Автори: В.О.Ружанська, О.О. Цалко, А.А. Сідоров

Аутоімунний гепатит  (АІГ) –  це хронічне захворювання печінки невідомої етіології, характерною ознакою якого є безперервний некроз тканини печінки, що супроводжується заміщенням нормальної тканини печінки сполучною (фіброз) із подальшим розвитком цирозу печінки та прогресуючою печінковою недостатністю.

Епідеміологія

За даними європейської та північноамериканської статистики, хворі на аутоімунний гепатит становлять до 20% усіх хворих на хронічний гепатит.

Захворюваність знаходиться на рівні приблизно 2/100 000 населення, поширеність становить близько 17/100 000 населення. Жінки складають 70–80% усіх пацієнтів з хронічним аутоімунним гепатитом. У половини пацієнтів захворювання починається до 30-річного віку.

AIГ вважається рідкісним захворюванням, його клінічні прояви напряму залежать від раси та етнічної приналежності людини. Так, уродженці Аляски мають вищу частоту іктеричної форми AIГ на початку захворювання, для латиноамериканців характерний цироз печінки; в афроамериканців відзначають більш прогресивний перебіг захворювання та вищу частоту рецидивів після трансплантації печінки порівняно з іншими расами. Переважання жінок (71–95%) спостерігається серед дорослого населення та дитячого – 60–76% становлять дівчата. Ранні епідеміологічні повідомлення дозволяють припустити, що початок розвитку АІГ мав вікові піки у 10–30 та 40–60 років. Так, у Данії та Новій Зеландії за минулі роки пікові періоди розвитку АІГ відзначали у віці >60 років.

Захворюваність на АІГ варіюється у всьому світі залежно від регіону та віку виникнення захворювання. Захворюваність серед дорослого населення коливається від 0,67 (південь Ізраїлю) до 2 випадків на 100 тис. осіб (Кентерберійський регіон Нової Зеландії). Захворюваність у дітей нижча і становить від 0,23 (Канада) до 0,4 на 100 тис. населення (США). За останні кілька десятиліть захворюваність в Іспанії, Данії, Швеції та Нідерландах зросла майже на 50%, поширеність серед дорослих осіб коливається від 4 (Сінгапур) до 42,9 (тубільці Аляски) на 100 тис. осіб, а серед дітей – від 2,4 (ненароджених дітей Канади) та 3 на 100 тис. осіб (США) до 9,9 на 100 тис. осіб (Канада).

Етіологія.

Етіологія захворювання невідома. У європейській популяції найсильніша кореляція виявлена ​​між АІГ та HLA-DRB1*03 та HLA-DRB1*04.

Пусковим механізмом можуть стати:

• інфекційні захворювання: кір, герпес, вірусний гепатит, вірус Епштейна-Барра.
• лікарські препарати, зокрема статини чи гідралазин, які вживають при серцевих захворюваннях, а також антибіотики, наприклад Міноциклін і Нітрофурантоїн;
• стрес;

Патогенез.

У виникненні та прогресуванні хронічних гепатитів інфекційної та неiнфекційної природи вирішальне значення має дефектна імунна відповідь організму на ушкодження печінкової паренхіми. Гепатити вірусної етіології, токсичні й алкогольні ураження печінки розвиваються не тільки внаслідок дії пошкоджуючого гепатотоксичного агента, але і внаслідок iмунної реакції клітинного типу, спрямованої проти гепатоцитів. При ураженні печінки гепатотоксичними вірусами виникають зони імунного цитолізу гепатоцитів, в яких персистує вірус та знаходяться його маркери – поверхневі антигени вірусів, наприклад, НВsАg. Індукують імунний цитоліз циркулюючі імунні комплекси: антитіла фіксуються на поверхні гепатоцитів, виявляють власний цитотоксичний ефект та iндукують цитотоксичність Т-лiмфоцитів у відношенні клітин печінки. При цьому лiмфоцити трансформуються у К-клітини (кiллери), сенсибiлiзовані до гепатоцитів, внаслідок мiграцiї клітин формує ться запальний iнфiльтрат, до складу якого при вірусному гепатиті входять лiмфоцити, макрофаги, фiбробласти. Аналогічний феномен спостерігається при гепатитах іншої етіології – продукти токсичного цитолiзу гепатоцитів викликають вторинну iмунну реакцію з утворенням аутоантитіл, що й викликає хронiзацію процесу. Хронічні гепатити є аутоімунними процесами – при них аутоантитіла й зумовлені ними цитотоксичні клітинно-опосредковані реакції спрямовані проти незмінених антигенів власного організму (аутоантигенів). Аутоантитіла у присутності компліменту можуть викликати деструкцію поверхневих чи внутрішньоклітинних структур. Утворені при цьому циркулюючі імунні комплекси (ЦІК) аутоантиген-аутоантитіло осідають на клітинних мембранах, викликають мiграцію гранулоцитів та моноцитів і загибель помічених ЦІК клітин. Сенсибiлiзація Т-лiмфоцитів антигенами, що з’являються при деструкцiї клітин, призводить до послідуючого аутоімунного ураження аналогічних клітин.

Клінічна  картина.

Клінічна картина хронічного гепатиту залежить від активності процеса та стадії хвороби, вираженості печінкових та позапечінкових проявів. Надзвичайно характерним є:

• Астеновегетативний синдром: слабкість, виражена втомлюваність, погана працездатність та самопочуття, нервозність, зниження настрою з розвитком іпохондрії. Ці симптоми відображають порушення всіх видів обміну речовин, які супроводжують це захворювання. Характерно різке схуднення (до 5-10 кг).
• Диспепсичний синдром – є ранньою ознакою ураження печінки. Сухість та гіркота у роті, можливі нудота, блювота, відрижка. Відчуття дискомфорту у правому підребер’ї, постійне здуття живота, зниження апетиту поєднується із непереносимістю багатьох харчових продуктів. Запори, особливо виражені при портальній гіпертензії, невстановлена дефекація.
• Абдомінально-больовий синдром. Біль в області печінки – частий симптом хвороби, зумовлений розтягненням фіброзної оболонки печінки. Біль постійний, ниючий, помірний, посилюється після незначного фізичного навантаження.
• Холестатичний синдром. Проявляється стійкою або переміжною жовтяничністю шкіри, свербінням, потемнінням сечі, посвітлішанням калу.
• Вегетодистонічний синдром – психоемоційна нестійкість, безсоння, головний біль, кардіалгія, головний біль, коливання АТ, пітливість. Геморагічний синдром – кровотечі з носа та ясен, підшкірні крововиливи, менорагії, кривава блювота, дьогтеподібний кал.
• Набряково-асцитичний синдром – затримка рідини, збільшення розмірів живота, набряки ніг.
• Енцефалопатичний синдром – зниження пам’яті, сонливість, періоди дезорієнтації у часі та просторі, неадекватна поведінка.
• Гарячковий синдром – причиною може бути дисбактеріоз з вираженою ендогенною інтоксикацією, періодичною бактеріемією.
• Суглобовий синдром – біль у суглобах тривалий або переміжний, без їх деформації, супроводжує активні форми гепатитів.

Фізикальні дані:

• Сірувато-бліда шкіра характерна для хворих на хронічні захворювання печінки. Нерідко спостерігається локальна або дифузна гiперпiгментація шкіри (меланодермiя). Блідість шкіри розвивається внаслідок анемії, гемолiтичної або постгеморагічної, які можливі при цирозах.
• Жовтяниця. Ранні клінічні ознаки жовтяниці з’являються при гiпербiлiрубiнемiї понад 30 мкмоль/л, жовтяниця стає вираженою при рівні бiлiрубiну понад 120 мкмоль/л. Жовтяничний відтінок спершу з’являється на склерах та слизовій оболонці м’якого піднебіння. Інколи жовтяничне забарвлення буває парціальним – в області носогубного трикутника, лоба, долонь. При інтенсивній жовтяниці з високим рівнем прямого бiлiрубiну колір шкіри з часом стає зеленувато-жовтим – бiлiрубiн окислюється у бiлiвердин.
• Сліди розчухів шкіри. Свербіж шкіри та сліди розчухів на шкірі зумовлені частіше за все накопичнням жовчних кислот у шкірі. Свербіж може розвиватися і при відсутності жовтяниці.
• Судинні зірочки. Телеангiектазiї, або зіркоподібні ангiоми, складаються з припіднятої над поверхнею шкіри, пульсуючої центральної частини і тонких судин, що нагадують промінці або павучка. Розміри телеангiектазій коливаються від 1 мм до 1-2 см. Крупні елементи можуть пульсувати, пульсація дрібних виявляється при надавлюванні на шкіру. Найбільш часто судинні зірочки розташовуються на шиї, обличчі, плечах, спині, кистях або на слизовій оболонці верхнього піднебіння, глотки. Вираженість телеангiектазій різко зменшується на фоні гострого падіння АТ або кровотечі. З’являються ці елементи у хворих із активними процесами у печінці – гострому чи активному хронічному гепатиті, цирозі, безпосередньою причиною вважають гiперестрогенемiю.
• Ксантоми і ксантелазми. Ксантоми представляють собою внутрішньошкірні жовті бляшки, що утворюються при вираженій гiперлiпiдемiї. Неспецифічні для захворювань печінки – розвиваються при атеросклерозі, цукровому діабеті, тривалому холестазі іншої етіології. Локалiзуються на кистях рук, ліктях, колінах, стопах, сідницях, в аксилярних западинах, дуже часто – на повіках (ксантелазми).
• Петехії, екхімози. Крововиливи у шкіру, точкові геморагiї та інші симптоми геморагічного синдрому обумовлені зниженням синтезу факторів зсідання крові, тромбоцитопенiєю, геморагічним васкулiтом, розвиваються при тяжкому ураженні печінки. Для хронічних захворювань печінки характерний петехільно-плямистий або мікроциркуляторний тип кровоточивості – безболісні поверхневі крововиливи у шкіру та слизові оболонки, кровотечі з ясен, носу, маточні кровотечі. Причинами гiпокоагуляцiї є зниження синтезу в печінці факторів зсідання та утворення аномальних факторів зсідання (дисфiбриногенемiя), що спостерігається при цирозах. Тромбогеморагічний синдром може бути зумовлений коагулопатiєю споживання, яка супроводжує ДВЗ-синдром (дисемінованого внутрішньосудинного зсідання). Причинами синдрому є зниження функції ретикулоендотелiальної системи, що видаляє активовані компоненти системи зсідання крові та фiбринолiзу. ДВЗ-синдром у хворих на цироз проявляється зниженням концентрації фiбриногену та числа тромбоцитів крові, подовженням тромбiнового та рептилазного часу.
• Печінкові долоні. Пальмарна еритема представляє собою симетричне плямисте почервоніння долонь та підошов, особливо виражене у ділянці тенара та гiпотенара, інколи на згинальній поверхні пальців. Плями блідніють при надавлюванні та знову швидко червоніють з припиненням тиску. Причиною еритеми є артеріовенозні анастомози, що розвиваються при високому рівні естрогенів, типові для активних процесів у печінці.
• “Малиновий язик. “Кардинальський язик” характеризується відсутністю, зглаженістю сосочків язику до ступеню “лакованої” поверхні. Яскраво-червоне забарвлення зумовлене стоншенням слизової оболонки, варикозним розширенням судин внаслідок гiперестрогенемiї.
• Атрофія м’язів. Атрофія мускулатури плечового поясу зумовлена порушенням білкового обміну, гормональним дисбалансом.  Конрактура Дюпюiтрена – маркер алкогольного ураження печінки.
• Остеопатія. Спостерігається потовщення дистальних фаланг пальців рук по типу “барабанних паличок” внаслідок вираженої диспротеїнемiї.
• Ендокринні порушення. Гiнекомастiя, жіночий тип волосяного покриву на тілі внаслідок значного підвищення рівня естрогенів розвиваються при важкому ураженні печінки. Можливе випадіння волосся на лобку та в аксілярних западинах, атрофія яєчок, гіпертрофія навколовушних слинних залоз. Синдром особливо часто зустрічається при алкогольних гепатопатiях.
• Набряки. Набряки ніг, лiмфоаденопатiя – при вираженій гiпоальбумiнемiї.
• Гепатомегалія. Збільшення розмірів печінки є характерною ознакою ураження її паренхiми. Зменшення розмірів печінки спостерігається рідко, на пізніх стадіях цирозу при цьому печінку намацати не вдається. Гепатомегалія викликана iнфiльтрацією печінки iмунокомпетентними при гепатитах, розвитком вузлів регенерацiї та фiброзу при цирозах, холестазі. Збільшення печінки інколи видно при огляді живота як “пухлину” у правому підребер’ї або епігастрії, яка зміщується при диханні, або як деформація грудної клітки справа – нижні ребра “відставлені”, міжреберні проміжки не заповнені. Перкуторно розміри печінки збільшені: вертикальні розміри по кологрудинній, срединно-ключичній та передній аксилярній лініям перевищують відповідно 10-12 см, 9-11 см та 8-10 см. Печінка збільшується не тільки вниз, але й вліво – ліва межа печінкової тупостi виходить за ліву кологрудинну лінію. Прогресуюче зменшення розмірів печінкової тупостi є поганою прогностичною ознакою. Пальпація печінки дозволяє більш точно визначити топографічні характеристики органу – ступінь вистояння по основним анатомічним лініям. При пальпацiї у період вираженої активності патологічного процесу спостерігається болючість печінки, зумовлена розтягненням фiброзної капсули органу. У здорових край печінки м’який, безболісний, рівний. Ущільнення консистенції печінки завжди вказує на її ураження. Патологiя печінки супроводжується ущільненням, загостренням краю печінки, появою бугристостi. У хворих на цироз печінки щільний край фiброзно зморщеної печінки може пальпуватися нижче реберної дуги.
• Спленомегалія. Спленомегалiя визначається при пальпацiї та перкусiї селезінки, нетипова для більшості випадків гепатитів.

Аутоімунний гепатит може проявлятися різними способами: від безсимптомного підвищення рівня печінкових ферментів, що спостерігається під час звичайних лабораторних тестів, до фульмінантного гепатиту. Клінічні прояви аутоімунного гепатиту залежать від ступеня гостроти захворювання печінки, стадії запалення або ускладнення цирозу печінки. Найбільш поширеними ознаками аутоімунного гепатиту є втома, нездужання, жовтяниця, біль у животі та іноді артралгії.

Такі ознаки недостатності печінки, як асцит, печінкова енцефалопатія та варикозні кровотечі, є рідкісними початковими симптомами аутоімунного гепатиту. Лише у кількох пацієнтів спостерігається гостра печінкова недостатність. Аутоімунний гепатит може виникати одночасно з іншими аутоімунними захворюваннями, такими як хвороба Грейвса, ревматоїдний артрит, целіакія, діабет I типу, виразковий коліт, гемолітична анемія та імунна тромбоцитопенія. Зокрема, аутоімунний гепатит присутній приблизно у 10% осіб з аутоімунним поліендокринним синдромом 1 типу.

Близько 25% пацієнтів з аутоімунним гепатитом протікають безсимптомно. Найпоширенішими фізикальними ознаками при аутоімунному гепатиті є гепатомегалія (78%) і жовтяниця (69%) у пацієнтів із тяжким захворюванням. Іншим поширеним фізичним виявленням є спленомегалія з цирозом або без нього.

Асоційовані захворювання

Аутоімунний гепатит, особливо типу 2, пов’язаний з великою кількістю інших захворювань. Ураження інших систем може виникнути на початку захворювання або може розвинутися під час активного захворювання печінки. Більшість цих станів мають імунологічне походження.

У пацієнтів можуть спостерігатися прояви наступних гематологічних розладів:

• Гіперспленізм (зазвичай пов’язаний з цирозом печінки та портальною гіпертензією)
• Аутоімунна гемолітична анемія
• Кумбс-позитивна гемолітична анемія
• Перніціозна анемія
• Ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура
• Еозинофілія

Захворювання шлунково-кишкового тракту, пов’язані з аутоімунним гепатитом, включають запальне захворювання кишечника, яке спостерігається в 6% випадків. Наявність виразкового коліту у хворих на аутоімунний гепатит вимагає негайного проведення магнітно-резонансної холангіопанкреатографії (МРХПГ) для виключення діагнозу первинного склерозуючого холангіту (ПСХ). Дослідження 140 дітей з аутоімунним гепатитом, аутоімунним холангітом і синдромом перекриття виявило 23 пацієнта з целіакією.

Супутні ендокринологічні захворювання включають хворобу Грейвса (6%) та аутоімунний тиреоїдит (12%).

Американська асоціація з вивчення захворювань печінки (AASLD) рекомендує пацієнтам з новим діагнозом аутоімунного гепатиту пройти серологічне дослідження, щоб виключити захворювання щитовидної залози та целіакію.

Супутні ревматологічні ускладнення включають наступне:

• Ревматоїдний артрит і синдром Фелті
• Синдром Шегрена
• Системна склеродермія
• Змішане захворювання сполучної тканини
• Вузлувата еритема
• Лейкоцитокластичний васкуліт (у пацієнтів можуть бути виразки на ногах).

Інші супутні умови:

• Проліферативний гломерулонефрит
• Фіброзуючий альвеоліт
• Перикардит і міокардит
• Фебрильний панікуліт
• Плоский лишай
• Увеїт

Лабораторні методи дослідження

• Загальний аналіз крові  з ШОЕ (швидкість осідання еритроцитів).
• Біохімічний аналіз крові (загальний білок, γ-глобуліну, Ig А,М,G, натрій, кальцій, калій, креатинін, сечовина, аланінтрасфераза, лактатдегідрогеназа, аспартаттрансфераза, глюкоза, лужна фосфатаза, сечова кислота, білірубін (прямий, непрямий)).
• Ліпідограма (холестерин, ліпопротеїди високої щільності (ЛПВЩ), ліпопротеїди низької щільності (ЛПНЩ).
• Коагулограма (протромбіновий час (ПЧ), протромбіновий індекс (ПІ) , міжнародне нормалізованого відношення (МНВ), активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ), фібриноген).
• Ревмопроби: ревматоїдний фактор (РФ); С-реактивний білок (С-РБ)
• Імунологічна діагностика:
  • антинуклеарні антитіла (ANA)
  • антитіла до гладенької мускулатури (SMA)
  • антитіла до мікросом печінки та нирок (anti-LKM1)
  • антитіла до печінково-панкреатичних антигенів (анти-LP)
  • антитіла до розчинного антигену печінки (анти-SLA)
  • антитіла до цитоплазми нейтрофілів (p-ANCA)

• Загальний аналіз сечі з мікроскопією осаду.
• Аналізи інфекційних захворювань:
  • Аналіз на гепатит A, при позитивних результатах – кількісна ПЛР і консультація інфекціоніста.
  • Аналіз на гепатит В, при позитивних результатах – кількісна ПЛР і консультація інфекціоніста.
  • Аналіз на гепатит С за потреби, при позитивних результатах – кількісна ПЛР і консультація інфекціоніста.
  • Обстеження на сифіліс.
  • Аналіз на ВІЛ за потреби.
• Аналіз крові на альфа-фетопротеїн (АФП)
• Тест на вагітність, якщо пацієнтка  фертильного віку.
• Патогістологічне дослідження біоптату печінки.
• Лабораторне обстеження перед трансплантацією печінки.

1.Загальний аналіз крові (ЗАК): допомагає оцінити загальний стан організму та наявність запальних процесів; при активному запаленні  відзначається: анемія, помірна лейкопенія і тромбоцитопенія.

2. Біохімічний аналіз крові -1) допомагають виявити наявність запального процесу; 2) оцінити ступінь та динаміку активності запального процесу; 3) оцінити ефективність лікування, стійкість ремісії, підібрати адекватну дозу ліків; 4) допомагають проводити диференційну діагностику запальних та інших хвороб суглобів; 5) виявити порушення в білковому, ліпідному, вуглеводному обмінах тощо.

При активному запаленні  відзначається:  підвищена активність АЛТ і АСТ у сироватці крові (різного ступеня – від незначного до багаторазово перевищення верхньої межі норми; АСТ/АЛТ, зазвичай, <1), підвищений рівень білірубіну, активність ЛФ в межах норми або незначно підвищена)

Лабораторні дані при аутоімунному гепатиті включають наступне:

• Підвищений рівень амінотрансфераз у сироватці крові (у 1,5-50 разів перевищує контрольні значення)
• Підвищений рівень імуноглобулінів (Ig) у сироватці крові, переважно IgG
• Від легкого до помірного підвищення рівня білірубіну та лужної фосфатази в сироватці крові: виражена гіпербілірубінемія може спостерігатися у пацієнтів із гострим важким аутоімунним гепатитом.
• Позитивні тести на антинуклеарні антитіла (ANA) і антитіла до гладких м’язів (ASMA): тести на антитіла до печінково-ниркової мікросоми типу 1 (анти-LKM-1), розчинного печінкового антигену (анти-SLA) і цитозольного типу печінки 1 (анти-LC1) може бути корисним, якщо результати тестів ANA та ASMA негативні.
• Подовження міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) і гіпоальбумінемія: ці маркери важкої синтетичної дисфункції печінки можуть спостерігатися у пацієнтів з гострим важким аутоімунним гепатитом або декомпенсованим цирозом.

Інші гематологічні аномалії можуть включати наступне:

• Легка лейкопенія
• Нормохромна анемія
• Кумбс-позитивна гемолітична анемія
• Тромбоцитопенія
• Підвищена швидкість осідання еритроцитів
• Еозинофілія (нечасто)

Біохімічний профіль захворювання характеризується переважно картиною гепатиту зі збільшенням рівнів амінотрансфераз та білірубіну, починаючи від незначного до понад 50-кратного перевищення верхньої межі норми, а також із нормальною або помірно підвищеною активністю показників холестазу. Однак ступінь підвищення активності аланінамінотрансферази (АЛТ) не відображає гістологічну тяжкість АІГ. За результатами нещодавно проведених досліджень встановлено, що у пацієнтів з АІГ поряд зі збільшенням активності амінотрансфераз може спостерігатися підвищення активності гамма-глутамілтранспептидази (ГГТ), але не лужної фосфатази (ЛФ), причому цей показник можна використовувати як незалежний прогностичний фактор.

З огляду на хвилеподібний перебіг захворювання активність амінотрансфераз і ГГТ може спонтанно нормалізуватися (спонтанна біохімічна ремісія), попри збереження гістологічних ознак запальної активності, а іноді й вираженого запалення. Такі спонтанні біохімічні ремісії мають критичне значення, оскільки іноді вони призводять до несвоєчасного встановлення і/або недооцінки діагнозу.

R-значення для оцінки типу ураження печінки онлайн калькулятор

Підвищення рівня γ-глобуліну або IgG у сироватці крові спостерігається майже у 85% пацієнтів з АІГ, навіть за відсутності цирозу. У 25-39% пацієнтів із гострим початком захворювання показники рівня IgG – ​у межах норми. Високий рівень IgG – ​це відмінність, оскільки зазвичай показники рівнів IgA і IgM – ​у межах норми. Нормалізація активності амінотрансфераз і рівня IgG є діагностичним маркером повної біохімічної ремісії.

3.Ліпідограма – дисліпедемія, як показник  серцево-судинного  ризику у пацієнтів з аутоімунними захворюваннями.

4. Ревмопроби: наявність (С-РБ, РФ).

• С-реактивний білок (С-РБ) – білок гострої фази запалення, його концентрація в крові зростає при наявності запального процесу в організмі. Підвищений рівень СР-Б спостерігається при ревматоїдному артриті, або інших аутоімунних захворювань.
• Ревматоїдний фактор (РФ) – аутоімунні антитіла, які виробляються організмом людини і атакують власні тканини, приймаючи їх за чужорідні. Значне підвищення його рівня може вказувати на наявність ревматоїдного артриту або інших аутоімунних захворювань.

5. Імунологічна діагностика:

• Антинуклеарні антитіла (ANA) – це гетерогенна група аутоантитіл, спрямованих проти компонентів власних ядер. Підвищення його рівня може вказувати на наявність ревматоїдного артриту або інших аутоімунних захворювань. ANA – антинуклеарні антитіла, виявляються у 80% дорослих представників північноамериканської етнічної групи із АІГ на початку захворювання;
• Антитіла до гладких м’язів SMA – антитіла до гладких м’язів, виявляються у 63% випадків АІГ; Антитіла до гладких м’язів/ ASMA – це аутоантитіла, спрямовані організмом проти власного білка гладких м’язів актину. Дане дослідження є специфічним маркером аутоімунного гепатиту, тому використовується для оцінки пацієнтів із хронічним захворюванням печінки, у яких є підозра на хронічний активний аутоімунний гепатит, а також при порушеннях показників функції печінки (наприклад, підвищення рівня аспартатамінотрансферази – АСТ та/або білірубіну), які зазвичай виявляються під час планових періодичних обстежень. У цьому випадку зазвичай призначають тест ASMA та антинуклеарні антитіла (ANA), іноді в поєднанні з іншими тестами, щоб підтвердити діагноз та/або виключити інші причини ураження печінки. Ці причини включають інфекції (наприклад, вірусний гепатит), вживання наркотиків, зловживання алкоголем, токсини, генетичні захворювання, захворювання обміну речовин і первинний біліарний цироз.

• anti-LKM1 – антитіла до мікросомального антигену печінки та нирок, визначаються у 3%. Титри аутоантитіл у дорослих та дітей відображають ступінь тяжкості захворювання та реакцію на лікування, однак вони не є встановленими біомаркерами активності захворювання чи результатами лікування;  Аутоантитіла до мікросом печінки і нирок 1 типу (anti-LKM1) є серологічною ознакою аутоімунного гепатиту типу 2 –  хронічного захворювання печінки, що рідко зустрічається.
  Крім випадків аутоімунного гепатиту 2-го типу, аnti-LKM1 антитіла виявляють у деякої частини пацієнтів з хронічним гепатитом С (до 7%). Диференціація таких варіантів вкрай важлива для вибору терапії. Скринінг аnti-LKM1-антитіл рекомендований до початку лікування у пацієнтів з гепатитом С і при виявленні – моніторинг, оскільки в деяких випадках інтерферон-альфа може демаскувати або провокувати аутоімунні процеси в печінці.

• анти-SLA – антитіла до розчинного антигену печінки (цитокератину), наявні у 7–22% пацієнтів з АІГ, мають високу специфічність (99%) для діагностики АІГ.  SLA/LP – цитозольний білок, пов’язаний із включенням селеноцистеїну в пептидні ланцюги. На відміну від ANA, SMA та анти-LKM, які не є специфічними антитілами при аутоімунному гепатиті (АІГ), оскільки зустрічаються у 10-15% пацієнтів з вірусними гепатитами, анти-SLA/LP виявляються виключно при АІГ. Тому у пацієнтів з АІГ виявлення у сироватці крові аутоантитіл до SLA/LP забезпечує чітке розмежування з вірусними гепатитами. 

• Антитіла до цитоплазми нейтрофілів (p-ANCA): це аутоантитіла які специфічно зв’язуються із компонентами зернистості розташованої в цитоплазмі нейтрофільних гранулоцитів.

1) визначаються в ≈5% здорових осіб

2) специфічно реагуючі із мієлопероксидазою (MPO) визначаються при:

а) мікроскопічному поліангіїті (45–80%)

б) еозинофільному гранулематозі із поліангіїтом (Черджа-Стросс) (20–60%)

в) підгострому гломерулонефриті (40–65%)

г) гранулематозному поліангіїті (Вегенера) – 5–15%

ґ) постмедикаментозних імунологічних реакціях

3) специфічно не реагуючі із мієлопероксидазою (MPO) можуть зустрічатись при

а) неспецифічних запальних захворюваннях кишківника (в 60–70% хворих виразковим колітом і в ≈10% осіб із хворобою Крона)

б) аутоімунних захворюваннях печінки (в 90% хворих із первинним склерозуючим холангітом та в 70% із хронічним аутоімунним гепатитом)

в) інших системних захворюваннях сполучної тканини – в 20–25% хворих із СЧВ, 20% хворих із РА та в 50% із синдромом Фелті

г) інфікуванні ВІЛ (18%)

ґ) постмедикаментозних реакціях (наприклад після тіамазолу, прокаїнаміду, гідралазину).

Специфічні аутоантитіла – ​основний лабораторний показник АІГ. Реакція непрямої імунофлюоресценції (РНІФ) – ​найкращий та оптимальний метод визначення аутоантитіл у повсякденній практиці, за винятком анти-SLA/LP. Водночас АМА можна легко визначити шляхом попереднього РНІФ-скринінгу, що допомагає встановити поєднання або варіантні форми АІГ-ПБХ. Сироватку слід титрувати. При виконанні РНІФ у дорослих значним титром вважається 1:40 і вище. Інші імуногістохімічні методи, зокрема твердофазного імуноферментного аналізу (ІФА) або імуноблотинг, можна використовувати для визначення таких антитіл, як анти-LKM1, анти-LKM3, анти-LC1 та анти-SLA/LP.

ANA і SMA – ​маркери АІГ-1, який зустрічається у 75-90% пацієнтів, однак вони не є специфічними і мають широкий діапазон гетерогенності, а також широкий спектр титрів. Незважаючи на те, що цільовий антиген чітко встановлений, ні анти-LKM1, ні анти-LC1 не є специфічними для АІГ. Вони описані у невеликої частини (5-10%) дорослих і дітей із хронічним гепатитом C.

    Анти-SLA/LP – ​єдине специфічне для АІГ аутоантитіло, тому має високу діагностичну значимість. Анти-SLA/LP визначаються приблизно у 30% пацієнтів з АІГ і частіше пов’язані з наявністю звичайних аутоантитіл, нерідко – ​анти-Ro-52 , але іноді їх виявляють як єдине антитіло. Наявність цих антитіл дозволяє виявити пацієнтів із більш тяжким ураженням печінки, хоча їх прогностична значимість однозначно не встановлена. АМА – ​специфічний серологічний маркер первинного біліарного холангіту (ПБХ)  – ​іноді виявляється у пацієнтів із класичним фенотипом АІГ без ознак ПБХ (у 8-12% хворих) і може бути показником наявності ПБХ як супутнього або основного захворювання. Так чи інакше, лікування пацієнтів слід здійснювати відповідно до клінічних даних.

Аутоантитіла в діагностиці аутоімунних гепатитів

Антитіла	Антигени –  мішені	Захворювання печінки	Значення в діагностиці АІГ
ANA*	множинні мішені, що містять: хроматинрибонуклеопротеїникомплекси рибонуклеопротеїнів	АІГ, ПБЦ, ПСХ індуковані ліками, хронічний гепатит С, хронічний гепатит В, неалкогольна жирова хвороба печінки	Діагностика АІГ 1 типу
SMA*	мікрофіламенти (актин мікрофіламентів) та проміжні мікрофіламенти (віментин, десмін)	тіж, що й при ANA	Діагностика АІГ 1 типу
LKM-1*	формімінотрансфераза циклодеаміназа (FTCD)	АІГ 2 типу, хронічний гепатит С	Діагностика АІГ 2 типу  прогностично вказує на важкий перебіг
pANCA (атипові)	протеїни ядерної ламіни	АІГ, ПСХ	Діагностика АІГ 1 типу, рекласифікація криптогенного хронічного гепатиту як АІГ 1 типу.
SLA	tRNP (SER)Sec	АІГ, хронічний гепатит С	Діагностика АІГ Прогностичне значення важкого захворювання, рецидиву,  лікування від наркозалежності
LKM 3	сімейство генів 1 UDP глюкуронозил трансфераз (UGT1A)	АІГ 2 типу, хронічний гепатит D	Діагностика АІГ 2 типу
ASGPR	асіалопротеїновий рецептор	АІГ, ПБЦ, гепатит, індукований ліками, хронічні гепатити В, С, D	прогностичне визначення важкий перебіг хвороби, гістологічна активність, рецидив
LKM 2	цитохром Р450 2С9	тикринафен-індукований гепатит	ніякого, не виникає після відміни тикринафену
LM	цитохром Р450 1А2	гепатит, індукований гідролазином, APECED гепатит	діагностика APECED гепатиту

Примітка: * – звичайний серологічний набір для діагностики АІГ. Інші серологічні маркери можуть бути корисними у пацієнтів, у яких відсутні звичайні аутоантитіла.

АІГ – аутоімунний гепатит.

ПБЦ – первинний біліарний цироз.

ПСХ – первинний склерозуючий холангіт.

APECED – аутоімунна поліендокринопатія — кандидоз — ектодермальна дистрофія.

UDP (UGT1A) – УДФ-глюкуронілтрансфераза 1.

tRNP ^(SER)Sec – рибонуклеопротеїди – маркери при аутоімунному гепатиті 1 типу.

Цитохром Р450 англ. CYP450 — являє собою важливий клас металопротеїнів; ферменти, які каталізують реакції окиснення органічних речовин.

Використання серологічних тестів в діагностиці АІГ.

 Використання серологічних тестів в діагностиці АІГ.

ANA – антинуклеарні антитіла

SMA – антитіла до гладких м’язів

LKM-1 – мікросоми печінки і нирок

AMA –  антимітохондріальні антитіла

АІГ – аутоімунний гепатит

ПБЦ – первинний біліарний цироз

pANCA – антинейтрофільні цитоплазматичні антитіла до мієлопероксидази

F-актин – фібрилярний актин

SLA/LP – антитіла до розчинного печінкового антигену та печінково-панкреатичного антигену

LC1 – антитіла до цитозольного антигену печінки 1-го типу

LKM3 – антитіла проти мікросомального антигену печінки та нирок

PDH-E2 – антитіла до субодиниці Е2 піруватдегідрогеназного комплексу

Серологічні тести в оцінці гострого або хронічного гепатиту невизначеної причини. Початковий серологічний аналіз містить оцінку на присутність ANA, SMA, anti-LKM-1, і антимітохондріальних антитіл (АМА). Якщо один або декілька показників позитивні, діагноз АІГ або ПБЦ має бути встановлений. Якщо ці тести негативні, доцільними є оцінка інших серологічних тестів. Це мають бути тести на антитіла до актину (F-актин), anti-SLA/LP, anti-LC-1, антитіла проти мікросомального антигену печінки та нирок 3 (anti-LKM-3), антитіла до субодиниці Е2 піруватдегидрогеназного комплексу (PDH-E2), перинуклеарні антинейтрофільні цитоплазматичні антитіла (pANCA). Результати цих додаткових тестів можуть підтвердити інші діагнози, включаючи ПСХ або криптогенний хронічний гепатит.

6. Коагулограма (ПЧ, ПТІ, МНВ, АЧТЧ, фібриноген) – характерно гіперкоагуляція  при активному аутоімунному процесі.

7. Загальний аналіз сечі з мікроскопією осаду – виявлення ураження і прогресування  хвороби нирок; мікрогематурiя, помірна протеїнурія, викликані порушенням ниркової гемодинаміки.

8. Аналіз крові на альфа-фетопротеїн (АФП). При первинній діагностиці гепатоцелюлярного раку практично в 100 % випадків визначають високий рівень АФП в циркуляції. АФП є також сироватковим маркером вибору для оцінювання ефективності терапії та моніторингу перебігу захворювання у цієї категорії хворих.

9. Тест на вагітність, якщо пацієнтка  фертильного віку.

10. Патогістологічне дослідження біоптату печінки.

У бiоптатах печіки ознаки важкого ураження паренхіми: розповсюджені перипортальні мультилобулярні або мостовидні вогнищеві некрози паренхiми. Виражена перипортальна та iнтралобулярна запальна iнфiльтрація здебільшого плазматичними клітинами, фiброз печінки. У більшості хворих виявляються ознаки цирозу печінки макронодулярного типу з вираженою запальною активністю. При люпоїдному гепатиті спостерігається активна В-клітинна пролiферація у відповідь на печінкові аутоантигени, що і призводить до збільшення внутрiшньопечінкового синтезу iмуноглобулiнів. Лiмфоцити iнфiльтрату нерідко утворюють у портальних трактах лiмфоїдні фолікули. Іноді спостерігається запальна iнфiльтрація дрібних жовчних протоків та холангiол портальних трактів.

11. Лабораторне обстеження перед трансплантацією печінки.

• Визначення групи крові та резус-фактору
• HLA-Crossmatch – лімфоцитарний цитотоксичний тест сумісності донора та реципієнта.

Інструментальні методи обстеження:

• ▪         Ультразвукове  дослідження (органів черевної порожнини (ОЧП), суглобів, серця, щитовидної залози).
• ▪         Електрокардіограма (ЕКГ).
• Рентгенографія органів грудної клітки.
• Неінвазивні  методи обстеження печінки: фібротест, еластографія.
• Магнітно-резонансна холангіопанкреатографія або ендоскопічна ретроградна холангіопанкреатографія
• КТ/МРТ
• Фіброгастродуоденоскопія (ФГДС) (за показами).
• Рентгенологічне дослідження кистей рук та стоп (за показами).
• Пункція суглоба (за показами).
• Генетичне тестування
• Біопсія печінки.

• УЗД печінки та органів черевної порожнини, суглобів, щитовидної залози, серця.

Візуалізаційні дослідження, як правило, не допомагають у встановленні остаточного діагнозу аутоімунного гепатиту. Однак наявність гетерогенної ехотекстури печінки на УЗД черевної порожнини або аномальне посилення контрасту на комп’ютерній томографії (КТ) черевної порожнини може свідчити про наявність активного запалення або некрозу.

Поява нерегулярної вузлової печінки може підтверджувати наявність цирозу. Пацієнти з підозрою на цироз печінки внаслідок аутоімунного гепатиту повинні проходити планове спостереження, щоб виключити розвиток гепатоцелюлярної карциноми як ускладнення цирозу. Як правило, це передбачає проведення сонограми печінки кожні 6 місяців, а також аналіз крові на альфа-фетопротеїн (АФП). Комп’ютерна томографія черевної порожнини або магнітно-резонансна томографія (МРТ) повинні бути виконані, якщо на УЗД виявлено утворення печінки.

Необхідно виключити первинний склерозуючий холангіт (ПСХ) у пацієнтів з аутоімунним гепатитом із підвищенням рівня лужної фосфатази (ЛФ) або супутнім діагнозом виразкового коліту. МРТ з МР-холангіопанкреатографією (МРХПГ) є чудовим неінвазивним тестом для дослідження можливості ПСХ.

• Фібротест/актітест (на апараті «Фібромакс»);

   Варіантом визначення ступеня фіброзу печінки є комерційні тести, засновані на біохімічних показниках, серед яких в Україні найбільш про розповсюдженим є Фібротест.  Фібротест і Актітест є результатом більш ніж десятирічних досліджень, проведених групою співробітників відділення гепатології та гастроентерології клініки Пиття-Сальпетрієр (Париж) під керівництвом професора Тьєрі Пойнара. Тест запатентований. Придатність і аналітична стандартизація Фібротесту / Актітесту була встановлена у великий кількості клінічних випробувань. Фібротест / Актітест відображає стадії фіброзу (F0, F1, F2, F3, F4) і ступінь некрозапального процесу (А0, A1, A2, А3) по міжнародній загальноприйнятій системі METAVIR, дозволяє здійснювати універсальну інтерпретацію результатів дослідження.

    На сьогоднішній день найчастіше застосовуються декілька систем оцінки ступеня фіброзу: МЕТАVIR, Knodell, Ishak. Кінцевою метою при використанні цих шкал є отримання універсального клінічно значущого показника, який дає можливість комплексно відобразити всі ознаки (локалізацію, поширеність, ступінь вираженості) ураження печінкової тканини. Основною проблемою при використанні цих шкал стає відсутність жорсткого розмежування між фіброзними змінами печінкової тканини з одного боку і змінами, обумовленими активністю процесу і некро-запальними змінами – з іншого, що може призводити до неоднозначної оцінки стану пацієнта.

Однією з найбільш розповсюджених та найбільш широко вживаних в практичній медицині шкал фіброзу печінки є шкала METAVIR, яка має наступні градації:

• F0: фіброз відсутній;
• F1: портальний і перипортальний фіброз без утворення септ;
• F2: портальний і перипортальний фіброз з одиничними септами;
• F3: портальний і перипортальний фіброз з множинними септами;
• F4: цироз.

Однією із особливостей шкали METAVIR є наявність підшкали некрозапальної активності, яка визначає пошкодження при портальному запаленні і гепатоцелюлярному некрозі.

За шкалою METAVIR виділяється 4 стадії активності:

• A0: активність відсутня;
• A1: мінімальна активність;
• A2: помірна активність;
• A3: висока активність.

     Складові Фібротесту наступні. Альфа-2-макроглобулін – білок гострої фази, який має досить широкий спектр активності, інгібітор ендопептидаз, утворюється в підшлунковій залозі. Він має здатність приєднувати і транспортувати багато відомих цитокінів (інтерлейкіни, інтерферони, фактори некрозу пухлини, стимуліни, інгібін і фактори росту). Кожна його субодиниця може слугувати «пасткою» для будь-якого з протеолітичних ферментів. При цьому протеїнази зберігають свою активність, перебуваючи в «пастці». Період напіввиведення такого комплексу з системи кровообігу не перевищує 1-2 хвилини, і в цей період протеїнази продовжують виконувати свої функції. Таким чином альфа-2-макроглобулін регулює велику кількість функцій організму, пов’язаних з системою крово- і лімфообігу. У печінці здійснюється його розпад, внаслідок якого активуються зірчасті клітини і таким чином стимулюється фіброгенез.

• Гаптоглобін – глікопротеїн плазми крові, що специфічно зв’язує гемоглобін, синтезується в печінці. Гаптоглобін належить до білків гострої фази. Підвищення його рівня в крові відбувається внаслідок стимуляції інтерлейкінами клітин печінки. Цей показник має негативний кореляційний зв’язок зі ступенем фіброзу печінки.
• Аполіпопротеїн А1 генерується тканиною печінки і виконує транспортні функції по відношенню до холестерину. Велика його кількисть міститься у екстрацелюлярному матриксі, і його рівень зменшується з ростом стадії фіброзу.
• Загальний білірубін утворюється при розпаді гемоглобіну в клітинах ретикулоендотеліальної системи, особливо активно в селезінці, а також в купферівських клітинах печінки. Підвищення його рівня служить проявом печінково-клітинної недостатності.
• Гамма-глутамілтранспептидаза – чутливий, але неспецифічний індикатор ураження жовчних канальців. Найбільш високі концентрації виявляються в епітеліальних клітинах жовчних канальців, таким чином підвищення рівня гамма-глобуліну є ознакою фіброзу, обумовленого ураженням канальцевої системи печінки.
• Аланінамінотрансфераза – найчутливіший і найспецифічніший індикатор гепатоцелюлярного пошкодження (запалення і некроз клітин), локалізується в цитоплазмі гепатоцита.

   Фібротест не слід використовувати при гострих гепатитах. Хибнопозитивні результати Фібротесту / Актітесту найчастіше пояснюються підвищенням білірубіну через причини, не пов’язані з хронічним гепатитом (синдром Жильбера, гемоліз або підпечінковий холестаз (пухлина, жовчнокам’яна хвороба) або ліки (лікування рибавірином). В окремих випадках підпечінкового холестазу може спостерігатися ізольоване підвищення ГГТП при нормальних значеннях білірубіну. Зниження концентрації гаптоглобіну в результаті вираженого гемолізу (наявність протезу серцевого клапана, прийом рибавірину) також може призводити до хибнопозитивних результатів Фібротесту. Ризик хибнопозитивних результатів може виникати при загостренні хронічних запальних процесів. Наприклад, деякі запальні стани супроводжуються збільшенням рівня гаптоглобіну, тому що він є IL-6-залежним білком гострої фази. При цьому кріоглобулінемічний васкуліт або запальні прояви при ВІЛ-інфекції не супроводжуються зміною концентрації гаптоглобіну  

   Фібромакс є тестом, який складається з 5 розрахункових алгоритмів і виконується за результатами алгоритмічного опрацювання десяти біохімічних показників: альфа-2-макроглобуліну, гаптоглобіну, аполіпопротеїну А1, ГГТ (гамма глютамілтрансферази), загального білірубіну, АЛТ, АСТ, тригліцеридів, загального холестерину і глюкози.

    Фібромакс спрямований на діагностику важкості перебігу різноманітних уражень печінки: ступеня тяжкості фіброзу печінки з перекладом в систему METAVIR – Фібротест (FibroTest); активності некрозапального процесу в печінці – АктіТест (ActiTest). Крім того, Фібромакс додатково дозволяє діагностувати жирову дистрофію (стеатоз) печінки – СтеатоТест (SteatoTest); алкогольний стеатогепатит у осіб, що зловживають спиртними напоями – ЕшТест (AshTest); неалкогольний стеатогепатит у пацієнтів з ожирінням, резистентністю до інсуліну, гіперліпідемією, а також у пацієнтів із цукровим діабетом – НешТест (NashTes).

• еластографія (на апараті «Фіброскоп») дозволяє оцінити поширення фіброзу печінки та може бути використана для моніторингу лікування (дослідженняслід провести після ≥6 місяців імуносупресивної терапії, оскільки запальна активність АІГ може вплинути на результат). Результат >10,5 кПа при перехідній еластографії вказує на запущений фіброз (F>3), а >16 кПа – на цироз печінки.

Еластографія – інструментальний, неінвазивний метод дослідження, який дозволяє за короткий проміжок часу (5-7 хвилин) визначити ступінь фіброзу печінки у пацієнтів з хронічними захворюваннями цього органу будь-якої етіології. За варіантами проведення еластографію можна поділити на транзієнтну та зсувнохвильову.

Методика транзієнтної еластографії для визначення ступеня фіброзу або наявності цирозу печінки застосовує індуковані механічні коливання низької частоти і амплітуди, які викликають у печінці еластичну хвилю зрушення – її швидкість прямо пропорційна ступеню фіброзної трансформації органу. Швидкість проходження еластичних хвиль по печінці оцінюється за допомогою ультразвуку. Обробка отриманої інформації відбувається із застосуванням алгоритму, що враховує еластичність печінки здорових людей, яка служить точкою відліку. Отримана величина еластичності печінки виражається в кілопаскалях (кПа) і, згідно з даними літератури, має виражений зв’язок з результатами гістологічного дослідження по системі METAVIR.

Для проведення транзієнтної еластометрії існують деякі обмеження: процедура не рекомендована пацієнтам з кардіостимуляторами, пацієнтам з асцитом, вагітним жінкам через високу акустичну потужність імпульсу, межа глибини вимірювання складає 5 cм з фіксованим розміром контрольного об’єму 4 cм.

Діагностична точність досить висока і має наступні показники:

перипортальній фіброз (F1) – 78%;

портопортальний фіброз (F2) – 84%;

портоцентральний фіброз (F3) – 86%;

цироз печінки (F4) – 89%.

    Зсувнохвильова еластографія не потребує зовнішньої компресії тканин ультразвуковим датчиком. Напруження в тканинах створюються ультразвуковими пучками хвиль.

Проведення процедури нагадує звичайне ультразвукове обстеження органів черевної порожнини і потребує такої самої підготовки – пацієнт повинен бути натщесерце, кишечник пацієнта повинен містити мінімальну кількість газу. Час проведення процедури зазвичай складає 15- 20 хвилин. Враховуючи, що дослідження проводиться в режимі реального часу, це дозволяє безпосередньо візуалізувати печінку пацієнта, і зробити вимірювання сегментарно, маючи можливість приділити більшу увагу при виявленні якихось зовнішніх змін.

При звичайному ультразвуковому обстеженні печінки практично неможливо визначити наявність і вираженість фіброзу.

Так, на продемонстрованій сканограмі показник жорсткості печінкової тканини складає 3,9 кПа із похибкою вимірювання 0,74, що відповідає F0 за METAVIR.

У той же час, при відсутності зовнішніх відмінностей у режимі сірої шкали, еластометричний показник жорсткості паренхіми печінкової тканини цього пацієнта складає 8,54 кПа із похибкою вимірювання 0,97, що відповідає F2 за METAVIR.

Необхідно підкреслити, що останнім часом в процедуру визначення ступеня фіброзу печінки за допомогою зсувнохвильової еластометрії включають вимірювання еластичності селезінки, як ранній маркер портальної гіпертензії.

За умови відсутності на ультразвуковому апараті модуля еластометрії, можливе використання непрямих методів вимірювання еластичності печінки для оцінки ступеня її фіброзу. Одним із можливих варіантів є визначення швидкості кровотоку в портальній системі за допомогою доплерографічних досліджень. Метод заснований на можливості оцінити артеріальний кровотік у печінці в систолу і діастолу. Так, якщо систолічний кровотік насамперед залежить від серцевого викиду, то діастолічний багато в чому визначається внутрішньоорганним судинним опором. Прогресування фіброзу супроводжується зростанням тиску в системі ворітної вени і, відповідно, збільшенням опору току крові по селезінковій артерії. Найбільш інформативним показником для діагностики вираженості фіброзу вважають пульсатівний індекс селезінкової артерії.

   Одним із найбільш сучасних методів, який дозволяє відтворити фіброзні зміни печінки у форматі 3D в реальному часі, є МРТ-еластографія. Затверджена FDA в 2009 році, МРТ-еластографія є неінвазивним, високочутливим методом для визначення рівня фіброзних змін печінки за допомогою використання низькочастотних механічних коливань. Більшість сучасних апаратів МРТ за потребою можуть бути оснащені модулем для проведення еластографії.

Після установки цей інструмент генерує 60 Гц хвилі через пластикову трубку в невеликому пластиковому барабані, розміщеному на животі пацієнта. Повільний рух розповсюдження хвилі корелює з більш високою жорсткістю тканини печінки. Стандартні зображення МРТ вловлюють незначні рухи тканини, і, за допомогою спеціального алгоритму перетворюють дані в кольорові шкали зображення, які відповідають рівню жорсткості паренхіми печінки.

• КТ/МРТ для виключення злоякісних новоутворень печінки (за наявності показань);
• ФГДС з метою виявлення варикозного розширення вен стравоходу, виключення виникнення ерозивно-виразкових уражень слизової оболонки на тлі лікування (за наявності показань);
• Рентгенографія органів грудної клітки – для виявлення та диференційної діагностики з пухлинами цієї локалізації, туберкульозом та іншими інфекційними процесами; можливі ознаки інтерстиціального захворювання легень.
• Рентгенологічне дослідження кистей рук та стоп – на ранніх стадіях може бути не інформативним методом, пізніше – може виявити остеоліз дистальних фаланг пальців, підвивихи у міжфалангових суглобах.
• ЕКГ – порушення ритму та провідності,ознаки перикардиту, міокардиту (зниження амплітуди комплексу QRS, зменшення амплітуди або інверсія зубця Т, фібриляція передсердь, AV- блокада, порушення внутрішньошлуночкової провідності).
• Магнітно-резонансна холангіопанкреатографія або ендоскопічна ретроградна холангіопанкреатографія. МРТ холангіопанкреатографія – неінвазивний і безконтрастний вид магнітно-резонансної томографії, що дозволяє отримати якісне зображення внутрішньо- та позапечінкових жовчовивідних протоків, жовчного міхура та панкреатичної протоки. Це найбільш чутливий метод діагностики захворювань панкреатичної і гепатобіліарної систем. МРТ вважається методом першого вибору для оцінки вогнищевих змін в печінці неоднозначного характеру. Немає загальноприйнятого протоколу дослідження, а вибір послідовностей залежить від типу апарату, показання до дослідження, виду візуалізованих змін та уподобань лікаря, який планує дослідження. Базовий протокол включає в себе Т₂–зважені зображення (отримані найчастіше за допомогою послідовностей швидкого спін–ехо, FSE, TSE), Т₁–зважені зображення перед введенням контрасту та після його введення (зазвичай в послідовності градієнт–ехо, GRE, FFE), а також дифузно–зважені послідовності (DWI). Діагностична ефективність МРТ підвищується після застосування гепатотропних контрастних засобів – тих, що вихоплюються з крові гепатоцитами, а потім виділяються ними до жовчі, разом з якою потрапляють до шлунково–кишкового тракту. Гепатотропні контрастні засоби дозволяють відрізнити пухлини, які містять гепатоцити (підсилюються) від змін, в яких цих клітин немає (не підсилюються). ЕРХПГ – це поєднання ендоскопії з рентгенологічним дослідженням. Після введення дуоденоскопу у висхідну частину дванадцятипалої кишки та катетеризації великого дуоденального сосочка (Фатера), у жовчні та підшлункові протоки вводиться рентгенконтрастна речовина. Завдяки безпосередньому контрастуванню отримують читабельне зображення жовчних та підшлункових проток.
• Генетичне тестування. При певних захворюваннях печінки з генетичним компонентом генетичне тестування може використовуватися для виявлення специфічних генетичних мутацій, пов’язаних із захворюванням. наявність мутації гена HFE підтверджує спадковий гемохроматоз. Генетична діагностика мутацій гена ATP7B , і найперше мутації H1069Q, дозволяє точно діагностувати хворобу Вільсона-Коновалова.
• Біопсія печінки (для уточнення етіології, активності запалення та стадії фіброзу) з подальшим морфологічним дослідженням біоптату; Золотим стандартом діагностикифіброзу при хронічному гепатиті тривалий час вважалося гістологічне дослідження біоптатів печінки. Результати дослідження дозволяють:
  • визначити етіологію хронічного гепатиту, ступінь його активності та стадію процесу;
  • встановити наявність цирозу печінки, диспластичних змін гепатоцитів;
  • виявити гепатоцелюлярну карциному;
  • прогнозувати перебіг захворювання та ефективність терапії;
  • оцінити результати противірусної терапії при повторних біопсіях.

Гістопатологічні дані біопсії печінки мають вирішальне значення для визначення діагнозу аутоімунного гепатиту та тяжкості захворювання. Результати біопсії печінки можуть допомогти відрізнити аутоімунний гепатит від хронічної інфекції вірусу гепатиту С (ВГС), алкогольного гепатиту, медикаментозного захворювання печінки, первинного біліарного холангіту (ПБХ) і первинного склерозуючого холангіту (ПСХ).

Основні гістологічні ознаки, визначені в «спрощених критеріях» 2008 року, опублікованих Міжнародною групою з аутоімунних гепатитів (IAHIG), включають наступне:

• Інтерфейсний гепатит: лімфоцити та плазматичні клітини проникають у портальний тракт і розширюються за межі його обмежувальної пластинки, щоб проникнути в навколишню печінкову часточку. Зазвичай в інфільтраті переважають плазматичні клітини. Інтерфейсний гепатит (частковий некроз) – це процес запалення та ерозії печінкової паренхіми в місці її з’єднання з портальними трактами або фіброзними перегородками.
• Емперіполез: лімфоцити можуть проникати в цитоплазму пошкоджених гепатоцитів.
• Формування розетки гепатоцитів: невеликі групи гепатоцитів розташовані навколо маленького центрального просвіту.

Також можуть спостерігатися лобулярний гепатит і перивенуліт (з участю кінцевої печінкової венули).

Фіброз присутній у більшості пацієнтів з аутоімунним гепатитом. Без ефективної терапії фіброз починає з’єднувати портальну та центральну зони, що зрештою призводить до цирозу.

Щодо доцільності біопсії саме для визначення стадії фіброзу печінки немає єдиної думки. Деякі автори вважають, що далеко не кожному хворому із хронічним вірусним гепатитом або цирозом печінки показана черезшкірна пункційна біопсія печінки – для її проведення необхідно мати чітко аргументовані покази, оскільки можливості біопсії обмежені погрішностями при отриманні матеріалу, неоднозначністю трактування результатів, ризиком ускладнень, підвищенням летальності, а також безліччю протипоказань. Також необхідно враховувати, що для оцінювання стану печінкової тканини в динаміці або для визначення ефективності проведеного лікування будуть потрібні повторні біопсії. Окремою проблемою є також висока вартість цього дослідження.

Найбільш частим варіантом біопсії є трепанобіопсія. Методика дозволяє отримати стовпчик тканини для гістологічного дослідження, що важливо насамперед в діагностиці дифузної патології. Для трепанобіопсії печінки використовується спеціальна голка. Зазвичай вона складається з внутрішньої і зовнішньої частин, де виставляється довжина стовпчика матеріалу біопсії: 1, 1,5 або 2 см. При спрацьовуванні зовнішня частина голки «зрізає» біопсійний стовпчик діаметром зі звичайну нитку, зберігаючи цілісність матеріалу для подальшого дослідження. «Сліпа» пункція такими голками небажана в зв’язку з високим ризиком розвитку ускладнень. Обов’язковою умовою виконання процедури є ультразвукова візуалізація в режимі реального часу з використанням доплерографії, що дозволяє обирати безпечну траєкторію пункційного каналу. Трепанобіопсія печінки при дифузних її ураженнях (гепатит, у тому числі, вірусний, цироз) голкою 16 G і довжиною 150 мм дозволяє отримати матеріал, який повністю відповідає міжнародним гістологічним стандартам. У момент введення голки хворий затримує дихання на повному видиху (з метою мінімізації ушкодження). Вся процедура проводиться під місцевою анестезією протягом 15 хвилин. За цей час в 7-му сегменті правої частки печінки набираються три біопсійні стовпчики. Необхідною умовою виконання процедури є подальше спостереження за пацієнтом в динаміці протягом 24 годин з обов’язковим ультразвуковим контролем.

    Абсолютними протипоказаннями до проведення біопсії печінки є декомпенсовані порушення в системі згортання крові (протромбін <60%, кількість тромбоцитів <60.000 / мкл або час кровотечі> 10 хвилин), підозри на наявність кісти, гемангіоми або іншої пухлини з підвищеною васкуляризацією. Відносно протипоказана біопсія при значному асциті і наявності вогнищ інфекції в плевральній порожнині та піддіафрагмальному просторі. У цих випадках більш оптимальним є лапароскопічне дослідження.

Ускладнення після біопсії печінки виникають вкрай рідко, а летальність становить менше 0,01%. 96% всіх ускладнень спостерігаються в перші 24 години, а 60% з них – в перші 2 години після процедури. До найбільш серйозних ускладнень належать кровотечі в черевну порожнину, в тканину або під капсулу печінки і гемобілія. Формування артеріо-венозної фістули і незначні внутрішньопечінкові гематоми зазвичай протікають безсимптомно і не мають клінічного значення. Близько чверті хворих відчувають кілька годин після процедури ниючий біль в місці пункції, якого легко позбутися за допомогою анальгетиків. Інші ускладнення: жовчний перитоніт, сепсис, місцеве нагноєння, пневмоторакс, плеврит, підшкірна емфізема фіксуються вкрай рідко (менше 1 на 1000 випадків).

      Трансюгулярна біопсія печінки є більш інвазивним методом, ніж біопсія крізь шкіру. Вона застосовується у пацієнтів з важкою коагулопатією. Процедура включає в себе канюлювання правої внутрішньої яремної вени і проведення катетера через верхню порожнисту вену в печінкову вену. Потім через печінкову вену в печінку вводиться тонка голка. Біопсія успішна більш ніж у 95% випадків. Рівень ускладнень низький, у 0,2% випадків розвивається кровотеча внаслідок пункції печінкової капсули.

Оцінювання ступеня вираженості фіброзних змін печінкової тканини за допомогою біопсії має серйозні обмеження, обумовлені об’єктивними і суб’єктивними причинами. До об’єктивних причин належить малий об’єм біоптату (зазвичай це 1/500000 частина тканини органу). Слід пам’ятати, що при наявності нерівномірно-дифузного ураження печінки різні сегменти можуть мати різні стадії фіброзу та індексу гістологічної активності. Порівняння результатів парних біопсій, отриманих з правої і лівої частки печінки пацієнтів, інфікованих вірусом HСV, показало, що розбіжність на 1 бал індексу гістологічної активності були в 25% випадків; у 14,5% пацієнтів, у яких по біопсії з однієї частки печінки був поставлений цироз печінки, по біопсії з іншої частки був виявлений виражений фіброз.

      Отримання адекватного обсягу біоптата (довжиною близько 25тмм із захопленням не менш ніж 11 портальних трактів) не гарантоване при доступі крізь шкіру. До суб’єктивних причин відмінностей у визначенні стадії фіброзу в одному і тому ж біоптаті відносять кваліфікацію морфолога.

При оцінці різними фахівцями-морфологами відмінності можуть спостерігатися до 20% випадків. Динамічне спостереження за фіброзом печінки за допомогою біопсії ускладнене внаслідок описаних обмежень і інвазивності самого методу.

 Скерувати пацієнта на консультацію до:

• Гастроентеролог(гепатолог): Основний спеціаліст, який спеціалізується на захворюваннях печінки та шлунково-кишкового тракту. Він буде відповідальним за діагностику, лікування та моніторинг аутоімунного гепатиту.
• Інфекціоніст (для виключення діагнозу вірусного гепатиту);
• Ревматолог: оскільки аутоімунний гепатит є аутоімунним захворюванням, а вони спеціалізуються на діагностиці та лікуванні різних аутоімунних порушень.
• Імунолог: Він може допомогти зрозуміти взаємозв’язок між аутоімунним гепатитом та імунною системою організму.
• Ендокринолог: Порушення функції щитовидної залози та інші ендокринні аспекти можуть спостерігатися у пацієнтів з аутоімунним гепатитом, тому консультація ендокринолога може бути корисною.
• Онколога, при підозрі щодо злоякісного новоутворення.
• Радіолог: при підозрі щодо злоякісного новоутворення.
• Хірург: У деяких випадках, коли аутоімунний гепатит вже прогресував і спричинив важкі ушкодження печінки, хірургічна інтервенція, включаючи трансплантацію печінки, може бути необхідною. Хірург може надати важливі поради щодо можливостей та ризиків такої процедури.
• Дієтолог: Здорова дієта може впливати на функцію печінки та загальний стан пацієнта.
• Психолог/психіатр: Хронічні захворювання можуть супроводжуватися психологічними та емоційними труднощами. Пацієнтам може бути корисна підтримка психолога або психіатра для управління стресом та покращення якості життя.
• Генетик: підозра не генетичне захворювання.

• ●        Ревматолог
• Гастроентеролог (гепатолог).
• Інфекціоніст
• Імунолог
• Ендокринолог
• Онколог
• Радіолог
• Хірург
• Дієтолог
• Психолог/психіатр
• Генетик

Диференційна діагностика

• Первинний біліарний цироз
• Первинний склерозуючий холангіт
• Гепатит А
• Гепатит Б
• Гепатит С
• Гепатит D
• Гепатит Е

• Хронічними вірусними гепатитами: В, С, D. Основним діагностичним критерієм яких є визначення в сироватці крові маркерів вірусних гепатитів: ДНК-НВV, РНК-НDV, РНК-НСV;
• Хворобою Коновалова-Вільсона, що характеризується зниженням рівня церулоплазміну та міді в сироватці крові з паралельним їх підвищенням у тканині печінки. Наявність неврологічної симптоматики, кілець Кайзера-Флейшнера на рогівці ока дозволяє підтвердити цей діагноз;
• Первинним біліарним цирозом, діагноз якого допомагає встановити наявність антимітохондріальних антитіл (АМА), підвищення ЛФ у крові, результати біопсії печінки та неефективність імуносупресивної терапії; 
• Первинним склерозуючим холангітом (ПСХ), який частіше зустрічається у чоловіків, поєднується із виразковим колітом, підвищенням лужної фосфатази, має характерну картину при ретроградній холангіографії, що відрізняє його від АІГ.

Діагностичні критерії

Спрощені критерії постановки діагнозу аутоімунного гепатиту.

У 1993 році IAHIG опублікував свою початкову діагностичну систему оцінки для встановлення діагнозу аутоімунного гепатиту. Система спочатку була розроблена для дослідницьких цілей. Переглянуту версію було опубліковано в 1999 році, але деякі користувачі все ще вважали її громіздкою. Спрощена система була введена в 2008 році і була визнана високонадійною.

Спрощена діагностична система IAHIG виглядає так:

• Якщо межа антинуклеарних антитіл (ANA) або антитіл до гладких м’язів (SMA) становить ≥1:40, призначте 1 бал;
• Якщо межа ANA або SMA становить ≥1:80 —;
• Або розчинний печінковий антиген (SLA) позитивний —;
• Або, якщо межа печінково-ниркових мікросом (LKM) становить ≥1:40, надайте 2 бали (додавання балів, досягнутих для всіх аутоантитіл, максимум 2 бали) ;
• Якщо імуноглобулін G (IgG) перевищує верхню межу норми (ВМН), присвоюють 1 бал; якщо він перевищує ULN в 1,10 рази, присвойте 2 бали;
• Якщо гістологія печінки (потрібні докази гепатиту) сумісна з аутоімунним гепатитом, присвоїти 1 бал; якщо це характерно для аутоімунного гепатиту, поставити 2 бали;
• При відсутності вірусного гепатиту присвоюють 2 бали;
• При сумарній оцінці не менше 6 балів вірогідний аутоімунний гепатит. Якщо не менше 7, то аутоімунний гепатит однозначно.

Немає жодних клінічних симптомів або результатів лабораторних досліджень (за винятком аутоантитіл SLA/LP), патогномонічних для АІГ. Слід виключити інші причини гепатиту (вірусні, спадкові, метаболічні, холестатичні та медикаментозні). Необхідно виконати гістологічне дослідження біоптату печінки.

Класифікація.

МКХ-10: К73 ХРОНІЧНИЙ ГЕПАТИТ

Класифікація хронічних гепатитів

І. За етіологією і патогенезом:

• Хронічний вірусний гепатит В
• Хронічний вірусний гепатит D
• Хронічний вірусний гепатит С
• Невизначений хронічний вірусний гепатит
• Аутоімунний гепатит /тип 1, тип 2, тип 3/
• Медикаментозно-індукований хронічний гепатит
• Хронічний токсичний гепатит
• Хронічний алкогольний гепатит
• Хронічний криптогенний гепатит

ІІ. За біохімічними та гістологічними критеріями – ступінь активності

Ступінь активності визначається наявністю та тяжкістю некрозапального процесу

• Неактивний
• Мінімальна активність
• Помірна активність
• Виражена (висока) активність

Для оцінки ступеня активності хронічного гепатиту використовують напівкількісну оцінку показників цитолізу та дистрофії гепатоцитів, а також інфільтрації паренхіми печінки за індексом гістологічної активності (ІГА), так званий індекс Knodell

Складові компоненти ІГА (за індексом Knodell)
Копмоненти	Діапазон цифрової оцінки
Перипортальний некроз мостоподібними некрозами чи без них	0-10
Внутрішньодолькові фокальні некрози і дистрофія гепатоцитів	0-4
Інфільтрат у портальних трактах	0-4

Оцінка ступеня активності хронічного гепатиту за ІГА (за індексом Knodell)
ІГА в балах	Ступінь активності хронічного гепатиту
1-3	мінімальний
4-8	слабкий
9-12	помірний
13-18	виражений

Якщо морфологічне дослідження не проведено, то ступінь активності хронічного гепатиту оцінюють за лабораторними показниками, зокрема, за рівнем АЛТ:

• в межах норми – неактивний
• не перевищує 3-х норм – мінімальна
• від 3-х до 10 норм – помірна
• перевищує 10 норм – виражена

ІІІ. За гістологічними критеріями:

Стадія хронічного гепатиту визначається поширеністю фіброзу і розвитком цирозу печінки:

F0 – фіброз відсутній

F1 – слабко виражений перипортальний фіброз

F2 – помірний фіброз із порто-портальними септами

F3 – виражений фіброз

F4 – цироз печінки

Типи аутоімунного гепатиту (АІГ) 

Згідно Американської класифікації виділяють тип 1 та тип 2.

Згідно Європейської класифікації виділяють тип 1, тип 2, тип 3

• Тип 1 (анти-SMA, анти-ANA позитивний)
• Тип 2 (анти-LKM позитивний)
• Тип 3 (анти-SLA позитивний)

Маркери первинного біліарного цирозу – антимітохондріальні антитіла (АМА-М2) зазвичай у нормальному діагностичному титрі, при його підвищенні встановлюють синдром перехресту з первинним біліарним цирозом (ПБЦ).

Виключити:

• наявність факту перенесеного гепатиту, що викликаний вірусом А, В, С, цитомегаловірусом, вірусом Епштейн-Барра (у 30-50 % пацієнтів AIГ пов’язаний з іншими «аутоімунними» хворобами (первинний біліарний цироз печінки, первинний склерозуючий холангіт, запальні захворювання кишківника, целіакія, ревматоїдний артрит, колагенози, фіброзуючий альвеоліт, гломерулонефрит, тромбоцитопенія, анемія гемолітична, тиреоідит, діабет, псоріаз, вітиліго, увеїт) та часто виникає після перенесеного гепатиту викликаного вірусом А, С, цитомегаловірусом, вірусом Епштейн-Барра);
• тривалого зловживання алкоголем;
• вживання гепатотоксичних лікарських препаратів впродовж місяців або років;
• перенесення оперативних втручань та переливання препаратів крові.

AASLD Practice guidelines: Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis, 2010:

Рекомендації:

1. Діагноз АІГ повинен бути встановлений, при наявності поєднання клінічних ознак і симптомів, лабораторних (збільшення активності сироваткових АСТ або АЛТ та збільшення рівнів загального Ig або γ-глобуліну), серологічних (ANA, SMA, anti-LKM1 або anti-LC1) та гістологічних (перипортальний гепатит) особливостей; а інші стани, які можуть бути причиною хронічного гепатиту, включаючи вірусний, спадковий, метаболічний, холестатичний та індукований ліками – виключаються. (Клас I, рівень В).
2. Діагностично складні випадки, що мають недостатньо симптомів або атипові клінічні, лабораторні, серологічні або гістологічні особливості повинні оцінюватися за діагностичною бальною шкалою. (Клас IIA, рівень В).
3. Пацієнти, негативні у відношенні звичайних аутоантитіл, у яких підозрюється АІГ, повинні бути перевірені на наявність інших серологічних маркерів: як мінімум anti-SLA та атипові  pANCA. (Клас I, рівень В).

Діагностичні критерії для АІГ та бальна система були визначені Міжнародною групою з вивчення АІГ (IAIHG) у 1993 р.  і переглянуті у 1999 р. Клінічних критеріїв діагностики достатні для виключення або висновку щодо імовірно існуючого АІГ у більшості пацієнтів.

Кодифіковані діагностичні критерії Міжнародної групи з вивчення аутоімунного гепатиту.

Ознаки	Певний діагноз АІГ	Можливий діагноз АІГ
Гістологія печінки	перипортальний гепатит помірної або високої активності з/або без лобулярного гепатиту, або центральні портальні мостоподібні некрози, але без ушкодження жовчних проток, або певні гранульоми або змін, що підтверджують іншу етіологію	такі ж зміни, як і в «певному діагнозі»
Біохімія крові	будь-яке підвищення сироваткових трансаміназ, особливо, коли ЛФ не є суттєво підвищеною. Нормальна сироваткова концентрація альфа-антитрипсину, міді та церулоплазміну	такі ж зміни, як і в «певному діагнозі», але пацієнти з порушенням сироваткової концентрації міді або церулоплазміну можуть бути виключені відповідними дослідженнями
Сироваткові імуноглобуліни	загальні сироваткові глобуліни, або γ-глобуліни або концентрація IgG підвищені більш, ніж у 1,5 рази від верхньої межі норми	будь-яке підвищення сироваткового глобуліну або γ-глобулінів або концентрація IgG вище верхньої межі норми
Аутоантитіла сироватки	серопозитивні по ANA, SMA, або anti-LKM-1 антитілам у титрах більших, ніж 1:80. Нижчі титри (особливо anti-LKM-1) можуть бути значимими у дітей. Серонегативні по AMA.	такі ж зміни, як і в «певному діагнозі», але в титрах 1:40, або вище. Пацієнти, які серонегативні за цими антитілами, але серопозитивні за іншими, специфіка яких вказана у тексті можуть бути виключені
Маркери вірусних гепатитів	серонегативні за маркерами інфікованості гепатитами А, В та С	такі ж зміни, як і в «певному діагнозі»
Інші етіологічні фактори	вживання алкоголю менше, ніж 25 г на добу. В анамнезі відсутні дані про нещодавнє вживання відомих гепатотоксичних препаратів	вживання алкоголю менше, ніж 50 г на добу та відсутність нещодавнього вживання відомих гепатотоксичних препаратів. Пацієнти, які вживали велику кількість алкоголю, або ті, хто нещодавно лікувався потенційно гепатотоксичними ліками, можуть бути виключеними, якщо немає чітких доказів триваючого печінкового ураження після абстиненції від алкоголю, або припинення прийому ліків.

Адаптоване Alvarez F., Berg P.A., Bianchi F.B., et al. J. Hepatology 1999;31:929 938.

Інтерактивний Чек-лист диференційних діагнозів при лікарсько-індукованих ураженнях печінки

Шкала RUCAM для оцінки ймовірності медикаментозного ураження печінки DILI/HILI

Критерії Королівського коледжу (King’s College Criteria) – не-ацетамінофен-індукованої гострої печінкової недостатності

Переглянута вихідна бальна система була розроблена як інструмент дослідження, за допомогою якого можна забезпечити співставлення досліджуваних груп у клінічних випробуваннях, а також може бути застосована у діагностиці складних випадків, які не зовсім підходять за критеріям, що описані. Бальна оцінка може проводитись як до, так і після лікування.

 Вихідна бальна система діагностичних критеріїв АІГ переглянута Міжнародною групою з вивчення аутоімунного гепатиту.

Показник		бал	Показник		бал
Стать	жіноча	+2	HLA	DR3 або DR4	+1
Співвідношення ЛФ:АСТ (АЛТ) співвідношення	> 3	-2	Сполучення з імунними захворюваннями	тиреоїдити, коліти, інші	+2
	< 1,5	+2	Інші маркери	anti-SLA, anti-actin, anti LC1, pANCA	+2
Вміст γ-глобуліну або IgG вище за норму	>2,0	+3	Гістологічні ознаки	перипортальний гепатит	+3
	1,5 – 2,0	+2		плазматичні клітини	+1
	1,0 – 1,5	+1		розетки	+1
	< 1,0	0		нічого з вищеперерахованого	-5
				ураження жовчних проток	-3
Титр ANA, SMA або anti LKM	>1:80	+3		інші знахідки	-3
	1:80	+2	Відповідь на лікування	повна	+2
	1:40	+1		рецидив	+3
	<1:40	0
AMA	позитивний	-4
Маркери вірусних гепатитів	позитивні	-3	Сукупність балів до лікування	певний діагноз	> 15
	негативні	+3		можливий діагноз	10-15
Прийом ліків	так	-4	Сукупність балів після лікування	певний діагноз	> 17
	ні	+1		можливий діагноз	12-17
Вживання алкоголю	<25 г/добу	+2
	> 60 г/добу	-2

Адаптоване Alvarez F., Berg P.A., Bianchi F.B., et al. J. Hepatology 1999; 31: 929-938.

Кількість балів до лікування 10, або більше, та 12 і вище після лікування означає «імовірний» АІГ. Кількість балів до лікуванням 10 має «чутливість» 100%, специфічність – 73 %, діагностичну точність – 67 %. Кількість балів по шкалі 15 до лікування означає «певний» АІГ та має чутливість 95 %, специфічність 97 % і діагностичну точність 94 %.

Спрощена рахункова система була запропонована нещодавно для полегшення застосування в клінічній практиці та базується на присутності й рівнях експресії аутоантитіл за допомогою методу непрямої імунофлюоресценції, концентрації сироваткового імуноглобуліну G(Ig), або типових фізіологічних особливостей та відсутності вірусних маркерів. У трьох недавніх ретроспективних дослідженнях спрощена бальна система застосовувалася з високою чутливістю й специфічністю у діагностиці АІГ, але шкала повинна бути оцінена в проспективних дослідженнях.

    В основу загальноприйнятої класифікації аутоімунного гепатиту покладений спектр виявлених антитіл.

   Обґрунтованість поділу АІГ на підтипи у цей час є предметом дискусій. Залежно від визначених аутоантитіл захворювання класифікують на 2 або 3 підтипи. Спочатку було запропоновано виділити два основні підтипи – ​АІГ-1 та АІГ-2.

АІГ-1 характеризується наявністю антинуклеарних антитіл (ANA) і/або антитіл до гладеньких м’язів (SMA).

АІГ-2 – ​наявністю специфічних антитіл 1 типу до мікросом печінки/нирок (анти-LKM1) або, рідше, анти-LKM 3 типу (анти-LKM3) і/або антитіл до цитозольного антигену печінки 1 типу (анти-LC1).

  Спочатку цей поділ ґрунтувався тільки на визначенні циркулюючих антитіл, але згодом були описані також інші відмінності між різними підтипами АІГ. Визначення аутоантитіл до розчинних печінкових антигенів (анти-SLA) – ​антитіл анти-SLA/LP, які є ідентичними раніше описаним антитілам до білків печінки/підшлункової залози (анти-LP), дозволило виділити 3 підтип – ​АІГ-3.

 Відмінності між АІГ-1 та АІГ-3 виражені менше, ніж відмінності між АІГ-1 та АІГ-2. Деякі автори відзначають більш тяжкий перебіг захворювання і необхідність імуносупресії протягом усього життя у більшості, якщо не у всіх пацієнтів із АІГ-3.

 Отже, згідно з  європейськими рекомендаціями: Європейська асоціація з дослідження печінки (EASL, 2015), виділяють 3 підтипи АІГ.

• аутоімунний гепатит 1-го типу характеризується циркуляцією антинуклеарних антитіл (ANA) у 70–80% або антитіл до гладких м’язів (SMA) у 50–70% антитіл, нерідко у поєднанні з антинейтрофільними цитоплазматичними антитілами р-типу (p-ANCA).
• аутоімунний гепатит 2-го типу характеризується циркуляцією антитіл до мікросом печінки і нирок 1-го типу (анти-LКМ-1), що визначаються у 100% пацієнтів.
• аутоімунний гепатит 3-го типу характеризується наявністю в крові антитіл до розчинного печінкового антигену (анти-SLА) і печінково-панкреатичного антигену (анти-LР).

   Згідно з останніми американськими  рекомендаціями (AASLD, 2010, 2019), виділяють 2 підтипи АІГ.

AIГ поділяють на два відмінні типи, що засновано на профілях встановлених антитіл. AIГ 1 типу пов’язаний із присутністю або АNА або SMA у сироватці крові й зустрічається приблизно у 75 % пацієнтів. Хоча титри аутоантитіл коливаються під час перебігу, активність хвороби не корелює з титрами.

AIГ 2 типу пов’язаний із наявністю будь-яких антитіл до мікросом печінки та нирок 1 типу (anti-LKM-1) або антицитозольні печінкові антитіла 1 типу (anti-LC-1). AIГ 2 типу становить менше 10 % усіх випадків АІГ у Північних Європі та Америці, але більш поширений в південній Європі. Клінічні фенотипи хвороби характерні для типу 1 і типу 2 AIГ підсумовані у таблиці.

Крім того, у 10-30 % пацієнтів з AIГ виявляють антитіла до розчинного антигену печінки або антигену підшлункової залози печінки (anti-SLA/LP).

Запропонований третій тип (тип 3) був виключений (AASLD, 2010), тому що його серологічний маркер (anti-SLA) є присутнім також при 1 і 2 типі АІГ.

Класифікація аутоімунного гепатиту (AIГ), заснована на профілі аутоантитіл

Особливості	AIГ 1 типу	AIГ 2 типу
Характеристика аутоантитіл	ANA SMA Anti-actin Anti-SLA/LP 25 % – АNA негативні	Anti-LKM-1 Anti-LС-1
Географічні особливості	в усьому світі	в усьому світі
Вік маніфестації	усі вікові групи	зазвичай у дитинстві та молодому віці
Стать (жінки : чоловіки)	3:1	10:1
Клінічний фенотип	мінливий	зазвичай важкий
Гістопатологічні особливості	широкий діапазон: від помірної тяжкості хвороби до цирозу печінки	зазвичай прогресуючий, розповсюджене запалення/цироз печінки
Відсутність відповіді на лікування	рідко	поширений
Рецидив після лікування	мінливий	поширений
Необхідність в тривалому лікуванні	мінливий	приблизно 100 %

Існують протиріччя щодо виділення AIГ 3 типу, обумовленого присутністю anti-SLA/LP, при відсутності АNA, SMA, anti-LKM. Для цих пацієнтів характерні типові клінічні й патологічні ознаки AIГ 1 типу, у зв’язку із чим їх потрібно відносити до АІГ І типу.

Алгоритм діагностики та лікування аутоімунного гепатиту

Ускладнення аутоімунного гепатиту.

Рання діагностика та лікування аутоімунного гепатиту може знизити ймовірність розвитку ускладнень.

• Гостра печінкова недостатність. Дуже рідко аутоімунний гепатит може викликати гостру печінкову недостатність, стан, при якому відмічають різке зниження функцій печінки.
• Цироз печінки. Багато людей мають цироз, коли їм вперше діагностують аутоімунний гепатит. При цирозі рубцева тканина замінює здорову тканину печінки і заважає печінці нормально працювати. Рубцева тканина також частково блокує потік крові через печінку
• Печінкова недостатність. Цироз може з часом призвести до печінкової недостатності, яка є термінальною стадією захворювання печінки. 
• Злоякісні пухлини  печінки. Новоутворення походить із клітин печінки або є метастазом іншої (первинної) пухлини. Метастази в печінці розвиваються набагато частіше, ніж первинні пухлини. Це пов’язано з характером кровообігу і функцією печінки в організмі.

Прогноз  перебігу

Прогноз та ризики для хворих на аутоімунний гепатит (АІГ) можуть значно варіювати в залежності від різних факторів, включаючи тип АІГ, стан печінки, відповідь на лікування та інші медичні та загальний стан пацієнта. Тип аутоімунного гепатиту: АІГ може бути різних типів (тип 1, тип 2, тип 3). Деякі типи можуть бути більш агресивними, ніж інші, і вони можуть впливати на прогноз та ризики. Раннє виявлення та лікування АІГ можуть сприяти кращому прогнозу. Якщо захворювання виявлено в пізніших стадіях або при наявності серйозного пошкодження печінки, прогноз може бути менш сприятливим. Результати тестів печінкової функції, таких як рівень аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ), білірубіну та інших, можуть допомогти оцінити стан печінки та моніторити прогрес захворювання. Багато хворих на АІГ відмічають поліпшення після початку лікування, такого як імуносупресивні препарати. Відповідь на лікування може бути ключовим фактором для визначення прогнозу. Після досягнення ремісії (покращення стану) ризик рецидивів аутоімунного гепатиту може бути присутнім. Регулярний медичний нагляд та відповідний план лікування можуть допомогти керувати цим ризиком. Наявність інших медичних станів, таких як цукровий діабет, захворювання щитовидної залози, впливають на загальний стан пацієнта та можуть вплинути на прогноз. Якщо аутоімунний гепатит залишається неконтрольованим протягом тривалого часу, може розвинутися цироз печінки, що підвищує ризик ускладнень.

Зразки формулювання діагнозу

• Аутоімунний гепатит І типу (ANA+) з вираженою активністю запального процесу, важкий перебіг (тромбоцитопенія, гемолітична анемія).
• Аутоімунний гепатит І типу (ANA+) з помірною активністю запального процесу та вираженим фіброзом печінки (біопсія 2006 р.), аутоімунний тиреоїдит, еутиреоз, синдром Шегрена.

Лікування аутоімунного гепатиту.

Загальна концепцію лікування, деталізація: Американської асоціації з вивчення захворювань печінки (AASLD, 2010,2019); Рекомендації Британського товариства гастроентерології (BSG) щодо лікування аутоімунного гепатиту (BSG, 2011); Європейської асоціації з вивчення захворювань печінки (EASL,2015).

Цілі лікування: British Society of Gastroenterology (BSG) guidelines for management of autoimmune hepatitis, 2011

Цілі лікування аутоімунного гепатиту	Очікувані результати лікування
1. Первинна кінцева точка: нормалізація АЛТ	Досягнення стійкої ремісії без необхідності у медикаментозній терапії, підтримання печінкового резерву
2. Вторинна кінцева точка: нормалізація рівня γ-глобуліну та імуноглобуліну G
3. Третинна кінцева точка: нормалізація гістологічної активності
4. Четверта кінцева точка: розрішення фіброзу

1. Немедикаментозне лікування

• Дієтотерапія.
• Психотерапія

2. Медикаментозне лікування

       2.1. Системне лікування:

• Глюкокортикостероїди
• Хворобомодифікуючі антиревматичні препарати/імуносупресори:(азатіоприн).

2.2. Супутня терапія:

• Імуномодулятори
• Метаболічні й коферментні препарати
• Дезінтоксикаційна терапія
• Гепатопротектори            

Особливості харчування та спосіб  життя при АІГ:

1. Рекомендовано дотримуватися дієтичних режимів харчування з виключенням з раціону жирних сортів м’яса та риби, смажених та копчених продуктів, бульйонів, кислих сортів овочів та фруктів, концентрованих соків, грибів, гострих приправ, бобових, здобного тіста, консервованих продуктів, обмеження солі.

2. Виключити прийом алкоголю. Не палити.

3. Уникати контакту із токсичними речовинами, необґрунтованим застосуванням інших лікарських засобів.

4. Уникати сонячних інсоляцій, фізичних навантажень.

Психотерапія: психотерапевтичні та психогігієнічні заходи в клініці  гепатитів є вкрай необхідними, передусім як фактор забезпечення повноти та адекватності лікування. Їх втілення не є простим: вони мають бути спланованими та застосованими в обмежені відрізки часу, але із врахуванням особливостей сприйняття хвороби кожним пацієнтом.

Після встановлення діагнозу аутоімунного гепатиту лікар зобов’язаний поінформувати пацієнта про ризик прогресування захворювання печінки до пізніх стадії. Важливо переглянути з пацієнтом такі цілі лікування:

• Зменшення запалення печінки;
• Покращення хімічного складу печінки;
• Поліпшення симптомів;
• Профілактика прогресування захворювання (наприклад, до цирозу).
• Мінімізація ризиків імуносупресивної терапії

Пацієнти також повинні бути проінформовані про те, що в той час як деякі пацієнти можуть досягти безмедикаментозної ремісії лише через рік або два лікування, багато пацієнтів потребують спостереження та лікування протягом усього життя.

Понад чотири десятиліття кортикостероїди, як окремо, так і в комбінації з азатіоприном, були основою лікарської терапії для пацієнтів з аутоімунним гепатитом. Лікування має бути індивідуальним для пацієнтів з аутоімунним гепатитом. Існують значні варіації в стилі практики, коли відповіді на такі поширені клінічні запитання:

• Яку високу дозу преднізону слід застосовувати на початку терапії?
• Коли азатіоприн слід додати до схеми лікування пацієнта?
• Коли слід розглянути можливість зниження дози стероїдів?
• Як довго має тривати лікування після біохімічної ремісії?
• Чи слід проводити біопсію печінки для документування гістологічної ремісії перед спробою відміни імуносупресії?
• Чи повинні пацієнти отримувати низькі дози підтримувальної терапії азатіоприном протягом усього життя?

Пацієнти з аутоімунним гепатитом безсимптомно повинні пройти ту саму стратегію лікування, що й пацієнти з симптомами, оскільки в обох групах спостерігається подібний перебіг захворювання та клінічна відповідь на імуносупресивні препарати.

Азатіоприн метаболізується до 6-меркаптопурину (6-МП). Одним із відповідальних за це ферментів є тіопуринметилтрансфераза (TPMT). Близько 0,3% населення мають мутації генів, що кодують TPMT. У цих осіб з низькою активністю TPMT або без неї може розвинутися надлишок метаболіту 6-тіогуаніну (6-TG). Високі рівні 6-TG, у свою чергу, можуть схиляти пацієнта до пригнічення кісткового мозку. Багато авторів, а також практичні рекомендації Американської асоціації з вивчення захворювань печінки (AASLD) 2019 року рекомендують пацієнтам пройти генотипування TPMT перед початком терапії азатіоприном.

Настанова AASLD описує такі протипоказання до лікування:

• Безсимптомні пацієнти з нормальним або майже нормальним рівнем аспартатамінотрансферази (АСТ) і гамма-глобуліну
• Неактивний цироз (з мінімальним або відсутнім портальним запаленням)
• Тяжкий остеопороз, психоз, важкий діабет або неконтрольована гіпертензія (виключає лікування преднізоном)
• Тяжкі цитопенії або пацієнти з повним дефіцитом тіопуринметилтрансферази (ТПМТ) (що виключає лікування азатіоприном)

Крім того, лікування може бути недоцільним у пацієнтів із декомпенсованим захворюванням печінки (наприклад, у пацієнтів із масивним асцитом або тяжкою печінковою енцефалопатією). Таким особам краще буде трансплантація печінки.

Рекомендації (BSG, 2011):

1. Пацієнтам з AIГ помірної або вираженої активності, молодим пацієнтам, та пацієнтам з ознаками цирозу печінки й навіть з помірною гістологічною активністю повинна бути запропонована імунодепресивна терапія (I/A1).

2. Перевага лікування (некрозозапалення за Ishak <6 балів) AIГ помірної активності у безсимптомних пацієнтів старшого віку не встановлена. Терапія не показана, якщо немає доказів біохімічної або гістологічної активності хвороби (III/C2).

Рекомендації (AASLD, 2010,2019)

1. Кортикостероїдна терапія має бути розпочата у пацієнтів із рівнями сироваткових АСТ або АЛТ більш, ніж 10 норм, як мінімум 5 норм у сполученні із рівнем сироваткових γ-глобулинів у 2 рази вище за норму, та/або гістологічними показниками мостоподібних або мультилобулярних некрозів (Клас І, рівень А).

2. Імуносупресивна терапія має бути розглянута у дорослих пацієнтів без симптомів та з легкими лабораторними та гістологічними змінами, але рішення має бути індивідуалізованим та збалансованим проти можливих ризиків терапії. Перед початком терапії має бути розглянуте рішення щодо направлення до гепатолога (Клас ІІ а, рівень С).

3. Імуносупресивна терапія не може бути призначена пацієнтам з мінімальною, або відсутньою активністю, або неактивним цирозом, але ці пацієнти мають активно спостерігатись кожні 3-6 місяців (Клас ІІ а, рівень С).

4. Імуносупресивна терапія не може призначатись пацієнтам з важкими супутніми станами (вертебральною компресією, психозом, некомпенсованим діабетом, неконтрольованою гіпертензією), або непереносимістю преднізолону доки захворювання є важким та прогресуючим має бути встановленим контроль за супутньою патологією (Клас ІІІ, рівень С).

5. Лікування азатіоприном не повинно починатись у пацієнтів з важкою цитопенією (з рівнем лейкоцитів нижчим за 2,5×10⁹/л, або з рівнем тромбоцитів нижчим за 50×10⁹/л ) або відомим повним дефіцитом тіопурин метилтрансферазної активності (Клас ІІІ, рівень С).

6. Пацієнти на довгостроковому лікуванні кортикостероїдами повинні перевірятися на наявність захворювань кісток на початку дослідження та потім щорічно (Клас IIa, рівень C).

7. Допоміжна терапія при кісткових захворювань включає регулярне зважування, програму фізичних вправ, прийом вітаміну D, кальцію і, при необхідності, кістково активних речовин, таких як бісфосфонати (Клас IIa, рівень C).

8. Попередня вакцинація проти гепатиту А та В повинна бути виконана, якщо не було попередньої вакцинації або була показана сприйнятливість до цих вірусів (Клас IIa, рівень C).

Первинна терапія

Імуносупресивна терапія у пацієнтів з АІГ є основним методом лікування. Первинною метою лікування АІГ є клінічна ремісія з повним біохімічним і гістологічним усуненням запалення та гепатоцелюлярного пошкодження. Кінцевою метою є стійка ремісія без необхідності у медикаментозній терапії.

Імуносупресивна терапія призначається:

• пацієнтам з вперше виявленим АІГ за наявності показань та при відсутності протипоказань;
• пацієнтам з AIГ помірної або вираженої активності, молодим пацієнтам та пацієнтам з ознаками цирозу печінки та помірною гістологічною активністю;
• розглядається у дорослих пацієнтів без симптомів та з легкими лабораторними та гістологічними змінами, але рішення має бути індивідуалізованим та збалансованим з урахуванням можливих ризиків терапії.

Глюкокортикостероїдна (ГКС) терапія має бути розпочата у пацієнтів з рівнями сироваткових АСТ або АЛТ більше ніж 10 норм, як мінімум 5 норм – у поєднанні з рівнем сироваткових γ-глобулінів у 2 рази вище за норму та/або гістологічними показниками мостоподібних або мультилобулярних некрозів. Препаратом вибору є преднізолон.

Схема фармакотерапії 1:

1-й тиждень – преднізолон 60 мг/добу перорально.

2-й тиждень – преднізолон 40 мг/ добу перорально.

3- і 4-й тиждень – преднізолон 30 мг/добу перорально; підтримувальна доза – 20 мг/добу перорально.

Схема фармакотерапії 2:

1-й тиждень – преднізолон 30 мг/добу, азатіоприн 100 мг/добу перорально.

2-й тиждень – преднізолон 20 мг/добу, азатіоприн 50 мг/добу.

3-і 4-й тиждень – преднізолон 15 мг/добу, азатіоприн 50 мг/добу. Підтримувальна доза -преднізолон 10 мг/добу, азатіоприн 50 мг/добу.

Обидві схеми лікування продемонстрували однакову ефективність (десятилітня виживаність хворих становить відповідно 90 і 94%). У разі відсутності ефекту від лікування призначають інші імуносупресори (меркаптопурин, циклофосфамід, циклоспорин). У хворих із резистентною формою аутоімунного гепатиту застосовують інгібітор синтезу пуринових нуклеотидів у лімфоцитах мікофенолату мофетил по 1 г 2 рази на добу.

Преднізолон – пригнічує iмунопатологічні реакції, знижує утворення iмунних комплексів, має виражену протизапальну дію та анаболічний вплив на печінку. Проте глюкокортикостероїди знижують функцію макрофагів, що затримує елiмiнацію вірусу з організму, тому при хронічних вірусних гепатитах їх призначають обмежено, тільки при високій активності процесу, різкій гiперферментемiї, вираженій тяжкості стану, наявності мультилобулярних некрозів. – Преднiзолон (преднiзолон 60 мг на добу) протягом 20-25 днів. Початкова доза преднiзолону становить 60-30 мг на добу. Через 3-4 тижні після початку терапії, при наявності стійкого позитивного клiніколабораторного ефекту дозу починають поволі знижувати на 2,5 мг через 7-10 днів під контролем рівня амiнотрансфераз, гама-глобулiнів. При досягненні нормальних біохімічних показників підтримуючу терапію продовжують малими дозами (10-15 мг на добу) 8-10 місяців, після чого добову дозу знижують щомісяця на 2,5 мг. Лікування глюкокортикоїдами може тривати 2-3 роки. Побічні явища – артеріальна гіпертензія, гiперкортицизм (кушингоїдний синдром), гіперглікемія, остеопороз, стероїдні виразки шлунку чи кишечника.

Етапи лікування	Критерії	Порядок дій
Ремісія	Зникнення симптомів, нормалізація сироваткових АЛТ, білірубіну та γ – глобулінів, нормалізація гістологічних показників, або неактивний цироз	поступове зняття дози преднізолону (за період 6 тижнів);  сироваткові АСТ, або АЛТ, загальний білірубін та γ-глобуліни визначають із 3- тижневим інтервалом впродовж 3-х місяців під час, та 3-х місяців після закінчення лікування; пізніше контроль лабораторної оцінки кожні 6 місяців щонайменше 1 рік та в подальшому щорічно усе життя
Несприятливий результат лікування	Погіршення клінічних, лабораторних та гістологічних ознак у комплаєнсних пацієнтів. Розвиток жовтяниці, асциту, або печінкової енцефалопатії.	Преднізолон 60 мг щоденно, або преднізолон 30 мг у поєднанні з азатіоприном 150 мг щоденно, щонайменше 1 місяць Зменшення дози преднізолону на 10 мг та азатіоприну на 50 мг щомісячно при покращенні, доки не будуть досягнуті стандартні лікувальні дози

 Азатіоприн – цитостатик, блокує iмунопатологічні процеси, утворення антитіл, має протизапальну дію. Показаний при хронічному активному гепатиті з високим ступенем активності та важким клінічним перебігом при відсутності ефекту від преднiзолону або при розвиткові системних побічних явищ преднiзолону. Монотерапiя не проводиться – комбінують із преднiзолоном: до 30 мг преднiзолону додають Азатіоприн по 100-150 мг на добу до поліпшення стану хворого. Підтримуюче лікування – преднiзолон 5-10 мг на добу, азатiоприн – 12,5 мг протягом 3-6 і більше місяців. Побічні явища – цитопенiя, загострення інфекційних процесів, порушення функції печінки. Препарат протипоказаний при малій та помірній активності хронічного вірусного гепатиту.

AASLD Practice guidelines: Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis, 2010

Показання для імуносупресивної терапії.

Абсолютні	Відносні	Відсутні, або лікування протипоказане
Сироватковий рівень АСТ ≥ 10 норм	Симптоми (слабкість, артралгія, жовтяниця)	Асимптоматичні пацієнти з нормальними, або близькими до нормальних значеннями сироваткового АСТ і рівня γ-глобулінів
Сироватковий рівень АСТ ≥ 5 норм та рівні γ-глобулінів ≥ 2 норм	Сироватковий рівень АСТ та/або γ-глобуліни менші, ніж абсолютні критерії	Неактивний цироз або легка форма портального запалення (портальний гепатит)
Мостоподібні або мультиацинарні некрози при гістологічному дослідженні	Перипортальний гепатит	Важка цитопенія (лейкоцити < 2,5×109/л, або тромбоцити < 50×109/л), або відомий повний дефіцит ТПМТ активності виключає терапію азатіоприном
Симптоми, що роблять непрацездатними	Остеопенія, емоційна нестабільність, гіпертензія, діабет або цитопенія (лейкоцити < 2,5×109/л, або тромбоцити < 50×109/л)	Вертебральна компресія, психози, некомпенсований діабет, неконтрольована гіпертензія, відома непереносимість до преднізону або азатіоприну

ТПМТ – тіопуринметилтрансфераза.

Це така сама таблиця, як і попереду?

Рекомендації AASLD 2010 розмежували абсолютні та відносні показання до імуносупресивної терапії.

Абсолютні покази	Відносні покази
Сироваткова аспартат-трансаміназа (АСТ) ≥10 разів перевищує верхню межу нормального рівня (ВМН)	Симптоми (наприклад, втома, артралгія, жовтяниця)
АСТ у сироватці ≥5 разів перевищує ВМН і рівень гамма-глобуліну ≥2 рази перевищує ВМН	АСТ та/або гамма-глобулін сироватки нижче абсолютних критеріїв
Перехідний некроз або мультиацинарний некроз при гістологічному дослідженні	Інтерфейсний гепатит

Протипоказання до імуносупресивної терапії:

• імуносупресивна терапія не може бути призначена пацієнтам з мінімальною або відсутньою активністю, а також неактивним цирозом, але ці пацієнти мають обстежуватись кожні 3–6 місяців;
• імуносупресивна терапія не може призначатись пацієнтам з непереносимістю преднізолону або тяжкими супутніми станами (вертебральною компресією, психозом, некомпенсованим діабетом, неконтрольованою гіпертензією), доки захворювання є тяжким та прогресуючим. Має бути встановлений контроль за супутньою патологією;
• лікування азатіоприном не має починатись у пацієнтів з тяжкою цитопенією (з рівнем лейкоцитів нижчим за 2,5×10⁹/л або з рівнем тромбоцитів нижчим за 50×10⁹/л) або відомим повним дефіцитом тіопуринметилтрансферазної активності.

 Тривале лікування

• у випадку тривалого прийому ГКС або імуносупресорів можливе використанння інгібіторів протонної помпи або антацидів, у разі виникнення ускладнень з боку шлунку та/або 12-палої кишки;
• пацієнти на довгостроковому лікуванні ГКС мають перевірятися на наявність захворювань кісток на початку лікування та потім щорічно;
• допоміжна терапія при кісткових захворюваннях охоплює регулярне зважування, програму фізичних вправ, прийом вітаміну D, кальцію та, за необхідності, кістково активних речовин, таких як бісфосфонати.

Таблиця. Схеми лікування дорослих

	Тільки преднізон (мг/день)	Комбінована терапія
		Преднізон (мг/день)	Азатіоприн (мг/день)
Тиждень 1	60	30	50
Тиждень 2	40	20	50
Тиждень 3	30	15	50
Тиждень 4	30	15	50
Підтримуюча терапія до кінцевої точки	20	10	50
Причини переваги	Цитопенія Дефіцит тіопуринметилтрансферази  Вагітність  Злоякісність  Короткий курс (≤6 місяців)	Постменопаузальний стан  Остеопороз  Ламкий діабет  Ожиріння  Акне  Емоційна лабільність  Гіпертонія

Лікування overlap-синдромів

Трохи більше 10% пацієнтів з аутоімунним гепатитом мають синдром перекриття або з первинним біліарним холангітом (ПБХ), або з первинним склерозуючим холангітом (ПСХ). Даних про те, як краще лікувати таких пацієнтів, мало.

Пацієнтам із синдромом перекриття аутоімунного гепатиту та ПБЦ може бути доцільним лікування, що поєднує імунодепресанти та урсодезоксихолеву кислоту. У дослідженні пацієнтів без цирозу печінки прогресування фіброзу спостерігалося у 0 із 6 пацієнтів, які отримували комбіновану терапію, порівняно з 4 із 8 пацієнтів, які отримували монотерапію урсодезоксихолевою кислотою. Середня тривалість спостереження становила 7,5 років.

В іншому дослідженні брали участь 7 пацієнтів із синдромом перекриття аутоімунного гепатиту та ПСХ, порівнюючи їх із 34 пацієнтами з «класичним» ПСХ. Усі пацієнти отримували лікування урсодіолом 15-20 мг/кг/добу. Хворі на аутоімунний гепатит-ПСХ також отримували преднізолон у комбінації з азатіоприном. Рівень виживаності був кращим у групі аутоімунного гепатиту та синдрому перекриття ПСК. Середня тривалість спостереження становила 8 років.

Імуномодулятори

D-пеніциламін має імуномодулюючу дію (збільшує кількість Т-супресорів, знижує рівень Т-хелперів), пригнічує аутоімунні реакції, блокує утворення колагену на ранніх стадіях фіброзу. Застосовується при наявності молодого колагену в тканині печінки та дисбалансі імунокомпетентних клітин. Добова доза становить 0,6-0,9 г, лікування проводять протягом 1-6 місяців.

Натрію нуклеїнат – виявляє м’яку імуномодулюючу дію, добре переноситься. Застосовують по 0,2 г 3 рази на день протягом 30 днів.

Екстракт тимусу (вилочкової залози) великої рогатої худоби, як всі препарати вилочкової залози, збільшує кількість Т-лімфоцитів, покращує функцію макрофагів, знижує цитотоксичну дію лімфоцитів, активує Т-супресори, застосовується при гепатитах різної активності. Вводиться внутрішньом’язово по 10- 20 мг 1 раз на день протягом 5-7 днів, повторний курс – через 1-6 місяців.

Натрію тимоген- застосовують по 1 мл 0,01% розчину внутрішньом’язово 1 раз на день протягом 10-14 днів.

Левамізол – стимулює всі субпопуляції Т-лімфоцитів, але передусім Т-супресори, покращує взаємодію Т- й В-лімфоцитів. Використовують тільки при помірній активності процесу. Можливі дві схеми лікування: по 100-150 мг на добу 3 дні на тиждень чи по 100-150 мг на добу через день, всього 7-10 курсів. Підтримуюча доза – 50-100 мг на тиждень. Курс терапії – від 1 місяця до 1 року.

Метаболічні й коферментні препарати.

Вітамін Е – зменшує утворення вільних радикалів, які приймають участь у цитолiтичних процесах, покращує функціональний стан печінки. Застосовують по 1 капсулі 2-3 рази на день 1-2 місяці.

Ліпоєва кислота – регулює лiпiдний, вуглеводний обмін, зменшує жирову iнфiльтрацію печінки, покращує її функціональний стан. Застосовують всередину по 25-50 мг 3 рази на день після їжі протягом 20 днів чи внутрішньом’язово по 2-4 мл на день.

Ессенціале- комплексний препарат, містить фосфолiпiди, лiпоєву кислоту, вітаміни В-1, В-2, В-12, Е, РР, натрiю пантотенат. Стабiлiзує мембрани гепатоцитів, знижує перекисне окислення лiпiдів, покращує функцію печінки. Приймають всередину по 2 капсули 3 рази на день (1-2 місяці) або вводять внутрішньовенно по 5-10 мл на 5% глюкозі.

Дезінтоксикаційна терапія

При важкому перебігу захворювання з вираженими явищами iнтоксикацiї внутрішньовенно крапельно вводять гемодез по 400 мл на добу, 1-1,5 л 5% розчину глюкози чи 1 л iзотонічного розчину натрiю хлориду. Iнфузiї проводять під контролем центрального венозного тиску ЦВТ, артеріального тиску АТ, дiурезу.

Гепатопротектори

З медикаментів можна розглядати призначення гепатопротекторів, виготовлених з натуральних продуктів – фітогепатопротекторів, але виключно як додаткова терапія (розторопші плямистої плоди, рутка лікарська, силімарин, хелідонін з екстракту кореня і трави чистотілу великого, екстракт яванського турмерика, сухий екстракт соку листів польового артишоку).

Алгоритм лікування аутоімунного гепатиту

ТРМТ – тіопуринметилтрансфераза.

Стратегія лікування хворих з наявністю аутоантитіл та вірусних маркерів

Клінічний профіль	Стратегія лікування
Інфекція в минулому
HBs(-), анти- HBs(+)	ГК
Анти-HBc IgM(-)
Анти-HAV IgM(-)
Хибно-позитивні вірусні маркери
Анти-HCV(+), RIBA(-)	ГК
Анти-HCV(+), HCV RNA(-)
Неідентифікована вірусна інфекція
Анти-HCV(+), RIBA – невизначені результати	ГК
Справжня вірусна інфекція до:
ANA або SMA <1:320	Інтерферон
LKM-1	Інтерферон
ANA або SMA >1:320	ГК
ANA або SMA >1:40	ГК
Тільки антитиреоїдні антитіла	Інтерферон
Примітка: RIBA – Recombinant immunoblot assay.

Кінцеві точки лікування

Пацієнти можуть досягти 1 із 4 кінцевих точок лікування, як описано нижче:

• Ремісія
• Неефективність лікування
• Неповна відповідь
• Токсичність препарату

Ремісія

Ремісія вважається досягнутою при:

• усуненні симптомів;
• нормалізації або зниженні титрів АNА, рівнів сироваткових амінотрансфераз, білірубіну та γ-глобуліну/IgG;
• зменшення запалення при біопсії печінки (тобто гістологічна ремісія).

Нормалізація рівнів сироваткових амінотрансфераз не обов’язково вказує на нормалізацію гістологічної картини.

Ремісія може зберігатися довго. Такі пацієнти продовжують перебувати на диспансерному обліку, регулярно проходити огляди та обстеження.

У дорослих клінічна, біохімічна та гістологічна ремісія може бути досягнута приблизно у 65% пацієнтів протягом 18 місяців і у 80% пацієнтів протягом 3 років. У дітей ремісія досягається у 60-90% пацієнтів.

British Society of Gastroenterology (BSG) guidelines for management of autoimmune hepatitis, 2011

Фактори, які обумовлюють клінічний результат при аутоімунному гепатиті (AIГ).

Клінічний результат	Рецидив (на лікування) 50-90 %	Прогресування фіброзу та розвиток цирозу 10-50 %	Смертність та трансплантація 10-20 %
Фактор На момент постановки діагнозу	Тривалість симптомів Рівень глобулінів позитивні anti-LKM позитивні anti-SLA/LP або інші імунні маркери	Зниження рівня альбуміну та коагулопатія Некроз при біопсії	Стать Афро-американські чоловіки AIГ 2 типу 185 та anti-SLA/LP позитивний AIГ Цироз Зливний некроз
На фоні лікування	Тривалість терапії Тривалість ремісії	Стійке збільшення АСТ Відсутність стійкої ремісії протягом 2-х років лікування Стійке запалення при біопсії	Слабка імунна відповідь, відсутність АСТ елевації протягом 6 місяців, тривале досягнення ремісії, персистенція збільшення АСТ
Підготовка до лікування	Підвищення АЛТ або АСТ,  IgG Біопсія печінки: будь яке запалення та плазматична інфільтрація портальних трактів
В подальшому		Численні рецидиви	Численні рецидиви Розвиток цирозу

Відміна лікування

Чітких вказівок щодо тривалості терапії ні для дорослих, ні для дітей немає. Однак більшість пацієнтів потребують відносно тривалих курсів імуносупресивної терапії. Зазвичай лікування триває 1,5-2 роки або довше, перш ніж буде зроблена спроба відмінити всі імуносупресивні препарати. За умови, що пацієнт підтримує азатіоприн, можна спробувати відмінити кортикостероїди після досягнення пацієнтом біохімічної ремісії.

Гістологічна ремісія має тенденцію відставати від біохімічної ремісії на 3-8 місяців. Стійкість інфільтрації портальних плазматичних клітин при біопсії печінки була пов’язана з підвищеним ризиком рецидиву захворювання після припинення терапії кортикостероїдами. Відповідно, багато клініцистів у минулому рекомендували звичайне виконання біопсії печінки перед спробою припинити лікування. Ця практика більше не рекомендована дорослим. Проте Європейське товариство педіатричної гастроентерології, гепатології та харчування (ESPGHAN) продовжує рекомендувати біопсію печінки перед відміною лікування у дітей.

Рецидив захворювання після відміни лікування

• пацієнти, у яких стався рецидив захворювання, мають лікуватись так само, як і при першому загостренні АІГ. При настанні ремісії їм призначається підтримувальна терапія азатіоприном, якщо вони його переносять;
• пацієнтам, у яких стався рецидив захворювання під час підтримувальної терапії азатіоприном, після повторного досягнення ремісії додатково призначають низькі дози преднізолону на тривалий період;
• у пацієнтів, які не досягли повної біохімічної або гістологічної ремісії при застосуванні комбінації преднізолону з азатіоприном, можна спробувати використання інших імуносупресивних препаратів, проте їхня ефективність не підтверджена остаточно.

Рецидив виникає у 50-85% дорослих і 60-80% дітей після відміни лікування. Половина рецидивів виникає протягом перших 6 місяців після припинення лікування. Обнадійливо те, що переважна більшість пацієнтів із рецидивом реагують на повторне лікування за початковою схемою лікування.

Більшість пацієнтів із рецидивом потребують невизначеної терапії преднізоном або азатіоприном. Дози ліків слід титрувати до максимально низьких, щоб підтримувати рівні амінотрансфераз у межах норми.

Деякі автори виступають за необмежене лікування лише азатіоприном. У дослідженні Johnson та ін. 60 із 72 пацієнтів (83%), які отримували тривалу терапію азатіоприном у дозі 2 мг/кг/день, залишалися в стані ремісії з середнім періодом спостереження 67 місяців (діапазон, 12-128 місяців).

Пацієнтів слід застерегти від передчасної відміни терапії препаратом. Раптове припинення медикаментозної терапії нерідко ускладнюється гострим спалахом активності захворювання. Такі спалахи можуть бути серйозними та потенційно небезпечними для життя.

Відсутність відповіді на лікування:

• лікування, при відсутності відповіді на терапію, у дорослих має здійснюватися високими дозами преднізолону або преднізолону у поєднанні з азатіоприном, перш ніж розглядати інші препарати;
• рецидивний АІГ має лікуватися преднізолоном та азатіоприном у скоригованій дозі для зменшення сироваткових рівнів АСТ і АЛТ або підвищеною дозою ГКС;
• якщо відповідь на лікування рецидиву АІГ є неповною, до терапії ГКС додається азатіоприн.

Неефективність лікування

Неефективність лікування визначається як погіршення клінічного стану пацієнта,  даних лабораторних досліджень або гістологічних особливостей після початку стандартної терапії. Це серйозний стан, який спостерігається приблизно у 9% пацієнтів. Неефективність лікування може спостерігатися вже через 3-6 тижнів після початку терапії аутоімунного гепатиту.

Високі дози преднізону (60 мг/день) окремо або преднізон (30 мг/день) плюс азатіоприн (150 мг/день) є альтернативними підходами, коли стандартна терапія не дає результатів. Пацієнтів, чий стан резистентний до стероїдів, можна лікувати циклоспорином або такролімусом. У деяких пацієнтів також застосовували ритуксимаб.

Незважаючи на те, що багато пацієнтів із початковою невдачею лікування реагуватимуть на більш агресивну терапію, у інших пацієнтів стан погіршуватиметься, незважаючи на лікування. Щоб вижити, їм може знадобитися рання трансплантація печінки.

Неповна відповідь

Неповна відповідь визначається як покращення, яке є недостатнім для задоволення критеріїв ремісії. Вважається, що воно зустрічається у 13% пацієнтів. Багатьом таким пацієнтам потрібне безстрокове лікування з мінімальними дозами імунодепресантів, які необхідні для запобігання клінічному погіршенню. Варіанти тривалого лікування включають преднізон у дозах до 10 мг/день включно та азатіоприн у дозах 2 мг/кг/день.

Кілька досліджень підтвердили використання мікофенолату мофетилу у пацієнтів, чиє захворювання було рефрактерним до стандартної терапії. Мікофенолат 1 г двічі на день був типовою початковою дозою. Немає чітких вказівок щодо того, як слід зменшувати дозу мікофенолату мофетилу, якщо досягнуто терапевтичної відповіді. Доступні обмежені дані щодо застосування будесоніду, такролімусу, метотрексату та інших препаратів у пацієнтів, у яких була неповна відповідь.

Токсичність препарату

Токсичність препарату не є рідкістю під час лікування аутоімунного гепатиту. До 13% пацієнтів припиняють прийом кортикостероїдів через їхні побічні ефекти. До 10% пацієнтів припиняють прийом азатіоприну через його побічні ефекти. Більшість клініцистів сприймають тривале застосування азатіоприну більш прихильно, ніж кортикостероїдів.

Перед початком лікування пацієнтів слід проконсультувати щодо можливих побічних ефектів, пов’язаних із прийомом препарату. Класичні дерматологічні та системні побічні ефекти кортикостероїдів включають округлення обличчя, стрії, вугрі, алопецію, лицьовий гірсутизм, збільшення ваги та катаракту. Класичними ендокринологічними та ортопедичними ускладненнями є цукровий діабет, некроз судинних суглобів, остеопенія, остеопороз, компресійні переломи хребців. Рекомендоване звичайне лікування кальцієм і вітаміном D на початку терапії кортикостероїдами. Слід заохочувати регулярні фізичні вправи. Кісткову денситометрію слід проводити регулярно для спостереження за пацієнтами. Ознаки раннього остеопорозу можуть вимагати призначення лікування алендронатом. Інші потенційні побічні ефекти включають емоційну лабільність, гіпертензію та панкреатит.

Азатіоприн зазвичай асоціюється з цитопеніями, які можуть зменшуватися при зниженні дози. Цитопенії, зокрема лейкопенія, можуть виникати в будь-який час після початку терапії азатіоприном. Усі пацієнти, які проходять курс лікування азатіоприном, повинні проходити рутинні аналізи загального аналізу крові з диференційованим підрахунком принаймні один раз на 3 місяці. Важка недостатність кісткового мозку спостерігається нечасто. Є надія, що регулярне тестування тіопурин-метилтрансферази (TPMT) перед початком лікування азатіоприном може зменшити частоту виникнення цього страшного побічного ефекту.

Інші поширені побічні ефекти азатіоприну включають нудоту, блювоту та висип. Ці симптоми можуть спонукати до раннього передчасного припинення терапії азатіоприном. Менш поширені побічні ефекти включають панкреатит і холестатичний гепатит.

На сьогодні більшість досліджень ефективності азатіоприну при аутоімунному гепатиті використовували дозу 50 мг/добу. Навпаки, багато авторів у галузі запальних захворювань кишечника (ЗЗК) пропонують індивідуалізувати дозу, щоб пацієнти досягли рівня 6-тіогуаніну 230-400 пмоль на 8 × 108 еритроцитів. Цей рівень асоціюється з оптимальними клінічними результатами для пацієнтів із ЗЗК. Залишається визначити, чи слід застосовувати такий підхід до дозування азатіоприну у пацієнтів з аутоімунним гепатитом.

Повідомлялося про гематологічні злоякісні новоутворення у пацієнтів, які проходили лікування азатіоприном; однак вважається, що ризик злоякісних новоутворень є низьким у пацієнтів з аутоімунним гепатитом, які лікуються низькими дозами препарату.

Література з гастроентерології рясніє посиланнями, які описують безпечне використання азатіоприну та 6-меркаптопурину (6-МП) у вагітних жінок із ЗЗК. У рекомендаціях AASLD 2019 року зазначено, що під час вагітності можна продовжувати прийом як кортикостероїдів, так і азатіоприну. Проте мікофенолат мофетил пов’язують із спонтанними абортами та вродженими дефектами; тому його застосування протипоказано при вагітності.

Етапи лікування	Критерії	Порядок дій
Ремісія	Зникнення симптомів, нормалізація сироваткових АЛТ, білірубіну та γ – глобулінів, нормалізація гістологічних показників, або неактивний цироз	поступове зняття дози преднізолону (за період 6 тижнів);  сироваткові АСТ, або АЛТ, загальний білірубін та γ-глобуліни визначають із 3- тижневим інтервалом впродовж 3-х місяців під час, та 3-х місяців після закінчення лікування; пізніше контроль лабораторної оцінки кожні 6 місяців щонайменше 1 рік та в подальшому щорічно усе життя
Несприятливий результат лікування	Погіршення клінічних, лабораторних та гістологічних ознак у комплаєнсних пацієнтів. Розвиток жовтяниці, асциту, або печінкової енцефалопатії.	Преднізолон 60 мг щоденно, або преднізолон 30 мг у поєднанні з азатіоприном 150 мг щоденно, щонайменше 1 місяць Зменшення дози преднізолону на 10 мг та азатіоприну на 50 мг щомісячно при покращенні, доки не будуть досягнуті стандартні лікувальні дози

Етапи лікування	Критерії	Порядок дій
Неповна відповідь	Недостатнє або відсутнє покращення в клінічних, лабораторних та гістологічних ознаках незважаючи на комплаєнс після 2-3-х років терапії	Зменшення дози преднізолону на 2,5 мг щомісяця, доки не буде досягнутий мінімально можливий рівень (≤ 10 мг щоденно) для попередження погіршення рівнів АЛТ, або АСТ
	Відсутність погіршення	Терапія азатіоприном (2 мг/кг щоденно), як альтернативне лікування при непереносимості кортикостероїдної терапії
Медикаментозна токсичність	Розвиток виражених змін на шкірі, слизових, симптоматичної остеопенії, емоційної нестабільності,  неконтрольованої гіпертензії, погано компенсованого діабету або прогресуючої цитопенії.	Зменшення дози, або припинення прийому ліків, відповідальних за токсичність. Прийом підтримуючої дози інших імуносупресантів, що добре переносяться. Підбір лікування.

Трансплантація

Питання з трансплантації печінки розглядається у пацієнтів з:

• гострою печінковою недостатністю, що розвинулася як усладнення АІГ;
• некомпенсованим цирозом та показниками шкали MELD 15 та більше;

гепатоцелюлярною карциномою, які відповідають критеріям для трансплантації.

Протипокази до трансплантації

1) технічна неможливість виконати операцію

2) існування позапечінкових неопластичних вогнищ

3) тяжка серцева або дихальна недостатність

4) алкоголізм

5) стійка поліорганна недостатність, яка зберігатиметься після трансплантації печінки

6) неконтрольований сепсис

7) стійке ураження центральної нервової системи

За наявні супутні захворювання рекомендовано проводити оцінку індексу коморбідності Чарлсона (Charlson Comorbidity Index, CCI)

Індекс коморбідності Чарлсона (Charlson Comorbidity Index, CCI) Онлайн калькулятор

Трансплантація печінки є терапією, яка рятує життя для багатьох тяжкохворих пацієнтів з аутоімунним гепатитом. Класичні ознаки та симптоми декомпенсації печінки включають новий початок гіпоальбумінемії, коагулопатію, варикозну кровотечу, асцит або печінкову енцефалопатію. Пацієнти з декомпенсованим цирозом печінки та гострою печінковою недостатністю внаслідок аутоімунного гепатиту, а також багато пацієнтів із гострим важким аутоімунним гепатитом мають поганий прогноз, якщо не виконується трансплантація печінки. Клініцистам, які доглядають за такими пацієнтами, слід наполегливо розглянути питання про переведення їх до лікарні третинного рівня, де можна провести трансплантацію печінки. Аутоімунний гепатит є показанням для приблизно 4-6% трансплантацій печінки у дорослих і 2-3% трансплантацій печінки у дітей.

Пацієнти, яким трансплантували через аутоімунний гепатит, мають вищу частоту гострого Т-клітинного відторгнення, ніж пацієнти, яким трансплантували печінку по іншими діагнозами. Рецидив аутоімунного гепатиту описаний у 36-68% пацієнтів, яким трансплантували її з приводу аутоімунного гепататиту. Потенційні фактори ризику рецидиву включають DR3-позитивний лейкоцитарний антиген людини (HLA) у реципієнтів HLA-DR3-негативних донорських органів, наявність помірного або важкого запалення в експлантаті печінки та підвищений рівень імуноглобуліну G (IgG) до пересадки.

Незважаючи на це, довгостроковий прогноз після трансплантації печінки чудовий: 10-річна виживаність становить понад 70%. Точна частота неспроможності трансплантата, що вимагає повторної трансплантації, невідома, але вона виглядає низькою. У минулі роки тривалу терапію преднізоном пропагували після трансплантації печінки, щоб захистити від рецидивів аутоімунного гепатиту, ця тактика зазнала змін.

Довгостроковий моніторинг

Наглядові візуалізаційні дослідження черевної порожнини (наприклад, ультразвукове дослідження, комп’ютерна томографія (КТ), магнітно-резонансна томографія (МРТ) і тестування на альфа-фетопротеїн (АФП) регулярно проводяться кожні 6 місяців як частина звичайного спостереження для діагностики гепатоцелюлярної карциноми у пацієнтів з цирозом печінки. Сюди входять пацієнти, у яких цироз був спричинений аутоімунним гепатитом. Виявлення невеликої гепатоцелюлярної карциноми під час візуалізаційних досліджень має спонукати до негайного направлення для розгляду питання про лікувальну трансплантацію печінки.

Пацієнти при тривалому лікуванні кортикостероїдами повинні обстежуватися на наявність захворювань кісток на початку терапії та потім щорічно.

При продовженні імуносупресивної терапії планові візити хворого до лікаря для оцінки переносимості, ефективності та безпеки лікування, а також контролю за виконанням отриманих рекомендацій, проводяться з інтервалом у 2-3 тижні до досягнення ремісії. Після досягнення ремісії на фоні терапії, що проводиться, подальші візити для пацієнтів рекомендуються з інтервалом у 3 місяці. Для хворих з високим і дуже високим ризиком, для пацієнтів, яким призначено лише немедикаментозне лікування, та для осіб з низькою чутливістю до лікування інтервали між візитами не повинні перевищувати 1 місяць. Пацієнти з мінімальною або відсутньою активністю, неактивним цирозом повинні спостерігатись кожні 3-6 місяців. Сироваткові АСТ, АЛТ, загальний білірубін, γ-глобуліни, та тимолову пробу визначають із 3-тижневим інтервалом впродовж 3-х місяців під час та 3-х місяців після закінчення лікування. Шестимісячний скринінг гепатоцелюлярної карциноми із визначенням альфа-фетопротеїну та УЗД печінки має проводитись у пацієнтів з довготривалим АІГ та цирозом (як у чоловіків, так і у жінок).

В подальшому, лабораторний контроль кожні 6 місяців щонайменше 1 рік та в подальшому – щороку усе життя. Пацієнти на довгостроковому лікуванні кортикостероїдами повинні проходити обстеження на наявність захворювань кісток на початку терапії та потім щорічно.

У випадку ускладнень, пацієнти скеровуються на додаткові обстеження.

Допоміжна терапія при кісткових захворюваннях включає регулярне зважування, програму фізичних вправ, прийом вітаміну D, кальцію.

Зареєструйтеся на нашому сайті прямо зараз, щоб мати доступ до більшої кількості навчальних матеріалів!

Зареєструватися

Підписатися на наші сторінки:

• Facebook
• Telegram
• Instagram
• Pinterest
• YouTube