Визначення

Первинний мієлофіброз – це клональне захворювання, що виникає внаслідок неопластичної трансформації ранніх гемопоетичних стовбурових клітин. Первинний мієлофіброз класифікується як хронічне мієлопроліферативне захворювання поряд з хронічним мієлолейкозом (ХМЛ), справжньою поліцитемією (СП) та есенціальною тромбоцитемією (ЕТ).

Хронічний мієлоїдний лейкоз (ХМЛ), справжня поліцитемія (СП), есенціальна тромбоцитемія (ЕТ) і первинний мієлофіброз (ПМФ) є чотирма класичними типами мієлопроліферативними новоутвореннями.

ПМФ характеризується:

– Анемія – Фіброз кісткового мозку (мієлофіброз) – Екстрамедулярне кровотворення – Лейкоеритробластоз і краплеподібні еритроцити в периферичній крові – Гепатоспленомегалія

Етіологія

Точна етіологія мієлопроліферативних новоутворювань невідома; проте пацієнти з генетичною мутацією (Janus kinase 2) асоціюються з більш високим ризиком розвитку мієлопроліферативних новоутворень. Крім того, вплив високого рівня іонізуючого випромінювання та токсинів, таких як бензол, було пов’язано зі збільшенням ризику розвитку мієлопроліферативних захворювань.

Епідеміологія

• Первинний мієлофіброз характерно зустрічається у осіб старше 50 років, при цьому середній вік на момент встановлення діагнозу становить 67 років. Однак захворювання зареєстровано у людей у всіх фазах життя, від новонароджених до восьмидесятиріччя.
• Показник захворюваності коливається від 0,8 до 2,1/100 000/рік.

Серед євреїв-ашкеназі було відзначено підвищений рівень поширеності захворювання. Схоже, існує незначна перевага чоловіків щодо первинного мієлофіброзу; однак у дітей молодшого віку дівчата хворіють вдвічі частіше, ніж хлопчики.

Приблизно 22% хворих молодше 56 років. Первинний мієлофіброз у дітей зазвичай виникає в перші 3 роки життя.

Патогенез

• Мутація гена JAK2 V617F
• Мутації MPL W515L та MPL W515K
• Мутація гена кальретикуліну (CALR екзон 9)
• Або потрійно негативні мієлопроліфетартивні новоутворення (triple-negative MPN)

Мутація гена Janus kinase (JAK) 2: ген Janus kinase є типом протеїнкінази, яка фосфорилює сигнальні перетворювачи та активатори транскрипції (STAT) на шляху JAK-STAT, і активація цього шляху призводить до патогенезу мієлопроліферативних захворювань. Мутація JAK2 зустрічається приблизно у 70% мієлопроліферативних неоплазій. Це соматична мутація, яка включає заміну валіну на фенілаланін в кодоні 617 (JAK2 V617F) у псевдокіназному домені. Частота мутації JAK2 V617F становить 95% у пацієнтів з справжньою поліцитемією, приблизно 50% до 70% у пацієнтів з есенціальною тромбоцитемією та 40% до 50% у пацієнтів з ПМФ відповідно.

У 5% хворих із справжньою поліцитемією з JAK2 V617F негативними результатами виявлена мутація 12 екзону JAK2; проте така мутація не була виявлена в ЕТ та ПМФ.

Протоонкогенна мутація MPL: ген MPL кодує рецептор тромбопоетину (TPO), який регулює мегакаріопоез за допомогою шляху JAK-STAT. Найпоширенішими соматичними мутаціями MPL є MPL W515L і MPL W515K, які викликають спонтанну активацію шляху JAK-STAT, що призводить до аномальної проліферації гемопоетичних клітин. Згідно з літературними джерелами, ці мутації зустрічаються у 6% хворих з ЕТ і до 10% ПМФ. Крім того, ця мутація допоможе класифікувати пацієнтів, у яких діагностовано негативну мутацію JAK2 V617F та філадельфійської хромосоми. Мутації MPL збільшують ризик тромботичних ускладнень у порівнянні з пацієнтами з мутацією JAK2 V617F і пов’язані з низьким гемоглобіном, низьким рівнем клітинності кісткового мозку, високим рівнем тромбоцитів і високим рівнем еритропоетину в сироватці крові.

Мутація гена кальретикуліну (CALR): ген CALR розташований у хромосомі 19 (екзон 9), яка кодує кальретикулін, білок-шаперон ендоплазматичної мережі, що зв’язує кальцій, який регулює клітинну проліферацію, диференціацію та апоптоз; цей білок також відіграє роль у роботі імунної системи та загоєнні ран. У 2013 році соматична мутація (зазвичай мутація зі зміщенням рамки) гена CALR була виявлена ​​у пацієнтів з ЕТ та ПМФ, які були негативними на мутацію JAK2 та MPL. Мутації екзону 9 CALR виявляються приблизно у 50-75% пацієнтів з ЕТ та ПМФ.

Приблизно від 10% до 15% пацієнтів ЕТ та ПМФ не мають усіх трьох мутацій драйвера (JAK2 V617F, MPL W515L/K та CALR екзон 9), які також відомі як потрійно негативні мієлопроліферативні захворювання.

Причина надмірного фіброзу кісткового мозку, що спостерігається при первинному мієлофіброзі, залишається неясною.

Вважається, що тромбоцити, мегакаріоцити та моноцити секретують декілька цитокінів, таких як трансформуючий фактор росту бета (TGF-β), фактор росту тромбоцитів (PDGF), інтерлейкін 1 (IL-1), епідермальний фактор росту (EGF) та основний фактор росту фібробластів (bFGF), який може призвести до утворення фібробластів і проліферації позаклітинного матриксу. Крім того, спостерігається проліферація ендотелію та ріст капілярних кровоносних судин у кістковому мозку, що може бути результатом продукції TGF-β та bFGF.

Неоангіогенез є характерною ознакою хронічних мієлопроліферативних захворювань. Приблизно у 70% пацієнтів з первинним мієлофіброзом спостерігається значне збільшення щільності мікросудин кісткового мозку. Неоангіогенез при первинному мієлофіброзі відзначають при медулярному та екстрамедулярному кровотворенні. Підвищений рівень фактора росту ендотелію судин у сироватці крові постулюється як основний механізм посилення ангіогенезу.

Симптоми

У хворих на первинний мієлофіброз найбільше уражається система кровотворення. Інші системи органів можуть бути залучені через екстрамедулярне кровотворення.

Загальні симптоми включають

• Втома
• Нічна пітливість
• Субфебрильна лихоманка
• Раннє насичення
• Втрата ваги
• Переповненість або дискомфорт у животі
• Дизурія
• Гематурія
• Шлунково-кишкові кровотечі (ШКТ)
• Артралгія та біль у кістках.

ПМФ характеризується екстрамедулярним гемопоезом і фіброзом кісткового мозку.

Чверть пацієнтів з первинним мієлофіброзом мають безсимптомний перебіг, і діагноз встановлюється в результаті виявлення спленомегалії або перевірки кількості кров’яних тілець з іншого приводу. Симптоми можуть виникати в результаті анемії, спленомегалії, гіперметаболічних станів, екстрамедулярного кровотворення, кровотечі, змін кісток, портальної гіпертензії та імунних відхилень.

Анемія може виникнути в результаті неефективного еритропоезу, гіпоплазії еритроїдів і гіперспленізму. Анемія може викликати легку стомлюваність, слабкість, задишку та серцебиття.

Спленомегалія може призвести до раннього насичення та дискомфорту у лівому підребер’ї. Можуть виникнути інфаркти селезінки, периспленіт або субкапсулярна гематома, що спричиняє сильний біль у лівому верхньому квадранті або лівому плечі. Іноді у пацієнтів може виникати діарея, пов’язана з тиском на товсту кишку.

Виникає гіперметаболічний стан, який може призвести до втрати ваги, нічної пітливості та субфебрильної температури. Можуть розвиватися подагра та уратні камені в нирках.

Кровотеча спостерігається у однієї чверті пацієнтів із первинним мієлофіброзом і варіюється за ступенем тяжкості від незначних шкірних петехій до тяжких кровотеч шлунково-кишкового тракту, що загрожують життю. Можуть виникнути дисфункція тромбоцитів, набутий дефіцит фактора V, тромбоцитопенія, дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові, варикозне розширення вен стравоходу та виразкова хвороба, що спричиняє кровотечу.

Екстрамедулярний гемопоез може викликати симптоми, залежно від органу або місця ураження. Захворювання може призвести до кровотечі в шлунково-кишковому тракті, компресії спинного мозку, фокальних судом, симптомів, пов’язаних з пухлинами мозку, асциту, гематурії, перикардіального випоту, плеврального випоту, кровохаркання та дихальної недостатності.

Портальна гіпертензія може виникнути в результаті помітного збільшення спленопортального кровотоку та зниження податливості судин печінки. Можуть виникнути асцит, варикозне розширення вен стравоходу та шлунка, кровотеча шлунково-кишкового тракту та печінкова енцефалопатія. Тромбоз печінкової або ворітної вени також може виникнути як ускладнення.

У пацієнтів з первинним мієлофіброзом розвивається остеосклероз. Це може викликати сильний біль у суглобах і кістках.

У половини хворих на первинний мієлофіброз спостерігаються порушення гуморального імунітету. Можуть бути виявлені різноманітні аутоантитіла та імунні комплекси, що циркулюють, і може розвинутися амілоїдоз. Інфекції, як правило, пневмонія, можуть виникнути в результаті імунної недостатності.

Об’єктивний огляд

Результати фізикального обстеження включають:

• Спленомегалія (найчастіша ознака у пацієнтів з первинним мієлофіброзом, у 90% пацієнтів)
• Гепатомегалія (60-70% хворих)
• Блідість (60% хворих)
• Петехії та Екхімози (20%)
• Лімфаденопатія (10-20%)
• Плевральний випіт
• Ознаки портальної гіпертензії (10-18%)
• Подагра (6%)
• Перикардіальний випіт, асцит, набряк легенів
• Судоми, зміна психічного стану та компресія спинного мозку.

Діагностика

Обстеження для оцінки мієлопроліферативної неоплазії включає наступне:

– Клінічний аналіз крові – Дослідження мазка крові з мікроскопічним дослідженням – Флуоресценція периферичної крові in situ гібридизація (FISH) або зворотна транскрипція-полімеразна ланцюгова реакція (RT-PCR) для BCR-ABL1 – Оцінка лужної фосфатази лейкоцитів (LAP), яка допомагає відрізнити реактивний лейкоцитоз від ХМЛ. – Лужна фосфатаза лейкоцитів низька у пацієнтів з ХМЛ і пароксизмальною нічною гемоглобінурією, однак висока оцінка при лейкемоїдній реакції. – Комплексна метаболічна панель із сечовою кислотою, лактатдегідрогеназою (ЛДГ) та тестами функції печінки, електроліти – Рівень еритропоетину (Еpo) – нормальний або високий при вторинній поліцитемії, але низький або нормальний при СП. – Дослідження сироваткового заліза Фактор фон Віллебранда – у пацієнтів із справжньою поліцитемією може розвинутися набута хвороба фон Віллебранда з кількістю тромбоцитів більше 1 мільйона/мікрол, і ці пацієнти мають підвищений ризик кровотечі, особливо якщо вони приймають аспірин. – Аспірація та біопсія кісткового мозку – Цитогенетичний аналіз аспірату кісткового мозку на Філадельфійську хромосому. – FISH для bcr-abl. – Молекулярне тестування периферичної крові на мутації JAK2, MPL, CALR та CSF3R.

Периферична кров

Виявляють сльозоподібні еритроцити, а також еритробласти та незрілі клітини гранулоцитарного паростка (лейкоеритробластоз).

В мазку анізо- та пойкілоцитоз еритроцитів.

Анемія присутня у більшості пацієнтів з первинним мієлофіброзом, причому у понад 60% пацієнтів концентрація гемоглобіну менше 10 г/дл. Причини анемії включають гемодилюцію, неефективний еритропоез і скорочення виживання еритроцитів (еритроцитів). Приблизно 15% пацієнтів також можуть перенести серйозний гемолітичний епізод під час перебігу хвороби. Це може бути наслідком дефекту еритроцитів, подібного до того, що спостерігається при пароксизмальній нічній гемоглобінурії або антитіл до еритроцитів. Також може виникнути анемія внаслідок втрати крові або дефіциту фолієвої кислоти (через збільшення споживання).

Лейкопенія і лейкоцитоз

Лейкопенія спостерігається до однієї чверті пацієнтів з первинним мієлофіброзом, тоді як лейкоцитоз може спостерігатися у третини. Спостерігається невелика кількість бластів і клітин Пельгера-Хюет.

Тромбоцитоз і ДВЗ синдром

• Порушення морфології та функції тромбоцитів;
• Тромбоцитоз зустрічається частіше, ніж тромбоцитопенія.
• Дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові (ДВЗ) спостерігається у 15% пацієнтів. Зазвичай стан клінічно безсимптомний, але можуть спостерігатися зміни у вигляді зниження тромбоцитів, зниження факторів згортання та збільшення продуктів розпаду фібрину. Такі зміни можуть призвести до надмірної кровотечі під час операції.

Гітологічне дослідження

Аспірат кісткового мозку зазвичай являє собою суху пункцію («punctio sicca»), але біопсія характеризується різним ступенем фіброзу разом з атиповою морфологією мегакаріоцитів.

Інструментальні дослідження.

Рентгенограми скелета показують підвищену щільність кісток і вираженість кісткових трабекул у осіб з первинним мієлофіброзом. Підвищена щільність кісток може бути плямистою, що призводить до плямистості.

Магнітно-резонансна томографія (МРТ) може допомогти клініцисту оцінити тяжкість і прогресування первинного мієлофіброзу. Структури кісткового мозку, які спостерігаються при МРТ-дослідженні проксимального відділу стегнової кістки корелюють з клінічною тяжкістю. На УЗД та комп’ютерній томографії (КТ) спостерігається збільшення печінки та селезінки.

Діагностичні критерії

Переглянуті діагностичні критерії ВООЗ для первинного мієлофіброзу

Діагноз ПМФ вимагає наявності всіх трьох основних критеріїв і принаймні одного з другорядних критеріїв.

Основні критерії:

• Виявлення проліферації мегакаріоцитів у кістковому мозку з атипією, що зазвичай супроводжується ретикуліновим та/або колагеновим фіброзом
• Не відповідає критеріям ВООЗ щодо BCR-ABL1 позитивної ХМЛ, ЕТ, СП, мієлодиспластичного синдрому або інших мієлоїдних новоутворень
• Виявлення мутації JAK2, CALR або MPL або наявності клональних маркерів за відсутності цих мутацій

Другорядні критерії

• Анемія не відноситься до іншого супутнього захворювання
• Лейкоцитоз більше або дорівнює 11х10⁹/л
• Пальпаторна спленомегалія
• Підвищений ЛДГ
• Лейкоеритробластоз

Диференційна діагностика

• Хронічний мієлолейкоз
• Хронічний лімфолейкоз
• Хронічний мієломоноцитарний лейкоз
• Ювенільний мієломоноцитарний лейкоз
• Гострий мієлоїдний лейкоз
• Гострий лімфобластний лейкоз
• Лейкемоїдні реакції/гіперлейкоцитоз
• Есенціальний тромбоцитоз
• Вторинний тромбоцитоз
• Ювенільний мієломоноцитарний лейкоз
• Мастоцитоз
• Гіпереозинофільний синдром
• Неходжкінська лімфома
• Мієлодиспластичний синдром
• Множинні мієломи
• Спленомегалія

Первинний мієлофіброз необхідно диференціювати від станів, при яких фіброз кісткового мозку є вторинним. Наприклад, у пацієнтів з карциномою або лімфомою ураження кісткового мозку може бути пов’язане з фіброзом кісткового мозку, який відновлюється після ефективного лікування основного захворювання. Аналогічно, при гістоплазмозі та туберкульозі фіброз кісткового мозку може призвести до гранулематозного ураження кісткового мозку.

Виконання тестування на транслокацію гена bcr:abl важливо для виключення хронічного мієлолейкозу (ХМЛ). Мутацію JAK2V617F можна виявити приблизно у 50–60% пацієнтів з первинним мієлофіброзом.

Прогноз

Середня тривалість виживання пацієнтів з первинним мієлофіброзом становить 3,5-5,5 років. Рівень 5-річної виживаності становить приблизно половину очікуваного для контрольної групи за віком і статтю. Очікується, що менше 20% пацієнтів будуть живі через 10 років. Поширеними причинами смерті пацієнтів з первинним мієлофіброзом є інфекції, крововиливи, серцева недостатність, смертність після спленектомії та трансформація в гострий лейкоз. Лейкемічна трансформація відбувається приблизно у 20% пацієнтів з первинним мієлофіброзом протягом перших 10 років.

Похилий вік і анемія пов’язані з меншою виживаністю. Ниркова недостатність, печінкова недостатність і тромбоз також були зареєстровані як причини смерті.

Інші погані прогностичні фактори включають наступне:

• Гіперкатаболічні симптоми
• Лейкоцитоз (кількість лейкоцитів 10 000-30 000/мкл)
• Лейкопенія
• Циркуляція бластів
• Підвищена кількість попередників гранулоцитів
• Тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів < 100 000/мкл)
• Аномалії каріотипу

У пацієнтів з первинним мієлофіброзом судинність кісткового мозку значно збільшується. Про підвищення мікросудинної щільності кісткового мозку також повідомлялося приблизно у 70% пацієнтів з первинним мієлофіброзом, і це є незалежним поганим прогностичним фактором для виживання.

Повідомлялося, що «тричі негативні» пацієнти з ПМФ мають гірший прогноз. Також повідомлялося про кращу виживаність пацієнтів із мутаціями CALR екзону 9 у порівнянні з мутаціями JAK2 або MPL.

Дослідження 570 пацієнтів з первинним мієлофіброзом показало, що існує прогностичне значення для носійства мутацій у CALR (сприятливий) і ASXL1 (несприятливий). Пацієнти з CALR + і ASXL1- мали найдовшу виживаність (медіана 10,4 року), тоді як пацієнти з CALR- і ASXL1+ мали найкоротшу виживаність (медіана 2,3 року). Пацієнти з CALR+ і ASXL1+ або CALR- і ASXL1- мали подібні показники виживання (медіана 5,8 року). Прогностична модель була незалежною від Міжнародної динамічної системи оцінювання прогностичних оцінок (DIPSS).

Найкращий прогноз із медіаною виживаності 126 місяців спостерігався у пацієнтів у віці 65 років або менше, які мали низький рівень алеля JAK2V617F та мутації CALR та MPL. Найгірше було у пацієнтів старше 65 років із низьким вмістом алелів JAK2V617F або без мутацій JAK2, CALR або MPL («тричі негативні»), середня виживаність яких становила лише 35 місяців.

Прогностичні шкали

Для визначення прогнозу первинного мієлофіброзу розроблено кілька систем оцінки.

DIPSS-плюс

Динамічна міжнародна прогностична система оцінки плюс (DIPSS-плюч) для первинного мієлофіброзу використовує наступні вісім несприятливих факторів для прогнозування виживання:

• Вік старше 65 років
• Рівень гемоглобіну нижче 10 г/дл
• Кількість лейкоцитів вище 25 × 10⁹/л
• Кількість тромбоцитів нижче 100 × 10⁹ /л
• Циркулюючі бласти 1% або більше
• Загальні симптоми (втрата маси тіла >10 % протягом року, лихоманка без явної причини, нічна пітливість тривалістю >1 міс.)
• Залежність від переливання еритроцитів
• Несприятливий каріотип (тобто складний каріотип або єдина або дві аномалії, які включають перебудову +8, -7/7q-, i(17q), inv(3), 5/5q-, 12p- або 11q23)

Класифікації DIPSS-плюс і середній час виживання такі:

• Низький ризик (0 несприятливих балів): 15,4 року
• Середній ризик-1 (1 несприятливий бал): 6,5 років
• Середній-2 ризик (2-3 несприятливі бали): 2,9 року
• Високий ризик (4-6 несприятливих балів): 1,3 року

Чинники ризику	IPSS	DIPSS
вік >65 років	1	1
загальні симптоми	1	1
Hb <10 г/дл	1	2
лейкоцитоз >25 000/мкл	1	1
відсоток циркулюючих бластів ≥1 %	1	1

* Загальні симптоми (втрата маси тіла >10 % протягом року, лихоманка без явної причини, нічна пітливість тривалістю >1 міс.)
DIPSS — Dynamic International Prognostic Scoring System, IPSS — International Prognostic Scoring System

DIPSS плюс

проміжний ризик 1 в DIPSS	1
проміжний ризик 2 в DIPSS	2
високий ризик в DIPSS	3
залежність від трансфузій ЕМ	1
тромбоцитопенія <100 000/мкл	1
несприятливий каріотип	1

* Несприятливий каріотип (тобто складний каріотип або єдина або дві аномалії, які включають перебудову +8, -7/7q-, i(17q), inv(3), 5/5q-, 12p- або 11q23)

Кількість балів — медіана виживаності (у роках) (бали – роки)

Група ризику	IPSS	DIPSS	DIPSS плюс
низький ризик	0 – 11,3	0 — медіана виживаності — не визначається	0 –  15,4
проміжний 1	1 – 7,9	1–2 – 14,2	1 – 6,5
проміжний 2	2 – 4	3–4 – 4	2–3 – 2,9
високий ризик	≥3 – 2,3	5–6 – 1,5	4–6 – 1,3

MIPSS70 (Mutation–enhanced international prognostic scoring system for transplant–age patients / Міжнародна прогностична система балів з мутаційною оцінкою для пацієнтів у віці трансплантації)

MIPSS70 була розроблена для прийняття рішень щодо трансплантації пацієнтам віком 70 років і молодше.

MIPSS70 базується на трьох генетичних змінних і шести клінічних факторах ризику. Генетичні змінні такі:

• Відсутність мутації типу 1/подібної CALR
• Наявність будь-якої мутації високого молекулярного ризику, зокрема ASXL1, SRSF2, EZH2, IDH1 або IDH2
• Наявність ≥2 мутацій високого молекулярного ризику
• «несприятливий» каріотип (шкала оцінки MIPSS70+)

Клінічні фактори ризику такі:

• Гемоглобін < 10 г/дл
• Лейкоцити >25 × 10⁹/л
• Тромбоцити <  100 × 10⁹/л (параметр відсутній в шкалі оцінки MIPSS70+)
• Циркулюючи бласти ≥2%
• Фіброз кісткового мозку ≥2 (параметр відсутній в шкалі оцінки MIPSS70+)
• Загальні симптоми

В MIPSS70+ було додано «несприятливий» каріотип як четверту генетичну змінну та зменшено кількість клінічних факторів ризику до чотирьох (гемоглобін < 10 г/дл, кількість лейкоцитів >25 ×10⁹/л, циркулюючі бласти ≥2% і загальні симптоми). Ці клінічні та генетичні фактори ризику були використані для класифікації трьох категорій ризику для MIPSS70 (низький, середній і високий) і чотирьох категорій ризику для MIPSS70+ (низький, середній, високий і дуже високий).

В останній версії MIPSS70+ 2.0 змінні клінічного ризику та моменти є такими:

• Важка анемія (гемоглобін < 8 г/дл у жінок, < 9 г/дл у чоловіків): 2 бали
• Помірна анемія (гемоглобін 8–9,9 г/дл у жінок, 9–10,9 г/дл у чоловіків): 1 бал
• Циркулюючі бласти ≥2%: 1 бал
• Загальні симптоми: 2 бали

Генетичні змінні та бали є такими:

• Каріотип дуже високого ризику (поодинокі/множинні аномалії −7, i(17q), inv(3)/3q21, 12p−/12p11.2, 11q−/11q23, +21 або інші аутосомні трисомії, не включаючи +8/+9 [наприклад, +21, +19]): 4 бали
• Несприятливий каріотип (усі інші аномалії): 3 бали
• ≥2 мутації високого молекулярного ризику: 3 бали
• Одна мутація високого молекулярного ризику: 2 бали
• Відсутність мутації типу 1/подібної CALR: 2 бали

Загальний бал, рівень фактора ризику, медіана виживаності та оцінка 10-річної виживаності є такими:

• 0 балів – Дуже низький ризик; медіана не досягнута (92%)
• 1–2 бали – Низький ризик; 16,4 років (56%)
• 3–4 бали – Проміжний ризик; 7,7 років (37%)
• 5–8 балів – Високий ризик; 4,1 року (13%)
• ≥9 балів – Дуже високий ризик; 1,8 року (< 5%)

Пацієнтам, чиї оцінки MIPSS70+ версії 2.0 належать до категорій дуже низького та низького ризику, рекомендовано лише спостереження. Алогенна трансплантація стовбурових клітин є методом вибору для лікування захворювань високого та дуже високого ризику. Пацієнтам із захворюванням середнього ризику найкраще брати участь у клінічних випробуваннях.

GIPSS

GIPSS (генетично обумовлена прогностична система балів) заснована виключно на генетичних маркерах: мутаціях і каріотипі. Несприятливі фактори та бали такі:

• Каріотип дуже високого ризику – 2 бали
• Несприятливий каріотип – 1 бал
• Відсутність типу 1/подібної мутації CALR – 1 бал
• Наявність мутацій ASXL, SRSF2 та U2AF1Q157 – 1 бал

Категорії ризику GIPSS і медіана виживаності (5-річний рівень виживання) є такими:

• Низький (0 балів): 26,4 року (94%)
• Середній ризик-1 (1 бал): 8,0 років (73%)
• середній-2 (2 бали): 4,2 року (40%)
• Високий (≥3 бали): 2 роки (14%)

За шкалою GIPSS: пацієнти із захворюванням низького ризику можуть отримувати тривале спостереження, тоді як пацієнти із захворюванням високого ризику є кандидатами на алогенну трансплантацію стовбурових клітин. MIPSS70+ версія 2.0 може бути розглянута для підтвердження найбільш відповідного підходу до лікування для окремого пацієнта.

Лікування

Вибір терапії залежить від прогнозованої виживаності, оціненої за допомогою прогностичних шкал (IPSS, DIPSS або DIPSS+ (як на момент діагностування, так і під час перебігу захворювання)). 

Лікування первинного мієлофіброзу залежить від тяжкості захворювання, а саме:

• Лише спостереження може бути доцільним для захворювання з низьким ризиком, безсимптомного перебігу.
• У легких випадках може знадобитися лише підтримуюча терапія.
• Циторедукційна терапія: показана хворим з високим лейкоцитозом, симптоматичним тромбоцитозом, значною спленомегалією та тяжкими загальними симптомами.
  • Гідроксисечовина, ІФН-α або ПегІФН-α2a.
  • Захворювання підвищеного ризику може реагувати на лікування інгібітором JAK.
    • Пацієнти із захворюванням середнього та високого ризику з мієлофіброзом отримують користь від Руксолітінібу. За результатами досліджень COMFORT, Руксолітініб був корисним для зменшення об’єму селезінки та покращення симптомів, пов’язаних з мієлофіброзом.
    • Інший інгібітор JAK, федратиніб (Inrebic), був схвалений у серпні 2019 року для дорослих з первинним мієлофіброзом середнього рівня 2 або високого ризику (а також для мієлофіброзу, вторинного до справжньої поліцитемії або есенціальної тромбоцитемії).
• Алогенна трансплантація стовбурових клітин рекомендована пацієнтам із захворюванням високого ризику.
  • Європейське товариство LeukemiaNet та Європейська група з трансплантації крові та кісткового мозку, розробила консенсусну рекомендації щодо проведення трансплантації у пацієнтва із захворюванням середнього 1-го ризику та віком < 65 років розглядалися як кандидати, якщо вони мають будь-яке з наступного:
    • Рефрактерна, трансфузійно-залежна анемія
    • Більше 2% бластів у периферичній крові
    • Несприятлива цитогенетика
  • Пацієнти із захворюванням високого або середнього 2-го ризику відповідно до динамічної міжнародної прогностичної системи оцінки плюс (DIPSS-плюс) або пацієнти з мутаціями високого ризику, такими як ASXL1 або SRSF2, повинні розглядатися щодо гемопоетичної стовбурової трансплантація клітин.
  • Повідомлялося про тривалі повні ремісії. Після успішної алогенної трансплантації відбувається регрес фіброзу кісткового мозку.
  • Пацієнти з показниками гемоглобіну нижче 10 г/дл, каріотипічними аномаліями, остеомієлосклерозом та старшим віком мають гірші результати.
• Підтримуюча терапія
  • Рефрактерна спленомегалія може бути показанням до спленектомії.
    • Спленектомія може бути розглянута у пацієнтів з явною портальною гіпертензією, прогресуючою анемією, що потребує переливання крові, або симптоматичною спленомегалією, рефрактерною до гідроксисечовини. Спленектомія також використовувалася у пацієнтів з тяжкою тромбоцитопенією; однак повідомлялося про відсутність стійкої переваги в цій ситуації.
    • Спленектомія була пов’язана зі значним ризиком оперативної смертності та захворюваності внаслідок інфекцій, крововиливів та тромбозу. Повідомлялося про рівень смертності у пацієнтів із спленектомією до 38%, хоча інші звіти оцінюють оперативну смертність приблизно в 9%. Немає чітких даних для оптимального передопераційного лікування.
    • Перед втручанням необхідно виключити субклінічний ДВК-синдром. Пацієнтам зі значним тромбоцитозом слід розглянути циторедуктивну терапію, щоб зменшити кількість тромбоцитів до референтного діапазону. Пацієнтам з первинним мієлофіброзом, які мають проблеми з кровотечею, може знадобитися переливання тромбоцитів та інфузії кріопреципітату, виходячи з параметрів згортання крові.
    • У пацієнтів з первинним мієлофіброзом після спленектомії може розвинутися виражена гепатомегалія та тромбоцитоз, які можна звести до мінімуму шляхом ретельного спостереження та відповідного застосування циторедуктивної терапії. Після спленектомії апластичні кризи не виникають, оскільки кістковий мозок продовжує залишатися переважаючим місцем кровотворення.
    • Повідомляється, що спленектомія пов’язана з більш високою швидкістю трансформації в гостру мієлоїдну лейкемію. Повідомлялося про кумулятивну швидкість трансформації 55% у пацієнтів із спленектомією, порівняно з 27% у пацієнтів без спленектомії. Спленектомія вважалася незалежним фактором ризику трансформації в ГМЛ.
  • Випромінювання може застосовуватися для лікування симптоматичного екстрамедулярного кровотворення. Променева терапія залученого поля найбільш корисна для пацієнтів із наступними:
    • Гепатомегалія після спленектомії (ефект тимчасовий, середня тривалість 6 місяців). Після опромінення селезінки може виникнути тривала панцитопенія (25% пацієнтів). Крім того, спленектомія після опромінення селезінки пов’язана з дуже високим ризиком внутрішньочеревної кровотечі. Відповідно, опромінення селезінки лише для пацієнтів, яким операція протипоказана.
    • Негепатоселезінкове екстрамедулярне кровотворення
    • Легенева гіпертензія, асоційована з первинним мієлофіброзом
    • Біль у кістках кінцівок, що виникають внаслідок пухлин або періоститу.
    • Лікування анемії (Hb <10 г/дл): трансфузія ЕМ, збідненої лейкоцитами, стимулятори еритропоезу, андрогени та їх аналоги (даназол, тестостерону енантан, флуоксиместерон), ГК (преднізон), талідомід, леналідомід (у хворих з делецією 5q).
    • Лікування гіперурикемії
    • ЛЗ, що утворюють хелатні сполуки з залізом у хворих з  посттрансфузійним перевантаженням залізом

Ускладнення

• Портальна гіпертензія
• Шлунково-кишкова кровотеча
• Інфаркт селезінки
• Компресія спинного мозку
• Кровотеча
• Респіраторний дистрес
• Трансформація в гострий лейкоз
• Тромботичні явища
• Інфекції
• Легенева гіпертензія

Портальна гіпертензія зустрічається приблизно у 7% пацієнтів з первинним мієлофіброзом і може бути пов’язана зі збільшенням портального кровотоку внаслідок вираженої спленомегалії та внутрішньопечінкової обструкції внаслідок тромботичної облітерації дрібних портальних вен. Це може призвести до крвотечі з варикозно розширених вен або асциту. Може виникнути тромбоз печінкової або ворітної вени. Симптоматична портальна гіпертензія лікується за допомогою спленектомії зі створенням портосистемного шунта або без нього.

Може виникнути інфаркт селезінки, що призводить до гострого або підгострого початку сильного болю в лівому верхньому квадранті, який може бути пов’язаний з нудотою, лихоманкою та відчутним дискомфортом у лівому плечі. Епізод зазвичай проходить самостійно і може тривати кілька днів. Рекомендоване лікування розчинами та опіоїдними анальгетиками. Особам із рефрактерними випадками первинного мієлофіброзу може знадобитися спленектомія або опромінення селезінки.

Екстрамедулярне кровотворення може залучати будь-який орган; симптоми залежать від органу або місця ураження. Це може призвести до кровотечі шлунково-кишкового тракту (ШКТ), компресії спинного мозку, судом, кровохаркання та/або випоту. Вони легко контролюються за допомогою низьких доз радіації.

Пацієнти з первинним мієлофіброзом також схильні до розвитку інфекційних ускладнень через дефекти гуморального імунітету.

Можуть виникнути остеосклероз, гіпертрофічна остеоартропатія та періостит, що призведе до значного болю та дискомфорту. Для цього може знадобитися прийом нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) або опіоїдних анальгетиків. Подагра або уратні камені можуть утворитися в результаті надлишкового вироблення сечової кислоти. Для підтримки рівня сечової кислоти в сироватці крові в контрольному діапазоні слід застосовувати алопуринол.

Дана стаття має ознайомлювальний характер. Самолікування може бути шкідливим для вашого здоров’я. Застосування будь-яких препаратів, що згадані в даній статті, можливе лише за призначенням та наглядом лікаря.

Зареєструйтеся на нашому сайті прямо зараз, щоб мати доступ до більшої кількості навчальних матеріалів!

Зареєструватися

Підписатися на наші сторінки:

• Facebook
• Telegram
• Instagram
• Pinterest
• YouTube

Читати також:

Справжня поліцитемія (polycythaemia vera)

Джерела:

1. Tefferi A, Thiele J, Vardiman JW. The 2008 World Health Organization classification system for myeloproliferative neoplasms: order out of chaos. Cancer. 2009 Sep 01;115(17):3842-7. 
2. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, Thiele J, Borowitz MJ, Le Beau MM, Bloomfield CD, Cazzola M, Vardiman JW. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016 May 19;127(20):2391-405.
3. Vainchenker W, Kralovics R. Genetic basis and molecular pathophysiology of classical myeloproliferative neoplasms. Blood. 2017 Feb 09;129(6):667-679
4. Saeidi K. Myeloproliferative neoplasms: Current molecular biology and genetics. Crit Rev Oncol Hematol. 2016 Feb;98:375-89. 
5. Scott LM, Tong W, Levine RL, Scott MA, Beer PA, Stratton MR, Futreal PA, Erber WN, McMullin MF, Harrison CN, Warren AJ, Gilliland DG, Lodish HF, Green AR. JAK2 exon 12 mutations in polycythemia vera and idiopathic erythrocytosis. N Engl J Med. 2007 Feb 01;356(5):459-68. 
6. Pikman Y, Lee BH, Mercher T, McDowell E, Ebert BL, Gozo M, Cuker A, Wernig G, Moore S, Galinsky I, DeAngelo DJ, Clark JJ, Lee SJ, Golub TR, Wadleigh M, Gilliland DG, Levine RL. MPLW515L is a novel somatic activating mutation in myelofibrosis with myeloid metaplasia. PLoS Med. 2006 Jul;3(7):e270.