезі дії радіації

Об’єктивний огляд

25. Оцінка стану свідомості пацієнта
26. Оцінка життєво важливих показників
27. Оцінка кольору шкіри та слизових оболонок
28. Огляд ротової порожнини
29. Оцінка геморагічного синдрому
30. Огляд та пальпація основних груп лімфатичних вузлів
31. Температура тіла
32. Маса тіла
33. Аускультація легень, серця
34. Огляд передньої черевної стінки та органів живота (пальпація печінки та селезінки)
35. Оцінка наявності додаткових утворень м’яких тканин та/або кісток

Фізикальне обстеження, спрямоване на визначення розмірів печінки та селезінки, лімфатичних вузлів, наявності вогнищ екстрамедулярного ураження лейкемічним процесом.

Життєво важливі показники: температура, артеріальний тиск, частота серцевих скорочень, частота дихання, насичення киснем – усе це має значення, щоб допомогти визначити, чи гемодинамічно стабільний пацієнт.

Фізикальний огляд, спрямований на виявлення змін на шкірі, екстрамедулярних вогнищ ураження, деформації живота.

Обстеження з голови до ніг має бути проведено, включаючи огляд голови, вух, носа, горла та щитовидної залози. Аускультація легенів, серця, пальпація селезінки  (спленомегалію) та печінки (гепатомегалію). Необхідно провести ретельний огляд шкіри, при необхідності пальпуючи її, щоб виявити новоутворення,  висипання, ураження, вузлики.

Оцінка загального стану пацієнта за допомогою шкал

36. Карновського
37. ECOG

Оцінінка пацієнта по шкалі функціонального стану Карновського

Шкала функціонального стану Карновського широко застосовується для різних цілей, включаючи реакцію на хіміотерапію при раку та оцінку хронічних захворювань. За цією шкалою можуть оцінюватися пацієнти з прогресуючим раком або іншими хронічними захворюваннями, а також при прогресуючій слабкості у людей похилого віку.

Шкала функціонального стану Карновського кількісно визначає функціональні здібності пацієнта та вплив лікування, такого як хіміотерапія, на його основні функціональні можливості. Іноді вона також використовується для прогностичних цілей і для визначення лікування.

Оцінка за шкалою сильно корелює з часом виживання та потребою у догляді вдома. Це також може допомогти передбачити здатність до прогресування при інвазивному та інтенсивному лікуванні.

Чим нижча оцінка за шкалою Карновського, тим гірший прогноз, що може бути пов’язане з:

• непереносимістю терапії
• зниженням показників виживання

Шкала Карновського та інші шкали ефективності повинні використовуватися для цілісної оцінки онкологічних хворих, хоча її точність як прогностичного інструменту в окремих випадках ще недостатньо доведена.

Шкала Карновського корисна для клініцистів у повсякденній клінічній практиці, і цю шкалу функціонального стану слід використовувати для покращення розуміння потреб та здібностей пацієнта, а також потенційно для прогнозування.

Оцінка загальний стан онкологічного хворого за шкалою ECOG

Призначення лабораторного дообстеження

38. Загальний аналіз крові із визначенням рівня лейкоцитів, їх кількості рівня тромбоцитів; еритроцитів, гемоглобіну, ШОЕ.
39. Біохімічний аналіз крові (лактатдегідрогеназа, загальний білок, креатинін, сечовина, аланінтрасфераза, аспартаттрансфераза, глюкоза, лужна фосфатаза, сечова кислота, натрій, кальцій, калій).
40. Коагулограма
41. Визначення показників ліпідного профілю та глюкози натще та/або HbA1c
42. Загальний аналіз сечі
43. Аналізи інфекційних захворювань
    • Аналіз на гепатит В, при позитивних результатах – кількісна ПЛР і консультація інфекціоніста.
    • Аналіз на гепатит С за потреби, при позитивних результатах – кількісна ПЛР і консультація інфекціоніста.
    • Обстеження на сифіліс
    • Аналіз на ВІЛ за потреби
44. Тест на вагітність, якщо пацієнтка на ХМЛ є особою фертильного віку.

ХМЛ може бути запідозрений на підставі оцінки клініко-гематологічних показників (лейкоцитоз та зміни в лейкоцитарній формулі – збільшенням кількості незрілих гранулоцитів, від метамієлоцитів до мієлобластів, із базофілією та/або еозинофілією, та/або тромбоцитоз) за результатами загального аналізу крові.

Крім ХМЛ, при якому може спостерігатися лейкоцитоз із ознаками порушення диференціації, його причинами можуть бути інфекційні та імунні захворювання, які потрібно виключити:

Інфекція.  Інфекції є поширеною причиною нейтрофільозу у дорослих і дітей як у стаціонарних, так і амбулаторних умовах. Особливо слід запідозрити гостру інфекцію у пацієнтів із загальною кількістю лейкоцитів (лейкоцитів) >25 000/мкл.

Кількість лейкоцитів може досягати 100 000/мкл у пацієнтів з інфекцією або запаленням, але лейкоцитоз зазвичай зменшується протягом кількох днів після початку лікування. Поки кількість лейкоцитів знижується у відповідь на терапію, нейтрофільоз, ймовірно, буде реактивним.

Нейтрофільоз зі зсувом вліво зазвичай спостерігається при гострих бактеріальних інфекціях. У мазку крові можна виявити токсичні грануляції, тільця Деле та цитоплазматичні вакуолі в нейтрофілах. Діагноз може підтверджуватися клінічною оцінкою, мікробіологічними дослідженнями та пов’язаними клінічними результатами (наприклад, дисемінована внутрішньосудинна коагуляція); маркери запалення (наприклад, С-реактивний білок (СРБ), швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ) зазвичай ненормальні, але неспецифічні. Нейтрофільоз на тлі вірусних інфекцій може супроводжуватися «атиповими» лімфоцитами. 

Запалення –  як гострі, так і хронічні запальні процеси можуть викликати нейтрофільоз. Приклади включають ювенільний ревматоїдний артрит, хворобу Кавасакі (при якій може виникнути лейкемоїдна реакція), ревматоїдний артрит у дорослих і хворобу Стілла у дорослому віці. У пацієнтів із хворобою Крона, виразковим колітом, гранулематозними інфекціями, бронхоектазами або хронічним гепатитом може розвинутися нейтрофільоз, особливо під час загострень захворювання.

Синдром Світа (також званий гострим фебрильним нейтрофільним дерматозом) характеризується нейтрофільозом, лихоманкою та раптовою появою еритематозних, болючих шкірних бляшок. 

Встановлення діагнозу запалення як причини нейтрофільозу передбачає оцінку клінічного контексту та виключення інших причин. СРБ і ШОЕ зазвичай підвищені, але вони є неспецифічними показниками запалення; незважаючи на це, ці тести особливо корисні для виявлення прихованого запалення чи інфекції. Діагностичні дані в мазку периферичної крові відсутні. Навпаки, можуть знадобитися мікробіологічні дослідження, які виключають інфекції, або цитогенетичні та/або молекулярні тести, які виключають злоякісні новоутворення (наприклад, хронічний мієлоїдний лейкоз), щоб з’ясувати, що запалення є причиною нейтрофільозу.

Ліки  –  багато ліків можуть викликати нейтрофільоз. Серед механізмів, за допомогою яких ліки можуть викликати нейтрофільоз, можна виділити:

• Стимуляція мієлопоезу кісткового мозку та/або виходу в кровообіг
• Демаргінація нейтрофілів у судинній мережі (наприклад, катехоламіни)
• Алергічна/запальна реакція на ліки (багато ліків)
• Вивільнення гранулоцитів з кісткового мозку (глюкокортикоїди)

Аспленія  – помірний нейтрофільоз часто асоціюється з аспленією, незалежно від того, чи це пов’язано з хірургічною спленектомією, аутоінфарктом при серповидно-клітинній анемії або іншими причинами. Аспленія може викликати перебільшену реакцію на інфекцію або запалення (тобто лейкемоїдна реакція). Нейтрофільоз, викликаний аспленією, може бути пов’язаний з тромбоцитозом і наявністю тілець Хауелла-Джоллі або ядерних еритроцитів.

Куріння.  Куріння є, ймовірно, найпоширенішою причиною легкого нейтрофільозу у дорослих. Механізм, що лежить в основі цього явища, невідомий, хоча припускають запалення, пов’язане з курінням. Було підраховано, що кількість лейкоцитів у курців підвищується приблизно на 25 %, з приблизно подвоєнням абсолютної кількості нейтрофілів у суб’єктів, які викурюють дві пачки цигарок на день. У той час як загальна кількість лейкоцитів може залишатися підвищеною протягом п’яти років після припинення куріння, інші спостереження вказують на нормалізацію протягом декількох місяців або одного або двох років.

Стрес/вправи  –  невелике підвищення кількості нейтрофілів пов’язане з багатьма типами «стресу», включаючи фізичні вправи, тепловий удар, хірургічне втручання та судоми. Нейтрофільоз може виникнути протягом декількох хвилин після фізичного навантаження, стресу або ін’єкції адреналіну, і вважається, що цей швидкий нейтрофільоз пов’язаний з демаргінацією. Крім того, фізичні вправи призводять до перерозподілу нейтрофілів з легенів (через механічні ефекти та ефекти, пов’язані з кровотоком) і більш уповільненого лейкоцитозу (приблизно через п’ять годин після тренування) через виділення лейкоцитів кістковим мозком. Немає діагностичних даних щодо стресу як причини нейтрофільозу, і встановлення діагнозу залежить від вірогідного тимчасового зв’язку та виключення інших причин.

Ожиріння  –  ізольований лейкоцитоз без інших пояснень іноді може спостерігатися у пацієнтів з ожирінням (тобто індекс маси тіла >30 кг/м²) .

Ендокринні та інші причини.  Різноманітні ендокринні розлади (наприклад, порушення функції щитовидної залози, гіперкортицизм) і стани, пов’язані з вагітністю (наприклад, еклампсія, післяпологовий стан), можуть бути пов’язані з нейтрофільозом. Основна патофізіологія недостатньо вивчена, але можливо мобілізація нейтрофілів з кісткового мозку та демаргінація нейтрофілів пов’язана з глюкокортикоїдами, та катехоламінами, що можуть сприяти цьому.  

Негематологічні злоякісні новоутворення  –  нейтрофільоз може бути пов’язаний з негематологічними злоякісними новоутвореннями внаслідок метастазів у кістковому мозку, неспецифічного запалення та/або паранеопластичних ефектів. Нейтрофільоз на тлі раку часто асоціюється з анемією хронічного захворювання/запалення. Метастази в кістковому мозку можуть проявлятися лейкоеритробластним виглядом у мазку периферичної крові. 

Генетичні/спадкові розлади  –  ймовірність спадкової причини нейтрофільозу найбільша у новонароджених і дітей, але деякі спадкові форми нейтрофільозу можуть бути виявлені лише у дорослому віці.

Підозра на спадковий нейтрофільоз має бути більшою, якщо інші члени сім’ї виявляють гематологічні або соматичні аномалії, особливо на фоні аномалій у мазку периферичної крові. 

Виключення інфекційного характеру процесу

45. Лейкемоїдна реакція  

Лейкемоїдна реакція описує високу кількість лейкоцитів з нейтрофільозом і помітним зсувом вліво, зазвичай у відповідь на інфекцію. Кількість периферичної крові може досягати 50 000/мкл і може легко імітувати ХМЛ. Проте наступні ознаки частіше зустрічаються в лейкемоїдній реакції та допомагають відрізнити її від ХМЛ:

• токсична грануляція в нейтрофілах,
• високий рівень лужної фосфатази лейкоцитів (LAP),
• відсутність «мієлоцитного випинання» та, що найважливіше, наявність очевидної причини для нейтрофільозу.

Дослідження кісткового мозку часто не допомагає. Цитогенетичне або молекулярне тестування є остаточним для ХМЛ, якщо відмінність неможливо провести клінічно.

Поясніть процедуру аспірації кісткового мозку

46. Перевірте розуміння пацієнтом причини біопсії кісткового мозку
47. Перевірте розуміння пацієнтом процедури
48. Проінформуйте про проведення процедури
49. Розкажіть про ризики та ускладнення
50. Проведіть роботу з пом’якшення страхів
51. Запропонуйте додаткове джерело інформації

Генетичні, цитогенетичні дослідження, імунофенотипування

52. Аспірація кісткового мозку з морфологічним дослідженням матеріалу.
53. Цитогенетичне дослідження для підтвердження наявності t(9;22)(q34;q11), (філадельфійської хромосоми)
54. Каріотипування за допомогою диференційного забарвлення метафазних хромосом (аналіз принаймні 20 метафаз) клітин кісткового мозку.
55. ПЛР зі зворотною транскрипцією для визначення  BCR-ABL1 транскрипту в зразках периферичної крові або кісткового мозку.
56. Диференційне забарвлення хромосом метафаз (з аналізом принаймні 20 метафаз) клітин кісткового мозку.
57. Флуоресцентна гібридизація in situ інтерфазних ядер (аналіз принаймні 200 ядер) клітин крові проводиться у разі Ph негативності для визначення варіантних кріптичних транслокацій, або у разі неможливості 18 отримання метафазних пластинок клітин кісткового мозку для проведення диференційного забарвлення хромосом.
58. Імунофенотипування та цитохімічне дослідження клітин кісткового мозку.
59. Кількісна ПЛР в реальному часі для визначення рівня транскриптів BCRABL1 бажано проводити кожні 3 місяці впродовж терапії ІТК.

Діагноз ХМЛ встановлюється на підставі комплексної оцінки гематологічних показників у комбінації з морфологічним дослідженням кісткового мозку та обов’язковим підтвердженням наявності t(9;22 (q34;q11), так званої філадельфійської хромосоми, за допомогою цитогенетичного дослідження та BCR-ABL1 транскрипту, який визначається методом ПЛР зі зворотною транскрипцією в зразках периферичної крові або кісткового мозку.

Аспірація кісткового мозку є обов’язковою не тільки для морфологічного дослідження, визначення фази ХМЛ а й також для каріотипування, молекулярно-генетичного дослідження на етапі верифікації діагнозу. Крім того, каріотипування за допомогою диференційного забарвлення хромосом (ДЗХ) метафазних клітин кісткового мозку передбачено при визначенні відповіді на терапію та моніторуванні останньої. Каріотипування метафаз може виявити додаткові клональні хромосомні аномалії у Ph+ клітинах (КХА/Ph+) під час проведення специфічної терапії, які є однією з ознак акселерації лейкемії та одним із маркерів невдачі ІТК. Флуоресцентна гібридизація in situ (FISH) інтерфазних ядер клітин крові може замінити ДЗХ метафазних клітин кісткового мозку виключно для оцінки повної цитогенетичної відповіді (ПЦВ) або у разі неможливості отримання аспірату кісткового мозку та, відповідно, проведення ДЗХ його метафазних клітин. У разі Ph негативності FISH використовують для визначення варіантних кріптичних транслокацій. Ідентифікація BCR-ABL1 транскрипта методом ПЛР зі зворотною транскрипцією (якісне визначення) в зразках периферичної крові (можливо використовувати зразки кісткового мозку) є незамінною складовою для верифікації ХМЛ та дозволяє підтвердити діагноз, зокрема у тих випадках, коли під час цитогенетичного дослідження не було виявлено t(9;22)(q34;q11). Кількісний аналіз транскриптів BCR-ABL1 в реальному часі є обов’язковим методом визначення молекулярної відповіді на терапію ІТК та її корекції. Ідентифікацію точкових мутацій кіназного домену BCR-ABL1 використовують виключно у разі відсутності відповіді (невдачі) на терапію ІТК, або розвитку рецидиву ХМЛ.

Кількісна ПЛР в реальному часі для визначення рівня транскриптів BCR-ABL1 повинна проводитися кожні 6 місяців до досягнення великої молекулярної відповіді (BCR-ABL<0,1%), потім кожні 6 місяців терапії ІТК. Кількісна ПЛР у реальному часі кожні 3 місяці на терапії ІТК є бажаною, але не обов’язковою. Обов’язковим є інтервал моніторування відповіді на терапію ІТК кожні 6 місяців. з) Диференційне забарвлення хромосом метафаз клітини кісткового мозку (з аналізом принаймні 20 метафаз) повинне бути виконане на 3, 6 і 12 місяць терапії ІТК, поки не буде досягнута повна цитологічна відповідь, потім кожні 12 місяців. Цитогенетичне дослідження ДЗХ метафазних клітин кісткового мозку на 3 місяці моніторування рівня відповіді на терапію є бажаним, але не обов’язковим. Обов’язковим є цитогенетичне дослідження методом ДЗХ кожні 6 місяців до досягнення повної цитогенетичної відповіді, потім кожні 12 місяців. Як тільки досягається повна цитогенетична відповідь, може бути використаний метод FISH на клітинах крові для моніторування відповіді на терапію ІТК. Якщо може бути забезпечений адекватний молекулярний моніторинг за допомогою кількісної ПЛР у реальному часі, можливо обійтися без цитогенетичних тестів (йдеться про ДЗХ метафазних клітин кісткового мозку та FISH на клітинах крові). Визначення точкових мутацій кіназного домену BCR-ABL1 у разі відсутності відповіді (застереження, невдачі, прогресії) на 3, 6 і 12 місяць терапії ІТК або в будь який інший період, коли визначена відсутність відповіді на терапії, фаза акселерації або бластного кризу. Визначення точкових мутацій кіназного домену BCR-ABL1 у разі відсутності відповіді на 3 місяці терапії ІТК є бажаним.

Загальний алгоритм діагностики та диференційної діагностики (Eastern Cooperative Oncology Group, 2012)

Призначення пацієнту додаткових інструментальних методів дослідження

60. ЕКГ з оцінкою інтервалу QT;
61. Ехокардіографія з визначенням систолічної функції серця;
62. Визначення гомілково-плечового індексу;
63. Рентгенографія органів грудної клітки в 2 проекціях;
64. УЗД черевної порожнини (печінки, селезінки), малого тазу (за показаннями);
65. ФГДС за наявності симптомів ураження шлунково-кишкового тракту;
66. Консультація спеціаліста з репродуктивної медицини з питань збереження дітородної функції перед хіміотерапевтичним лікуванням за бажанням хворого;
67. Консультація інфекціоніста та ін. спеціалістів за показами.
68. Комп’ютерна томографія шиї, органів грудної клітки, черевної порожнини, заочеревинного простору, малого тазу з внутрішньовенним введенням контрасту за наявності екстрамедулярних вогнищ або/та за показаннями.
69. Хірургічна біопсія, за наявності екстрамедулярного вогнища гемопоезу (окрім печінки та селезінки), з цитологічним/гістологічним дослідженням матеріалу, мазків-відбитків для проведення диференційної діагностики. Перелік оперативних втручань, які застосовуються для діагностики: ексцизійна біопсія ураженого периферичного лімфатичного вузла або органа; діагностична торако-/лапаротомія з біопсією, або трепанобіопсія вогнища ураження, або торако-, медіастіно-, лапароскопія з прицільною біопсією.
70. Люмбальна пункція – за лімфоїдного типу БК та у випадку наявності неврологічної симптоматики, та/або лейкоцитозу понад 100 тис/мкл – за мієлоїдного типу БК.

Деякі таргетні препарати можуть спричиняти розширення інтервалу QT, тому важливою є оцінка ЕКГ. Іноді таргетні препарати можуть впливати на систолічну фунцію серця, тому важлеве базове розуміння стану скоротливості міокарду, що визначається за допомогою ехокардіографії. Деякі препарати можуть прискорювати розвиток атеросклерозу, що може бути асоційовано з необхідністю проведення стентувань та ампутацій нижніх кінцівок, тому важлива оцінка периферійного кровотоку шляхом оцінки гомілково-плечового індексу.

При підозрі трансформації ХМЛ в гострий лейкоз (фаза бластного кризу) проводиться:

• Аспірація кісткового мозку з морфологічним дослідженням матеріалу.
• Диференційне забарвлення хромосом метафаз (з аналізом принаймні 20 метафаз) клітин кісткового мозку (бажано).
• Флуоресцентна гібридизація in situ інтерфазних ядер (з аналізом принаймні 200 ядер) кісткового мозку з пробами на діагностично значущі транслокації, які характерні для гострого мієлоїдного та лімфоїдного лейкозу (бажано).
• Імунофенотипування та цитохімічне дослідження клітин кісткового мозку.
• Комп’ютерна томографія шиї, органів грудної клітки, черевної порожнини, заочеревинного простору, малого тазу з внутрішньовенним введенням контрасту за наявності екстрамедулярних вогнищ або/та за показаннями.
• Хірургічна біопсія, за наявності екстрамедулярного вогнища гемопоезу (окрім печінки та селезінки), з цитологічним/гістологічним дослідженням матеріалу, мазків-відбитків для проведення диференційної діагностики. Перелік оперативних втручань, які застосовуються для діагностики: ексцизійна біопсія ураженого периферичного лімфатичного вузла або органа; діагностична торако-/лапаротомія з біопсією, або трепанобіопсія вогнища ураження, або торако-, медіастіно-, лапароскопія з прицільною біопсією.
• Люмбальна пункція – за лімфоїдного типу бластного кризу та у випадку наявності неврологічної симптоматики, та/або лейкоцитозу понад 100 тис/мкл – за мієлоїдного типу бластного кризу.
• Ехокардіографія з визначенням систолічної функції серця

Встановлення діагнозу

71. Класифікація ВООЗ
72. Визначена фази ХМЛ (хронічна, акселерації, бластний криз)

Під час проведення клінічної оцінки повинна бути визначена фаза ХМЛ.

Список критеріїв для визначення хронічної фази, фази акселерації та бластної кризи відповідно до рекомендацій ELN і ВООЗ

Оцінка прогнозу перебігу захворювання

73. Оцінка Sokal (Sokal score)
74. Оцінка Хасфорда (Hasford score)
75. Оцінка EUTOS
76. Оцінка ELTS

Під час проведення клінічної оцінки повинна бути визначена група ризику пацієнта за шкалою Sokal, Euro або EUTOS, що дозволить обрати адекватну стратегію ведення пацієнта.

Формули розрахунків систем оцінки виживаності при хронічному мієлоїдному лейкозі (ХМЛ): оцінки Sokal, Hasford, EUTOS та ELTS.

Оцінка пацієнта перед призначення терапії

77. Оцінка наявної супутньої патології
    • Артеріальна гіпертензія
    • Ішемічна хвороба серця
    • Цереброваскулярний тромбоз
    • Периферична оклюзуюча хвороба
    • Пролонгування QT-інтервалу
    • Застійна серцева недостатність
    • Цукровий діабет
    • Шлунково-кишкова кровотеча
    • Легенева гіпертензія
    • Хронічна легенева хвороба
    • Панкреатит
    • Порушена функція печінки
78. Стратифікація серцево-судинного ризику пацієнта
    • Шкали SCORE2 та SCORE2-OP для визначення серцево-судинного ризику
    • Стратифікація серцево-судинного ризику пацієнта: низький ризик, помірний ризик, високий ризик, дуже високий кардіовіскулярний ризик.

Для оцінки серцево-судинного ризику у пацієнтів хворих на ХМЛ може бути застосований загально-прийнятий алгоритм оцінки ризиків за шкалами SCORE2 та SCORE2-OP у практично здорових людей відповідно до віку, або таблиці розподілення ризиків при наявності серцево-судинних хвороб.

Категорії серцево-судинного ризику

Особливості зниження кардіоваскулярного ризику у хворих на ХМЛ

Перед початком терапії ІТК

Перед початком терапії ІТК та його вибором у всіх пацієнтів з ХМЛ:

• У всіх пацієнтів повинна проводитися оцінка серцево-судинного ризику з визначенням категорії ризику (низький, проміжний, високий, дуже високий)
• Має реєструватися електрокардіограма (ЕКГ)
• Мають визначатися вихідні значення показників ліпідного профілю та глюкози натще та/або HbA1c.
• Слід оцінити супутні захворювання, що також допомогти у виборі ІТК

Рекомендовано наступний діагностичний мінімум при первинному контакті перед призначенням того або іншого ІТК:

При виборі терапії ІТК слід враховувати супутні стани та захворювання та по можливості обирати препарати, які не мають протипоказань до їх призначення.

Призначення лікування ХМЛ

79. Інгібітори тирозинкіназ:
    • Іматиніб
    • Нілотиніб
    • Дазатиніб
    • Бозутиніб
    • Понатініб
    • Асцимініб
80. Інші препарати
    • інтерферон альфа
    • гідроксисечовина
    • цитотоксичні засоби (цитарабін, бусульфан)
    • омацетаксину мепесукцинат
81. Алогенна трансплантація гемопоетичних клітин

Вибір лікування ХМЛ визначається фазою захворювання, загальним станом пацієнта, а також додатковими даними, які характеризують певні властивості пухлинного клону (мутаційний статус) і організму пацієнта. Оцінки терапевтичної ефективності мають бути засновані на клінічних результатах, але оскільки дані клінічних результатів вимагають тривалого часу спостереження, оцінки залежать від так званих ранніх сурогатних маркерів, а саме молекулярної та цитогенетичної відповіді.

 Протипоказання до спеціального протипухлинного лікування:

• Стан за шкалою ECOG 4 бали.
• Порушення функції печінки, нирок, серцево-судинної та будь якої іншої системи важкого ступеня.
• Прояви будь-якого типу токсичності протипухлинного лікування (III-IV ступеня)  до усунення проявів токсичності.

Визначення відповіді на ІТК (будь-які ІТК), перша лінія

Визначення подальшої стратегії ведення хворих відповідно до результату оцінки відповіді на терапії ХМЛ

Визначення стратегії ведення хворих на ХМЛ відповідно до результату визначення точкових мутацій кіназного домену BCR-ABL1

Потенційними кандидатами на проведення алоТСК є:

– пацієнти в хронічній фазі групи високого ризику за шкалою Sokal або Euro, або EUTOS;
– пацієнти з додатковими КХА/Ph+;
– пацієнти із T315I мутацією кіназного домену BCR-ABL1;
– пацієнти із відсутністю відповіді (застереження, невдачі, прогресії (рецидиву)) на іматиніб або нілотиніб в якості першої лінії терапії.
– неліковані пацієнти, яким лейкемію діагностовано в фазі акселерації або бластного кризу.

Ознайомлення пацієнта

82. з переліком можливих ускладнень лікування в залежності від обраного препарату для лікування, очікуваними ризиками
    • Судинні побічні ефекти
    • Серцеві побічні ефекти
    • Легеневі побічні ефекти
    • Гепатобіліарні побічні ефекти
    • Ендокринні та метаболічні порушення
    • Гематологічні побічні ефекти
    • Шлунково-кишкові побічні ефекти
    • Шкірні побічні ефекти
    • Імунологічні зміни та інфекції
    • Вплив на опорно-руховий апарат
    • Побічні явища з боку очей
    • Гінекологічні побічні явища
    • Неврологічні побічні явища
    • Ниркові побічні дії
83. із заходами щодо зменшення токсичності за наявності
84. з переліком препаратів, які заборонені до прийому під час лікування ІТК, або мають використовуватися з обережністю.

Кожен ІТК пов’язаний з певними побічними ефектами:

• Іматиніб – м’язові судоми, втома, набряки, нудота, діарея.
• Нілотиніб – захворювання коронарних, церебральних і периферичних судин; подовжений інтервал QTc; гіперглікемія; панкреатит.
• Дазатиніб – плевральний або перикардіальний випіт, легенева гіпертензія, подовжений інтервал QTc, дисфункція тромбоцитів.
• Бозутиніб – діарея, порушення функції печінки, висип, панкреатит.
• Понатініб – артеріальний і венозний тромбоз, емболія, токсичність печінки.
• Асцимініб – панкреатит, інфекції верхніх дихальних шляхів, кістково-м’язовий біль.

Приклад того, як необхідно враховувати супутні захворювання та побічні ефекти при виборі ІТК для початкового лікування ХМЛ:

• Захворювання серця або гіперглікемія – для пацієнтів з аритмією, ішемічною хворобою серця або гіперглікемією рекомендовано віддавати перевагу іматинібу, бозутинібу або дазатинібу.
• Панкреатит. Для пацієнтів з панкреатитом в анамнезі рекомендовано віддавати перевагу  іматинібу або дазатинібу.
• Захворювання легенів. Для пацієнтів із захворюваннями легенів в анамнезі або з ризиком розвитку плеврального випоту рекомендовано віддавати перевагу іматинібу, нілотинібу або бозутинібу.

Пацієнтам, що приймають іматиніб категорично не рекомендовано приймати парацетамол для запобігання тяжкого летального ураження печінки, обумовленого некрозом гепатоцитів.

При сумісному використанні з індукторами концентрація ІТК знижується, при використанні з інгібіторами концентрація ІТК може підвищитися до токсичної.

Інгібітори та індуктори цитохрому P450 3A (включаючи 3A4).

Через місяць після старта терапії з кардіоваскулярних факторів ризику мають бути оцінені артеріальний тиск та глюкоза крові натщесерце /HbA1C:

Оцінка ризику може бути ключовою у прийнятті рішення щодо застосування ефективних стратегій профілактики та частоти моніторингу:

Оцінка пацієнтів має проводитися у мультидисциплінарній команді фахівців, а цілі терапії та профілактики обговорюватися між онкогематологами та кардіологами.

Алгоритми ведення пацієнтів під час терапії ІТК

Під час терапії ІТК частота моніторингу може залежати від серцево-судинногоризику пацієнта та препарату, який обраний для лікування ХМЛ.

Mary C. Barber, Michael J. Mauro, and Javid Moslehi. Cardiovascular care of patients with chronic myeloid leukemia (CML) on tyrosine kinase inhibitor (TKI) therapy. American Society of Hematology. Hematology 2017.

У відповідності до рекомендації Британського товариства гематологів щодо діагностики та ведення пацієнтів з ХМЛ (ключові концепції, що стосуються профілактики СС подій)

• Якщо СС ризик високий, дуже високий > 10% слід запропонувати використання аторвастатину 20 мг щоденно.
• Аспірин не слід призначати для первинної профілактикиу безсимптомних пацієнтів, за винятком пацієнтів з відомими стенозами  сонних артерій > 50%
• При призначенні ІТК часто зустрічається гіпертонія (> 10% з деякими ІТК), але ризик загрози життю з виникненням СС події низький
• Артеріальний тиск (АТ) має бути виміряні до та під час лікування ІТК, а гіпертонії має лікуватися у співпраці з лікарем загальної практики відповідно до поточних рекомендації
• ІТК слід припинити, якщо АТ вище 180/110 мм рт.ст.
• Подовження інтервалу QT відбувається рідко: ЕКГ слід проводитина спочатку лікування для пацієнтів, які починають босутиніб та нілотініб або за клінічними показаннями.
• У пацієнтів, що мають QT інтервал, оцінений по формулі  Фрідріції (QTcF)> 450 мс (чоловіки) або> 460 мс (жінки), має вимірюватися рівень електролітів і отримувати консультацію фахівця.
• Венозна тромбоемболічна хвороба зустрічається не часто, але часто була рапортовані такі випадки у пацієнтів, які отримували нілотиніб та понатініб

Пацієнтам можуть бути рекомендовані прості практичні «ABCDE» кроки для зниження ризику розвитку ІХС у пацієнтів з ХМЛ, які отримують терапію інгібіторами тирозинкіназ

Кожні 3 або 6 місяців у пацієнтів, що отримують ІТК має проводитися оцінка наступних кардіоваскулярних параметрів:

Цільові рівні серцево-судинних показників в первинній серцево-судинній профілактиці

Чим може бути обумовлено вибір статину у хворих на ХМЛ?

Рекомендації Британського товариства гематологів щодо діагностики та ведення пацієнтів з ХМЛ наголошуєть на тому, що «…Більш старші пацієнти можуть по-різному переносити терапію та/або отримувати інші ліки в супутній терапії, які метаболізуються за допомогою ферментів системи CYP450 (що може знижувати швидкість метаболізму ІТК та збільшує їх ускладнення), а отже може вимагати більш частого зменшення дози або перерв в лікуванні, ніж у молодих пацієнтів…». Це може впливати на вибір статину для проведення профілактики серцево-судинних подій.

Іматиніб, Дазатиніб, Нілотиніб, Понатиніб, Босутиніб метаболізуються ферментами системи цитохромів P450 і супутнє використання ліків, які є інгібіторами системи CYP3A4, CYP3A5 може впливати на їх терапевтичні ефекти

Таблиця. Цитохроми, залучені в процес біотрансформації в печінці інгібіторів тирозинкіназ

Єдиним препаратом із групи статинів, що не метаболізується через ферменти цитохромів CYP3A4, CYP3A5 є розувастатин, який може розглядатися у хворих на ХМЛ для проведення профілактики кардіо-васкулярних подій, хоча в міжнародних рекомендаціях також відзначаєтсья аторвастатин для проведення профілактики у хворих на ХМЛ.

Іноді для того, щоб досягни цільові показники рівнів ХС ЛПНЩ у відповідності до ризику необхідне проведення комбінованої терапії, зокрема із призначенням езетимібу.

Очікуване зниження холестерину ліпопротеїнів низької щільності для комбінованої терапії.

Таким чином, для зниження кардіоваскулярного ризику у пацієнтів з ХМЛ, які приймають інгібітори тирозинкіназ необхідно проводити:

• Базову оцінку факторів ризику серцево-судинних захворювань
• Базову оцінку стану серцево-судинної системи
• Індивідуальний підхід, стратифікація ризику пацієнта і вибір індивідуальної стратегії профілактики для зниження кардіоваскулярного ризику
• Пацієнтам необхідно слідувати інструкціям ABCDE для здоров’я серця і судин
• Регулярний серцево-судинний моніторинг

Визначення потенційних кандидатів на алло-ТСК

Потенційними кандидатами на проведення алоТСК є:

• пацієнти в ХФ групи високого ризику за шкалою Sokal або Euro, або EUTOS;
• пацієнти з додатковими КХА/Ph+; – пацієнти із T315I мутацією кіназного домену BCR-ABL1;
• пацієнти із відсутністю відповіді (застереження, невдачі, прогресії (рецидиву)) на іматиніб або нілотиніб в якості першої лінії терапії.
• неліковані пацієнти, яким лейкемію діагностовано в фазі акселерації або блас.

Оцінка відповіді на лікування та корекція лікувальної тактики

85. Повна гематологічна відповідь (ПГВ)
86. Цитогенетична відповідь (ЦгВ)
87. Молекулярна відповідь (МВ)
88. Рецидив

Визначення відповіді на лікування пацієнтів з ХМЛ:

Оцінка наявності токсичності лікарських засобів та їх корекція за наявності

89. Моніторинг побічних ефектів терапії
90. Оцінка ступеня токсичності: 1 ступінь, 2 ступінь, 3 ступінь, 4 ступінь
91. Оцінка типу токсичності:
    • Судинні побічні ефекти: ішемічна хвороба серця (ІХС), ішемічні цереброваскулярні події або оклюзійне захворювання периферичних артерій;
    • Серцеві побічні ефекти: серцева недостатність, ситолічна дисфункція лівого шлуночку, подовження інтервалу QT, аритмії, артеріальна гіпертензія, що виникла вперше чи погіршення тої, що передувала;
    • Легеневі побічні ефекти:  плевральний випіт, легенева артеріальна гіпертензія, пневмоніт;
    • Гепатобіліарні побічні ефекти: транзиторне підвищення АЛТ, АСТ, білірубіну, лужної фосфатизи, гепатит або печінкова недостатність, смертельні випадки печінкової недостатності;
    • Ендокринні та метаболічні порушення: гіперглікемія, цукровий діабет, дисліпідемія, гіпофосфатемія, гіпотиреоз, гінекомастія;
    • Гематологічні побічні ефекти: мієлосупресія, нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія;
    • Шлунково-кишкові побічні ефекти: нудота, біль у животі, блювота, диспепсія, діарея, запор, панкреатит, шлунково-кишкова кровотеча;
    • Шкірні побічні ефекти: затримка периферичної рідини, висипання на шкірі, периферичний набряк, макулопапульозний еритематозний висип, папулосквамозні висипання та зміни пігментації, гіпопігментація (загальна або часткова, посивіння волосся), дерматофіброми та загострення пізньої шкірної порфірії, фотосенсибілізація, нейтрофільний дерматоз, сухість шкіри, алопеція, синдром Світа;
    • Імунологічні зміни та інфекції: вітряна віспа, реактивація гепатиту В, реактивація туберкульозу легень;
    • Вплив на опорно-руховий апарат:  біль у м’язах і кістках, артралгія, міалгія та м’язові судоми.
    • Побічні явища з боку очей: Периорбітальний набряк, епіфора (надмірне сльозотеча) внаслідок хемозу кон’юнктиви, кровотеча кон’юнктиви, оборотний набряк диска зорового нерва, дисфункцію зорового нерва та неврит, періорбітальний набряк, свербіж і сухість очей, включаючи ксерофтальмію, порушення зору та зниження гостроти, кон’юнктивальна кровотеча та подразнення очей, світлобоязнь, затуманення зору, артеріальний тромбоз/оклюзію ока, тромбоз або оклюзія вени сітківки;
    • Гінекологічні побічні явища: менорагії та нерегулярний менструальний цикл, геморагічний жовтий корпус/геморагічна кіста яєчника;
    • Неврологічні побічні явища: головний біль, периферична нейропатія, порушення пам’яті, параліч черепних нервів, неврит зорового нерва та набряк диска зорового нерва, набряк головного мозку, внутрішньочерепна кровотеча у пацієнтів з тромбоцитопенією та пізньою фазою ХМЛ.
    • Ниркові побічні дії: аномалії функції нирок,  тромботично тромбоцитопенічна пурпура/гемолітико-уремічний синдром/гострий тубулярний некроз.
92. Заходи щодо зменшення токсичності: зменшення дозування препарату, відміна препарату, заміна препарату.
93. Призначення супутньої терапії щодо зменшення проявів токсичності інгібіторів тирозинкіназ.

Оцінка ступеню токсичності проводиться за наступною класифікацією

1 ступень. Немає необхідності змінювати терапію або дозу ІТК, хоча побічна дія препарату може потребувати спеціального лікування.

2 ступень. Відмова від ІТК, доки оцінка не знизиться до <2, є кращим підходом. Однак може бути доцільним спочатку продовжити ІТК протягом тижня з відповідним лікуванням побічної дії, де це можливо, а потім, якщо немає вирішення, припинити ІТК, доки ступінь токсичності не стане <2, із щотижневим моніторингом. У разі двох або трьох епізодів рекомендовано зменшити дозу до наступного нижчого рівня.

3 ступень. Рекомендованим підходом є відмова від ІТК, доки оцінка не знизиться до <3, а потім відновлення на наступному нижчому рівні. Іншим розумним варіантом є припинення прийому препарату, доки тяжкість не знизиться до <2, і відновлення в тій самій дозі. Якщо протягом 4 тижнів не буде вирішено, припиніть ІТК і за необхідності перейдіть на інший. У разі третього епізоду 3-го ступеня найкращим варіантом є припинення лікування та заміна препарату.

4 ступень. Зупиніть ІТК і перейдіть на інший ІТК, якщо це необхідно. Тут доречний застережливий коментар. У всіх дослідженнях ІТК, зокрема у спонсорованих компаніями реєстраційних дослідженнях, інколи повідомлялося, що токсичність була «керованою», що означало, що, збалансувавши переривання дози, зменшення дози та деяке симптоматичне лікування, можна було продовжувати лікування більшості пацієнтів цим ІТК. Термін «керований» має сенс, коли з якихось причин неможливо переключитися на інший ІТК. Але в усіх інших випадках концепція «керованого» має бути переглянута, а плюси та мінуси продовження того самого ІТК із перериванням і зменшенням дози мають бути збалансовані з плюсами та мінусами заміни препарату.

Таблиця. Інгібітори тирозинкінази для лікування ХМЛ (молекулярна ціль та вплив на серцево-судинну систему)

Завершення консультації

94. Проведіть узагальнення основних моментів консультації
95. Оберіть дату наступної консультації (встановлення діагнозу,  призначення лікування) або проінформуйте пацієнта щодо подальшої тактики
96. Подякуйте пацієнту за приділений час
97. Утилізуйте ЗІЗ належним чином і вимийте руки

Ключові комунікативні навички

98. Активне слухання
99. Підбиття підсумків
100. Виділення вказівних знаків

Зареєструйтеся на нашому сайті прямо зараз, щоб мати доступ до більшої кількості навчальних матеріалів!

Зареєструватися

Підписатися на наші сторінки:

• Facebook
• Telegram
• Instagram
• Pinterest
• YouTube

Список джерел

1. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia.
2. Chronic myeloid leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up,.
3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Chronic Myelogenous Leukemia.
4. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Chronic Myelogenous Leukemia.
5. Наказ Міністерства охорони здоров’я України 02.11.2015 № 711 Уніфікований клінічний протокол первинної, вторинної (спеціалізованої), третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги хронічний мієлоїдний лейкоз.
6. Steegmann JL, Baccarani M, Breccia M, Casado LF, García-Gutiérrez V, Hochhaus A, Kim DW, Kim TD, Khoury HJ, Le Coutre P, Mayer J, Milojkovic D, Porkka K, Rea D, Rosti G, Saussele S, Hehlmann R, Clark RE. European LeukemiaNet recommendations for the management and avoidance of adverse events of treatment in chronic myeloid leukaemia. Leukemia. 2016 Aug;30(8):1648-71. doi: 10.1038/leu.2016.104. Epub 2016 Apr 28. PMID: 27121688; PMCID: PMC4991363.

Сообщение Консультування пацієнта з хронічною мієлоїдною лейкемією – рекомендації OSCE появились сначала на КлінКейсКвест.

ХМЛ асоціюється зі злиттям двох генів: BCR (на хромосомі 22) і ABL1 (на хромосомі 9), що призводить до злиття гена BCR::ABL1 . Це аномальне злиття зазвичай є результатом реципрокної транслокації між хромосомами 9 і 22, t(9;22)(q34;q11), що призводить до появи аномальної хромосоми 22, яка називається філадельфійською (Ph) хромосомою. Саме ця похідна хромосома 22 містить злитий ген BCR::ABL1. Злитий ген BCR::ABL1 призводить до утворення унікального генного продукту, злитого білка BCR::ABL1. Цей білковий продукт містить ферментативний домен нормального ABL1 з каталітичною активністю тирозинкінази, але порівняно з ABL1, чия кіназна активність жорстко регулюється, кіназна активність BCR::ABL1 є підвищеною та конститутивною через злиття з частиною BCR.  Саме ця дерегульована тирозинкіназа бере участь у патогенезі ХМЛ. 

Клінічною ознакою ХМЛ є неконтрольована продукція зрілих і дозріваючих гранулоцитів, переважно нейтрофілів, а також базофілів і еозинофілів. За відсутності лікування ХМЛ має трифазний або двофазний клінічний перебіг, оскільки він прогресує від хронічної фази до  фази акселерації та до термінальної бластної фази. Іноді вона переходить від хронічної фази безпосередньо до бластної кризи, особливо коли бластна фаза є лімфоїдною.

Епідеміологія

ХМЛ є причиною приблизно 15-20 відсотків лейкемій у дорослих. Вона має щорічну захворюваність від 1 до 2 випадків на 100 000, з невеликим переважанням чоловіків. Середній вік на момент звернення становить приблизно 50 років для пацієнтів, зареєстрованих у клінічних дослідженнях, але фактичний середній вік за даними реєстру раку може бути на 10 років старшим. Вплив іонізуючого випромінювання є єдиним відомим фактором ризику.

Хоча немає відомостей про сімейну схильність до ХМЛ, були описані рідкісні сім’ї, в яких у кількох членів розвиваються мієлопроліферативні новоутворення (МПН), включаючи ХМЛ. Дослідження цих сімей свідчать про наявність аутосомно-домінантної мутації, яка може сприяти придбанню вторинної соматичної мутації, такої як транслокація філадельфійської хромосоми або мутація JAK2. Невідомо, чи є певні генетичні варіанти схильності до розвитку ХМЛ у людей у ​​загальній популяції. Проте дослідження пов’язаних геномів корейських і європейських когорт показало, що люди з генетичними варіантами в двох хромосомних локусах, 6q25.1 і 17p11.1, можуть мати більшу ймовірність розвитку ХМЛ.

Поширеність ХМЛ неухильно зростає в західному світі через застосування інгібіторів кінази ABL1, що суттєвим чином подовжують виживаність хворих на ХМЛ. За оцінками, до 2050 року в Сполучених Штатах буде >180 000 пацієнтів з ХМЛ.

Клінічні прояви

ХМЛ має трифазний або двофазний клінічний перебіг: хронічна фаза, яка присутня на момент встановлення діагнозу приблизно у 85 відсотків пацієнтів;  фаза акселерації, під час якої диференціація нейтрофілів прогресивно порушується, а кількість лейкоцитів важче контролювати за допомогою лікування; і бластна криза, стан, схожий на гострий лейкоз, при якому мієлоїдні або лімфоїдні бласти проліферують неконтрольованим чином. Різні визначення цих фаз хвороби обговорюються більш детально окремо. 

Клінічні дані при діагностиці ХМЛ різняться, а також залежать від стадії захворювання на момент діагностики. Від 20 до 50 відсотків пацієнтів мають безсимптомний перебіг, при цьому хвороба вперше підозрюється на основі рутинних аналізів крові. Серед симптоматичних пацієнтів є поширеними системні симптоми, такі як втома (34 %), нездужання (3 %), втрата ваги (20 %), надмірне потовиділення (15 %), важкість у шлунку, здуття (15 %), а також епізоди кровотечі через дисфункцію тромбоцитів (21 %). Біль і дискомфорт у животі можуть включати біль у лівому верхньому квадранті  і раннє насичення внаслідок збільшення селезінки з або без периспленіту та/або інфаркту селезінки. Іноді спостерігається болючість у нижній частині грудини внаслідок проліферації кісткового мозку. У цей час також може виникнути гострий подагричний артрит через надмірне вироблення сечової кислоти.

Інші часті симптоми включають спленомегалію (присутня у 48 і 76 відсотків у двох спостереженнях), анемію (45 і 62 %), кількість лейкоцитів вище 100 000/мкл (52 і 72 %) і кількість тромбоцитів вище 600 000 до 700 000/мкл (15 і 34 %). Ураження екстрамедулярних тканин, таких як лімфатичні вузли, шкіра та м’які тканини, зазвичай обмежується пацієнтами з бластною кризою.

Патологічні ознаки

Загальний аналіз крові

• ↑ лейкоцитів
• ↑ нейтрофіли
• ↑ базофіли
• ↑ метамієлоцити

↓ лужна фосфатаза лейкоцитів (низька активність у зрілих гранулоцитах)

Аспірація та біопсія кісткового мозку

Цитогенетичний аналіз або FISH, що показує філадельфійську хромосому (найбільш точний)

Периферична кров  —  периферичний мазок зазвичай демонструє лейкоцитоз із середнім числом лейкоцитів приблизно 100 000/мкл (діапазон від 12 000 до 1 000 000/мкл). Диференціал лейкоцитів зазвичай показує практично всі клітини нейтрофільного ряду, від мієлобластів до зрілих нейтрофілів з піками у відсотках мієлоцитів і сегментоядерних нейтрофілів.

Наявність більшого відсотка мієлоцитів, ніж більш зрілих метамієлоцитів є одним із класичних знахідок при ХМЛ. Гранулоцити хронічної фази є морфологічно нормальними без ознак дисплазії, але дисплазія може розвинутися на більш запущеній стадії захворювання, особливо у фазі акселерації. 

Абсолютна базофілія є універсальною знахідкою в мазках крові пацієнтів з ХМЛ, і абсолютна еозинофілія спостерігається приблизно в 90 відсотках випадків. Абсолютний моноцитоз (>1000/мкл) не є рідкістю, хоча відсоток моноцитів зазвичай низький (<3%). Іноді пацієнти з ХМЛ, які мають альтернативну точку розриву в хромосомі 22, продукуючи злитий білок p190 BCR::ABL1, а не класичний злитий білок p210 BCR::ABL1, як правило, мають більш помітний моноцитоз і низьке співвідношення нейтрофілів/моноцитів у периферичної крові.

Кількість тромбоцитів може бути нормальною або підвищеною. Кількість тромбоцитів вище 600 000/мкл спостерігається у 15-30 % пацієнтів. Низька кількість тромбоцитів або тромбоцитопенія, якщо вони присутні під час діагностики, повинні змусити переглянути інші діагностичні можливості, наприклад, один із мієлодиспластичних синдромів. Нормохромна, нормоцитарна анемія спостерігається у 45-60 % пацієнтів.

Біопсія кісткового мозку  —  аспірація та біопсія кісткового мозку демонструють гранулоцитарну гіперплазію з картиною дозрівання, що відображає картину периферичного мазка. Інші неспецифічні ознаки кісткового мозку включають посилення ретикулінового фіброзу та васкуляризації. 

У паратрабекулярній манжеті зазвичай є більш товстий шар незрілих нейтрофілів, а в міжтрабекулярних областях – зрілі нейтрофіли. Еритроїдні острівці зменшуються в кількості та розмірі. Присутні дрібні мегакаріоцити з гіполобульованими ядрами (так звані «карликові мегакаріоцити»). Вони менші за звичайні мегакаріоцити, але не такі малі, як диспластичні «мікромегакаріоцити». Маркери підвищеного обміну клітин зазвичай спостерігаються в клітинах псевдо-Гоше та гістіоцитах морського кольору. Макрофаги, наповнені залізом, зменшені або відсутні.

Диференціальний підрахунок периферичної крові та аспірату кісткового мозку є ключовими компонентами визначення стадії захворювання. Загалом бласти периферичної крові та кісткового мозку від 10 до 19 % є діагностикою  фази акселерації захворювання, тоді як бласти понад 20 % є діагностикою бластної кризи. 

Генетика.  Генетичне тестування філадельфійської хромосоми

 гена злиття BCR::ABL1

або продукту гена злиття мРНК виконується за допомогою звичайного цитогенетичного аналізу (каріотипування), аналізу флуоресцентної гібридизації in situ (FISH) або методом полімеразної ланцюгової реакції зворотної транскрипції (ЗТ-ПЛР).

Усі пацієнти з ХМЛ мають ознаки філадельфійської хромосоми (Ph),  BCR::ABL1 злитого гена або його продукту, злитої мРНК BCR::ABL1 за допомогою принаймні одного з цих тестів. Переважна більшість пацієнтів (від 90 до 95 %) демонструють реципрокну транслокацію t(9;22)(q34;q11.2), яка призводить до появи Ph-хромосоми. Деякі з решти меншості мають варіантні транслокації, такі як складні транслокації, що включають іншу хромосому (наприклад, t(9;14;22)). 

Також можуть бути інші транслокації 9q34 і 22q11.2, які не можуть бути ідентифіковані стандартною цитогенетикою. Вони називаються «Ph-негативними» і вимагають аналізу FISH для ідентифікації злитого гена BCR::ABL1 або RT-PCR для ідентифікації злитої мРНК BCR::ABL1. Як приклад, приблизно у 15 відсотків пацієнтів у великому проспективному дослідженні була відсутня Ph-хромосома за результатами цитогенетичного аналізу. Проте приблизно у половини таких пацієнтів були складні хромосомні перебудови, що маскуються при (9;22) транслокації; інша підгрупа була Ph-негативною за каріотипом, але мала докази злиття генів BCR::ABL1 за допомогою метафазного або інтерфазного аналізу FISH або RT-PCR. 

Клінічні ознаки обох груп цих пацієнтів дуже подібні до тих, які мають типовий ХМЛ з позитивною Ph-хромосомою. Навпаки, пацієнти, у клітинах яких відсутні докази злиття генів BCR::ABL1 за допомогою FISH або RT-PCR, не мають ХМЛ, але можуть мати пов’язаний стан, такий як мієлодиспластичний синдром або захворювання з накладенням ознак MDS/MPN. 

Існує кілька різних білків злиття BCR::ABL1, які утворюються в результаті хромосомної транслокації або молекулярного злиття, залежно від місця розриву в гені BCR на хромосомі 22.

• Найпоширеніший аномальний транскрипт злиття BCR::ABL1 утворюється з точки розриву в екзоні 13 або екзоні 14 (або екзон b2 або b3) гена BCR, злитого з геном ABL1 в екзоні a2. Вони називаються e13a2, e14a2 або альтернативно b2a2 або b3a2. Ці злиття призводять до білка BCR::ABL1 з молекулярною масою 210 кілодальтон, який називають білком p210 BCR::ABL1. Цей білок p210 BCR::ABL1 має підвищену та конститутивно активовану активність тирозинкінази, як обговорювалося вище.
• Рідше зустрічається альтернативний злитий транскрипт e19a2, який продукує більший злитий білок з вагою 230 кілодальтон (p230 BCR::ABL1). Це спостерігається в рідкісних випадках ХМЛ (<1 %).
• Менший злитий транскрипт e1a2, який продукує білок p190 BCR::ABL1, також спостерігається у дуже невеликої кількості пацієнтів з ХМЛ, але частіше асоціюється з Ph-позитивним гострим лімфобластним лейкозом/лімфобластною лімфомою (ALL/LBL). Він також часто виробляється в невеликих кількостях пацієнтами з класичним транскриптом p210 як форма альтернативного сплайсингу гена BCR.
• Крім того, були описані рідкісні пацієнти зі злиттям екзону 1 BCR або екзону b2 з екзоном 3 ABL1 (e1a3 і b2a3) і екзону 6 BCR з екзоном 2 ABL1 (e6a2).

Звичайні аналізи RT-PCR, доступні в більшості комерційних і академічних лабораторій, виявлятимуть лише варіанти p210 і p190 BCR::ABL1. Якщо пацієнти з підозрою на ХМЛ є негативними на транскрипти BCR::ABL1 за допомогою RT-PCR, важливо виключити можливість злиття генів BCR::ABL1 за допомогою FISH.

Усі злиті білки BCR::ABL1 демонструють нерегульовану активність тирозинкінази. 

Незважаючи на те, що транслокація Ph-хромосоми є початковою подією при ХМЛ, прогресування до фази акселерації або бластної кризи, очевидно, потребує придбання інших хромосомних або молекулярних змін. 

Додаткові цитогенетичні аномалії розвиваються у понад 80% пацієнтів у фазах акселерації та бластної кризи, найчастіше трисомія 8, трисомія 19, подвоєння Ph-хромосоми та ізохромосоми 17q (що призводить до втрати гена P53 на 17p). Їх можна побачити окремо на додаток до Ph-хромосоми або в будь-якій комбінації. Отримання будь-якого з цих додаткових знахідок каріотипу дає гірший прогноз. Ці додаткові цитогенетичні аберації також можуть бути виявлені під час встановлення діагнозу приблизно у 7 % пацієнтів і пов’язані з нижчим рівнем відповіді на інгібітори тирозинкінази та нижчою виживаністю.

Діагностика

Діагноз ХМЛ спочатку підозрюють шляхом виявлення типових знахідок у крові та кістковому мозку, а потім підтверджують вияленням філадельфійської хромосоми, злитого гена BCR::ABL1 або злитої мРНК BCR::ABL1 за допомогою звичайної цитогенетики, аналізу флуоресцентної гібридизації in situ (FISH) або полімеразної ланцюгової реакції зворотної транскрипції (RT-PCR)

Диференційна діагностика

Є кілька інших захворювань, які клінічно нагадують ХМЛ. До них належать лейкемоїдна реакція, ювенільний мієломоноцитарний лейкоз, хронічний мієломоноцитарний лейкоз, «атиповий ХМЛ», хронічний еозинофільний лейкоз, хронічний нейтрофільний лейкоз, інші мієлопроліферативні новоутворення та інші лейкемії з філадельфійською хромосомою (Ph). Вони обговорюються нижче:

Лейкемоїдна реакція  

Лейкемоїдна реакція описує високу кількість лейкоцитів з нейтрофільозом і помітним зсувом вліво, зазвичай у відповідь на інфекцію. Кількість периферичної крові може досягати 50 000/мкл і може легко імітувати ХМЛ. Проте наступні ознаки частіше зустрічаються в лейкемоїдній реакції та допомагають відрізнити її від ХМЛ:

• токсична грануляція в нейтрофілах,
• високий рівень лужної фосфатази лейкоцитів (LAP),
• відсутність «мієлоцитного випинання» та, що найважливіше, наявність очевидної причини для нейтрофільозу.

Дослідження кісткового мозку часто не допомагає. Цитогенетичне або молекулярне тестування є остаточним для ХМЛ, якщо відмінність неможливо провести клінічно.

Ювенільний мієломоноцитарний лейкоз    

Ювенільний мієломоноцитарний лейкоз (ЮММЛ, раніше називався «ювенільний ХМЛ») — це рідкісне смертельне захворювання дитинства та раннього дитинства, що характеризується поєднанням гепатоспленомегалії, лімфаденопатії, блідості, лихоманки та висипу на шкірі.

Пацієнти з ювенільним мієломоноцитарним лейкозом демонструють клональну гіперпродукцію дозріваючих мієлоїдних клітин, як правило, з надлишком клітин моноцитарної лінії, які гіперреагують на гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор (GM-CSF), що призводить до інфільтрації органів відносно нормальними моноцитами та макрофагами та смерть від органної недостатності або інфекції. На відміну від ХМЛ, каріотип при ЮММЛ є нормальним або іноді демонструє моносомію 7, а прогресування гострого лейкозу трапляється рідко. Багато пацієнтів з ЮММЛ мають мутації в генах, які кодують елементи шляху передачі сигналу GM-CSF, включаючи PTPN11, NRAS і KRAS2, CBL і NF1.

Примітно, що у дітей і немовлят може бути типовий ХМЛ. Через неточний старий термін «ювенільний ХМЛ» для ЮММЛ, важливо чітко вказати, чи справді це ХМЛ, зазначивши, що це « BCR::ABL1 позитивний або Ph позитивний». Правильний діагноз матиме важливе значення для лікування.

Хронічний мієломоноцитарний лейкоз

Хронічний мієломоноцитарний лейкоз (ХММЛ) — це мієлодиспластичне/мієлопроліферативне новоутворення, що характеризується надлишковою продукцією дозріваючих моноцитарних клітин і іноді диспластичних нейтрофілів, що часто супроводжується анемією та/або тромбоцитопенією. На відміну від ХМЛ, морфологія кісткового мозку при ХММЛ демонструє помітні диспластичні зміни принаймні у двох із трьох мієлоїдних ліній. Крім того, генетичне тестування не демонструє доказів BCR::ABL1, Ph-хромосоми або їх продуктів.

«Атиповий ХМЛ» 

«Атиповий ХМЛ» – це мієлодиспластичне/мієлопроліферативне новоутворення, яке характеризується ознаками дисплазії та мієлоїдної проліферації одночасно. Сутність є рідкісною, але може спричинити значні діагностичні проблеми. Пацієнти літнього віку з високим вмістом нейтрофілів, але з тромбоцитопенією та/або анемією. Кістковий мозок демонструє підвищену клітинність через гранулоцитарну проліферацію. У крові та кістковому мозку моноцитозу немає. Відмінною рисою «атипового ХМЛ» є наявність дисплазії нейтрофілів, а іноді також мегакаріоцитів і еритроїдних форм.

«Атиповий ХМЛ» – це невдалий термін для цього захворювання, оскільки це не тип ХМЛ, який є «атиповим». Він BCR::ABL1 негативний і Ph негативний, знахідка, яку слід зазначити в діагнозі, щоб уникнути плутанини. Атиповий ХМЛ може бути пов’язаний з іншими цитогенетичними змінами, включаючи трисомію 8 та ізохромосому 17q. В одному дослідженні рецидивні соматичні точкові мутації білка 1 ( SETBP1 ) були виявлені в 17 з 70 (24 %) випадків атипового ХМЛ;  менший відсоток випадків мієлодиспластичного синдрому/мієлопроліферативного розладу, хронічного мієломоноцитарного лейкозу та хронічного нейтрофільного лейкозу; і жоден із 458 осіб з іншими гематологічними злоякісними новоутвореннями.  В іншому дослідженні активаційні точкові мутації в гені рецептора колонієстимулюючого фактора 3 (CSF3R ) були ідентифіковані у 8 з 18 пацієнтів з атиповим ХМЛ і 8 з 9 пацієнтів з хронічним нейтрофільним лейкозом, але лише у 4 з 344 пацієнтів з іншими лейкеміями. Прогноз для пацієнтів з атиповим ХМЛ поганий, і може статися трансформація в гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ).

Хронічний еозинофільний лейкоз    

Хронічний еозинофільний лейкоз (ХЕЛ) — це рідкісне клональне хронічне мієлопроліферативне захворювання, що характеризується надлишковою продукцією нормальних еозинофілів у кістковому мозку з проліферацією в крові та інфільтрацією в органи, що призводить до пошкодження кінцевих органів. Існує лише незначна тенденція прогресування до гострого мієлоїдний лейкоз

Цитогенетика в ХЕЛ може бути нормальною або мати клональні аномалії, включаючи del(4q12), перегрупування 5q22, 12p12-133 або 8p11. У молекулярному плані деякі випадки мають перегрупування за участю тирозинкіназ PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 або JAK2. Випадки ХЕЛ не демонструють злиття Ph-хромосоми або гена BCR::ABL1. Однак у деяких випадках на терапію іматинібом є відповідь, оскільки основний молекулярний патогенез пов’язаний із гіперактивністю чутливої ​​до іматинібу тирозинкінази.

Хронічний нейтрофільний лейкоз    

Хронічний нейтрофільний лейкоз (ХНЛ) — рідкісне захворювання, що характеризується проліферацією зрілих гранулоцитів у крові та кістковому мозку та інфільтрацією в органи, що призводить до гепатоспленомегалії. Часто спостерігається токсична грануляція в нейтрофілах, ядерна гіперсегментація та підвищення рівня лужної фосфатази лейкоцитів (LAP). Ph-хромосома та її продукти не виявляються у хворих на хронічний нейтрофільний лейкоз. Хоча ці пацієнти зазвичай не прогресують до ГМЛ, їхнє виживання невелике і зазвичай менше двох років. Ефективне лікування невідомо; деякі пацієнти відповіли на інтерферон та інгібітор JAK1/2 руксолітиніб.

Інші мієлопроліферативні новоутворення

Невелика кількість пацієнтів має клінічні характеристики одного з інших мієлопроліферативних новоутворень (наприклад, есенціальна тромбоцитемія або справжня поліцитемія), але за результатами цитогенетичного аналізу вони Ph-позитивні. Більшість цих пацієнтів демонструє клінічний перебіг, що відповідає ХМЛ, включаючи можливе прогресування до бластної кризи, і їх слід вважати ХМЛ з атиповим початковим проявом. Типові мієлопроліферативні новоутворення, не пов’язані з ХМЛ (справжня поліцитемія, есенціальний тромбоцитоз і первинний мієлофіброз), є BCR::ABL1- негативними та Ph-хромосомно-негативними, і не реагують на терапію іматинібом.

Чутливі аналізи зворотної транскриптази-полімеразної ланцюгової реакції (RT-PCR) для виявлення злитої мРНК BCR::ABL1 показали, що цей продукт можна виявити на низьких рівнях приблизно у 50 відсотків Ph-негативних пацієнтів з есенціальною тромбоцитемією; ці особи не мають клінічного перебігу, який би чітко відрізнявся від класичної есенціальної тромбоцитемії, і їх не слід вважати ХМЛ. 

Інші злоякісні пухлини з позитивною філадельфійською хромосомою  

Ph-хромосома виявляється у 20-30 %  дорослих з гострим попередником B-клітинного лімфобластного лейкозу, у 5-10 % дитячих гострих лімфобластних лейкозів і приблизно в 1 % дорослих гострих лімфобластних лейкозів. Пацієнти з Ph-позитивним гострим лейкозом неоднорідні при аналізі на молекулярному рівні. Принаймні деякі з цих пацієнтів, ймовірно, представляють ХМЛ у фазі бластної кризи, але інші можуть представляти гострий лейкоз de novo. Ph-позитивний AML, як Ph-позитивна ALL і CML лімфоїдна бластна криза, характеризується частими хромосомними делеціями важкого ланцюга імуноглобуліну (IgH), які не виявляються при мієлоїдній бластній кризі ХМЛ, підтверджуючи чітке походження цього захворювання.

Часто можна ідентифікувати бластну хворобу та розпізнати ХМЛ у фоновому режимі у пацієнтів із ХМЛ, що проявляється у бластній кризі. Наприклад, у пацієнта кількість лейкоцитів може становити 600 000/мкл і мати 60 % лімфобластів, але 40 % клітин (240 000/мкл) є незрілими з дозріваючими нейтрофілами, «випинанням мієлоцитів» і базофілією. Це явно ХМЛ із накладеною лімфоїдною бластною кризою. У такому випадку Ph-хромосома буде в лімфобластах і в нейтрофілах, тоді як у Ph+ гострих лімфобластних лейкозів клон обмежений лімфоїдними клітинами. Рідко повідомлялося про Ph-хромосому в інших гематологічних злоякісних пухлинах, включаючи множинну мієлому та В-клітинну неходжкінську лімфому.

Прогноз

Прогноз пацієнтів із ХМЛ різко покращився після початку застосування інгібіторів тирозинкінази BCR::ABL1 (ІТК) у початковому лікуванні таким чином, що очікувана тривалість життя наближається до середньої в загальній популяції.

Багатоцентрове дослідження пацієнтів, які отримували лікування іматинібом до 2005 року і які досягли повної цитогенетичної ремісії протягом двох років, продемонструвало скоригований за віком рівень смертності, який істотно не відрізнявся від рівня смертності в загальній популяції.

Були зроблені спроби виявити пацієнтів при встановленні діагнозу, які мають несприятливий прогноз. Безумовно, найсильнішим прогностичним фактором результату у пацієнтів з ХМЛ є стадія захворювання на момент встановлення діагнозу. Пацієнти з хронічною фазою на момент встановлення діагнозу можуть мати роки контролю над хворобою за допомогою лікування, тоді як пацієнти з  фазою акселерації або бластною кризою мають набагато гірший прогноз.

Це спостереження також справедливо для підгрупи пацієнтів з мутацією BCR::ABL1 T315I, яка є резистентною до більшості доступних на даний момент ІТК. У дослідженні 222 таких пацієнтів медіана загальної виживаності становила 22, 28, 4 і 5 місяців, коли ця мутація була виявлена ​​під час хронічної фази, фази акселерації, фази бластної крихи або Ph+ гострого лімфолейкозізу відповідно.

Оскільки ризик смерті від ХМЛ зменшився, прогностичний вплив супутніх захворювань набув більшого значення. В одному великому дослідженні оцінювана частота загальної виживаності через вісім років зменшувалася зі збільшенням супутніх захворювань, що вимірюється індексом коморбідності Чарлсона (CCI). Оцінки загальної виживаності становили 94, 89, 78 і 46 % для пацієнтів з CCI 2, 3-4, 5-6 і ≥7 відповідно. Ці результати демонструють, що ХМЛ зазвичай добре лікується за допомогою доступних методів лікування, а смерть частіше виникає через інші медичні проблеми. 

Системи підрахунку балів.  Для оцінки прогнозу та допомоги у виборі ІТК для початкової терапії ХМЛ слід використовувати перевірену прогностичну модель ХМЛ.  Sokal, Euro (Hasford), EUTOS або ELTS (EUTOS довгострокова оцінка виживання) є прийнятними для оцінки прогнозу при ХМЛ. Системи оцінки Sokal, Hasford і ELTS розподіляють пацієнтів на три групи ризику: низький, проміжний і високий; EUTOS розподіляє пацієнтів на групи низького та високого ризику.

ELTS забезпечує найкращу дискримінацію ймовірності смерті, пов’язаної з ХМЛ, і, на відміну від інших прогностичних моделей, була отримана на основі даних про виживання, які відображають лікування ХМЛ інгібіторами тирозінкіназ.

Оцінки Sokal і Hasford мають схожі рівні ефективності, але були отримані з наборів даних, які включали деяких пацієнтів, які отримували лікування ще до звичайного використання ІТК.

Sokal  –  Прогностична оцінка Sokal базується на чотирьох клінічних ознаках: розмір селезінки, відсоток бластів, вік і кількість тромбоцитів >700 000/мкл (700 x 10⁹/л).

Хасфорд -шкала Хасфорда додає еозинофілію та базофілію до клінічних ознак шкали Sokal.

EUTOS  –  EUTOS базується на віці, розмірі селезінки, кількості периферичної крові та кількості тромбоцитів.

ELTS  –  Оцінка ELTS базується на віці, розмірі селезінки, кількості бластів периферичної крові та кількості тромбоцитів.

Фази захворювання

Природний перебіг ХМЛ традиційно описується як трифазний; однак деякі експерти тепер розглядають ХМЛ як двофазний процес:

• Хронічна фаза – найпоширенішим клінічним проявом ХМЛ є ХМЛ, який проявляється у вигляді лейкоцитозу (з нейтрофілами на різних стадіях дозрівання), гіперклітинного кісткового мозку з вираженою гранулоцитарною проліферацією та невеликою кількістю бластів (наприклад, <5 відсотків), з або без спленомегалії. Хронічна фаза ХМЛ є відносно млявим розладом, який легко контролюється пероральними препаратами.
• Розвинене захворювання (фаза акселерації та/або бластна фаза) – Разом можна розглядати як континуум більш агресивного ХМЛ. Поширений ХМЛ найчастіше виникає під час лікування ХМЛ. Це рідкісні початкові прояви ХМЛ, але це більш імовірно в умовах обмеженого доступу до медичної допомоги, коли діагностика може бути відкладена.

Захворювання на прогресивній стадії характеризується збільшенням бластних клітин крові/кісткового мозку та/або екстрамедулярними скупченнями бластних клітин. Це часто супроводжується посиленням спленомегалії, конституціональними симптомами, посиленням цитопенії та/або генетичною нестабільністю (наприклад, додаткові хромосомні аномалії). Розвинене захворювання може проявлятися гострою лейкемією, яка може нагадувати гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ) або, рідше, гострий лімфобластний лейкоз. Порівняно з хронічною фазою ХМЛ, прогресивну ХМЛ  значно важче контролювати.

Під час перегляду результатів лікування слід пам’ятати про нові діагностичні критерії. 

Огляд лікування

ХМЛ асоціюється з філадельфійською хромосомою (Ph), яка відноситься до хромосомної транслокації t(9;22)(q34;q11). Ця перебудова створює злиття генів BCR::ABL1, який кодує конститутивно активну тирозинкіназу, BCR::ABL1. Через істотну роль цієї генетичної перебудови у виникненні та підтримці ХМЛ, інгібітори тирозинкінази BCR::ABL1 (ІТК) відіграють важливу роль у лікуванні всіх фаз ХМЛ.

Мета лікування – це досягнення клінічної, цитогенетичної та молекулярної ремісії; підтримання тривалого контролю захворювання; та уникнення прогресування до прогресуючої хвороби (тобто фази акселерації або фази бластної фази), одночасно оптимізуючи якість життя шляхом обмеження токсичності, пов’язаної з лікуванням.

Багато пацієнтів і клініцисти також вважають досягнення ремісії без лікування (TFR) важливою метою. 

Лікування

Пацієнтів лікують інгібіторами тирозинкінази (ІТК), якщо немає конкретних протипоказань. На вибір ІТК впливає фаза захворювання та супутні захворювання.

Інгібітори тирозинкінази – ІТК є пероральними препаратами, яким надають перевагу майже всім пацієнтам із вперше діагностованим ХМЛ. Вибір ІТК ґрунтується на фазі захворювання, оцінці ризику ХМЛ, побічних ефектах (ПД) і супутніх захворюваннях. Для пацієнтів із пізньою стадією захворювання на вибір ІТК також впливають мутації BCR::ABL1. 

Як вже зазначалося, вибір ІТК ґрунтується на фазі захворювання (тобто хронічній фазі проти прогресуючого захворювання) та оцінці ризику ХМЛ (тобто низькому/середньому ризику проти високого ризику). Інші міркування включають профіль побічних ефектів, супутні захворювання, ліки, які можуть взаємодіяти з ІТК, доступність, вартість, уподобання/зручність пацієнта та важливість, яку пацієнт надає досягненню ремісії без лікування (TFR).  Усі ІТК пов’язані зі звичайними, як правило, легкими токсичними явищами (наприклад, висипом, нудотою, набряком, втомою, міалгіями/артралгіями) у перші місяці лікування; більшість зникає спонтанно або їх можна контролювати шляхом коригування дози.  

Крім того, кожен ІТК пов’язаний з певними побічними ефектами:

• Іматиніб – м’язові судоми, втома, набряки, нудота, діарея.
• Нілотиніб – захворювання коронарних, церебральних і периферичних судин; подовжений інтервал QTc; гіперглікемія; панкреатит.
• Дазатиніб – плевральний або перикардіальний випіт, легенева гіпертензія, подовжений інтервал QTc, дисфункція тромбоцитів.
• Бозутиніб – діарея, порушення функції печінки, висип, панкреатит.
• Понатініб – артеріальний і венозний тромбоз, емболія, токсичність печінки.
• Асцимініб – панкреатит, інфекції верхніх дихальних шляхів, кістково-м’язовий біль.

Приклад того, як необхідно враховувати супутні захворювання та побічні ефекти при виборі ІТК для початкового лікування ХМЛ:

• Захворювання серця або гіперглікемія – для пацієнтів з аритмією, ішемічною хворобою серця або гіперглікемією рекомендовано віддавати перевагу іматинібу, бозутинібу або дазатинібу.
• Панкреатит. Для пацієнтів з панкреатитом в анамнезі рекомендовано віддавати перевагу  іматинібу або дазатинібу.
• Захворювання легенів. Для пацієнтів із захворюваннями легенів в анамнезі або з ризиком розвитку плеврального випоту рекомендовано віддавати перевагу іматинібу, нілотинібу або бозутинібу.

Іматиніб, дазатиніб, нілотиніб і бозутиніб схвалені для початкового лікування ХМЛ Управлінням з контролю за продуктами й ліками США (FDA) та Європейським агентством з лікарських засобів (EMA); радотиніб схвалений лише в Південній Кореї. 

Асцимініб схвалений для пацієнтів із ХМЛ, які раніше отримували ≥2 ІТК або з мутацією T315I. 

Понатініб схвалений для пацієнтів із ХМЛ із резистентністю або непереносимістю ≥2 попередніх ІТК, прогресуючою фазою ХМЛ, для якої не показані інші ІТК, а також пацієнтами з Т315I-позитивним ХМЛ (прогресуюча хвороба).

Інші препарати – інші ліки можуть забезпечити симптоматичне полегшення для пацієнтів, які не можуть приймати ІТК (наприклад, під час вагітності), у яких є непереносимість/тяжкі побічні ефекти з кількома ІТК або які потребують додаткового полегшення симптомів. Приклади інших засобів включають інтерферон альфа, гідроксисечовину та/або цитотоксичні засоби (наприклад, цитарабін, бусульфан). 

Інші препарати можна використовувати для лікування ХМЛ за певних умов. Жоден із цих лікарських засобів  не наближається до ефективності ІТК, але їх можна використовувати, коли ІТК не можна вводити безпечно (наприклад, під час вагітності), для полегшення симптомів або запобігання ускладнень в очікуванні результатів аналізу мутацій або для контролю резистентності до ІТК.

Приклади:

• Гідроксисечовина – Короткий курс гідроксисечовини (наприклад, від 20 до 40 мг/кг/день) можна призначати пацієнтам зі значним лейкоцитозом (наприклад, >100 000/мкл), системними симптомами, або симптоматичною спленомегалією в очікуванні результатів цитогенетичного або молекулярного підтвердження діагнозу ХМЛ або для лікування прогресуючої фази ХМЛ в очікуванні аналізу мутації BCR::ABL1. Дозу слід зменшувати в міру зменшення кількості лейкоцитів.
• Інтерферон – Інтерферон (ІФН) альфа можна призначати пацієнткам, у яких діагностовано ХМЛ під час вагітності. ІТК протипоказані жінкам, які планують завагітніти, і в першому триместрі вагітності через підвищену частоту викиднів і аномалій плода. ІФН альфа вважається безпечним під час вагітності.
• Омацетаксину мепесукцинат – цей препарат, раніше відомий як гомохарінгтонін, можна використовувати для лікування резистентності та/або непереносимості ≥2 ІТК.

Ці та інші препарати (наприклад, цитарабін , бусульфан ) представляють переважно історичний інтерес, хоча вони можуть принести користь пацієнтам, які не є кандидатами на трансплантацію та мають непереносимість або резистентність до лікування ІТК.

Алогенна трансплантація гемопоетичних клітин – алогенна трансплантація гемопоетичних клітин відноситься до лікування інтенсивною хіміотерапією та/або променевою терапією для зменшення навантаження на клітини ХМЛ з подальшим відновленням утворення клітин крові шляхом інфузії гемопоетичних стовбурових/клітин-попередників від іншої людини (донора) як потенційний лікувальний варіант лікування для пацієнтів із пізньою стадією захворювання (тобто фаза акселерації/бластна фаза). Алогенна трансплантація гемопоетичних клітин може вилікувати деяких пацієнтів із ХМЛ (із результатами, пов’язаними з фазою захворювання під час трансплантації), але вона пов’язана зі значною короткостроковою та довгостроковою токсичністю (включаючи реакцію «трансплантат проти хазяїна» та вторинні ракові захворювання), а також смертністю, пов’язаною з лікуванням. Алогенна трансплантація гемопоетичних клітин може розглядатися у пацієнтів із пізньою стадією захворювання.   Також проведення алогенної трансплантації гемопоетичних клітин іноді пропонують молодшим пацієнтам із ХМЛ у хронічній фазі, які мають відповідного донора та не відповідають належним чином на терапію ІТК. Однак алогенна трансплантація гемопоетичних клітин пов’язана зі значною ранньою та пізньою токсичністю та підвищеним рівнем ранньої смертності.

Рішення перейти до алогенної трансплантація гемопоетичних клітин має враховувати:

• Медична придатність – придатність для трансплантації на основі віку (наприклад, <70 років у багатьох установах) і стану здоров’я. 
• Відповідний донор – донори можуть включати спорідненого або неспорідненого донора з лейкоцитарним антигеном людини (HLA), гаплоідентичного спорідненого донора або пуповинної крові.

Зареєструйтеся на нашому сайті прямо зараз, щоб мати доступ до більшої кількості навчальних матеріалів!

Зареєструватися

Підписатися на наші сторінки:

• Facebook
• Telegram
• Instagram
• Pinterest
• YouTube

Переглянути також:

Використана література

1. Van Etten RA. c-Abl regulation: a tail of two lipids. Curr Biol 2003; 13:R608.
2. Konopka JB, Witte ON. Detection of c-abl tyrosine kinase activity in vitro permits direct comparison of normal and altered abl gene products. Mol Cell Biol 1985; 5:3116.
3. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer Statistics, 2017. CA Cancer J Clin 2017; 67:7.
4. Sant M, Allemani C, Tereanu C, et al. Incidence of hematologic malignancies in Europe by morphologic subtype: results of the HAEMACARE project. Blood 2010; 116:3724.
5. Smith A, Howell D, Patmore R, et al. Incidence of haematological malignancy by sub-type: a report from the Haematological Malignancy Research Network. Br J Cancer 2011; 105:1684.
6. Chen Y, Wang H, Kantarjian H, Cortes J. Trends in chronic myeloid leukemia incidence and survival in the United States from 1975 to 2009. Leuk Lymphoma 2013; 54:1411.
7. Faderl S, Talpaz M, Estrov Z, et al. The biology of chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 1999; 341:164.
8. Moloney WC. Radiogenic leukemia revisited. Blood 1987; 70:905.
9. Björkholm M, Kristinsson SY, Landgren O, Goldin LR. No familial aggregation in chronic myeloid leukemia. Blood 2013; 122:460.
10. Bellanné-Chantelot C, Chaumarel I, Labopin M, et al. Genetic and clinical implications of the Val617Phe JAK2 mutation in 72 families with myeloproliferative disorders. Blood 2006; 108:346.
11. Kim DH, Lee ST, Won HH, et al. A genome-wide association study identifies novel loci associated with susceptibility to chronic myeloid leukemia. Blood 2011; 117:6906.
12. Huang X, Cortes J, Kantarjian H. Estimations of the increasing prevalence and plateau prevalence of chronic myeloid leukemia in the era of tyrosine kinase inhibitor therapy. Cancer 2012; 118:3123.
13. Savage DG, Szydlo RM, Goldman JM. Clinical features at diagnosis in 430 patients with chronic myeloid leukaemia seen at a referral centre over a 16-year period. Br J Haematol 1997; 96:111.
14. Spiers AS, Bain BJ, Turner JE. The peripheral blood in chronic granulocytic leukaemia. Study of 50 untreated Philadelphia-positive cases. Scand J Haematol 1977; 18:25.
15. Melo JV, Myint H, Galton DA, Goldman JM. P190BCR-ABL chronic myeloid leukaemia: the missing link with chronic myelomonocytic leukaemia? Leukemia 1994; 8:208.
16. Ravandi F, Cortes J, Albitar M, et al. Chronic myelogenous leukaemia with p185(BCR/ABL) expression: characteristics and clinical significance. Br J Haematol 1999; 107:581.
17. Cortes JE, Talpaz M, Giles F, et al. Prognostic significance of cytogenetic clonal evolution in patients with chronic myelogenous leukemia on imatinib mesylate therapy. Blood 2003; 101:3794.
18. Fabarius A, Leitner A, Hochhaus A, et al. Impact of additional cytogenetic aberrations at diagnosis on prognosis of CML: long-term observation of 1151 patients from the randomized CML Study IV. Blood 2011; 118:6760.
19. Wang W, Cortes JE, Tang G, et al. Risk stratification of chromosomal abnormalities in chronic myelogenous leukemia in the era of tyrosine kinase inhibitor therapy. Blood 2016; 127:2742.
20. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016; 127:2391.
21. Niemeyer CM, Kratz C. Juvenile myelomonocytic leukemia. Curr Oncol Rep 2003; 5:510.
22. Koike K, Matsuda K. Recent advances in the pathogenesis and management of juvenile myelomonocytic leukaemia. Br J Haematol 2008; 141:567.
23. Emanuel PD. Juvenile myelomonocytic leukemia and chronic myelomonocytic leukemia. Leukemia 2008; 22:1335.
24. Aricò M, Biondi A, Pui CH. Juvenile myelomonocytic leukemia. Blood 1997; 90:479.
25. Passmore SJ, Chessells JM, Kempski H, et al. Paediatric myelodysplastic syndromes and juvenile myelomonocytic leukaemia in the UK: a population-based study of incidence and survival. Br J Haematol 2003; 121:758.
26. Loh ML, Sakai DS, Flotho C, et al. Mutations in CBL occur frequently in juvenile myelomonocytic leukemia. Blood 2009; 114:1859.
27. De Filippi P, Zecca M, Lisini D, et al. Germ-line mutation of the NRAS gene may be responsible for the development of juvenile myelomonocytic leukaemia. Br J Haematol 2009; 147:706.
28. Niemeyer CM, Kang MW, Shin DH, et al. Germline CBL mutations cause developmental abnormalities and predispose to juvenile myelomonocytic leukemia. Nat Genet 2010; 42:794.
29. Kato M, Yasui N, Seki M, et al. Aggressive transformation of juvenile myelomonocytic leukemia associated with duplication of oncogenic KRAS due to acquired uniparental disomy. J Pediatr 2013; 162:1285.
30. Hernández JM, del Cañizo MC, Cuneo A, et al. Clinical, hematological and cytogenetic characteristics of atypical chronic myeloid leukemia. Ann Oncol 2000; 11:441.
31. Gotlib J, Maxson JE, George TI, Tyner JW. The new genetics of chronic neutrophilic leukemia and atypical CML: implications for diagnosis and treatment. Blood 2013; 122:1707.
32. McClure RF, Dewald GW, Hoyer JD, Hanson CA. Isolated isochromosome 17q: a distinct type of mixed myeloproliferative disorder/myelodysplastic syndrome with an aggressive clinical course. Br J Haematol 1999; 106:445.
33. Piazza R, Valletta S, Winkelmann N, et al. Recurrent SETBP1 mutations in atypical chronic myeloid leukemia. Nat Genet 2013; 45:18.
34. Maxson JE, Gotlib J, Pollyea DA, et al. Oncogenic CSF3R mutations in chronic neutrophilic leukemia and atypical CML. N Engl J Med 2013; 368:1781.
35. Wang SA, Hasserjian RP, Fox PS, et al. Atypical chronic myeloid leukemia is clinically distinct from unclassifiable myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms. Blood 2014; 123:2645.
36. Bain BJ. Eosinophilic leukaemias and the idiopathic hypereosinophilic syndrome. Br J Haematol 1996; 95:2.
37. Oliver JW, Deol I, Morgan DL, Tonk VS. Chronic eosinophilic leukemia and hypereosinophilic syndromes. Proposal for classification, literature review, and report of a case with a unique chromosomal abnormality. Cancer Genet Cytogenet 1998; 107:111.
38. Bain BJ. Cytogenetic and molecular genetic aspects of eosinophilic leukaemias. Br J Haematol 2003; 122:173.
39. Kurzrock R, Bueso-Ramos CE, Kantarjian H, et al. BCR rearrangement-negative chronic myelogenous leukemia revisited. J Clin Oncol 2001; 19:2915.
40. Reilly JT. Chronic neutrophilic leukaemia: a distinct clinical entity? Br J Haematol 2002; 116:10.
41. Elliott MA. Chronic neutrophilic leukemia: a contemporary review. Curr Hematol Rep 2004; 3:210.
42. Böhm J, Schaefer HE. Chronic neutrophilic leukaemia: 14 new cases of an uncommon myeloproliferative disease. J Clin Pathol 2002; 55:862.
43. Beekman R, Valkhof M, van Strien P, et al. Prevalence of a new auto-activating colony stimulating factor 3 receptor mutation (CSF3R-T595I) in acute myeloid leukemia and severe congenital neutropenia. Haematologica 2013; 98:e62.
44. Pardanani A, Lasho TL, Laborde RR, et al. CSF3R T618I is a highly prevalent and specific mutation in chronic neutrophilic leukemia. Leukemia 2013; 27:1870.
45. Stoll DB, Peterson P, Exten R, et al. Clinical presentation and natural history of patients with essential thrombocythemia and the Philadelphia chromosome. Am J Hematol 1988; 27:77.
46. Blickstein D, Aviram A, Luboshitz J, et al. BCR-ABL transcripts in bone marrow aspirates of Philadelphia-negative essential thrombocytopenia patients: clinical presentation. Blood 1997; 90:2768.
47. Krämer A. JAK2-V617F and BCR-ABL–double jeopardy? Leuk Res 2008; 32:1489.
48. Westbrook CA, Hooberman AL, Spino C, et al. Clinical significance of the BCR-ABL fusion gene in adult acute lymphoblastic leukemia: a Cancer and Leukemia Group B Study (8762). Blood 1992; 80:2983.
49. Nacheva EP, Grace CD, Brazma D, et al. Does BCR/ABL1 positive acute myeloid leukaemia exist? Br J Haematol 2013; 161:541.
50. Anastasi J, Feng J, Dickstein JI, et al. Lineage involvement by BCR/ABL in Ph+ lymphoblastic leukemias: chronic myelogenous leukemia presenting in lymphoid blast vs Ph+ acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 1996; 10:795.
51. Martiat P, Mecucci C, Nizet Y, et al. P190 BCR/ABL transcript in a case of Philadelphia-positive multiple myeloma. Leukemia 1990; 4:751.
52. Mitani K, Sato Y, Tojo A, et al. Philadelphia chromosome positive B-cell type malignant lymphoma expressing an aberrant 190 kDa bcr-abl protein. Br J Haematol 1990; 76:221.
53. Brunner AM, Campigotto F, Sadrzadeh H, et al. Trends in all-cause mortality among patients with chronic myeloid leukemia: a Surveillance, Epidemiology, and End Results database analysis. Cancer 2013; 119:2620.
54. Bower H, Björkholm M, Dickman PW, et al. Life Expectancy of Patients With Chronic Myeloid Leukemia Approaches the Life Expectancy of the General Population. J Clin Oncol 2016; 34:2851.
55. Gambacorti-Passerini C, Antolini L, Mahon FX, et al. Multicenter independent assessment of outcomes in chronic myeloid leukemia patients treated with imatinib. J Natl Cancer Inst 2011; 103:553.
56. Sokal JE, Cox EB, Baccarani M, et al. Prognostic discrimination in “good-risk” chronic granulocytic leukemia. Blood 1984; 63:789.
57. Bonifazi F, De Vivo A, Rosti G, et al. Testing Sokal’s and the new prognostic score for chronic myeloid leukaemia treated with alpha-interferon. Italian Cooperative Study Group on Chronic Myeloid Leukaemia. Br J Haematol 2000; 111:587.
58. Kvasnicka HM, Thiele J, Schmitt-Graeff A, et al. Prognostic impact of bone marrow erythropoietic precursor cells and myelofibrosis at diagnosis of Ph1+ chronic myelogenous leukaemia–a multicentre study on 495 patients. Br J Haematol 2001; 112:727.
59. Kvasnicka HM, Thiele J, Schmitt-Graeff A, et al. Bone marrow features improve prognostic efficiency in multivariate risk classification of chronic-phase Ph(1+) chronic myelogenous leukemia: a multicenter trial. J Clin Oncol 2001; 19:2994.
60. Hasford J, Pfirrmann M, Hehlmann R, et al. A new prognostic score for survival of patients with chronic myeloid leukemia treated with interferon alfa. Writing Committee for the Collaborative CML Prognostic Factors Project Group. J Natl Cancer Inst 1998; 90:850.
61. Sinclair PB, Nacheva EP, Leversha M, et al. Large deletions at the t(9;22) breakpoint are common and may identify a poor-prognosis subgroup of patients with chronic myeloid leukemia. Blood 2000; 95:738.
62. Luatti S, Castagnetti F, Marzocchi G, et al. Additional chromosomal abnormalities in Philadelphia-positive clone: adverse prognostic influence on frontline imatinib therapy: a GIMEMA Working Party on CML analysis. Blood 2012; 120:761.
63. Nicolini FE, Mauro MJ, Martinelli G, et al. Epidemiologic study on survival of chronic myeloid leukemia and Ph(+) acute lymphoblastic leukemia patients with BCR-ABL T315I mutation. Blood 2009; 114:5271.
64. Saussele S, Krauss MP, Hehlmann R, et al. Impact of comorbidities on overall survival in patients with chronic myeloid leukemia: results of the randomized CML study IV. Blood 2015; 126:42.
65. Hasford J, Baccarani M, Hoffmann V, et al. Predicting complete cytogenetic response and subsequent progression-free survival in 2060 patients with CML on imatinib treatment: the EUTOS score. Blood 2011; 118:686.
66. Pfirrmann M, Baccarani M, Saussele S, et al. Prognosis of long-term survival considering disease-specific death in patients with chronic myeloid leukemia. Leukemia 2016; 30:48.
67. Pfirrmann M, Clark RE, Prejzner W, et al. The EUTOS long-term survival (ELTS) score is superior to the Sokal score for predicting survival in chronic myeloid leukemia. Leukemia 2020; 34:2138.

Консультування хворого з підозрою на В12-дефіцитну анемію / ОСКІ рекомендації

Початок консультації Вимийте руки та одягніть ЗІЗ, якщо це необхідно. Представтесь пацієнту, вказавши своє ім’я…

Докладніше

В12-дефіцитна анемія

Визначення Вітамін B12, також відомий як кобаламін – це водорозчинний вітамін, який отримують із продуктів…

Докладніше

Консультування хворого з підозрою на мієлодиспластичний синдром/ОСКІ рекомендації

Автори матеріалу: Сідоров А.А., Васкес Абанто А.Е., Голівська Н.В., Малишева Ю.В., Гамов Д.С. Початок консультації…

Докладніше

Мієлодиспластичний синдром

Автори матеріалу: Сідоров А.А., Васкес Абанто А.Е., Голівська Н.В., Малишева Ю.В., Гамов Д.С. Визначення Мієлодиспластичний…

Докладніше

Консультування пацієнта з підозрою на порфірію – рекомендації ОСКІ

Початок консультації Вимийте руки та при необхідності надіньте ЗІЗ (засоби індивідуального захисту) Представтеся пацієнту, вказуючи…

Докладніше

Консультування пацієнта при підозрі на гостру лімфобластну  лейкемію – рекомендації OSCE

Початок консультації Вимийте руки та одягніть ЗІЗ, якщо це необхідно Представтесь пацієнту, вказавши своє ім’я…

Докладніше

Сообщение Хронічна мієлоїдна лейкемія появились сначала на КлінКейсКвест.