Визначення

Справжня поліцитемія (СП) належить до хвороб з  неопластичною клональною   проліферацією   еритроїдного,  мегакаріоцитарного  та мієлоїдного  паростків  кровотворення. Це мієлопроліферативне новоутворення з переважно підвищеною продукцією еритроцитів. Це також супроводжується збільшенням вироблення лейкоцитів (мієлоїдних) і тромбоцитів (мегакаріоцитів), що пов’язано з аномальним клоном гемопоетичних стовбурових клітин з підвищеною чутливістю до різних факторів росту для дозрівання.

Епідеміологія

Справжня поліцитемія – рідкісне захворювання, зустрічається  приблизно  3  випадки  на 1 млн.  населення у людей старших 60 років,  але може  розвиватися  в  будь  якому  віці.

Демографічні показники цієї патології можуть бути пов’язані з расою, статтю та віком. Пік захворюваності справжньою поліцитемією припадає на вік 50-70 років. Однак цей стан зустрічається в осіб усіх вікових груп, включаючи ранній дорослий та дитячий вік, хоча й рідко.

Спочатку вважалося, що євреї-ашкеназі мають більшу схильність до справжньої поліцитемії, ніж представники інших етнічних груп. Однак згодом багато досліджень показали, що цей стан зустрічається у всіх етнічних груп. Більшість досліджень виявили, що істинна поліцитемія дещо більш розповсюджена у чоловіків, ніж у жінок. Проте також повідомлялося про дещо вищу захворюваність у жінок, і один систематичний мета-аналіз не показав суттєвої різниці в загально-річній захворюваності між чоловіками та жінками.

Встановлено  чіткий  причинний  зв’язок   розвитку захворювання   з   радіоактивним   опроміненням   (описано   серед  опромінених в Японії), хімічними чинниками та бензином.

Патогенез

• Мутації в JAK2 (Janus kinase)
• Мутація JAK2 V617F
• Конститутивно активна Janus-кіназа → нерегульована мієлопроліферація:
  • еритроцитоз → ↑ в’язкість крові
  • лейкоцитоз
  • тромбоцитоз

Кістковий мозок пацієнтів із справжньою поліцитемією містить нормальні стовбурові клітини, але також містить аномальні клональні стовбурові клітини, які перешкоджають або пригнічують нормальний ріст і дозрівання стовбурових клітин. Дані вказують на те, що етіологією панмієлозу є нерегульована проліферація пухлини. Походження трансформації стовбурових клітин залишається невідомим.

Попередники клітин крові у цих пацієнтів демонструють аномальні реакції на фактори росту, що свідчить про наявність дефекту в сигнальному шляху, спільному для різних факторів росту. Спостереження про те, що колонії еритроїдів in vitro ростуть, коли до культури не додається ендогенний еритропоетин (EPO), і наявність усіченого рецептора EPO при сімейному еритроцитозі вказують на те, що дефект полягає в передачі сигналу. Чутливість клітин попередників справжньої поліцитемії до множинних цитокінів свідчить про те, що дефект може лежати в загальному шляху від кількох рецепторів. Підвищена експресія BCLX свідчить про додаткове зниження клітинного апоптозу.

Мутація гена Janus kinase-2 (JAK2) є найбільш вірогідним джерелом патогенезу справжньої поліцитемії, оскільки JAK2 бере безпосередню участь у внутрішньоклітинній передачі сигналів після впливу цитокінів, до яких клітини-попередники справжньої поліцитемії виявляють гіперчутливість. Рецидивуюча унікальна набута клональна мутація в JAK2 була виявлена ​​у більшості пацієнтів із справжньою поліцитемією та іншими мієлопроліферативними захворюваннями, включаючи есенціальну тромбоцитемію та ідіопатичний мієлофіброз.

Була ідентифікована унікальна заміна валіну на фенілаланін у позиції 617 (V617F) у псевдокіназному домені JAK2. Заміна, яка називається JAK2 V617F, призводить до постійного вмикання сигналізації на уражених цитокінових рецепторах. Мутація JAK2 V617F присутня у більш ніж 95% випадків справжньої поліцитемії, але також зустрічається у 50-60% випадків есенціального тромбоцитозу та первинного мієлофіброзу.

Тромбози та кровотечі часті при справжній поліцитемії в результаті порушення механізмів гемостазу через

• підвищення рівня еритроцитів та
• підвищення кількості тромбоцитів.
• Є дані, які вказують на додаткову роль тканинного фактора та поліморфно-ядерних лейкоцитів у згортанні. Тканинний фактор також синтезується лейкоцитами крові, рівень яких підвищений у осіб з мієлопроліферативними захворюваннями (МПЗ), що може сприяти тромбоутворенню.
• Гіпергомоцистинемія є фактором ризику тромбоутворення і також широко поширена у пацієнтів з МПЗ (35% у контрольній групі, 56% у осіб із справжньою поліцитемією).

Набутий синдром фон Віллебранда є встановленою причиною кровотечі в осіб із МПЗ, що становить приблизно 12-15% усіх пацієнтів із цим синдромом. Синдром фон Віллебранда значною мірою пов’язаний з всмоктуванням фактора фон Віллебранда тромбоцитами; зниження кількості тромбоцитів повинно знизити ризик кровотечі при синдромі.

Симптоми

• висока в’язкість крові внаслідок значного збільшення клітинних елементів крові та порушення доставки кисню:
  • головні болі
  • запаморочення
  • порушення зору
  • шум у вухах
  • тромбоз  → еритромелалгія (рідкісна, але класична)
    • хворобливе печіння з підвищенням температури в пальцях
    • епізодичні тромбози в кінцівках
    • венозний тромбоз або тромбоемболія та підвищену поширеність інсульту та інших артеріальних тромбозів.
  • гіпертонія
  • стенокардія
  • проміжна кульгавість
• кровотеча з наповнених судин (1 % хворих)
  • носова кровотеча;
  • кровотеча з ясен;
  • екхімози;
  • шлунково-кишкові кровотечі.
• біль у животі
  • через виразкову хворобу справжня поліцитемія пов’язана з підвищенням рівня гістаміну та кислотності шлунка
  • або через можливий синдром Бадда-Кіарі (тромбоз ворітної вени печінки) або тромбозом мезентеріальної вени
• свербіж, що посилюється від гарячої води
  • вивільнення гістаміну, що виділяється збільшеними базофілами та тучними клітинами, і може посилюватися під час теплої ванни або душу
• подагричні напади
• раннє насичення через порушення наповнення шлунка внаслідок збільшення селезінки
• загальні симптоми:
  • втома
  • нічна пітливість
  • втрата ваги може бути результатом раннього насичення або підвищеної мієлопроліферативної активності аномального клону
  • лихоманка
  • нездужання

Справжня поліцитемія, як правило, протікає м’якше у жінок, ніж у чоловіків, із меншою частотою інфаркту міокарда та захворювань периферичних артерій (хоча це може бути пов’язано з нижчим рівнем куріння у жінок). Однак венозний тромбоз частіше зустрічається у жінок.

Об’єктивний огляд

Об’єктивні дані у хворих на справжню поліцитемію обумовлені мієлопроліферативним процесом та надлишковою концентрацією клітинних елементів крові з екстрамедулярним кровотворенням. Спленомегалія присутня у 75% пацієнтів на момент встановлення діагнозу. Гепатомегалія присутня приблизно у 30% пацієнтів.

Плетора або рум’яний колір обличчя характерний для справжньої поліцитемії і є результатом помітного збільшення загальної маси еритроцитів. Це проявляється на обличчі, долонях, нігтьових ложах, слизовій оболонці та кон’юнктиві.

Артеріальна гіпертензія часто зустрічається у пацієнтів із справжньою поліцитемією. Вимірювання маси еритроцитів повинно диференціювати цей стан від синдрому Гайсбока (Gaisbock syndrome), який проявляється гіпертензією та псевдополіцитемією (тобто високим рівенем гемоглобіну через низький об’єм плазми).

Таким чином, при огляді хворих із справжньою поліцитемією виявляються:

• Спленомегалія (75% пацієнтів)
• Гепатомегалія (30%)
• Багряний колір шкіри обличчя (плетора), вушних раковин, акроціаноз
• Гіперемія та почервоніння слизових оболонок ротової порожнини та кон’юнктив
• Болюча еритема кистей рук і стоп (еритромелалгія)
• Надмірне кровонаповнення вен очного дна (поліцитемічне очне дно).
• Підвищення артеріального тиску.

Діагностика

Лабораторні дослідження

Клінічний аналіз крові.

• Червоні кров’яні тільця у пацієнтів із справжньою поліцитемією зазвичай нормохромні та нормоцитарні, якщо у пацієнта не спостерігалася кровотеча внаслідок основної виразкової хвороби або флеботомії (у цьому випадку клітини можуть бути гіпохромними та мікроцитарними, що відображає низькі запаси заліза).

Інші показники, які виявляються у хворих на справжню поліцитемію, але не є діагностичними:

• Тромбоцитоз (>400 000 тромбоцитів/мкл)
• Лейкоцитоз (>12 000/мкл)
• Показник лужної фосфатази лейкоцитів >100 одиниць/л за відсутності лихоманки або інфекції

Кількість тромбоцитів підвищується до 400 000-800 000/мкл приблизно у 50% пацієнтів.

Вивільнення калію в сироватку, викликане збільшенням кількості тромбоцитів під час згортання in vitro, може спричинити псевдогіперкаліємію в сироватці, тоді як справжній рівень калію в плазмі in vivo насправді знаходиться в межах контрольного діапазону, як показують вимірювання рівнів у плазмі та відсутність змін на електрокардіографії (ЕКГ). Морфологічні аномалії тромбоцитів включають макротромбоцити та тромбоцити з дефіцитом гранул.

Підвищений вміст лейкоцитів (>12 000/мкл) спостерігається приблизно у 60% пацієнтів. В основному він складається з нейтрофілів зі зсувом вліво і кількох незрілих клітин. Легка базофілія зустрічається у 60% пацієнтів.

Показник лужної фосфатази лейкоцитів підвищений (>100 ОД/л) у 70% пацієнтів. Ця методика є лише напівкількісною і чутлива до помилок.

Стернальний  пунктат. При  цьому  захворюванні  як правило  пунктат кісткового мозку неінформативний.

Трепанат   кісткового   мозку.   Характерна   трьохросткова  гіперплазія, в основному еритроїдна та мегакаріоцитарна. При цьому  мегакаріоцити  різних  розмірів,  скупчуються  біля  синусоїдів та  трабекул, у 30% ретикуліновий фіброз.

Мутаційний статус та рівень еритропоентину. Найважливішими діагностичними тестами є аналіз мутації JAK2 і рівень еритропоетину (EPO) у сироватці крові. Позитивна мутація JAK2 V617F і низький рівень EPO підтверджують діагноз справжньої поліцитемії.

Низький рівень EPO в сироватці крові, який знижений майже у всіх пацієнтів із справжньою поліцитемією, у яких не було нещодавно крововиливу, відрізняє поліцитемію від вторинних причин поліцитемії, при яких рівень EPO в сироватці, як правило, знаходиться в межах референтного діапазону або є підвищеним. Кожна лабораторія має власний контрольний діапазон для сироваткових рівнів EPO.

Цитогенетичне дослідження:  не є рутинним при СП, але цитогенетика клітин кісткового мозку виявляє клональну аномалію у 30% пацієнтів, які не отримували лікування, і у 50% пацієнтів, які отримували алкілуючі або мієлосупресивні лікарські засоби. Ці хромосомні аномалії включають делеції довгого плеча хромосоми 5 або 20 (5q-, 20q-) і трисомію 8 (+8) або 9 (+9). Лейкемічна трансформація зазвичай пов’язана з множинними або складними аномаліями.

Біохімічне  дослідження  крові.  Визначення   ферритину,   лужної   фосфатази,  а  також  рівня сечовини.

Тест агрегації тромбоцитів. Може мати місце порушення функції тромбоцитів (виміряно за допомогою тестів на агрегацію тромбоцитів з адреналіном, аденозиндифосфатом [АДФ] або колагеном), але час кровотечі може бути нормальним. У деяких пацієнтів збагачена тромбоцитами плазма спонтанно агрегується без додавання будь-якої з перерахованих вище речовин. Це свідчить про схильність до тромбозів.

Коагулограма. Результати звичайних коагуляційних тестів нормальні, з високим коефіцієнтом обміну фібриногену. Проте протромбіновий час і активований частковий тромбопластиновий час можуть бути артефактно подовжені, оскільки еритроцитоз призводить до збору низької кількості плазми відносно антикоагулянта в пробірці. Таким чином, об’єм співвідношення антикоагулянта до крові необхідно змінювати при заборі крові для аналізів на згортання у пацієнтів з поліцитемією.

Вітамін B-12. Рівень вітаміну B-12 підвищується до понад 900 пг/мл приблизно у 30% пацієнтів, а у 75% пацієнтів спостерігається підвищення незв’язувальної здатності вітаміну B-12 більше ніж 2200 пг/мл. Це пов’язано з підвищенням транскобаламіну-III, зв’язуючого білка, що міститься в білих кров’яних клітинах, і він відображає загальну кількість лейкоцитів у периферичній крові та кістковому мозку.

Метаболічні показники.

Гіперурикемія зустрічається у 40% пацієнтів і відображає високу швидкість оновлення клітин кісткового мозку, які вивільняють метаболіти ДНК.

Запаси заліза знижені або відсутні через збільшення маси еритроцитів, а макрофаги можуть маскуватися під наявною мієлоїдною гіперплазією. Фіброз посилюється і рано виявляється.

Діагностичні критерії

Діагностика справжньої поліцитемії може базуватися на:

• Клінічний аналіз крові з мазком
  • ↑ гемоглобін > 16 г/дл (жінки) або > 16,5 г/дл (чоловіки)
  • ↑ hct > 48% (жінки) або > 49% (чоловіки)
• Біопсія кісткового мозку з гіперклітинністю
  • помітна проліферація всіх клітинних ліній
    • зазвичай спостерігається з клітинами-попередниками
  • Підтвердження діагнозу
  • вихідний рівень для оцінки прогресування захворювання
• Мутація JAK2 в периферичній крові – найбільш точна
• ↓ EPO сироватки
  • ↑ еритроцитів, незважаючи на низький Epo
• ↓ средний объём одного эритроцита (MCV)
• SaO2 нормальний

Група дослідження справжньої поліцитемії (PVSG) була першою, хто встановив суворі критерії для діагностики даного захворювання ще у 1970-х роках. Зі створенням методів для виявлення мутації JAK2 V617F на основі полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) це може стати першим молекулярно-діагностичним маркером справжньої поліцитемії, подібним до BCR/ABL для хронічного мієлолейкозу (ХМЛ).

Діагностичні критерії, встановлені PVSG, поділяються на дві категорії, A і B. Діагноз справжньої поліцитемії встановлюється, якщо присутні всі три критерії категорії A, або якщо присутні критерії A1 плюс A2 плюс будь-які два критерії з категорії B.

Критерії категорії А:

• Загальна маса еритроцитів ≥36 мл/кг у чоловіків або ≥32 мл/кг у жінок
• Насичення киснем ≥92%
• Спленомегалія

Критерії категорії В такі:

• Тромбоцитоз з кількістю тромбоцитів > 400 000/мкл
• Лейкоцитоз з кількістю лейкоцитів > 12 000/мкл
• Підвищення лейкоцитарної лужної фосфатази (ЛФ) > 100 ОД/л
• Концентрація вітаміну B12 у сироватці > 900 пг/мл або зв’язувальна здатність > 2200 пг/мл

Загальну масу еритроцитів вимірюють шляхом мічення клітин хромом 51 (51Cr). Документування підвищеної загальної маси еритроцитів за допомогою еритроцитів, мічених 51Cr, і, в ідеалі, подвійної методики об’єму плазми йоду-131 (131I) диференціює справжній еритроцитоз від псевдоеритроцитозу (зменшення об’єму плазми).

Однак масу еритроцитів стає важко отримати, оскільки ізотоп 51Cr, необхідний для проведення тесту, більше не доступний, а установ, які бажають провести тест, небагато через невеликий попит і відсутність прибутку від проведення тесту.

Відповідно до переглянутих рекомендацій Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) 2016 року, для діагностики справжньої поліцитемії необхідна наявність або всіх трьох основних критеріїв, або перших двох основних критеріїв і другорядного критерію.

Основні критерії ВООЗ такі:

• Гемоглобін > 16,5   г/дл у чоловіків і > 16   г/дл у жінок або гематокрит > 49 % у чоловіків і > 48 % у жінок, або маса еритроцитів > 25 % вище середнього прогнозованого значення;
• Біопсія кісткового мозку показує гіперклітинність для віку з трилінійним зростанням (панмієлоз), включаючи помітну проліферацію еритроїдів, гранулоцитів і мегакаріоцитів з плеоморфними зрілими мегакаріоцитами (різниці в розмірах);
• Наявність мутації V617F гену JAK2 або мутації в екзоні 12 гену JAK2

Додатковий критерій ВООЗ такий:

• Рівень еритропоетину в сироватці крові нижче контрольного діапазону для норми

Критерій 2 (біопсія кісткового мозку) може не враховуватися у пацієнтів із стійким абсолютним еритроцитозом (у чоловіків гемоглобін/гематокрит >18,5 г/дл/55,5% або у жінок >16,5 г/дл/49,5%), якщо основний критерій 3 і малий критерій присутні. Однак біопсія кісткового мозку є єдиним способом виявлення початкового мієлофіброзу, який присутній у 20% пацієнтів і може передбачити більш швидке прогресування до явного мієлофіброзу.

Мутації JAK2 також зустрічаються приблизно у 60% пацієнтів з есенціальною тромбоцитемією. Справжня поліцитемія в основному пов’язана з мутаціями JAK2, тоді як при есенціальній тромбоцитемії (ET) виявляється більш широкий спектр мутацій з мутаціями в генах JAK2, рецептора тромбопоетину (TPO) (MPL) і кальретикуліну (CALR).

У пацієнтів, які позитивні на JAK2 і у яких рівень гемоглобіну/гематокриту діагностично неоднозначний (тобто, як у «замаскованої» справжньої поліцитемії), дослідження кісткового мозку необхідно для розрізнення цих двох станів. Маскована справжня поліцитемія включає як ранні форми справжньої поліцитемії, так і особливу форму, що характеризується переважанням чоловіків, більш частим артеріальним тромбозом і тромбоцитозом в анамнезі та значно вищими темпами прогресування до мієлофіброзу та гострої лейкемії та нижчою виживаністю.

Якщо мутація JAK2 V617F відсутня, але рівень Epo низький, тоді тестування на мутації 12 і 13 екзону JAK2 було б корисним для встановлення діагнозу справжньої поліцитемії у 2-3% пацієнтів із справжньою поліцитемією. Пацієнти, які негативні на мутації JAK2 і мають нормальний або високий рівень Epo, мають вторинний еритроцитоз.

Діагностичні критерії еритроцитозу (Polycythaemia vera. A British Society for Haematology Guideline)

Рекомендовані діагностичні критерії для справжньої поліцитемії

1. JAK2-позитивна справжня поліцитемія (необхідність обох критеріїв)
   • A1 Високий гематокрит (>0,52 у чоловіків, >0,48 у жінок) АБО підвищена маса еритроцитів (>25% вище передбаченого)
   • A2 Мутація в JAK2
2. JAK2 -негативна справжня поліцитемія (потрібні A1-A4 плюс ще один A або два B критерії)
   • A1 Підвищена маса еритроцитів (>25% вище прогнозованого) АБО гематокрит ≥0,60 у чоловіків, ≥0,56 у жінок
   • A2 Відсутність мутації в JAK2
   • A3 Відсутність причин вторинного еритроцитозу
   • A4 Гістологія кісткового мозку відповідає справжній поліцитемії
   • A5 Пальпаторна спленомегалія
   • A6 Наявність набутої генетичної аномалії (за винятком BCR-ABL1) в клітинах кровотворення
   • B1 Тромбоцитоз (кількість тромбоцитів, кількість тромбоцитів > 450х10⁹/л)
   • B2 Нейтрофільний лейкоцитоз (кількість нейтрофілів >10х10⁹/л у некурців, ≥12 5х10⁹/л у курців)
   • B3 Рентгенологічні ознаки спленомегалії
   • B4 Низький сироватковий еритропоетин

Візуалізуючі дослідження

Збільшена селезінка часто пальпується, і в таких випадках у проведенні візуалізуючих досліджень немає потреби. У деяких пацієнтів із заднім збільшенням селезінки або у тих, хто страждає ожирінням, ультразвукове дослідження або комп’ютерна томографія можуть виявити збільшення селезінки, яке не було помітно при об’єктивному обстеженні.

Додаткові методи досліджень.

Вимірювання сатурації киснем (SaO2) і карбоксигемоглобіну (COHb) важливо для виключення гіпоксії як вторинної причини еритроцитозу. Пульсоксиметрія є найбільш зручним методом для вимірювання SaO2; однак у людей, які курять, COHb необхідно визначити безпосередньо та відняти, щоб отримати точне значення SaO2. Значення нижче 92% вказує на причинно-наслідковий зв’язок з еритроцитозом. Якщо падіння відбувається через підвищення COHb, це менш ймовірно, що спричинить еритроцитоз.

Нічна десатурація через апное сну спостерігається у 20% пацієнтів.

Дослідження кісткового мозку не потрібні для встановлення діагнозу справжньої поліцитемії. Однак якщо такі дослідження проводяться, виявлення гіперклітинності та гіперплазії еритроїдних, гранулоцитарних і мегакаріоцитарних клітинних ліній або мієлофіброз підтверджує діагноз мієлопроліферативного процесу.

Диференційна діагностика

Поліцитемія характеризується збільшенням кількості клітин у всіх лініях клітин мієлоїдного ряду (тобто еритроцитів, білих кров’яних клітин [переважно гранулоцитів] і тромбоцитів). Таким чином, необхідно виключити умови, які включають окремі клітинні лінії, наприклад такі:

• Еритроцитоз – причини включають вторинну поліцитемію (збільшення кількості еритроцитів, як правило, через хронічну гіпоксемію), сімейну еритроцитемію та відносну поліцитемію (доброякісний стан, при якому кількість еритроцитів нормальна, але об’єм плазми зменшується через зневоднення або зниження венозної податливості).
• Гранулоцитоз від інфекцій або мобілізація вторинними причинами, як при лейкемоїдних реакціях
• Тромбоцитоз від кровотечі та дефіциту заліза

Було розроблено діагностичні лабораторні тести, щоб підвищити здатність ідентифікувати первинні мієлопроліферативні захворювання (МПЗ) та диференціювати їх від реактивних станів, пов’язаних із підвищенням рівня клітин у крові, які можуть імітувати МПЗ. Після того, як МПЗ (негативна Філадельфійська хромосома [Ph–]) задокументована, її необхідно диференціювати від наступних станів, які мають прояви, які перетинаються із справжньою поліцитемією:

• Есенціальний тромбоцитоз (ЕТ)
• Хронічний мієлолейкоз (ХМЛ)
• Агногенна мієлоїдна метаплазія (АММ, мієлофіброз)

Диференціальний діагноз справжньої поліцитемії проводиться з наступними станами:

• Вторинна поліцитемія
• Пухлинна поліцитемія
• Есенціальний тромбоцитоз
• Інші мієлопроліферативні новоутворення
  • Первинний мієлофіброз
  • ХМЛ

	SaO2	Epo	Маса  червоних кровяних тілець	Об’єм плазми	Лужна фосфатаза нейтрофілів	Мутація гена JAK2
Гіпоксемія	↓	↑	↑	Норма	Норма	–
Справжня поліцитемія	Норма	↓	↑	↑	↑	+
Ектопічний еритропоентин (спричинені підвищеною продукцією еритропоетину, незалежною від гіпоксії — полікістоз нирок, синдром Іценка-Кушинга, первинний гіперальдостеронізм, прийом анаболічних стероїдів, еритропоетин-секретуючі пухлини — зокрема, гепатоцелюлярний рак, рак нирки, гемангіобластома, міома матки, феохромоцитома, застосування ЛЗ, які стимулюють еритропоез)	Норма	↑	↑	Норма	Норма	–
Поліцитемія у курців	Варіює	↑	↑	↓	Норма	–
Стресова поліцитемія	Норма	Норма	Норма	↓	Норма	–
Зневоднення	Норма	Норма	Норма	↓	Норма	–

Лікування

Цілі лікування справжньої поліцитемії наступні:

• Знизити ризик тромбоутворення
• Запобігання кровотечам
• Звести до мінімуму ризик трансформації в постполіцитемічний мієлофіброз і гострий мієлоїдний лейкоз
• Зменшити симптомів та покращення якості життя

Довгострокові ризики справжньої поліцитемії включають лейкемічну та фіброзну трансформацію, які виникають у менш ніж 5% та 10% пацієнтів відповідно до 10 років. Сучасні методи лікування не змінюють цих показників. Натомість лікування справжньої поліцитемії має на меті знизити ризик артеріальних і венозних тромботичних подій, який може становити приблизно 20%.

Пацієнти можуть бути стратифіковані за ризиком розвитку тромбозу відповідно до віку та анамнезу тромбозу. Пацієнти старше 60 років або з тромбозом в анамнезі вважаються групою високого ризику. Пацієнти молодше 60 років та без анамнезу тромбозу вважаються низьким ризиком.

Показами для призначення лікування є прогресія хвороби:

– рівень гемоглобіну >165-185 г/л;
– кількість лейкоцитів (>15 Г/л);    
– підвищення кількості тромбоцитів;
– наявність трьохросткової гіперплазії в трепанаті кісткового мозку;    
– тромбози або захворювання обумовлені кровотечі;
– спленомегалія;

Стратегія лікування

Важливо адаптувати терапію відповідно до клінічних потреб пацієнта; розглянути стан формених елементів крові, кісткового мозку, органомегалії.

Важливо підтримувати показники крові на контрольних рівнях шляхом регулярного обстеження та лікування.

• Для пацієнтів з низьким ризиком (< 60 років і без попереднього тромбозу)
  • низькі дози аспірину 75-100 мг, що суттєво знижує ризик крововиливів, емболій, тромбозів магістральних судин,  смерті від кардіоваскулярних причин.
    • для запобігання тромбоутворення, якщо немає протипоказань через сильну кровотечу або непереносимість.
    • у пацієнтів із справжньою поліцитемією застосування низьких доз аспірину пов’язане зі зниженням ризику смертельних тромботичних подій та смертності від усіх причин, однак зменшення було статистично незначущим (р=0,07). Огляд не виявив підвищеного ризику великої кровотечі при терапії низькими дозами аспірину при справжній поліцитемії. Початкове дослідження антитромбоцитарних препаратів, які застосовували аспірин у дозі 300 мг 3 рази на добу плюс дипіридамол у дозі 75 мг 3 рази на добу (PVSG), показало збільшення частоти кровотеч.
    • European Collaboration on Low-dose Aspirin in Polycythemia Vera (ECLAP) (ECLAP) виявила, що низькі дози аспірину (40 мг/день) були ефективними для запобігання тромбозу та контролю мікросудинних хворобливих симптомів (еритромелалгії), які є результатом спонтанної агрегації тромбоцитів, у пацієнтів із справжньою поліцитемією і есенціальною тромбоцитемією, без ризику кровотечі.
• виконувати флеботомію, поки гематокрит не стане < 45%. Необхідно нормалізувати масу еритроцитів за допомогою флеботомії якомога швидше (250-500 мл через день); у пацієнтів літнього віку або пацієнтів із серцево-судинною недостатністю слід обережно проводити флеботомію, і менші кількості слід видаляти.
  • Флеботомія (кровопускання) довгий час була основою терапії справжньої поліцитемії. Мета полягає в тому, щоб видалити надлишки клітинних елементів, головним чином еритроцитів, щоб покращити циркуляцію крові шляхом зниження в’язкості крові. Оскільки флеботомія є найефективнішим методом зниження рівня гемоглобіну та гематокриту до референтного діапазону, всім вперше діагностованим пацієнтам спочатку проводять флеботомію, щоб зменшити ризик ускладнень.
  • Пацієнтам можна проводити флеботомію один-два рази на тиждень, щоб знизити гематокрит до менш ніж 45%. Рандомізоване дослідження продемонструвало значну різницю в частоті тромботичних подій і смертей від серцево-судинних захворювань (2,7% проти 9,8%), коли показники гематокриту становили 45% проти 50% [Marchioli R, et al[Medline]. Пацієнти з сильним повнокров’ям, які мають зміну психіки, можуть мати більш енергійну кровотечу, щодня втрачаючи по 500 мл цільної крові.
  • Пацієнтам літнього віку з серцево-судинними захворюваннями або неврологічними судинними ускладненнями після кожної процедури слід замінювати об’єм фізіологічним розчином, щоб уникнути постуральної гіпотензії. Наявність підвищеної кількості тромбоцитів, яка може посилюватися при флеботомії, є показанням до застосування мієлосупресивних засобів, щоб уникнути тромботичних або геморагічних ускладнень.
• Для пацієнтів з високим ризиком тромбоутворення (віком ≥ 60 років та/або попередній тромбоз) – циторедуктивна терапія задля пригнічення мієлопроліферативної активності:
  • все перераховане, а також
    • Гідроксисечовина (зменшення кількості клітин): у початковій дозі 500 мг двічі на добу є найбільш часто використовуваним циторедуктивним засобом. Дозування можна титрувати на основі аналізів крові. У пацієнтів, у яких справжня поліцитемія є рефрактерною до гідроксисечовини або які не переносять препарат, інтерферон альфа може бути використаний як альтернатива. Резистентність або непереносимість гідроксисечовини не впливали на виживання, але пацієнти, у яких розвинулася цитопенія, мали підвищений ризик смерті (відношення ризику [HR] 3,5, P = 0,003) і мієлофіброзної трансформації (HR 5,1, P = 0,001 ). Цитопенія при найнижчій дозі, необхідної для досягнення відповіді, також була незалежним фактором ризику трансформації в гострий лейкоз (HR 20,3, P < 0,001). [Alvarez-Larrán A et al.]
    • INF-α як альтренатива гідроксисечовині
      • Молоді жінки репродуктивного віку
      • Пацієнти з непереносимістю або стійкістю до терапії гідроксисечовиною
      • Пацієнти, які потребують лікування, щоб зменшити потребу в флеботомії більше, ніж для запобігання тромбозу
      • інтерферон альфа може бути безпечним та ефективним довготривалим лікуванням з річною частотою тромбоемболічних ускладнень 0,5% і припиненням лікування через небажані явища 6,5%. [Bewersdorf JP et al.]
      • Відомо, що на відміну від аспірину та гідроксисечовини, які є суто симптоматичними методами лікування, терапія інтерфероном може зменшити алельний тягар мутацій і, таким чином, може мати захворювання модифікуючий ефект. У одноцентровому ретроспективному дослідженні 470 пацієнтів зі справжньою поліцитимією більша тривалість терапії інтерфероном альфа була пов’язана з нижчим ризиком мієлофіброзу (HR 0,91) і нижчою смертністю (HR 0,94) порівняно з лікуванням гідроксисечовиною або лише флеботомією. [Abu-Zeinah G. et al.]
      •  Бесреми (ропегінтерферон альфа-2b). Може призначатися пацієнтам незалежно від історії лікування, і перша лінія терапії інтерфероном, спеціально схвалена для дорослих пацієнтів із поліцитемією.
• Пацієнтів зі схильністю до тромбозу або тих, у яких після флеботомії розвивається тромбоцитоз, слід лікувати за допомогою пригнічення кісткового мозку; розглянути анагрелід у пацієнтів молодшого віку (віком 50-70 років), 2-3 мг/день,   терапевтичний   ефект   через  14-21 день.
• Уникайте надмірного лікування та токсичності шляхом обережного та розумного застосування хіміотерапії та опромінення; додаткова флеботомія є кращою перед надмірною супресією кісткового мозку.
• Жінкам дітородного віку слід лікувати тільки флеботомію.
• У молодих чоловіків мієлосупресивна терапія може призвести до аспермії; тому перед застосуванням будь-якої хіміотерапії або променевої терапії ретельно оцінити лікування.
• PVSG більше не рекомендує використовувати алкілуючі агенти через пов’язану з цим підвищену захворюваність на лейкемію та деякі види раку.
  • друга лінія
    • Інгібітори JAK
      • Руксолитиніб (Джакафі) – для лікування справжньої поліцитемії у пацієнтів, які мали неадекватну відповідь на гідроксисечовину або не переносять її.
      • Федратиніб (Інребік) – для лікування дорослих з первинним або вторинним мієлофіброзом середнього рівня 2 або високого ризику (пост-справжньої поліцитемії або постесенціальної тромбоцитемії).
  • Спленектомія у пацієнтів з хворобливою спленомегалією або повторними епізодами інфаркту селезінки.
• Профілактика подагри
  • Алопуринол 100-300 мг/добу до досягнення ремісії; при гострих нападах подагри показаний колхіцин або інші протизапальні засоби.
• Свербіж
  • антигістамінні препарати
• Хірургічне лікування
  • Спленектомія у пацієнтів із хворобливою спленомегалією або повторними епізодами тромбозу, що спричиняють інфаркт селезінки.
  • Синдром Бадда-Кіарі зустрічається найчастіше у молодих жінок з МПЗ. Хірургічні методи лікування синдрому Бадда-Кіарі актуальні для пацієнтів із справжньою поліцитемією.
    • Синдром Бадда-Кіарі – це захворювання, пов’язане з тромбозами великих судин і обструкцією відтоку з нижньої порожнистої вени або тромбозом ворітної вени. Це пов’язано з розвитком асциту, гепатоспленомегалії, болю в животі та шлунково-кишкової кровотечі, але у 20% пацієнтів протікає безсимптомно.
    • Діагноз ставиться за допомогою ультразвукового дослідження для визначення прохідності ворітної вени. На додаток до стандартної комп’ютерної томографії (КТ) та магнітно-резонансної томографії (МРТ), пацієнтам із синдромом Бадда-Кіарі може знадобитися інвазивна ангіографічна томографія для визначення гемодинаміки печінки та градієнтів внутрішньопечінкової та порожнистої вени для визначення найкращої хірургічної тактики. Гістологічне дослідження печінки допомагає визначити гостроту проблеми, наявність хронічних змін, ступінь цирозу. Ця інформація може бути корисною при визначенні чи потрібен пацієнту шунт, чи трансплантація печінки.
  • У пацієнтів із синдромом Бадда-Кіарі використовувалися такі процедури:
    • Транс’югулярний внутрішньопечінковий портосистемний шунт (TIPS);
    • Портокавальний шунт з боку в бік або мезокавальний шунт, портокавальний/кавоатріальний шунт або мезопередсердний шунт.
    • Повідомляється, що ці процедури були успішними у 38-100% пацієнтів з періодом спостереження від 9 до 98 місяців.

Відповідь на терапію

Повна відповідь	Часткова відповідь
– ліквідація об’єктивних симптомів та значне покращення зі сторони суб’єктивної симптоматики тривалістю ≥12-ти тиж., – ремісія морфології периферичної крові (Ht <45 % без кровопускань, тромбоцити ≤400 000/мкл, лейкоцити <10 000/мкл) тривалістю ≥12-ти тиж., – відсутність прогресування захворювання, тромбозу та кровотечі, – гістологічна ремісія кісткового мозку	це наявність перших 3-х критеріїв без ремісії кісткового мозку

   Критерії LeukemiaNet для непереносимості та резистентності гідроксисечовини

1. Необхідність флеботомії для підтримки гематокриту <0,45 через 3 місяці прийому принаймні 2 г/добу гідроксисечовини АБО 2. Неконтрольована мієлопроліферація, тобто кількість тромбоцитів >400 × 109/л І кількість лейкоцитів >10 × 109/л через 3 місяці прийому принаймні 2 г/добу гідроксисечовини АБО 3. Нездатність зменшити масивну спленомегалію більш ніж на 50%, виміряну за допомогою пальпації АБО відсутність повного зняття симптомів, пов’язаних зі спленомегалією, через 3 місяці прийому принаймні 2 г/добу гідроксисечовини АБО 4. Абсолютна кількість нейтрофілів <1·0×109/л АБО кількість тромбоцитів <100×109/л АБО гемоглобін <100 г/л при найменшій дозі гідроксикарбаміду, необхідної для досягнення повної або часткової клініко-гематологічної відповіді АБО 5. Наявність виразок на ногах або інших негематологічних проявів, пов’язаних з гідроксисечовиною, таких як шкірно-слизові прояви, шлунково-кишкові симптоми, пневмоніт або лихоманка при застосуванні будь-якої дози гідроксисечовини.

 Адаптовно з Barosi et. al.

Прогноз

Медіана виживаності пацієнтів із справжньою поліцитемією, яка становила 1,5-3 роки за відсутності терапії, була подовжена приблизно до 14 років в цілому і до 24 років для пацієнтів молодше 60 років завдяки новим терапевтичним засобам. Однак, смертність у пацієнтів з справжньою поліцитемією вища, ніж у популяції відповідного віку та статі. П’ятирічна виживаність у загальній когорті становила 79,5%, але пацієнти мають високий ризик розвитку вторинних первинних злоякісних новоутворень та лейкемічної трансформації, що може поставити під загрозу довгострокове виживання.

• > 10 років з лікуванням
• Смертність у 1,6 рази вище, ніж у загальній популяції

Ускладнення

• Тромбоз – провідна причина захворюваності та смертності
  • 45% усіх смертей при істинній поліцитемії
• Синдром Бадда-Кіарі
  • оклюзія нижньої полої вени або печінкових вен, що призводить до застійного захворювання печінки
• Крововилив
• Виразкова хвороба
  • посилене вивільнення гістаміну з базофілів
• Подагри
• Прогресування до
  • мієлофіброзу
  • ХМЛ
  • ГМЛ (частіше у жінок)

Тромбоз

Венозний та артеріальний тромбоз спостерігався у 15-60% пацієнтів, залежно від контролю їх захворювання. Це основна причина смерті 10-40% пацієнтів. При справжній поліцитемії реєструвалися:

• Емболія легеневої артерії
• Тромбоз ниркової вени або артерії з розвитком ниркової недостатності
• Тромбози мезентеріальних вен – ішемія кишківника
• Емболії периферичних артерій

Крововилив

Геморагічні ускладнення виникають у 15-35% пацієнтів і призводять до смерті 6-30% цих пацієнтів. Кровотеча зазвичай є наслідком порушення судинної системи внаслідок ішемічних змін внаслідок тромбозу або гіперв’язкості.

Виразкова хвороба

Повідомляється, що виразкова хвороба пов’язана з справжньою поліцитемією у 3–5 разів частіше, ніж в загальній популяції. Це пояснюється підвищенням рівня гістаміну в сироватці крові.

Мієлофіброз

Мієлофіброз і панцитопенія зустрічаються у 3-10% пацієнтів, як правило, на пізніх стадіях захворювання. У цих пацієнтів інфекції та ускладнення з кровотечею можуть бути найсерйознішою загрозою для здоров’я, і може знадобитися переливання червоних кров’яних тілець, щоб підтримувати адекватну кількість еритроцитів та зменшувати втому та інші симптоми, пов’язані з анемією.

Лейкоз і мієлодиспластичний синдром

Гостра лейкемія або мієлодиспластичний синдром розвивається у 1,5% пацієнтів, які проходили тільки флеботомію. За 15 років ризик трансформації для пацієнтів, які отримували лікування гідроксисечовиною, становить 5,9%, що, хоча й не є статистично значущим, але в той же час є тривожною тенденцією.

Дана стаття має ознайомлювальний характер. Самолікування може бути шкідливим для вашого здоров’я. Застосування будь-яких препаратів, що згадані в даній статті, можливе лише за призначенням та наглядом лікаря.

Зареєструйтеся на нашому сайті прямо зараз, щоб мати доступ до більшої кількості навчальних матеріалів!

Зареєструватися

Підписатися на наші сторінки:

• Facebook
• Telegram
• Instagram
• Pinterest
• YouTube

Читайте також:

Первинний мієлофіброз

Діагностичні критерії первинного мієлофіброзу

Джерела:

1. Клінічний протокол надання медичної допомоги хворим на справжню поліцитемію. Наказ Міністерства охорони здоров’я України N 647. 30.07.2010 
2. A guideline for the diagnosis and management ofpolycythaemia vera. A British Society for Haematology Guideline 2018 British Society for Haematology and John Wiley & Sons Ltd185 British Journal  of  Haematology, 2019,184,176–191
3. PV: the 2021 NCCN guidelines for LR polycytemia vera. NCCN Guidelines version 1.2021. Polycytemia Vera.
4. Mancuso, Salvatrice & Santoro, Marco & Accurso, Vincenzo & Agliastro, Giuseppe & Raso, Simona & di piazza, Florinda & Perez, Alessandro & Bono, Marco & Russo, Antonio & Siragusa, Sergio. (2020). Cardiovascular Risk in Polycythemia Vera: Thrombotic Risk and Survival: Can Cytoreductive Therapy Be Useful in Patients with Low-Risk Polycythemia Vera with Cardiovascular Risk Factors?. Oncology Research and Treatment. 43. 1-4. 10.1159/000509376.    
5. Marchioli R, et al; CYTO-PV Collaborative Group. Cardiovascular events and intensity of treatment in polycythemia vera. N Engl J Med. 2013 Jan 3. 368 (1):22-33.
6. Alvarez-Larrán A, Kerguelen A, Hernández-Boluda JC, et al. Frequency and prognostic value of resistance/intolerance to hydroxycarbamide in 890 patients with polycythaemia vera. Br J Haematol. 2016 Mar. 172 (5):786-93.
7. Bewersdorf JP, Giri S, Wang R, Podoltsev N, Williams RT, Tallman MS, et al. Interferon alpha therapy in essential thrombocythemia and polycythemia vera-a systematic review and meta-analysis. Leukemia. 2021 Jun. 35 (6):1643-1660.
8. Abu-Zeinah G, Krichevsky S, Cruz T, Hoberman G, Jaber D, Savage N, et al. Interferon-alpha for treating polycythemia vera yields improved myelofibrosis-free and overall survival. Leukemia. 2021 Sep. 35 (9):2592-2601.
9. Barosi, G., Birgegard, G., Finazzi, G., Griesshammer, M., Harrison, C., Hasselbalch, H., Kiladijan, J., Lengfelder, E., Mesa, R., Mc Mullin, M.F., Passamonti, F., Reilly, J.T., Vannucchi, A.M. and Barbui, T. (2010), A unified definition of clinical resistance and intolerance to hydroxycarbamide in polycythaemia vera and primary myelofibrosis: results of a European LeukemiaNet (ELN) consensus process. British Journal of Haematology, 148: 961–963. © 2010 John Wiley & Sons, Inc.