Шкала RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assessment Method) допомагає провести оцінку ймовірності лікарського ураження печінки (Drug induced liver injury (DILI)), а також оцінки ймовірності пошкодження печінки при використанні рослинних препаратів (herb induced liver injury (HILI)). Попередня назва CIOMS (Council for International Organizations of Medical Sciences).

Медикаментозні ураження печінки є діагнозом виключення, навіть у випадках можливого зв’язку ураження печінки з прийомом лікарського препарату лікарю необхідно виконати докладний аналіз за певними параметрами, наведеними в шкалі оцінки.

Для проведення оцінки ймовірності лікарського ураження печива (DILI) за шкалою RUCAM необхідно обрати варіант ураження печінки (гепатоцелюлярний або холестатичний/змішаний) та оцінити відповідні показники для варіанту ураження печінки, після проведення оцінки необхідно провести підсумовування показників шкали та провести інтерпретацію балів.

Оцінка причинно-наслідкового зв’язку за допомогою оновленого RUCAM вимагає попередньої оцінки критеріїв ураження печінки та його  характеру у кожному підозрілому випадку.

Відповідні критерії легко оцінити шляхом початкового вимірювання АЛТ (аланінамінотрансферази) та ЛФ (лужної фосфатази).

Пошкодження печінки визначається підвищенням активності АЛТ у сироватці не менше 5 норм та/або ЛФ не менше 2 норм, краще оцінювати одночасно в день першого прояву. Ці пороги підвищують специфічність оцінки причинно-наслідкового зв’язку гепатотоксичності, виключають хибнопозитивні випадки та обґрунтовують причинно-наслідковий зв’язок гепатотоксичності з високим ступенем ймовірності. Вони також відповідають недавньому консенсусу щодо DILI. Однак, коли АЛТ знаходиться в межах норми, підвищення активності ЛФ має супроводжуватися підвищенням активності Г-глутамілтранспептидази або краще 5′-нуклеозидази, щоб виключити ізольоване підвищення активності ЛФ через кісткове або інше походження, а не через гепатобіліарне захворювання.

Відповідно до вихідного RUCAM, оновлений RUCAM враховує різні лабораторні патерни пошкодження печінки та надає дві різні підшкали: одну для гепатоцелюлярного типу пошкодження, а іншу – для холестатичного або змішаного типу пошкодження. Ці типи можна диференціювати за допомогою відношення R (R-value), розрахованого як активність АЛТ/ЛФ, виміряна в момент підозри на пошкодження печінки, причому обидва показника виражені як кратні верхній межі норми.

• ураження печінки є гепатоцелюлярним, якщо АЛТ > 5ВМН та ЛФ ≤ ВМН, або якщо АЛТ та ЛФ підвищені, R ≥ 5;
• ураження печінки є холестатичним, якщо ЛФ > 2ВМН та АЛТ ≤ ВМН, або якщо підвищені і АЛТ, і ЛФ, R ≤ 2;
• ураження печінки носить змішаний характер, якщо АЛТ > 5ВМН та ЛФ > ВМН та 2 < R < 5.

Ця класифікація характеру пошкодження печінки чітко відносить кожен випадок DILI або HILI до оновленої RUCAM або гепатоцелюлярного пошкодження або холестатичного і змішаного пошкодження печінки.

Вагітність є фактором ризику лише холестатичного та змішаного ураження печінки, але не гепатоцелюлярного ураження.

Шкала RUCAM онлайн калькулятор

Інтерпретація:

Оцінка зв’язку ураження печінки з прийомом препарату за кількістю балів:

Остаточні результати

Кожному елементу оновленого RUCAM надається індивідуальний бал, а сума окремих балів дає остаточну оцінку для випадку. Від +14 до -9 балів є широкий діапазон підсумкових оцінок, що призводить до наступних рівнів причинності: ≤0 балів, виключена причинність; 1-2, малоймовірна; 3-5, можлива; 6-8, ймовірна; та ≥9, висока ймовірність.

• ≤0 балів – виключена
• 1-2 бали – малоймовірна
• 3-5 бали – можлива
• 6-8 – ймовірна
• >9 визначена або високо ймовірна

Що необхідно враховувати при використанні цієї шкали

Конкретна оперативна інформація щодо оновленого RUCAM.

1. RUCAM допускає проспективне використання, оскільки ретроспективна оцінка є менш точною.
2. RUCAM розраховується індивідуально для кожного спільно введеного лікарського препарату.
3. RUCAM призначений насамперед для ідіосинкразичних, а не внутрішніх реакцій.
4. RUCAM виключає випадки, коли ураження печінки виникло до початку застосування препарату.
5. RUCAM застосовується тільки при гострому пошкодженні печінки, а не при хронічному захворюванні печінки, що існувало раніше.
6. RUCAM не може провести правильну оцінку, коли ЛФ підвищена з причин, не пов’язаних з печінкою.
7. Одночасний прийом ліків та трав є важливим моментом, який найкраще з’ясувати та задокументувати при першому застосуванні при підозрі на пошкодження печінки. Деталі тимчасового зв’язку та потенційних гепатотоксичних властивостей використовуваних препаратів мають бути оцінені та задокументовані. З міркувань порівняння, кожен лікарський препарат або рослинний препарат потребує окремого аналізу за допомогою повного оновленого RUCAM. У пацієнтів, які приймають кілька лікарських засобів або рослинних засобів, кінцевий причинно-наслідковий зв’язок слід віднести до препарату з найвищим балом, отриманим за допомогою оновленого RUCAM.

Попередня гепатотоксичність

Необхідно перевірити гепатотоксичність, вказану в інформаційному листі лікарського препарату, хоча терміни, що використовуються для позначення ураження печінки, можуть відрізнятися і зазвичай не належать до конкретних ухвал. Якщо згадується гепатотоксичність, то гепатотоксичність вважається відомою для цієї сполуки. Якщо ця токсичність не згадується, рекомендується швидкий пошук літератури в PubMed та добре задокументованому веб-сайті NIH LiverTox, щоб визначити, чи був лікарський засіб вже залучений до опублікованих повідомлень про DILI та HILI.

Відповідь на ненавмисний повторний вплив

Позитивний результат тесту на повторну дію є відмінною рисою та золотим стандартом у випадках діагностики DILI та може оцінюватися за балами. Щоб класифікувати тест на повторну дію як позитивний, потрібно кілька критеріїв, як зазначено у додатковій таблиці. Для гепатоцелюлярного типу пошкодження визначальними критеріями є рівні АЛТ до повторного впливу (позначаються як вихідний рівень АЛТ або АЛТ^{вихідне}) і рівні АЛТ при повторному впливі (позначаються як АЛТ^{повторне}). Тест на повторний вплив є позитивним, якщо АЛТ^{вихідне} <5ВГН і АЛТ^{повторне} ≥2 АЛТ^{вихідне}, негативним, якщо один або обидва критерії не виконуються, і не інтерпретується, якщо відсутні дані за одним або обома критеріями. Для холестатичного або змішаного ураження печінки критерії оцінки та інтерпретація результатів аналогічні із заміною АЛТ наЛФ.

Чек-лист диференційних діагнозів при лікарсько-індукованих ураженнях печінки

Чек-лист диференціальних діагнозів лікарсько-індукованих уражень печінки (DILI) та рослинних уражень печінки (HILI). Цей табличний список, хоч і не вичерпний, повинен використовуватися як посібник і у зв’язку з оновленим RUCAM (гепатоцелюлярний тип і холестатичний тип).

Диференційна діагностика	Діагностичні параметри	Діагностичне виключення, виконане для оцінки пацієнта
		Так	Ні	Частково
●   Вірус гепатита А (ВГА, HAV)	Анти-HAV-IgM	□	□	□
●   Вірус гепатита В (ВГВ, HBV)	HBV-ДНК, анти-HBc-IgM	□	□	□
●   Вірус гепатита С (ВГС, HCV)	РНК ВГС, анти-ВГС	□	□	□
●  Вірус гепатита Е   (ВГЕ, HEV)	HEV-РНК, зміна титру анти-HEV-IgM/анти-HEV-IgG	□	□	□
●   Цитомегаловірус (ЦМВ, CMV)	ЦМВ-ПЛР, зміна титру анти-ЦМВ-IgM/анти-ЦМВ-IgG	□	□	□
●  Вирус Епштейна-Барра (ВЭБ, EBV)	EBV-ПЛР, зміна титру анти-EBV-IgM/анти-EBV-IgG	□	□	□
●   Вірус простого герпеса (ВПГ, HSV)	ВПГ-ПЛР, зміна титру анти-ВПГ-IgM/анти-ВПГ-IgG	□	□	□
●   Вірус вітряної віспи (ВВВ, VZV)	VZV-ПЛР, зміна титру анти-VZV-IgM/анти-VZV-IgG	□	□	□
●   Інші вірусні інфекції	Специфічні серологічні маркери аденовірусу, вірусу Коксакі-В, еховіруса, вірусу кору, вірусу краснухи, флавівіруса, аренавірусу, філовірусу, парвовіруса, ВІЛ та ін.	□	□	□
●   Інші інфекційні захворювання	Специфічна оцінка бактерій, грибків, паразитів, гельмінтів та ін.	□	□	□
●   Аутоімунний гепатит (АІГ, AIH) I типу	Гамма-глобуліни, ANA, SMA, AAA, SLA/LP, анти-LSP, анти-ASGPR	□	□	□
●   Аутоімунний гепатит (АІГ, AIH) II типу	Гамма-глобуліни, Анти-LKM-1 (CYP 2D6), Анти-LKM-2 (CYP 2C9), Анти-LKM-3	□	□	□
● Первинний біліарний холангіт (ПБХ, PBC)	АМА, анти-PDH-E2	□	□	□
●  Первинний склерозуючий холангіт (ПСХ, PSC)	p-ANCA, MRC	□	□	□
●   Аутоімунний холангіт (АІХ, AIC)	ANA, SMA	□	□	□
●  Overlap-синдроми	Див. Аутоімунний гепатит, Первинний біліарний холангіт, Первинний склерозуючий холангіт та Аутоімунний холангіт	□	□	□
●   Неалкогольний стеатогепатит (НАСГ, NASH)	ІМТ, інсулінорезистентність, гепатомегалія, ехогенність печінки	□	□	□
●   Алкогольна хвороба печінки (АХП, ALD)	Анамнез пацієнта, клінічна та лабораторна оцінка, інші алкогольні захворювання.	□	□	□
●   Медикаментозне ураження печінки (DILI) або рослинні ураження печінки (HILI)	Анамнез пацієнта, клініко-лабораторна оцінка, сонографія, використання оновленої RUCAM	□	□	□
●   Кокаїн, екстазі та інші амфетаміни	Скринінг на токсини	□	□	□
●   Рідкісні інтоксикації	Токсикологічний скринінг на побутові та професійні токсини	□	□	□
●   Спадковий гемохроматоз	Феррітин сироватки, загальна залізозв’язувальна здатність, генотипування мутацій C2824 та H63D, вміст заліза в печінці	□	□	□
●   Хвороба Вільсона	Екскреція міді (24 год із сечею), церулоплазмін у сироватці, вільна мідь у сироватці, Кумбс-негативна гемолітична анемія, вміст міді в печінці, кільце Кайзера-Флейшера, неврологічне та психіатричне обстеження, генотипування	□	□	□
●   Порфирія	Порфобіліноген у сечі, загальна кількість порфіринів у сечі	□	□	□
●   α1 — Дефіцит антитрипсину	α1 – антитрипсин у сироватці	□	□	□
●   Жовчні захворювання	Клініко-лабораторна оцінка, гепатобіліарна ехографія, MРХ	□	□	□
●   Захворювання підшлункової залози	Клініко-лабораторне обстеження, ехографія, КТ, МРТ	□	□	□
●   Ціліакія	Антитіла до ТТГ, антитіла до ендомізії, біопсія дванадцятипалої кишки	□	□	□
●   Нервова анорексія	Клінічний контекст	□	□	□
●  Парентеральне харчування	Клінічний контекст	□	□	□
●   Серцево-легеневі захворювання	Кардіопульмональна оцінка застійної серцевої недостатності, інфаркту міокарда, кардіоміопатії, дисфункції клапанів серця, тромбоемболії легеневої артерії, захворювань перикарда, аритмії, геморагічного шоку та інших станів	□	□	□
●   Хвороба Аддісона	Кортизол плазми	□	□	□
●   Захворювання щитовидної залози	ТТГ базальний, Т4, Т3	□	□	□
●   Епілептичні напади	Клінічний контекст епілептичного нападу (тривалість > 30 хв)	□	□	□
●   Тепловий удар	Шок, гіпертермія	□	□	□
●   Політравма	Шок, ураження печінки	□	□	□
●   Системні захворювання	Специфічна оцінка саркоїдозу, амілоїдозу, метастатичної пухлини, сепсису та ін.	□	□	□
●   Інші захворювання	Клінічний контекст	□	□	□

Умови результатів лабораторних даних на ненавмисне повторне вплив при підозрі на DILI та HILI

Результат тесту на відновлення застосування препарату	Гепатоцелюлярний тип пошкодження		Холестатичний або змішаний тип пошкодження
	АЛТвихідна	АЛТповторна	ЛФвихідна	ЛФповторна
●   Позитивний	<5 ВМН	≥2 АЛТвихідна	<2 ВМН	≥2 ЛФвихідна
●   Негативний	<5 ВМН	<2 АЛТвихідна	<2 ВМН	<2 ЛФвихідна
●   Негативний	≥5 ВМН	≥2 АЛТвихідна	≥2 ВМН	≥2 ЛФвихідна
●   Негативний	≥5 ВМН	<2 АЛТвихідна	≥2 ВМН	<2 ЛФвихідна
●   Не інтерпретується	<5 ВМН	н.д.	<2 ВМН	н.д.
●   Не інтерпретується	Не применимо	≥2 АЛТвихідна	н.д.	≥2 ЛФвихідна
●   Не інтерпретується	н.д.	н.д.	н.д.	н.д.

Відповідно, необхідними даними для гепатоцелюлярного типу ураження печінки є рівні АЛТ безпосередньо перед повторним впливом, розраховані як вихідні рівні АЛТ або АЛТ^{вихідна}, і АЛТ рівні під час повторного впливу, розраховані як АЛТ^{повторна}. Реакція на повторну експозицію позитивна, якщо виконуються обидва критерії: по-перше,  АЛТ^{вихідна} нижче 5ВГН, де ВГН є верхньою межею норми, і по-друге, ЛФ^{повторна} ≥2 ЛФ^{вихідна}. Інші варіанти призводять до негативних чи не інтерпретованих результатів. Для холестатичного (±гепатоцелюлярного) типу ураження печінки слід використовувати відповідні значення ЛФ, а не АЛТ.

Оновлений RUCAM може бути використаний на підставі:

• Типу пошкодження печива (гепатоцелюлярний, холестатичний, змішаний тип);
• Деталізації основних елементів оцінок (таблиця гепатоцелюлярний, холестатичний тип ушкодження);
• Диференціальний діагноз (табл.);
• Критерії повторного застосування (табл.).

Правильні діагнози

Оцінка, заснована на оновленій версії шкали RUCAM (гепатоцелюлярний і холестатичний тип), доступна для лікарів зі значним клінічним досвідом, які потім повинні вирішити, чи є DILI або HILI найбільш вірогідним діагнозом у пацієнтів або будь-яким іншим диференціальним діагнозом. Їх рішення має вирішальне значення, оскільки DILI і HILI вимагають припинення прийому препарату, що викликає порушення, тоді як інші діагнози можуть вимагати певних терапевтичних методів. Пацієнт негайно отримає користь від правильного діагнозу, отриманого після використання оновленої версії шкали RUCAM (гепатоцелюлярний та холестатичний тип) та контрольного списку захворювань.

Пропущені діагнози

Нерозпізнані альтернативні причини ураження печінки є реальною клінічною проблемою при лікуванні пацієнтів з спочатку передбачуваним, але згодом не підтвердженим DILI або HILI. Більш свіжі дані свідчать про те, що проблема пропущених діагнозів багатогранна та викликана неповним збором даних про випадки, поганим аналізом даних про випадки, проблемами належного перенесення даних про випадки з медичних файлів у рукопис та необґрунтованим підвищенням показників причинно-наслідкового зв’язку. Відсутність правильного діагнозу може призвести до юридичних проблем, яких краще уникати за допомогою попередніх складних клінічних та нормативних підходів. Ефективне лікування було б доступним для деяких пацієнтів з пропущеним діагнозом, що є критичною ситуацією в клінічному контексті.

Історична довідка

Раніше шкала мала назву шкала CIOMS/RUCAM для оцінки ймовірності лікарського ураження печива DILI/HILI. Історична довідка та оригінальна робота підтверджують використання RUCAM як єдиний термін, а термін CIOMS тепер виключений з міркувань простоти та ясності.

Експерти з Європи та США раніше встановили на консенсусних зустрічах перші критерії RUCAM для задоволення вимог клініцистів та практикуючих лікарів, які надають допомогу своїм пацієнтам із підозрою на DILI та HILI. RUCAM був доповнений додатковими критеріями та валідований, що допомогло встановити своєчасний діагноз із високим ступенем достовірності. У багатьох країнах протягом двох десятиліть лікарі, регулюючі органи, автори клінічних випадків та фармацевтичні компанії успішно застосовують RUCAM при підозрі на DILI та HILI. Їхній практичний досвід, поява нових даних про характеристики DILI та HILI, а також кілька неоднозначних питань у таких галузях, як вживання алкоголю та виключення немедикаментозних причин, призвели до оновлення RUCAM. Ціль полягала в тому, щоб зменшити мінливість між параметрами оцінки, надати точно визначені, об’єктивні основні елементи і спростити обробку елементів. У 2015 році автори шкали представили оновлену версію добре прийнятої оригінальної шкали RUCAM та рекомендують її використання в клінічних, нормативних, публікаційних та експертних цілях для достовірного встановлення причинно-наслідкового зв’язку у випадках підозри на DILI та HILI, сприяючи прямому застосуванню та узгодженості на міжнародному рівні до оцінки причинно-наслідкового зв’язку, який можна використати рутинно.

RUCAM не був розроблений для хронічного DILI і HILI, або коли підозра на ушкодження виникає при захворюванні печінки, що існувало раніше.

Проведення бальної оцінки за шкалою RUCAM може допомогти встановити клінічний діагноз, що може бути корисним для подальшого вибору терапії.

Зареєструйтеся на нашому сайті прямо зараз, щоб мати доступ до більшої кількості навчальних матеріалів!

Зареєструватися

Підписатися на наші сторінки:

• Facebook
• Telegram
• Instagram
• Pinterest
• YouTube

Література

1. Danan G., Bénichou C. Causality assessment of adverse reactions to drugs—I. A novel method based on the conclusions of international consensus meetings: Application to drug-induced liver injuries. J. Clin. Epidemiol. 1993;46:1323–1330. doi: 10.1016/0895-4356(93)90101-6. [PubMed]
2. Andrade RJ, Robles M, Fernández-Castañer A, López-Ortega S, López-Vega MC, Lucena MI (2007).
   “Assessment of drug-induced hepatotoxicity in clinical practice: a challenge for gastroenterologists.” World J. Gastroenterol. 13 (3): 329–40.
3. Danan G, Teschke R. RUCAM in Drug and Herb Induced Liver Injury: The Update. Int J Mol Sci. 2015;17(1):14. Published 2015 Dec 24. doi:10.3390/ijms17010014
4. Teschke R., Eickhoff A., Schwarzenboeck A., Schmidt-Taenzer W., Genthner A., Frenzel C., Wolff A., Schulze J. Clinical review: Herbal hepatotoxicity and the call for systematic data documentation of individual cases. J. Liver Clin. Res. 2015;2:1008. (Google Scholar)

Читайте також:

Шкала Чайлд-П’ю для оцінки смертності від цирозу печінки: онлайн калькулятор

Критерії Королівського коледжу (King’s College Criteria) – не-ацетамінофен-індукованої гострої печінкової недостатності

Критерії Королівського коледжу (King’s College Criteria) – оцінка гострої печінкової недостатності при токсичності парацетамолу