Cтатини займають одне з провідних місць за частотою призначень лікарями у високо розвинених країнах світу. Велика затребуваність цього класу лікарських препаратів зумовлена їх доведеною високою ефективністю у лікуванні порушень ліпідного обміну, попередженні та терапії ішемічних захворювань, зумовлених атеросклеротичним ураженням судин.

Не дивлячись на це, подекуди  і досі доводиться стикатися з неоднозначним ставленням медичного персоналу до статинів.

Сьогодні ми спробуємо розвіяти сумніви, відповівши на найпоширеніші питання стосовно статинотерапії.

Навіщо потрібні статини та як вони працюють?

Статини є препаратами вибору для зниження рівня холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ХС-ЛПНЩ), який, накопичуючись на стінках судин, призводить до звуження їх просвіту та порушення нормального кровообігу. Статини пригнічують синтез ендогенного холестерину в гепатоцитах шляхом пригнічення фермента – ГМГ-КоА-редуктази, що сприяє зниженню синтеза холестерину в печінці та, завдяки збільшенню активності рецепторів ЛПНЩ на гепатоцитах, зменшенню циркулюючого холестерину ліпопротеїдів низької щільності.

У яких випадках необхідно призначати статини?

Статини призначаються пацієнтам з серцево-судинними захворюваннями атеросклеротичного ґенезу (інфаркт міокарда, стабільна та нестабільна стенокардія, атеросклеротичне ураження коронарних судин, виявлене на ангіографії, проведення операції з коронарної або будь-якої іншої артеріальної реваскуляризації, інсульт, транзиторна ішемічна атака, задокументоване ураження каротидних артерій, атеросклероз судин нижніх кінцівок, аневризма абдомінального відділу аорти), пацієнтам з цукровим діабетом, хронічною хворобою нирок для попередження кардіоваскулярних ускладнень, а також пацієнтам з дисліпідемією або сімейною гіперхолестеринемією.

Які статини існують та як обрати найкращий?

На фармацевтичному ринку представлено декілька статинів: аторвастатин, розувастатин, симвастатин, правастатин, ловастатин, флувастатин, пітавастатин.

Препарат	Середня доза	Maксимальна доза
Aторвастатин	10-20 мг	80 мг
Розувастатин	5-10 мг	40 мг
Симвастатин	10-20 мг	40 мг
Правастатин	10-20 мг	80 мг
Ловастатин	20 мг	40 мг
Флувастатин	20-40 мг	80 мг
Пітавастатин	1 мг	4 мг

Усі представлені препарати є ефективними, проте є випадки, коли деякі з них є ще й більш безпечними щодо розвитку побічних ефектів. Так, важливою перевагою розувастатину, флувастатину, правастатину, пітавастатину порівняно з іншими статинами є те, що вони в метаболізуються в печінці без участі цитохрому Р450. Це важливо для зниження ризику розвитку міопатії та рабдоміолізу в разі необхідності одночасного прийому пацієнтом деяких  лікарських препаратів (наприклад, протигрибкових, противірусних, антагоністів кальцієвих каналів). Повний перелік препаратів представлений нижче.

Необхідно такою зауважити, що найбільш дослідженими статинами є аторвастатин та розувастатин. Ці статини продемонстрували не лише безпечність та високу ефективність в зниженні рівня ХС-ЛПНЩ, але і показали позитивний вплив в попередженні розвитку повторних серцево-судинних подій.

Як визначити необхідну дозу статину?

Оптимальна доза статину залежить від серцево-судинного ризику пацієнта та цільового рівня ХС-ЛПНЩ, яке необхідно досягнути для попередження серцево-судинних ускладнень.

Відповідно до Европейських рекомендацій, після стратифікації серцево-судинного ризику та визначення цільового рівня ХС-ЛПНЩ, треба обрахувати відсоток зниження рівня ХС ЛПНЩ та обрати статин та його дозу, що забезпечить необхідний ліпідознижуючий ефект.

Ступінь зниження рівня ХС-ЛПНЩ залежить від виду та дози  призначеного статину. На малюнку нижче Ви можете побачити орієнтовний відсоток зниження рівня ХС-ЛПНЩ в залежності від обраного статину та його дози.

Американський підхід до вибору статину та його дози базується на принципі інтенсивності статинотерапії, який розроблено на основі розрахунку необхідного в середньому зниженні ХС-ЛПНЩ у хворих різного серцево-судинного ризику з урахуванням ліпідознижувального ефекту різних статинів.

Високоінтенсивна терапія	Помірно інтенсивна терапія	Низькоінтенсивна терапія
↓ХС ЛПНЩ на≥50%	↓ХС ЛПНЩ на 30-50%	↓ХС ЛПНЩ на<30%
Розувастатин 20-40 мг Аторвастатин 40-80 мг	Розувастатин 5-10 мг Аторвастатин 10-20 мг Симвастатин 20-40 мг	Симвастатин 10 мг

При недостатній ефективності статинотерапії можна застосовувати комбіновану терапію із використанням езетімібу та інгібіторів PCSK9.

Лікування	Середнє зниження ЛПНЩ
Статин помірної інтенсивності	~ 30 %
Статин високої інтенсивності	~ 50 %
Статин високої інтенсивності + езетіміб	~ 65 %
Інгібітор PCSK9	~ 60 %
Інгібітор PCSK9 + Статин високої інтенсивності	~ 75 %
Інгібітор PCSK9 + Статин високої інтенсивності	~ 85 %

Як визначити інтенсивність статинотерапії?

Високоінтенсивна статинотерапія показана пацієнтам з:

• задокументованим серцево-судинним захворюванням (гострий коронарний синдром, ІХС, інфаркт міокарда в анамнезі, реваскуляризація, інсульт, транзиторна ішемічна атака, захворювання периферичних артерій);
• пацієнтам≤75 років;
• пацієнтам з ЦД та високим серцево-судинним ризиком;
• ХС-ЛПНЩ≥4,9 ммоль/л.

Помірно інтенсивна статинотерапія показана пацієнтам з:

• високим серцево-судинним ризиком
• хворим на ЦД з помірним серцево-судинним ризиком.

В інших клінічних випадках розгляньте низькоінтенсивну статинотерапію.

Яка тривалість терапії статинами та як оцінити її ефективність?

Необхідно одразу зазначити, що статини не призначаються курсом на якийсь конкретний визначений період.

Тривалість статинотерапії визначається її ефективністю та безпечністю.

Показником ефективності статинотерапії є зниження рівня ХС-ЛПНЩ.

Цільові рівні ХС-ЛПНЩ залежать від серцево-судинного ризику (ССР) кожного конкретного пацієнта: чим вище ризик розвитку несприятливих кардіоваскулярних подій, тим нижчим має бути цільовий рівень ХС-ЛПНЩ.

Група ССР	Критерії	Цільовий рівень ЛПНЩ
Дуже високий ризик	задокументоване ССЗ  атеросклеротичного ґенезу (клінічно або за даними ангіографії); SCORE≥10% SCORE2 та SCORE2-OP (< 50 років – ≥ 7,5%; 50-69 років – ≥ 10%; ≥ 70 років – ≥ 15%) сімейна гіперхолестеринемія з підтвердженим ССЗ атеросклеротичного ґенезу або іншим великим фактором ризику; хронічна хвороба нирок (ШКФ<30 мл/хв); ЦД з ураженням органів-мішеней або ≥3 факторами ризику або з раннім початком ЦД 1 типу тривалістю˃20 років.	<1,4 ммоль/л або зниження на ≥50% від початкового рівня
Високий ризик	SCORE 5-9%; SCORE2 та SCORE2-OP (< 50 років – 2,5 до < 7,5%; 50-69 років – 5 до < 10%; ≥ 70 років – 7,5 до < 15%) значне підвищення рівня одного з перерахованих факторів ризику (ЗХ˃8 моль/л або ХС-ЛПНЩ˃4,9 ммоль/л або АТ≥180/110 мм рт ст); сімейна гіперхолестеринемія без додаткових факторів ризику; хронічна хвороба нирок (ШКФ 30-59 мл/хв); ЦД без ураження органів-мішеней або ЦД тривалістю˃10 років або іншим додатковим фактором ризику.	<1,8 ммоль/л або зниження на ≥50% від початкового рівня
Проміжний ризик	SCORE 1-4%; SCORE2 та SCORE2-OP (< 50 років – < 2,5%; 50-69 років – < 5%, ≥ 70 років -< 7,5%) молоді пацієнти (для ЦД 1-го типу<35 років; для ЦД  2-го типу<50 років) з ЦД тривалістю<10 років без інших додаткових факторів ризику.	<2,6 ммоль/л
Низький ризик	SCORE <1% SCORE2 та SCORE2-OP (< 50 років – < 2,5%; 50-69 років – < 5%, ≥ 70 років -< 7,5%)	<3,0 ммоль/л

Які лабораторні показники необхідно контролювати перед призначенням та під час проведення статинотерапії?

Перед початком терапії статинами необхідно оцінити ліпідний профіль. Утім, пацієнтам дуже високого ризику та в разі розвитку, наприклад, гострого інфаркту міокарда, ішемічного інсульту, статини мають бути призначені незалежно від вихідного рівня ХС-ЛПНЩ. Для контролю ефективності статинотерапії рекомендований періодичний контроль рівня ХС-ЛПНЩ (кожні 4-12 тижнів на початку терапії, а після досягнення цільового рівня ХС-ЛПНЩ-щороку).

АлТ визначається перед початком статинотерапії, а також через 8-12 тижнів після початку терапії або в разі збільшення дози статину. Тривалий моніторинг рівня АлТ не рекомендований, за виключенням випадків появи симптомів ураження печінки. В разі менш ніж 3-кратного підвищення рівня АлТ, статинотерапія має продовжуватися з наступним повторним контролем рівня АлТ через 4-6 тижнів. В разі більш ніж 3-кратного підвищення рівня АлТ, необхідно призупинити статинотерапію та повторно перевірити рівень АлТ через 4-6 тижнів; статини можуть бути повторно призначені з великою обережністю лише після нормалізації рівня АлТ.

Перед призначенням та під час проведення статинотерапії рекомендовано контролювати рівні АлТ та креатинфосфокінази задля визначення пацієнтів, яким лікування протипоказане, та для виявлення побічних ефектів статинів.

Перед призначенням статинів рекомендовано перевірити рівень креатинфосфокінази, особливо у пацієнтів з високим ризиком міопатії (наприклад, пацієнти похилого віку з супутніми захворюваннями, пацієнти з м’язовими симптомами в анамнезі, пацієнти, які одночасно зі статинами приймають препарати, що метаболізуються через  ферментну систему CYP, пацієнти з тяжкими захворюваннями нирок та печінки). В разі більш ніж 4-кратного підвищення рівня КФК статинотерапію необхідно відкласти. Рутинний контроль рівня КФК на тлі статинотерапії не обовʼязковий, за виключенням випадків появи симптомів ураження мʼязів або призначення терапії пацієнтам з високим ризиком міопатії.

Якщо під час проведення статинотерапії у пацієнта виявлено:

• більш ніж 10-кратне підвищення рівня КФК, необхідно припинити лікування, перевірити функцію нирок та продовжити моніторинг рівня КФК кожні 2 тижні
• 4-10-кратне підвищення рівня КФК без м’язових симптомів, можна продовжити терапію, забезпечити моніторинг рівня КФК кожні 2-6 тижнів
•  4-10-кратне підвищення рівня КФК з появою м’язових симптомів, необхідно припинити лікування, продовжити моніторинг рівня КФК
• менш ніж 4-кратне підвищення рівня КФК без м’язових симптомів, продовжити статинотерапію, повторне визначення рівня КФК в динаміці
• менш ніж 4-кратне підвищення рівня КФК з появою м’язових симптомів, продовжити статинотерапію, контроль симптомів та повторне визначення рівня КФК в динаміці; якщо симптоми зберігаються, призупиніть статинотерапію, повторно оцініть симптоми через 6 тижнів, в разі їх відсутності розгляньте можливість відновлення статинотерапії (оберіть інший статин, призначте меншу дозу, змініть кратність прийому, наприклад, через день або 1-2 рази на тиждень).

Що робити при неефективності статинотерапії?

При недостатньому зниженні рівня ХС-ЛПНЩ необхідно переглянути режим призначення статинів, збільшивши дозу статину до тієї, яка дозволить досягти цільового рівня ХС-ЛПНЩ за умови гарної переносимості пацієнтом.

Нерідко навіть за цих умов не завжди вдається знизити ХС-ЛПНЩ. Вчені найчастіше повʼязують це з генетичними особливостями пацієнта, які впливають на чутливість організму до препарату. В цьому випадку рекомендовано посилити ліпідознижуючу терапію, додавши до статину езетиміб.

Які побічні ефекти терапії статинами?

Статини зазвичай добре переносяться пацієнтами, утім в деяких випадках можуть виникати побічні ефекти, серед яких симптоми ураження мʼязів загалом та міопатія зокрема є найбільш частими.

Рабдоміоліз є дуже рідким та небезпечним побічним ефектом, що  виникає з частотою 1-3 випадки на 100000 пацієнто-років. Він проявляється болем в скелетних мʼязах, некрозом мʼязів, міоглобінурією та завжди супроводжується багатократним підвищенням рівня креатинфосфокінази (КФК).

Якщо пацієнт, що приймає статини, скаржиться на появу болю в мʼязах, відчуття м’язової скутості, слабкості в мʼязах, але без  підвищення рівня креатинфосфокінази, можна говорити про статин-асоційовані м’язові симптоми. Вони виникають у 10-15% пацієнтів на статинотерапії. У 2014 році Національною Асоціацією з ліпідів США було запропоновано шкалу для оцінки вирогідності статин-асоційованих м’язових симптомів у пацієнтів, які приймають статини.

Визначення клінічного індекса статин-асоційованих м’язових симптомів

Клінічні симптоми (поява нових або погіршення існуючих м’язових симптомів)	Бали
Локалізація та характер
Симетричний біль у мʼязах стегон	3
Симетричний біль у литкових мʼязах	2
Симетричний біль у проксимальних мʼязах верхніх кінцівок	2
Неспецифічний асиметричний біль у мʼязах	1
Час появи симптомів
Поява симптомів<4 тижнів	3
Поява симптомів 4-12 тижнів	2
Поява симптомів˃12 тижнів	1
Відповідь на відміну статинів
Зменшення клінічних проявів впродовж 2 тижнів	2
Зменшення клінічних проявів впродовж 2-4 тижнів	1
Не зменшує клінічні прояви навіть через 4 тижні	0
Повторне призначення статинів
Мʼязові симптоми виникають знову впродовж 4 тижнів	3
Мʼязові симптоми виникають знову через 4-12 тижнів	1
Клінічний індекс статин-індукованої міалгії
Вирогідний	9-11
Можливий	7-8
Малоймовірний	<7

Існує декілька підходів до лікування таких пацієнтів, включаючи вимірювання КФК, використання клінічної системи оцінки виразності проявів, тимчасову відміну статинів та повторне застосування інших статинів у рекомендованій або нижчій дозі та призначення статинів через день.

Чи потрібно контролювати рівень печінкових трансаміназ під час статинотерапії?

У 0,5-2% пацієнтів, які приймають статини, спостерігають підвищення рівня АлТ. Найчастіше ця побічна дія розвивається при високодозовій статинотерапії. Клінічно значущим є трьохкратне підвищення АлТ, виявлене у 2-х послідовних зразках крові. Незначне підвищення рівня АлТ не можна розглядати як прояв гепатотоксичності статинів. Більше того, на сьогоднішній день регулярний моніторинг рівня АлТ під час статинотерапії не рекомендований.

Чи впливають статини на розвиток цукрового діабету?

Дійсно,  було встановлено, що пацієнти, які приймають статини, мають підвищений ризик порушень вуглеводного обміну та виникнення цукрового діабету 2 типу. Ризик розвитку статин-асоційованого діабету збільшується при застосуванні великих доз статинів, у пацієнтів похилого віку, за наявності інших факторів ризику розвитку діабету, таких як надмірна вага тіла, інсулінорезистентність. Тим не менш, вищеописані переваги терапії статинами явно переважають невелике збільшення частоти виявлення діабету.

Чи безпечний одночасний прийом статинів з іншими лікарськими препаратами?

Необхідно пам’ятати про можливість розвитку небажаних ефектів при одночасному прийомі статинів з деякими лікарськими препаратами. Більшість статинів, окрім розувастатину, флувастатину, пітавастатину та правастатину, метаболізуються в печінці за участю цитохрому Р450. Це необхідно враховувати при одночасному призначенні статинів з іншими лікарськими препаратами, які метаболізуються за участі тієї ж системи ферментів, через підвищений ризик міопатії та рабдоміолізу.

Протиінфекційні препарати	Антагоністи кальцієвих каналів	Інші
Ітраконазол	Верапаміл	Циклоспорин
Кетоконазол	Ділтіазем	Даназол
Флуконазол	Амлодипін	Аміодарон
Еритроміцин		Ранолазин
Кларитроміцин		Грейпфрутовий сік
Телітроміцин		Гемфіброзил
Інгібітори ВІЛ протеаз		Нефазодон

Чи можна призначати статини пацієнтам похилого віку?

До пацієнтів похилого віку відносяться пацієнти старше 65 років. Відповідно до існуючих рекомендацій,  статинотерапія для вторинної профілактики серед пацієнтів похилого віку не відрізняється від статинотерапії  пацієнтів молодшого віку.

Статини для первинної профілактики серцево-судинних подій рекомендовані пацієнтам≤75 років незалежно від групи кардіоваскулярного ризику.

Статини для первинної профілактики пацієнтам˃75 років можуть розглядатися лише за наявності високого або дуже високого кардіоваскулярного ризику.

Необхідно зауважити, що пацієнтам похилого віку зі значним порушенням функції нирок та/або потенційним ризиком взаємодії лікарських препаратів, статини призначаються на початку в мінімальній дозі з наступним титруванням для досягнення цільових значень ХС-ЛПНЩ.

Дана стаття має ознайомлювальний характер. Самолікування може бути шкідливим для вашого здоров’я. Застосування будь-яких препаратів, що згадані в даній статті, можливе лише за призначенням та наглядом лікаря.

Зареєструйтеся на нашому сайті прямо зараз, щоб мати доступ до більшої кількості навчальних матеріалів!

Зареєструватися

Підписатися на наші сторінки:

• Facebook
• Telegram
• Instagram
• Pinterest
• YouTube

Читати також:

Рекомендації з профілактики серцево-судинних захворювань в клінічній практиці, ESC 2021

Шкали SCORE2 та SCORE2-OP для визначення серцево-судинного ризику

Використана література:

1. K.A.Krychtiuk, W.S.Speidl. State-of-the-art lipid-lowering for secondary prevention-focus on drug therapy. E-journal of  Cardiology Practice. European Society of Cardiology. 2020; 19(2).
2. Rosenson, R.S., Miller, K., Bayliss, M. et al. The Statin-Associated Muscle Symptom Clinical Index (SAMS-CI): Revision for Clinical Use, Content Validation, and Inter-rater Reliability. Cardiovasc Drugs Ther 31,179–186 (2017). https://doi.org/10.1007/s10557-017-6723-4
3. The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology and European Atherosclerosis Society. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. European Heart Journal. 2020; 41:111-188.
4. Stone N.J., Robinson J.G., Lichtenstein A.H., Merz C.N.B. et al. 2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults. Journal of the American College of Cardiology. 2013; 63(25): 2889-2934.
5. Frank L J Visseren, François Mach, Yvo M Smulders, David Carballo, Konstantinos C Koskinas, Maria Bäck, Athanase Benetos, Alessandro Biffi, José-Manuel Boavida, Davide Capodanno, Bernard Cosyns, Carolyn Crawford, Constantinos H Davos, Ileana Desormais, Emanuele Di Angelantonio, Oscar H Franco, Sigrun Halvorsen, F D Richard Hobbs, Monika Hollander, Ewa A Jankowska, Matthias Michal, Simona Sacco, Naveed Sattar, Lale Tokgozoglu, Serena Tonstad, Konstantinos P Tsioufis, Ineke van Dis, Isabelle C van Gelder, Christoph Wanner, Bryan Williams, ESC Scientific Document Group, 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: Developed by the Task Force for cardiovascular disease prevention in clinical practice with representatives of the European Society of Cardiology and 12 medical societies With the special contribution of the European Association of Preventive Cardiology (EAPC), European Heart Journal, Volume 42, Issue 34, 7 September 2021, Pages 3227–3337, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab484
6. Л.А.Міщенко. Проблемні питання статинотерапії: кому призначати, який статин і в якій дозі? Здоровʼя України 21 сторіччя. 2017; 15-16 (412-413).