Міастенія (лат. myasthenia gravis) – це автоімунне нервово-м’язове захворювання, яке клінічно характеризується епізодами м’язової слабкості та швидкої стомлюваності, в основі чого лежить деструкція ацетилхолінових рецепторів факторами гуморального та клітинного імунітету.

М’язова слабкість є поширеною скаргою пацієнтів, які звертаються до кабінету сімейного лікаря. Хоча причина слабкості іноді може бути очевидною, часто вона незрозуміла, що спантеличує лікаря і засмучує пацієнта. Комплексне обстеження цих пацієнтів включає ретельний огляд і координацію відповідних лабораторних, рентгенологічних, електродіагностичних і патологоанатомічних досліджень.

Визначення причини м’язової слабкості передбачає розрізнення первинної слабкості від втоми чи астенії, загальних станів, які відрізняються від м’язової слабкості, але часто перетинаються з нею. Втома описує нездатність продовжувати виконання завдання після багаторазових повторень; і навпаки, пацієнт із первинною слабкістю не може виконати перше повторення завдання. Астенія – це відчуття втоми або виснаження за відсутності м’язової слабкості. Цей стан часто зустрічається у людей із синдромом хронічної втоми, розладами сну, депресією або хронічними захворюваннями серця, легенів і нирок. Оскільки ці стани поширені серед амбулаторного населення, сімейні лікарі можуть зустрічати пацієнтів з астенією та втомою частіше, ніж пацієнтів із внутрішньою м’язовою слабкістю.

Захворювання, що призводять до м’язової слабкості, можна розділити на кілька основних категорій: інфекційні, неврологічні, ендокринні, запальні, ревматологічні, генетичні, метаболічні, електролітно-індуковані або ятрогенні.

У дорослих поширеними причинами м’язової слабкості є прийом ліків, інфекції та неврологічні розлади. Вживання алкоголю або стероїдів може спричинити проксимальну слабкість із характерними фізичними та лабораторними результатами.

Ліки та наркотичні препарати, які можуть спричинити м’язову слабкість

Аміодарон (Кордарон)

Антитиреоїдні засоби: метимазол (тапазол); пропілтіоурацил

Антиретровірусні препарати: зидовудин (Ретровір); ламівудин (епівір)

Хіміотерапевтичні засоби

Циметидин (тагамет)

Кокаїн

Кортикостероїди

Похідні фібринової кислоти: гемфіброзил (лопід)

Інтерферон

Леупролід ацетат (Lupron)

Нестероїдні протизапальні засоби

Пеніцилін

Сульфаніламіди

Статини

Інфекційні агенти, які найчастіше асоціюються з м’язовою слабкістю, включають грип і вірус Епштейна-Барра. Вірус імунодефіциту людини (ВІЛ) є менш поширеною причиною м’язової слабкості, але його слід враховувати у пацієнтів із супутніми факторами ризику або симптомами.

Неврологічні стани, які можуть спричинити слабкість, включають цереброваскулярні захворювання (інсульт, субдуральні/епідуральні гематоми), демієлінізуючі розлади (розсіяний склероз, синдром Гійєна-Барре) та нервово-м’язові розлади (міастенія, ботулізм).

Менш поширені хвороби, що призводять до мязової слабкості, включають міопатії, викликані ендокринними, запальними, ревматологічними синдромами та синдромами, пов’язаними з електролітними порушеннями. 

З ендокринних захворювань поширені захворювання щитовидної залози, але нечасто зустрічається тиреоїдна міопатія; у пацієнтів із м’язовою слабкістю та хронічною нирковою недостатністю слід запідозрити міопатію, пов’язану з порушенням функцій паращитовидних залоз. 

Запальні захворювання зазвичай спостерігаються у літніх людей і включають як проксимальну (поліміозит і дерматоміозит), так і дистальну міопатію.

Ревматологічні захворювання, що викликають слабкість, такі як системний вовчак і ревматоїдний артрит, можуть виникати у молодих і літніх людей. 

Порушення балансу калію є одними з найбільш поширених електролітних міопатій і можуть бути первинними (наприклад, при гіпокаліємічному або гіперкаліємічному періодичному паралічі) або вторинними (наприклад, при захворюваннях нирок або передозуванні інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту). Пацієнти, у яких є підозра на ці розлади, повинні пройти електрокардіографію для скринінгу серцевих наслідків.

Додаткові вибрані причини м’язової слабкості

Етіологія та патогенез

Міастенія клінічно пов’язана з пошкодженням ацетилхолінових рецепторів постсинаптичної мембрани специфічними комплементфіксуючими антитілами і активованими Т-клітинами (серопозитивна форма). При цьому автоантитіла  до холінорецепторів спрямовані на ряд детермінант, що знаходяться в різних місцях великої молекули ацетилхолінового рецептору. Але у 10-15% хворих на міастенію антитіла до ацетилхолінового рецептору не виявляються, що дозволяє виділити серонегативну форму.

В останні роки були ідентифіковані й інші синаптичні та позасинаптичні антигенні мішені, а також встановлена роль нейрогуморальної регуляції у розвитку міастенії.

У низці досліджень було встановлено, що у більшості хворих на міастенію виявляються антитіла до скелетних м’язів (до м’язового міозину), рівень в крові яких прямо пропорційно корелює з тяжкістю захворювання.

В останні роки була також сформована генетична теорія, яка пояснює появу поліклональних IgG антитіл, що мають каталітичну активність, внаслідок генетичної схильності.

Розвиток міастенії традиційно пов’язують з патологією тимуса. За даними Американського національного інституту неврологічних порушень та інсульту 10% пацієнтів з міастенією мають тимому і 70% мають гіперплазію тимуса,  що вказує на активну імунну відповідь.

Епідеміологія

За даними різних авторів, кількість випадків міастенії щорічно збільшується та досягає 14,2 – 20,3 випадків на 100 000 населення. Захворювання спостерігається переважно у жінок (3:1), а початок припадає на молодий вік (90% – до 40 років). У жінок дебют захворювання виникає раніше і  його перебіг більш важкий, ніж у чоловіків.

Клінічна картина

Найчастішими клінічними проявами міастенії є порушення функції екстраокулярної і бульбарної мускулатури, а також слабкість і стомлюваність м’язів тулуба і кінцівок.

Типовими симптомами міастенії є:

• різкий початок, залежність появи симптомів від перенесеного стресу;
• щоденна м’язова слабкість, що зростає протягом доби та під час фізичних навантажень, але зменшується у прохолодному кліматі та\або після відпочинку;
• симетричне ураження м’язів;
• посилення екстраокулярних симптомів при погляді перед собою, а особливо при перегляді телебачення;
• парез згиначів та розгиначів голови (симптом «падіння голови»);
• слабкість нижньої щелепи;
• слабкість при пережовуванні їжі, ринофонія, ринолалія;
  • Ринофонія (палатофонія, назалізація, гугнявість) – це дисфонічний розлад з порушенням тембру на кшталт гіпер- або гіпоназалізації.
  • Ринолалія – порушення тембру голосу та звуковимови, обумовлене анатомо-фізіологічними дефектами мовленнєвого апарату. При ринолалії артикуляція звуків відрізняється від норми, відтінок мовлення носовий.
• відсутність сенсорних порушень.

Діагностика захворювання

Повне клініко-неврологічне та загальномедичне обстеження з проведенням додаткових тестів:

1. Для очної форми:
   • Тест Сімпсона – хворий дивиться декілька хвилин вгору, при цьому у разі наявності міастенії з’являється чи посилюється птоз та диплопія.
   • CLT тест (Cogan Lid Twitch test) – опускання погляду донизу з поверненням його у вихідне положення супроводжується короткочасним різким посмикуванням повіки.
   • Ознака Когана: птоз зменшується після сильного зажмурювання очей (активація кругового м’яза ока), що приводить до «відпочинку» м’яза і підняття повік.
   • Тест на двоїння в очах при навантаженні (погляд у бік протягом >1 хвилини).
   •  Тест на моргання (відкрити/закрити очі).
   • Тест із льодовим пакетом (застосування пакета з льодом до птозованого ока протягом 2–5 хвилин зменшує птоз і офтальмопарез)
     • покладіть лід на птоз пацієнта → птоз покращується, низькі температури змінюють кінетику ацетилхолінестерази, знижуючи її активність, це збільшує кількість ацетилхоліну в синаптичній щілині
2. Для слабкості м’язів обличчя та бульбарної групи:
   • Обличчя, що гарчить при спробі посміхнутися.
   • Труднощі жування твердої їжі.
   • Посилення дизартрії та дизартрофонії під час підрахунку вголос.
   • Ринофонія/ринолалія і регургітація/аспірація їжі в ніс.
   • Кашель під час ковтання їжі.
3. Для слабкості м’язів, що беруть участь у акті дихання:
   • Задишка при фізичному навантаженні, ортопное
   • Використання допоміжної мускулатури в акті дихання
4. Для слабкості тулуба та кінцівок:
   • Слабкість згиначів та розгиначів голови («симптом падіння голови»).
   • Стиснення руки в кулак – посилення слабкості.
   • Витягування рук уперед – посилення слабкості.
   •  Утримання ноги у фіксованому положенні – посилення слабкості.

У 2001 році MGFA (Myathenia Gravis Foundation of America) була розроблена та впроваджена клінічна класифікація міастенії. На теперішній час завдяки своїй зручності вона широко використовується. Згідно цієї класифікації виділяють 5 варіантів (класів) захворювання:

Клас I. Очна форма. Будь-яка слабкість очних м’язів. Може бути слабкість закриття очей. Сила всіх інших м’язів збережена.

Клас II. Легка м’язова слабкість (крім очних м’язів). Може супроводжуватися слабкістю очних м’язів будь-якої  вираженості.

Клас IIA. Домінує слабкість мускулатури кінцівок та/або аксіальної мускулатури. Може супроводжуватися менш  вираженою слабкістю орофарингіальної мускулатури.

Клас IIВ. Домінує ураження орофарингіальної мускулатури і / або дихальної мускулатури. Може також включати менш виражене або еквівалентне ураження мускулатури кінцівок та / або аксіальної мускулатури.

Клас III. Помірна м’язова слабкість (крім очних м’язів). Може супроводжуватися слабкістю очних м’язів будь-якої  вираженості.

Клас IIІA. Домінує слабкість мускулатури кінцівок та/або аксіальної мускулатури. Може супроводжуватися менш вираженою слабкістю орофарингіальної мускулатури.

 Клас IIІВ. Домінує ураження орофарингіальної мускулатури і/або дихальної мускулатури. Може також включати менш виражене або еквівалентне ураження мускулатури кінцівок та /або аксіальної мускулатури.

Клас IV. Виражена м’язова слабкість (крім очних м’язів). Може супроводжуватися слабкістю очних м’язів будь-якої вираженості.

Клас IVA. Домінує слабкість мускулатури кінцівок та/або аксіальної мускулатури. Може супроводжуватися менш вираженою слабкістю орофарингіальної мускулатури.

Клас IVВ. Домінує ураження орофарингіальної мускулатури і/або дихальної мускулатури. Може також включати менш виражене або еквівалентне ураження мускулатури кінцівок та /або аксіальної мускулатури.

Клас V. Інтубація, що супроводжується / не супроводжується механічною вентиляцією, крім рутинного післяопераційного ведення. При використанні назогастрального зонда без інтубації пацієнтів відносять до класу IVB.

Також використовується кількісний тест оцінки тяжкості перебігу міастенії QMGS (2000)

Кількісний тест оцінки тяжкості перебігу міастенії QMGS (2000)

Показник	Тяжкість (вираженість симптомів)
	0 (відсутня)	1 (легка)	2 (середня)	3 (важка)
Диплопія при боковому погляді ліворуч або праворуч, сек	60	11-59	1-10	спонтанна
Птоз (погляд вверх), сек	60	11-59	1-10	спонтанна
М’язи обличчя (заплющування очей)	Нормальне закриття	Повне, слабке, деякий супротив	Повне без спротиву	неповне
Пиття 1/2 склянки води	нормальне	Мінімальне покашлювання або прочищення горла	Важкий кашель, задуха або носова регургітація	Не може ковтати
Розмова після рахунку вголос від 1 до 50 (початок дизартрії)	Відсутня	На 30-49	На 10-29	На 9
Витягування правої руки (900 в сидячому положенні), сек	240	90-239	10-89	9
Витягування лівої руки (900 в сидячому положенні), сек	240	90-239	10-89	9
ЖЄЛ, % норми	≥80	65-79	50-64	<50
Динамометрія праворуч, кг: – Чоловіки – Жінки	≥45 ≥30	15-44 10-29	5-14 5-9	0-4 0-4
Динамометрія ліворуч, кг: – Чоловіки – Жінки	≥35 ≥25	15-34 10-24	5-14 5-9	0-4 0-4
Підйом голови (в положенні лежачи на спині на 450), сек	120	30-119	1-29	0
Витягування правої ноги (у положенні лежачи на спині на 450), сек	100	31-99	1-30	0
Витягування лівої ноги (у положенні лежачи на спині на 450), сек	100	31-99	1-30	0

Едрофонію хлорид (Tensilon test) – використовується тільки у пацієнтів з птозом або офтальмопарезом, що дозволяє спостерігати покращення м’язової сили. Едрофоній є інгібітором ацетилхолінестерази, який має короткий термін дії, це збільшує кількість ацетилхоліну в синаптичній щілині, також можна використовувати для моніторингу лікування піридостигміном. Зменшення слабкості свідчить про те, що рівень ацетилхоліну є субтерапевтичним, а посилення слабкості вказує на те, що рівні ацетилхоліну є надтерапевтичними. В Україні не використовують ендорфонію гідрохлорид, замість нього використовують прозерин. Тест проводиться тільки після оцінки клінічної картини та неврологічного статусу, проведення оцінки за шкалами.

Проведення фармакологічної проби з прозерином (піридостигміном) шляхом підшкірного введення 1-2 мл препарату призводить до покращення симтоматики.

Ускладнення

Міастенічні кризи  – загрозливі для життя загострення генералізованої форми міастенії з дихальною недостатністю, тяжким порушенням ковтання, загрозою аспірації і високим ступенем прогресуючої м’язової слабкості, вегетативними порушеннями та порушеннями свідомості.

Холінергічна криза – це стан, що має особливий механізм розвитку, зумовлений надлишковою активацією нікотинових і мускаринових холінорецепторів внаслідок передозування антихолінестеразними препаратами. При цьому типі кризу, поряд з розвитком генералізованої слабкості м’язів, формується весь комплекс побічних холінергічних ефектів. Протягом доби або кількох днів стан хворих погіршується, наростає слабкість і стомлюваність, пацієнт не витримує колишнього інтервалу між прийомами антихолінестеразних препаратів, з’являються окремі ознаки холінергічної інтоксикації, потім, після чергової ін’єкції або ентерального прийому антихолінестеразних препаратів (на піку їх дії – зазвичай через 30–40 хвилин), розвивається картина кризу, що симулює міастенічні розлади. Складність диференціальної діагностики холінергічного кризу полягає в тому, що в усіх його випадках наявна генералізована м’язова слабкість із бульбарними і дихальними порушеннями, котрі спостерігаються і при міастенічному кризі. Допоміжною в діагностиці є наявність різних холінергічних проявів, ознак хронічної холінергічної інтоксикації за даними анамнезу. Діагноз холінергічного кризу ґрунтується на парадоксальному зниженні м’язової сили (без попередньої провокації фізичним зусиллям) у відповідь на звичайну або збільшену дозу антихолінестеразних препаратів.

Існують також змішані кризи, але в клінічній практиці вони зустрічаються дуже рідко. Змішаний криз в клінічній практиці спостерігають найчастіше. Труднощі його діагностики полягає в тому, що він поєднує в собі всі клінічні риси міастеничного і холінергічного кризів, що описані вище. Це найважчий варіант вітальних порушень у хворих на міастенію. У літературі комбінований криз називають ламким (brittle) внаслідок протилежності механізмів дії, що лежать в його основі. З одного боку, хворий потребує негайного прийому антихолінестеразних препаратів, а з іншого – він не переносить їх, і його стан погіршується після їх введення.

Провісниками змішаних кризів є приховані або явні ознаки хронічної холінергічної інтоксикації, що описані вище. У клінічному перебігу змішаних кризів виділяють 2 фази:

• перша – міастенічна – проявляється збільшенням бульбарних і дихальних порушень, генералізацією рухових розладів і адекватною реакцією на прийом антихолінестеразних препаратів;
• друга – холінергічна – характеризується клінічними проявами холінергічного кризу.

Особливість розподілу рухових розладів в період змішаного кризу полягає в тому, що при повній функціональній неспроможності краніобульбарної і дихальної мускулатури сила м’язів рук і ніг може бути знижена незначно. Крім того, звертає увагу неоднакова оборотність рухових порушень в різних м’язових групах на тлі прийому антихолінестеразних препаратів. Так, їх введення може істотно зменшувати рухові порушення тулубової локалізації і практично не впливати на стан краніобульбарної і дихальної мускулатури.

Лабораторна діагностика

1. Рутинне лабораторне обстеження (клінічний аналіз крові, сечі, біохімічний аналіз крові), для проведення диференційної діагностики з іншою соматичною патологією та/або для виявлення ускладнень міастенії.
2. Дослідження функції щитовидної залози (ТТГ, Т3, Т4, анти-ТПО)
3. Імунологічне дослідження крові:
   • виявлення антитіл (АТ) до ацетилхолінових рецепторів (АХР);
     1. при негативному тесті (АТ до АХР не виявлені), визначення АТ до м’язово – специфічної тирозинкінази (MuSK-Ab);
   • визначення антитіл до титину, що можуть виявлятися задовго до перших мінімальних проявів з боку тимусу;
   • Визначення LRP4 (білок 4, пов’язаний з рецепторами ліпопротеїнів низької щільності), якщо інші АТ негативні

Інструментальні методи дослідження

• Електрофізіологічні методи (електронейроміографія)  – визначення декремент-тесту (перед обстеженням відміняють прийом антихолінестеразних препаратів).

Серійна стимуляція нерва у пацієнта з легкою формою генералізованої міастенії. (A) Запис із м’яза, що відводить мізинець, при 3 Гц супрамаксимальній стимуляції ліктьового нерва. (B) Запис із трапецієподібного м’яза при 3 Гц супрамаксимальної стимуляції спінального корінця додаткового нерва. На рис. B видно виражену декрементну відповідь. Джерело — Mills KR. Specialised electromyography and nerve conduction studies. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005 Jun;76 Suppl 2(Suppl 2):ii36-40.

• СКТ або МРТ грудної клітини, щоб виключити тимому
• Спірометрія (при генералізованих формах)

Необов’язкові методи дослідження: МРТ головного мозку, ліквородіагностика, біопсія м’язів, використання онкопротоколу обстеження.  Використовуються, коли діагноз міастенія не підтверджується.

Діагностичний алгоритм при різних патогенетичних варіантах міастенії. AchR — ацетилхоліновий рецептор; АХП — антихолінестеразний препарат; LRP4 — білок 4, пов’язаний з рецепторами ліпопротеїнів низької щільності; MuSK — м’язово-специфічна тирозинкіназа; RyR — ріанодиновий рецептор; ССН — серійна стимуляція нерва; ОВ-НМГ — одноволоконна нейроміографія; СП — серопозитивний; СН — серонегативний.
Джерело — Mantegazza R, Cavalcante P. Diagnosis and treatment of myasthenia gravis. Curr Opin Rheumatol. 2019 Nov;31(6):623-633.

Диференційна діагностика

Диференційну діагностику міастенії проводять з наступними захворюваннями:

1. Прогресуюча над’ядерна офтальмоплегія
2. Ендокринна офтальмопатія
3. Спино- та оливоцеребелярна дегенерація
4. Розсіяний склероз
5. Синдром Фішера
6. Синдромом Толоси-Ханта
7. Порушення мозкового кровообігу
8. Стовбурові пухлини
9.  Енцефаліти
10.  Боковий аміотрофічний склероз
11.  Міопатія
12. Синдром Гійєна-Барре
13.  Токсичне ураження нервово-м’язової передачі (наприклад, дифтерійної, медикаментозної етіології)
14.  Отруєння ботулотоксином
15.  Синдром Ламберта-Ітона

Диференціальна діагностика міастенії проводиться з кількома групами захворювань:

1. При порушенні функцій зовнішніх м’язів очей – з прогресуючою над’ядерною офтальмоплегією, окулофарингеальною м’язовою дистрофією, ендокринною офтальмопатією, спіно- та оливоцеребелярною дегенераціями, розсіяним склерозом, синдромом Фішера, синдромом Толоси-Ханта, мітохондріальними цитопатіями та ін. Прогресуюча над’ядерна офтальмоплегія різниться від міастенії відсутністю птозу і стійким характером обмеження очних яблук. Специфічною ознакою є феномен “лялькових очей”. Виявляють також ознаки недостатності функцій екстрапірамідної системи. Міастенічний синдром у вигляді слабості та втомлюваності м’язів нерідко спостерігають при розсіяному склерозі, однак наявність супутніх мозочкових і пірамідних симптомів, вираженість патологічних рефлексів, симптом ураження зорового й інших черепних нервів, зниження черевних рефлексів, тазові та чутливі порушення, специфічна реакція до спеки і холоду, флюктуація симптомів, дані додаткових досліджень (ділянки демієлінізації на МРТ, зміни на очному дні та ін.) дають можливість виключити міастенію.

2. При порушенні функцій бульбарних м’язів і лицевої мускулатури – з інсультами, стовбуровими пухлинами й енцефалітами, для яких типові виражені загальномозкові симптоми, а також відсутність динамічності порушень і реакції на введення антихолінестеразних препаратів. Іноді значні труднощі виникають при диференціальній діагностиці міастенії та бокового аміотрофічного склерозу (БАС), при якому в деяких випадках можливі не тільки клінічні симптоми міастенії, а й порушення нервово-м’язової передачі й реакція на введення антихолінестеразних препаратів. У таких випадках правильний діагноз можна поставити тільки після нейроміографії, що виявляє при БАСі ознаки денервації і реіннервації, а також наявність великої кількості характерних потенціалів фасцикуляцій.

3. При переважно скелетній слабості – з різними міопатіями і міопатичними синдромами, синдромом Гійєна-Барре (СГБ), токсичним ураженням нервово-м’язової передачі (наприклад, дифтерійної, медикаментозної), отруєнні ботулотоксином, синдромом Ламберта-Ітона. Дихальні розлади і кризи при міастенії слід диференціювати з СГБ, для якого характерна арефлексія, зміни в лікворі, відсутність порушень нервово-м’язової передачі й реакції на введення антихолінестеразних препаратів. Слабість м’язів тулуба і кінцівок у хворих на міастенію диференціюють із різними формами вроджених і набутих міопатій. Міопатичний процес, як правило, характеризується відмінним від міастенії характером розподілу рухових розладів: відсутністю (за рідкісними винятками) ознак ураження екстраокулярних і бульбарних м’язів, дихальних порушень; частіше супроводжується зниженням або відсутністю сухожильних рефлексів, різним ступенем вираженості м’язових атрофій.

Клінічні симптоми, що нагадують міастенію, можливі й при інших формах порушення нервово-м’язової передачі, зокрема, синдромі Ламберта-Ітона і ботулізмі. Причому якщо для першого не типові екстраокулярні, бульбарні й дихальні порушення, то саме вони становлять основне клінічний ядро ботулізму. Характерні для синдрому Ламберта-Ітона слабість і стомлюваність м’язів тулуба і кінцівок при ботулізмі виявляють порівняно рідко. Для обох форм характерна гіпо- або арефлексія. Ефект від введення антихолінестеразних препаратів при синдромі Ламберта-Ітона мінімальний, а при ботулізмі відсутній. Порушення нервово-м’язової передачі в таких пацієнтів характеризуються зниженням початкової амплітуди М-відповіді та її істотним збільшенням у процесі високочастотної стимуляції (інкремент) або після максимального довільного зусилля.

Загалом слід підкреслити, що головна відмінність міастенії від інших патологій нервової системи – динамічність симптомів і позитивна реакція на введення антихолінестеразних препаратів. За твердженням відомого американського невролога Р. П. Лайсека, “будь-якого хворого з флюктуючою слабістю м’язів, особливо якщо вона пов’язана з ураженням м’язів, що іннервуються черепними нервами, і не супроводжується порушенням чутливості й рефлексів, слід розглядати як потенційного хворого на міастенію доти, доки діагноз міастенії не буде спростований усіма іншими дослідженнями”.

Диференційна діагностика при міастенії

При порушенні функції очних м’язів	При порушенні бульбарних м’язів та м’язів обличчя	При переважній слабкості скелетних м’язів
Прогресуюча над’ядерна офтальмоплегія;   Окулофарингіальна м’язова дистрофія   Ендокринна офтальмопатія   Розсіяний склероз   Синдром Толоса- Ханта	Гострі порушення мозкового кровообігу   Розсіяний склероз   Боковий аміотрофічний склероз	Міопатії   Синдром Гійєна-Баре   Токсичне ураження нервово-м’язової передачі (ботулізм)   Синдром Ламберта-Ітона

Очну форму міастенії слід диференціювати з прогресуючою над’ядерною офтальмоплегією. В таблиці наведені характеристики, які допоможуть при проведенні диференційного діагнозу:

Прогресуюча над’ядерна офтальмоплегія	Міастенія
Спорадичне нейро­дегенеративне захворювання, належить до атипових форм синдрому паркінсонізму (синдроми «паркінсонізм плюс»), виникає внаслідок накопичення патологічного гіперфосфорильованого тау-протеїна в нейронах і гліальних клітинах	Нервово – м’язове захворювання, спричиняється виробленням антитіл до постсинаптичних рецепторів
Очні симптоми проявляються у вигляді феномену «лялькових очей», проблемами з рухами очей, включаючи труднощі з контролем погляду вгору, що призводить до тенденції падіння назад	Симетричний птоз повік, диплопія, може спостерігатися ністагм
Може спостерігатися порушення ковтання	Часто спостерігається порушення жування, ковтання
Екстрапірамідні порушення: скутість і сповільненість рухів; Часто зміни настрою та поведінки, когнітивні порушення.	Слабкість скелетних м’язів, можливе зниження тонусу м’язів. Когнітивні та поведінкові  порушення відсутні.
Симптоми прогресивно погіршуються з часом, що призводить до більш серйозних проблем з рухом і рівновагою.	Симптоми міастенії зазвичай змінюються та посилюються під час активності, але покращуються під час відпочинку.
МРТ головного мозку: атрофія структур середнього мозку, переважно більш виражена на рівні покришки, а також атрофічні зміни верхньої ніжки мозочка.	Зміни головного мозку при проведенні МРТ не виявляються.

При порушенні функції очних м’язів у пацієнтів з  слід проводити диференційну діагностику між міастенією та окулофарингеальною м’язовою дистрофією. Обидва захворювання можуть включати слабкість у певних групах м’язів, але вони мають відмінні характеристики та можуть бути диференційовані різними способами. Ось деякі моменти, які слід враховувати:

Окулофарингіальна м’язова дистрофія	Міастенія
Аутосомно-домінантний тип, дефект гена PABPN1	Успадковується дуже рідко, спричиняється виробленням антитіл до постсинаптичних рецепторів
З однаковою частотою зустрічається у чоловіків і жінок	Частіше жінки
Початок у 40-60 років	Початок у 20-40 років
Птоз повік який поступово призводить до закидання голови для кращого огляду і поліпшення зору. Птоз виникає внаслідок того, що функціональна м’язова тканина піднімає м’язи (м’язи Мюллера), заміщується жировою тканиною. Диплопія не характерна	Симетричний птоз повік внаслідок порушення нервово-м’язової передачі. Часто спостерігається диплопія.
Характерно порушення ковтання	Характерно порушення жування і ковтання
Слабкість і атрофія м’язів кінцівок (плечового поясу більше, ніж м’язів тазового поясу). Ураження м’язів кінцівок носить симетричний характер, є невибірковим і частіше вражає проксимальні відділи нижніх і верхніх кінцівок.	Симетрична генералізована м’язова слабкість
Біопсія м’язів: характерні знахідки, такі як внутрішньоядерні включення. Генетичне тестування на наявність мутації повторної експансії в гені PABPN1	Біопсія м’язів загалом не проводиться, як і генетичне тестування. Діагноз в основному ґрунтується на клінічній оцінці, дослідженні антитіл (наявність рецептора ацетилхоліну або антитіл до м’язової тирозинкінази) та електрофізіологічних дослідженнях (зниження амплітуди М-відповіді, декремент-тест).
Застосування інгібіторів ацетилхолінестерази (наприклад, піридостигміну) не призводить до  покращення м’язової сили.	Застосування інгібіторів ацетилхолінестерази (наприклад, піридостигміну) може призвести до тимчасового покращення м’язової сили.

Відрізнити ендокринну офтальмопатію і міастенію  іноді може бути складно через схожість симптомів. Однак є певні ознаки, які можуть допомогти відрізнити ці два захворювання. При проведенні диференціальної діагностики слід враховувати наступні дані:

Ендокринна офтальмопатія	Міастенія
Порушення функції щитовидної залози	Порушення нервово – м’язової передачі, ураження тимусу
Ретракція повік, проптоз (випинання очей), ін’єкція кон’юнктиви (почервоніння) і періорбітальний набряк. Може бути диплопія.	Симетричний птоз, що посилюється при навантаженні. Часто спостерігається диплопія
Може бути генералізована м’язова слабкість	Часто спостерігається генералізована м’язова слабкість
Можливі втрата ваги і волосся, порушення менструального циклу	Нехарактерні втрата ваги і волосся, порушення менструального циклу
УЗД: зміни щитовидної залози, зміни концентрації гормонів щитовидної залози (гіпертиреоз, позитивні антитіла до тиреотропного імуноглобуліну)	Не характерне порушення функції щитовидної залози
Застосування інгібіторів ацетилхолінестерази (наприклад, піридостигміну) не призводить до  покращення м’язової сили.	Застосування інгібіторів ацетилхолінестерази (наприклад, піридостигміну) може призвести до тимчасового покращення м’язової сили.

При наявності офтальмоплегії у хворих слід проводити диференційну діагностику між міастенією і синдромом Толоса-Ханта. Наступні характеристики захворювань допоможуть у цьому:

Синдром Толоса- Ханта	Міастенія
Рідкісне неспецифічне гранулематозне запалення кавернозного синуса або верхньої орбітальної щілини	Автоімунне захворювання, яке характеризується наявністю антитіл, що атакують нервово-м’язові з’єднання
Однаково часто у чоловіків і жінок	Частіше хворіють жінки
Одностороннє ураження	Симетричне ураження
Односторонній птоз +больовий синдром	Симетричний птоз без больового синдрому
Не характерна генералізована м’язова слабкість	Часто спостерігається генералізована м’язова слабкість
КТ (МРТ) головного мозку: запалення в кавернозному синусі або верхній орбітальній щілині	КТ (МРТ) головного мозку не виявляє патології

Інші причини м’язової слабкості:

Порушення мозкового кровообігу

Основною скаргою пацієнтів з міастенією є м’язова слабкість не тільки кінцівок, а й окулярної, лицевої та жувальної мускулатури, що також може спостерігатися і при порушеннях мозкового кровообігу. Але, на відміну від міастенії, порушення мозкового кровообігу характеризуються частіше одностороннім, контрлатеральним спастичним геміпарезом, одностороннім ураженням ЧМН та порушенням чутливості, тоді як при міастенії спостерігається симетричне ураження м’язів та не спостерігається порушення чутливості та спастичності. Також симптоми міастенії добре коригуються при введенні пiридостигмiну бромiду, тоді як при порушеннях мозкового кровообігу пiридостигмiну бромiд не призводить до покращення стану.

Сидром Ламберта-Ітона

Синдром Ламберта-Ітона частіше розвивається на тлі раку (найчастіше дрібноклітинної карциноми легень), описаний і при аутоімунних захворюваннях. Характерна підвищена стомлюваність м’язів ніг та тазу з подальшим поширенням на м’язи тулуба та рук, тоді як при міастенії маніфестацією захворювання частіше очна форма. Чутливість до прозерину та піридостигміну низька. Типовий феномен впрацьовування – наростання м’язової сили у процесі фізичного навантаження. Окорухові порушення спостерігаються рідко.

Міопатія

Міопатичний процес, як правило, характеризується відмінним від міастенії характером розподілу рухових розладів: відсутністю (за рідкісними винятками) ознак ураження екстраокулярних і бульбарних м’язів, дихальних порушень; частіше супроводжується зниженням або відсутністю сухожильних рефлексів, різним ступенем вираженості м’язових атрофій.

Розсіяний склероз

Міастенічний синдром у вигляді слабості та втомлюваності м’язів нерідко спостерігають при розсіяному склерозі, однак наявність супутніх мозочкових і пірамідних симптомів, вираженість патологічних рефлексів, симптом ураження зорового й інших черепних нервів, зниження черевних рефлексів, тазові та чутливі порушення, специфічна реакція до спеки і холоду, флюктуація симптомів, дані додаткових досліджень (ділянки демієлінізації на МРТ, зміни на очному дні та ін.) дають можливість виключити міастенію.

Прогресуюча над’ядерна офтальмоплегія

Очну форму міастенії слід диференціювати з прогресуючою над’ядерною офтальмоплегією. Однак, прогресуюча над’ядерна офтальмоплегія різниться від міастенії відсутністю птозу і стійким характером обмеження очних яблук. Специфічною ознакою є феномен “лялькових очей”. Виявляють також ознаки недостатності функцій екстрапірамідної системи.

Гіпертиреоз

Скарги на м’язову слабкість, диплопію також можуть спостерігатися при гіпотиреозі, як і при міастенії. Однак, для міастенії не характерно наявність екзофтальму, втрата ваги і волосся, порушення менструального циклу. При гіпертиреозі спостерігається ураження щитовидної залози, а при міастенії – тимусу.

Диференційна діагностика між розсіяним склерозом і міастенією є важливою, оскільки обидва захворювання можуть включати неврологічні симптоми та мати схожі ознаки. Ось деякі моменти, які слід враховувати для диференціальної діагностики:

Розсіяний склероз	Міастенія
Хронічне запальне захворювання центральної нервової системи, при якому власні імунні клітини організму хворого атакують мієлін	Автоімунне захворювання, яке характеризується наявністю антитіл, що атакують нервово-м’язові з’єднання
Слабкість часто асиметрична та вражає кілька груп м’язів. Це може включати кінцівки, тулуб і навіть м’язи, що беруть участь у ковтанні та диханні. Слабкість, як правило, постійна і не проходить у стані відпочинку.	Генералізована м’язова слабкість. Можуть бути ураженими м’язи, що беруть участь у жуванні, ковтанні та диханні. Слабкість зменшується  у стані відпочинку.
Характерні порушення чутливості у вигляді оніміння, поколювання та зміна відчуття в різних частинах тіла	Не характерні порушення чутливості у вигляді оніміння, поколювання та зміна відчуття в різних частинах тіла
Характерні порушення пірамідної системи (спастичний парез) та мозочку (атаксії)	Не характерні порушення пірамідної системи (спастичний парез) та мозочку (атаксії)
Очні симптоми: випадіння полів зору, окорухові порушення	Очні симптоми: не характерно випадіння полів зору, часто спостерігаються окорухові порушення
МРТ головного та спинного мозку (вогнища демієлінізації), аналіз ліквору (ознаки хронічного запалення) та тести викликаного потенціалу для оцінки цілісності нервової системи (менш активна реакція на стимуляцію зорового нерву і сенсорних нервів через демієлінізацію таких шляхів).	МРТ головного мозку, ліквородіагностика та тест викликаного потенціалу не виявляє патології. Діагноз в основному ґрунтується на клінічній оцінці, дослідженні антитіл (наявність рецептора ацетилхоліну або антитіл до м’язової тирозинкінази) та електрофізіологічних дослідженнях (зниження амплітуди М-відповіді, декремент-тест).
Застосування інгібіторів ацетилхолінестерази (наприклад, піридостигміну) не призводить до  покращення м’язової сили.	Застосування інгібіторів ацетилхолінестерази (наприклад, піридостигміну) може призвести до тимчасового покращення м’язової сили.

Основною скаргою пацієнтів з міастенією є м’язова слабкість не тільки кінцівок, а й окулярної, лицевої та жувальної мускулатури, що також може спостерігатися і при порушеннях мозкового кровообігу. При проведенні диференційної діагностики допоможуть наступні характеристики захворювань:

Гострі порушення мозкового кровообігу	Міастенія
Захворювання, яке викликане ішемією або геморагію судин, що живлять частину головного мозку, або крововиливом в оболонках мозку	Автоімунне захворювання, яке характеризується наявністю антитіл, що атакують нервово-м’язові з’єднання
Раптовий початок	Поступове прогресування
Характеризується частіше одностороннім, контрлатеральним спастичним геміпарезом, одностороннім ураженням ЧМН та порушенням чутливості	Характеризується симетричне ураження м’язів та не спостерігається порушення чутливості та спастичності
Застосування інгібіторів ацетилхолінестерази (наприклад, піридостигміну) не призводить до  покращення м’язової сили.	Застосування інгібіторів ацетилхолінестерази (наприклад, піридостигміну) може призвести до тимчасового покращення м’язової сили.
На МРТ головного мозку характерні вогнищеві ураження головного мозку ішемічного або геморагічного типу	На МРТ головного мозку відсутність вогнищевої патології.

Диференційна діагностика бокового аміотрофічного склерозу (БАС) та міастенію може бути складною, оскільки обидва захворювання можуть призводити до  м’язової слабкість. Ось деякі моменти, які слід враховувати для диференціальної діагностики:

Боковий аміотрофічний склероз	Міастенія
Прогресуюче нейродегенеративне захворювання, яке вражає клітини головного та спинного мозку, які відповідають за довільні рухи	Автоімунне захворювання, яке характеризується наявністю антитіл, що атакують нервово-м’язові з’єднання
Початок у 40-70 років	Початок у 20-40 років
Частіше хворіють чоловіки	Частіше хворіють жінки
Характерні: прогресуюча м’язова слабкість, атрофія м’язів кінцівок, підвищення м’язового тонусу, спазми, поява мимовільних посмикувань окремих м’язових волокон, порушення мовлення, гугнявість голосу, порушення ковтання, дихальні розлади.	Характерні: прогресуюча м’язова слабкість, порушення мовлення, гугнявість голосу, порушення ковтання, дихальні розлади. НЕ характерно: атрофія м’язів кінцівок, підвищення м’язового тонусу, спазми, поява мимовільних посмикувань окремих м’язових волокон
М’язова слабкість зазвичай прогресує і не зменшується під час відпочинку.	М’язова слабкість посилюється під час фізичних навантажень, стан покращується після відпочинку
На ЕНМГ:  хронічна денервація та реіннервація в уражених м’язах	На ЕНМГ: зменшення амплітуди негативної фази М-відповіді та збільшення показника декремент-тесту
Застосування інгібіторів ацетилхолінестерази (наприклад, піридостигміну) не призводить до  покращення м’язової сили.	Застосування інгібіторів ацетилхолінестерази (наприклад, піридостигміну) може призвести до тимчасового покращення м’язової сили.

Важливо проводити диференційну діагностику між міопатією та міастенією, оскільки обидва захворювання можуть включати м’язову слабкість, але вони мають різні основні механізми. Ось деякі моменти, які слід враховувати для диференціальної діагностики:

Міопатії	Міастенія
Первинний м’язовий розлад	Розлад нервово-м’язового з’єднання
Часто успадковується	Успадковується дуже рідко
Генералізоване симетриче ураження проксимальних відділів кінцівок, рідше дистальних. Не характерно залучення орофарингіальної мускулатури	Генералізоване ураження м’язів, часто спостерігається ураження орофарингіальної та окулярної мускулатури
Часто супроводжується зниженням або відсутністю сухожилкових рефлексів	Може супроводжуватися зниженням сухожилкових рефлексів, не спостерігається відсутність сухожилкових рефлексів
Характерні атрофії м’язів	Атрофії м’язів не характерні
Може спостерігатися втома, але зазвичай вона пов’язана з м’язовою слабкістю, а не зі стомлюваністю при повторному навантаженні м’язів.	М’язова слабкість посилюється під час фізичних навантажень, стан покращується після відпочинку
Результати ЕМНГ можуть виявити патологічну м’язову активність, включаючи міопатичні потенціали рухових одиниць, спонтанну активність у спокої.	На ЕНМГ: зменшення амплітуди негативної фази М-відповіді та збільшення показника декремент-тесту

Важливо розрізняти синдром Гійєна-Барре  і міастенію, оскільки обидва захворювання можуть включати м’язову слабкість і є аутоімунними за своєю природою. Ось деякі моменти, які слід враховувати для диференціальної діагностики:

Синдром Гійєна-Баре	Міастенія
Гостра автоімунна запальна полірадикулонейропатія	Автоімунне захворювання, яке характеризується наявністю антитіл, що атакують нервово-м’язові з’єднання
Частіше хворіють чоловіки	Частіше хворіють жінки
М’язова слабкість зазвичай починається в нижніх кінцівках і прогресує вгору, часто симетрично. Слабкість може впливати на дихальні м’язи та призводити до дихальної недостатності у важких випадках.	М’язова слабкість може бути різною та коливатися. Воно часто починається з очних м’язів, викликаючи такі симптоми, як птоз і диплопія, але може прогресувати, залучаючи інші групи м’язів, у тому числі ті, що беруть участь у жуванні, ковтанні та диханні
Часто спостерігатися порушення чутливості та вегетативні розлади	Не характерно порушення чутливості, вегетативні розлади зустрічаються рідко
Сухожилкові рефлекси знижені або відсутні	Сухожилкові рефлекси зазвичай збережені, можуть бути знижені
Швидко прогресуючий стан, при якому симптоми досягають свого піку протягом кількох тижнів.	Поступово прогресуюче захворювання
Ліквородіагностика: підвищення у спинномозковій рідині рівню білка > 400 мг/л з нормальними показниками цитозу (кількості клітин)  – до 10 в 1 мкл, усі представлені лімфоцитами (білково-клітинна дисоціація)	Ліквородіагностика не виявляє патології
На ЕНМГ: ознаки полінейропатії	На ЕНМГ: зменшення амплітуди негативної фази М-відповіді та збільшення показника декремент-тесту

Важливо розрізняти міастенію і ботулізм, оскільки обидва захворювання можуть викликати м’язову слабкість, але мають різні причини. Ось деякі моменти, які слід враховувати для диференціальної діагностики:

Ботулізм	Міастенія
Викликається токсином, що виробляється бактеріями Clostridium botulinum.	Автоімунне захворювання
Симптоми ботулізму часто виникають раптово, зазвичай протягом 12-36 годин після контакту з токсином. Симптоми зазвичай швидко погіршуються і можуть призвести до дихальної недостатності, якщо їх не лікувати.	Розвивається поступово та прогресує з часом. М’язова слабкість може змінюватись і посилюватися під час активності, але зменшуватися під час відпочинку.
В анамнезі споживання зараженої їжі	Не характерне харчове отруєння в анамнезі
Може вражати як довільні, так і мимовільні рухи. Симптоми можуть включати розмитість або двоїння в очах, дисфагію, сухість у роті, невиразне мовлення та м’язову слабкість, яка часто починається на обличчі та поширюється вниз. Характерно наявність порушеної реакції зіниць на світло.	Птоз, диплопія, порушення орофарингеальної мускулатури, генералізована м’язова слабкість, порушення реакції зіниць на світло не характерно
Може спричинити виражені вегетативні симптоми, такі як сухість у роті, закреп, затримка сечі та зниження потовиділення.	У деяких випадках можуть бути супутні вегетативні симптоми, такі як зміни частоти серцевих скорочень або артеріального тиску, але вони не такі помітні, як при ботулізмі.
Основний метод підтвердження діагнозу: виявлення ботулотоксину в досліджуваному матеріалі – кров, блювотні маси, початкові промивні води.	Тестування може включати аналізи крові для виявлення антитіл до ацетилхолінового рецептора (AChR) або антитіл до м’язової тирозинкінази (MuSK). На ЕНМГ: зменшення амплітуди негативної фази М-відповіді та збільшення показника декремент-тесту
Застосування інгібіторів ацетилхолінестерази (наприклад, піридостигміну) не призводить до  покращення м’язової сили.	Застосування інгібіторів ацетилхолінестерази (наприклад, піридостигміну) може призвести до тимчасового покращення м’язової сили.

Клінічні симптоми, що нагадують міастенію, можливі й при інших формах порушення нервово-м’язової передачі, зокрема, синдромі Ламберта-Ітона. При проведенні диференційної діагностики слід враховувати наступне:

Синдром Ламберта-Ітона	Міастенія
Антитіла до пресинаптичних кальцієвих каналів	Антитіла до постсинаптичних рецепторів
Починається з кінцівок і «підіймається вверх»	Частіше починається з очей і «спускається донизу»
Під час фізичної активності слабкість зменшується	Під час фізичної активності слабкість збільшується
Сухожилкові рефлекси пригнічені	Сухожилкові рефлекси збережені або дещо знижені
З’являється на фоні дрібноклітинного раку легень	Пов’язана з порушеням тимусу (тимома, гіперплазія)
Частіше у чоловіків	Частіше у жінок
На ЕНМГ: зниженням початкової амплітуди М-відповіді та її істотним збільшенням у процесі високочастотної стимуляції (інкремент) або після максимального довільного зусилля.	На ЕНМГ: зменшення амплітуди негативної фази М-відповіді та збільшення показника декремент-тесту
Чутливість до прозерину та піридостигміну низька	Чутливість до прозерину та піридостигміну висока

Загалом слід підкреслити, що головна відмінність міастенії від інших патологій нервової системи — динамічність симптомів і позитивна реакція на введення антихолінестеразних препаратів. За твердженням відомого американського невролога Р. П. Лайсека, “будь-якого хворого з флюктуючою слабістю м’язів, особливо якщо вона пов’язана з ураженням м’язів, що іннервуються черепними нервами, і не супроводжується порушенням чутливості й рефлексів, слід розглядати як потенційного хворого на міастенію доти, доки діагноз міастенії не буде спростований усіма іншими дослідженнями”.

Лікування

ПОЧАТКОВИЙ ПЛАН ЛІКУВАННЯ

– Вибір стаціонарного лікування: У випадках виражених бульбарних порушень на ранніх стадіях захворювання, низької життєвої ємності легень, дихальних порушень або прогресуючого погіршення.

– Вибір амбулаторного лікування: У випадках очних порушень, легкої або помірної слабості кінцівок та легких бульбарних розладів.

Симптоматична терапія – піридостігмін 60 мг 3-4 рази на добу (початкова доза становить 30 мг) з індивідуальним підбором дозування препарату.

Імуносупресивна терапія. Застосовується при генералізованих та очних формах, при яких неможливо контролювати захворювання за допомогою симптоматичної терапії.

• кортикостероїди (КС) – преднізолон та метилпреднізолон (небажано використовувати дексаметазон. Дексаметазон зменшує терапевтичний ефект антихолінестеразних засобів (прозерин, неостигмін), які застосовуються при міастенії). Терапія низькими дозами кортикостероїдів очної форми міастенії може знизити ризик генералізації. Приклад схеми дозування преднізолону – щотижневе підвищення дози 10-20-30-40-60 мг (1 мг на кг маси тіла) до зникнення симптоматики з можливим подальшим щотижневим зменшенням дози. Клінічна ефективність настає через 3-6 тижнів;
• азатіоприн – препарат першого вибору, єдиний схвалений  імунодепресант для лікування міастенії. Дозування – 1 тиждень 50 мг на добу, 2 тиждень 100 мг на добу, 3 тиждень – 150-200 мг на добу (цільова доза 2-2,5 мг на кг маси тіла).
• мікофенолат  – призначається при відсутності ефекту від азатіоприну.
• ретуксимаб слід розглядати як варіант ранньої терапії у пацієнтів із MuSK-Ab+ MG, які мають незадовільну відповідь на початкову імунотерапію.
• екулізумаб слід розглянути при лікуванні тяжкого, рефрактерного, генералізованого AChR-Ab+. Додатково досліджується.

Оперативне лікування – тимектомія

• проводиться при наявності тимоми;
• у хворих на нетимоматозну генералізовану МГ з AChR-Ab віком 18–50 років тимектомію слід розглянути на ранніх стадіях захворювання, щоб покращити клінічні результати та мінімізувати потребу в імунотерапії та потребу в госпіталізації через загострення захворювання;
• тимектомію слід наполегливо розглянути у пацієнтів з AChR-Ab+ генералізованою MG, якщо вони не відповідають на початкове адекватну імунотерапію або мають нестерпні побічні ефекти від цієї терапії;
• тимектомія при МГ є плановою процедурою, і її слід виконувати, коли стан пацієнта стабільний і вважається безпечним для проведення процедури, коли післяопераційний біль і механічні фактори можуть обмежити дихальну функцію.

Початкове лікування очної міастенії

1. Розпочати прийом піридостигміну.
2. У випадках позитивного результату дослідження антитіл до АХР в сироватці крові та віку пацієнта менше 45 років: одразу розглянути можливість тимектомії.
3. При наявності симптоматики, не дивлячись на прийом піридостигміну, розпочати прийом преднізолону за альтернуючою схемою (через день).
4. Якщо симптоматика відновлюється на тлі зниження добової дози преднізолону до нижньої межи 7,5-10 мг (або до 15-20 мг при прийомі препарату за альтернуючою схемою), необхідно розглянути можливість імуносупресивної терапії.

Початкове лікування генералізованої міастенії

1. Розпочати прийом піридостигміна.
2. При позитивному результаті дослідження антитіл до АХР в сироватці крові та віку пацієнта менше 45 років: розглянути тимектомію.
3. Якщо наявні симптоми міастенії, незважаючи на піридостигмін, розпочніть прийом преднізолона (зазвичай призначають через день).
4. Якщо після відміни преднізолона в дозі 7,5–10 мг/добу (або 15–20 мг через день) або при більшій дозі виникає рецидив, призначте імуносупресанти. Імуносупресанти також можна застосовувати для пацієнтів із побічними ефектами, пов’язаними з прийомом низьких доз кортикостероїдів.

Оцінка та ведення пацієнта з рецидивуючою міастенією

Визначте, чи погіршення стану пацієнта є рецидивом міастенії, побічним ефектом лікування або іншим станом?

Чи погіршення стану викликано інтеркурентною інфекцією (найпоширеніша причина рецидиву після зниження дози препаратів)?

Чи приймав пацієнт лікарські засоби, що викликають міастенічну слабкість? (наприклад, антибіотики, бета-блокатори)?

Чи є погіршення наслідком змін в лікуванні, зокрема відміни стероїдів?

Якщо можна знайти причину погіршення міастенії, то необхідно її усунути.

Пацієнтів з погіршенням міастенії необхідно повернути до протоколу збільшення дози стероїдів, збільшуючи преднізолон допоки симптоми не будуть контрольовані до цільової дози 1,5 мг/кг або 100 мг через день для генералізованої міастенії та 0,75 мг/кг або 50 мг через день для очної міастенія.

Якщо рецидив стався при застосуванні дози преднізолона вище 15–20 мг через день у пацієнтів, які отримували лікування без застосування азатіоприна, то азатіоприн слід розпочати відповідно до описаного вище протоколу.

 Якщо міастенія погіршилася в результаті відміни прийому стероїдів у пацієнта, який отримує азатіоприн, то рецидив міг бути результатом занадто короткого періоду прийому азатіоприна до досягнення максимальної ефективності або занадто низької дози. У такому випадку слід підвищувати дозу преднізолона відповідно до протоколу до того, поки не відновиться контроль над симптомами. Відповідно до протоколу, потім дозу преднізолона необхідно знижувати до найменшої ефективної дози. Якщо це більше 20 мг через день, необхідна оцінка фахівця з лікування міастенії.

Стаціонарне лікування міастенії

1. Пацієнт повинен бути госпіталізований у випадку значних бульбарних симптомів, зниження показника життєвої ємності легень, респіраторних симптомів або прогресуючого погіршення.
2. Обов’язковою є оцінка функції ковтання спеціалістом з розладів мови.
3. Обов’язковою є систематична оцінка життєвої ємності легень.
4. Внутрішньовенне застосування імуноглобулінів при тяжких бульбарних та респіраторних симптомах 1-2 г/кг загальна доза. Цю дозу можна призначити по 0,5 г/кг протягом 2 днів, або 0,4 г/кг протягом 5 днів. Якщо симптоми персистують незважаючи на використання внутрішньовенних імуноглобулінів, необхідна консультація спеціаліста з міастенії щодо можливості застосування другої дози імуноглобулінів або застосування плазмафереза.

Лікування кризів при міастенії

Згідно з сучасними уявленнями, патофізіологічні механізми розвитку кризів при міастенії пов’язані з різними варіантами зміни щільності та функціонального стану холінорецепторів внаслідок їх автоімунного ураження. Відповідно до цього лікування кризів має бути спрямоване на компенсацію порушень нервово-м’язової передачі й корекцію імунних розладів.

1. Штучна вентиляція легенів (ШВЛ)

Розвиток кризів передбачає як перший захід необхідність забезпечення адекватного дихання за допомогою примусової ШВЛ. У кожному конкретному випадку питання про переведення пацієнта на ШВЛ вирішується на підставі даних клінічної картини (порушення ритму і глибини дихання, ціаноз, збудження, втрата свідомості, участь у диханні допоміжної мускулатури, зміна величини зіниць, відсутність реакції на введення антихолінестеразних препаратів та ін.), а також об’єктивних показників, що відображають газовий склад крові, насичення гемоглобіну киснем, кислотнолужний стан (КОС) та ін. (ЧДР – понад 40 за 1 хв., ЖЄЛ менше 20 мл/кг, РаО2 нижче 60 мм рт. ст., РаСО2 вище 60 мм рт. ст., рН близько 7,2, Нb О2 нижче 70–80%).

Критерії інтубації/екстубації пацієнтів з міастенією
Показник	Норма	Критерії інтубації	Критерії екстубації
Життєва ємність легень, мл/кг	>60	<20	>25
Негативний тиск на видиху, мл.вод.ст	>70	<-30	>40
Позитивний тиск видиху, мл.вод.ст	>100	<40	>50

Однією з проблем є адаптація хворого до респіратора, тому що невідповідність дихальних циклів пацієнта і респіратора може призвести до погіршення його стану. Рекомендуються певні дії для синхронізації самостійного дихання хворого і дихальних циклів респіратора або пригнічення дихання пацієнта в разі неможливості синхронізації:

 1) на тлі помірної гіпервентиляції при 120–150% індивідуально добирають параметри вентиляції:

• мінімальний обсяг вдиху (МОВ),
• дихальний об’єм (ДО),
• ЧД,
• оптимальних співвідношень тривалості вдиху і видиху,
• швидкості вдування газової суміші,
• тиск на вдиху і видиху.

Синхронізація вважається досягнутою, якщо дихальні цикли пацієнта і апарата повністю збігаються;

2) медикаментозне пригнічення активності дихального центру шляхом внутрішньовенного введення наркотичних анальгетиків (морфіну та ін.), а також застосування натрію оксибутирату (40–50 мг/кг), який розслаблює поперечно-смугасту мускулатуру.

Проведення ШВЛ вимагає ретельного контролю роботи респіраторів, особливого догляду за хворими, своєчасного вжиття заходів щодо профілактики можливих ускладнень. Основними вимогами при проведенні ШВЛ є:

1) забезпечення прохідності дихальних шляхів (контроль положення інтубаційної трубки, своєчасна аспірація вмісту трахеобронхіального дерева, інгаляція муколітичних, антибактеріальних препаратів, вібраційний масаж грудної клітки);

2) періодичний контроль ДО, пікових тисків вдиху і видиху, МОВ, газового складу крові. Особливого значення набуває моніторний контроль із застосуванням пристроїв, що сигналізують про відхилення від заданих параметрів;

3) регулярна реєстрація основних показників функції кровообігу (артеріальний тиск, центральний венозний тиск, серцевий викид, загальний периферичний опір);

4) систематичний контроль рівномірності вентиляції легень (аускультація, рентгенографія);

5) регулярна реєстрація температури тіла, контроль діурезу та балансу рідин;

6) при тривалій ШВЛ — раціональне парентеральне або зондове харчування, контроль діяльності кишечнику, профілактика інфекції сечових шляхів, пролежнів;

7) профілактика ускладнень, пов’язаних із тривалим перебуванням інтубаційної або трахеостомічної трубки в дихальних шляхах (ларингіти, трахеобронхіти, пролежні, ерозійні кровотечі);

8) своєчасне переведення пацієнта на самостійне дихання при ретельній оцінці основних показників, які свідчать про адекватність спонтанного дихання.

Плазмаферез

Найбільш ефективним лікувальним заходом при розвитку міастенічних і холінергічних кризів є виконання обмінного плазмаферезу. Метод плазмаферезу ґрунтується на заборі крові з ліктьової або однієї з центральних вен з подальшим її центрифугуванням, відділенням формених елементів і заміною плазми або на донорську, або на штучну плазму. Ця процедура призводить до швидкого поліпшення стану хворих. Можливе повторне вилучення плазми протягом кількох днів або через день.

Обстеження хворого повинно включати:

1) оцінку стану життєво важливих функцій;
2) повний клінічний аналіз крові (в тому числі тромбоцитів і гематокриту);
3) визначення групи крові і резус-фактору;
4) реакцію Вассермана, ВІЛ-носійство, австралійський антиген;
5) загальний білок, білкові фракції;
6) основні показники згортання периферичної та венозної крові;
7) клінічний аналіз сечі.

Премедикація призначається за показаннями і включає анальгетики, антигістамінні препарати.

Залежно від показань застосовують плазмаферез центрифужний (ручний або апаратний), фільтраційний (апаратний), плазмаферез у поєднанні з плазмасорбцією. Маніпуляції виконуються в операційній або реанімаційній палаті, обладнаній і оснащеній відповідно до вимог ведення хворих, що перебувають у критичному стані, в якій наявна лікувальна апаратура, відповідні медикаменти й інфузійні середники, є можливість проведення серцеволегеневої реанімації.

При дискретному плазмаферезі забір крові й поділ плазми виконуються окремо, для чого кров забирається в великий мішок “Гемакон 500/300” і після негайного центрифугування в центрифузі 15 хв ручним плазмаекстрактором плазма переводиться в малий мішок “гемакону”. Частина клітинної маси, що залишилася у великому мішку, ресуспендуєтся в фізіологічному кровозаміннику й повторно вливається хворому.

Після реінфузії клітинної суспензії виконуються повторні забір крові в новий “Гемакон 500/300” і центрифужна обробка нової дози крові з відділенням плазми й реінфузією еритроцитів. Загальна доза вилученої плазми у хворого цим методом становить 500–1500 мл. Кратність і частота операцій визначаються особливостями стану хворого.

Апаратний плазмаферез виконують на фракціонаторі крові безперервної дії з системою одноразових магістралей. Підготовка і виконання екстракорпоральної маніпуляції здійснюються відповідно щодоінструкції до певного типу апаратів.

При тяжких міастенічних/холінергічних кризах у хворих з вираженими бульбарними порушеннями та іншими розладами ефективно застосовувати плазмообмін. Високий обсяг плазмаексфузії при плазмообміні повинен бути компенсований під час маніпуляції (або негайно після її закінчення) інфузійною терапією, програма якої може включати не тільки кристалоїди, колоїди, а й нативну донорську плазму, розчини альбуміну.

Як альтернатива інтенсивному плазмаферезу і плазмообміну при лікуванні міастенії використовується кріопреципітація. Для її застосування розроблено концепцію “плазмообміну на аутоплазму”. Суть її полягає в використанні для плазмообміну специфічно обробленої (кріосорбція, кріопреципітація) автоплазми хворого, отриманої під час попередньої маніпуляції. При цьому підвищується селективність екстракорпорального втручання, і велика частина плазмових компонентів повертається хворому.

У випадках порушення білкового обміну і дефіциту інфузійних середовищ, що містять донорські білки, в екстракорпоральний контур для плазмаферезу включається сорбційна колонка і виконується плазмосорбція. Як правило, плазмаферез проводиться курсом 1–2 тижні з кратністю 2–5 маніпуляцій. Переривчастий плазмаферез приводить до клінічного поліпшення після проведення 3–4 сеансів. Ефективність безперервного плазмаферезу, незважаючи на великі можливості щодо обсягу замінної плазми, істотно не відрізняється від переривчастого. Тривалість поліпшення стану хворих після виконання обмінного плазмаферезу коливається від 2 тижнів до 2–3 місяців.

Протипоказанням для застосування плазмаферезу є наявність пневмонії або інших запальних процесів.

Особливості симптоматичного лікування міастенічного кризу антихолінестеразними препаратами

Після того, як хворий протягом 24 годин перебував на ШВЛ, на наступну добу рекомендовано зробити хворому пробу з антихолінестеразним агентом з урахуванням початку дії препарату і відключити від апарата ШВЛ (не екстубуючи!). Потім слід оцінити ефективність самостійного дихання.

Якщо протягом 1,5–2 годин пацієнт дихає самостійно, процедуру використання непрямих холіноміметиків необхідно повторити 3–4 рази протягом доби.

Якщо результат позитивний, хворого екстубують. Якщо функція дихання залишається недостатньою й ефект від введення антихолінестеразних ліків нетривалий, то хворого підключають до апарата ШВЛ. До наступної доби неостигмін та його аналоги не вводять!

Вищеописані дії слід повторити наступної доби. Якщо протягом 3–4 діб позитивного ефекту (самостійне дихання) не спостерігається, хворому необхідно накласти трахеостому для виключення пролежня трахеї.

У міру відновлення життєво важливих функцій дихання і ковтання пацієнта відключають від апарата ШВЛ і призначають плановий прийом інгібіторів холінестерази.

Особливості симптоматичного лікування холінергічного кризу

Перш за все слід припинити введення антихолінестеразних препаратів і призначити 0,5–1 мл 0,1% розчину атропіну в/в у фізіологічному розчині натрію хлориду повторно, з проміжками 1–1,5 год, до появи розширення зіниць і сухості в роті. Вводять також реактиватори холінестерази – 1 мл 15% розчину дипіроксиму п/ш і в/м. Поряд з атропіном можна використовувати й інші холінолітики (наприклад амізил).

Під час ведення пацієнтів із міастенією та міастенічним кризом треба пам’ятати про лікарські засоби, що можуть погіршувати перебіг захворювання. Ятрогенний фактор, як провокуючий розвиток захворювання, за частотою поступається лише інфекційним захворюванням. Він може не тільки викликати дебют та рецидив хвороби, але й стати причиною виникнення важкого МК з летальним результатом

Лікарські засоби, яких слід уникати або використовувати з обережністю у хворих на міастенію

Препарат	Покази
Аміноглікозидні антибіотики (наприклад, гентаміцин, неоміцин і тобраміцин)	Використовуються під час грамнегативних бактеріальних інфекцій. Можуть погіршувати перебіг міастенії. Слід використовувати обережно, якщо немає альтернативного лікування.
Бета-блокатори	Зазвичай призначаються хворим на гіпертонію, захворювання серця та мігрень, але є потенційно небезпечними під час лікування міастенії та можуть погіршувати її перебіг. Використовувати обережно.
Ботулінотоксин	Блокатор пресинаптичного нервовом’язового з’єднання. Уникати використання.
Хлорохін і гідроксихлорохін	Використовується для лікування/профілактики малярії та деяких аутоімунних захворювань. Може спровокувати міастенію de novo або погіршити стан при міастенії. Використовувати лише за необхідності та спостерігати за станом.
Глюкокортикостероїди	Препарати стандартного лікування міастенії, але можуть викликати тимчасове погіршення протягом перших 2 тижнів. Уважно стежити за цим.  Дексаметазон зменшує терапевтичний ефект антихолінестеразних засобів (прозерин, неостигмін), які застосовуються при міастенії.
Десферіоксамін (дефероксамін)	Хелатуючий агент, який використовується під час гемохроматозу. Може погіршувати перебіг міастенії.
D-пеніциламін	Використовується при хворобі Вільсона і рідко при ревматоїдному артриті. Пеніциламін індукує ряд автоімунних захворювань, включаючи міастенію. У 70% хворих з розвиненою пеніціламініндукованою міастенією виявляють антитіла до ацетилхолінових рецепторів. Ці антитіла схожі з такими при ідіопатичній міастенії. Уникати використання.
Антибіотики групи фторхінолонів (наприклад, ципрофлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин та офлоксацин)	Зазвичай призначаються як антибіотики широкого спектру дії, які асоціюються з погіршенням перебігу міастенії. Управління з продовольства і медикаментів США (FDA) занесло до «чорної скриньки» використання цих речовин у хворих на міастенію. Використовувати обережно за потреби.
Інгібітори імунної контрольної точки (наприклад, іпілімумаб, пембролізумаб, атезолізумаб і ніволумаб)	Використовуються при деяких видах раку. Можуть провокувати міастенію de novo або погіршувати перебіг наявної міастенії. Застосовувати з обережністю залежно від онкологічного статусу.
Йодовмісні радіологічні контрастні речовини	Більш старі звіти свідчать про збільшення слабкості під час міастенії, але сучасні контрастні речовини здаються безпечнішими. Використовувати обережно та спостерігати за станом
Макролідні антибіотики (наприклад, еритроміцин, азитроміцин і кларитроміцин)	Зазвичай призначаються під час грампозитивних бактеріальних інфекцій. Можуть погіршувати перебіг міастенії. Використовувати обережно за потреби.
Магній	Потенційно небезпечний за внутрішньовенного введення, наприклад, під час еклампсії впродовж пізньої вагітності або гіпомагніємії. Використовувати лише у разі крайньої необхідності та спостерігати за станом.
Прокаїнамід	Використовується при нерегулярному серцевому ритмі. Може погіршувати перебіг міастенії. Використовувати з обережністю.
Хінін	Іноді використовується під час судомів у нижніх кінцівках. Використання заборонено, в США – за винятком малярії.
Статини (наприклад, аторвастатин, правастатин, розувастатин і симвастатин)	Використовуються для зниження рівня холестерину в сироватці крові. Рідко можуть погіршувати або провокувати розвиток міастенії. Уважно оцінювати погіршення перебігу міастенії на початку лікування статинами.
Телітроміцин	Антибіотик, який використовують для лікування негоспітальної пневмонії. Пов’язаний із гепатотоксичністю та ризиком подовження інтервалу QTc. Спричиняє тяжке, часто летальне погіршення перебігу міастенії. Занесений до «чорної скриньки» FDA США щодо протипоказань до використання під час міастенії. Препарат вилучено з більшості міжнародних ринків. Не слід використовувати у хворих на міастенію.
Живі ослаблені вакцини (від кору, епідемічного паротиту, краснухи, вітряної віспи, інтраназального грипу, орального поліомієліту, аденовірусу типів 4 і 7, Zostavax (оперізувальний герпес), ротавірусу, черевного тифу, віспи та жовтої лихоманки)	Не впливають на перебіг міастенії, але протипоказані хворим, які отримують імуносупресивну терапію через ризик побічних реакцій в результаті неконтрольованого росту ослабленого живого вірусу або бактерій.

Слід зазначити, що прийом багатьох лікарських засобів пов’язаний з погіршенням перебігу міастенії. Однак зазначені комбінації не обов’язково означають, що ці лікарські засоби ніколи не слід призначати під час її лікування. Ускладнення часто є рідкісними або випадковими. Слід враховувати клінічну оцінку та співвідношення ризику та користі лікарського засобу, коли це вважається важливим для лікування пацієнта.

Вище перераховано лікарські засоби, що мають найпереконливіші докази, які пов’язані з погіршенням перебігу МГ. Коментар робочої групи: Лікар повинен проінформувати пацієнта про необхідність повідомляти іншим фахівцям про діагноз міастенії

Лікар обов’язково повинен проінформувати пацієнта про необхідність повідомляти іншим фахівцям про діагноз міастенії.

Пацієнтам необхідно рекомендувати навантаження на рівні помірної фізичної активності, відпочинок ввечері, уникати перебування на сонці. Пацієнти, які тривало приймають препарати кортикостероїдів, доцільно проводити моніторинг глікозильованого гемоглобіну раз на 4 місяці, а також слід рекомендувати дотримуватися низьковуглеводної дієти.

Прогноз

Прогноз для хворого міастенією при своєчасній діагностиці і кваліфікованому лікуванні сприятливий. Використання імуномодулюючої терапії стало головним фактором у покращенні прогнозу для пацієнтів з міастенією за останні роки.

Більшість пацієнтів із міастенією мають майже нормальну тривалість життя за сучасних методів лікування. П’ятдесят років тому рівень смертності від міастенічного кризу становив приблизно 50-80%, а зараз він значно знизився до 4,47%.

Навчання пацієнтів

Пацієнтам важливо підкреслити важливість уникнення таких провокуючих факторів, як інфекції, надмірне навантаження, емоційний стрес, загострення хронічних захворювань і ліків (аміноглікозидів, фторхінолонів, бета-блокаторів). Пацієнтам рекомендується приймати ліки відповідно до інструкцій і уникати прийому нових ліків без узгодження з медичним працівником. Пацієнтів також слід поінформувати про різні ускладнення та порадити якомога раніше звернутися за медичною допомогою. Також рекомендується носити медичний ідентифікаційний браслет, який свідчить про наявність міастенії. Слід приділити увагу заходам зміцнення здоров’я для запобігання інфекціям, таким як миття рук і щорічна вакцинація проти грипу.

Зареєструйтеся на нашому сайті прямо зараз, щоб мати доступ до більшої кількості навчальних матеріалів!

Зареєструватися

Підписатися на наші сторінки:

• Facebook
• Telegram
• Instagram
• Pinterest
• YouTube

Джерела:

1. Міастенія гравіс. Клінічна настанова, заснована на доказах. / [О. О. Комаріда, О. Г. Машкевич, О. В. Гріценко та ін.]. – Київ, 2022. – 39 с.
2. Narayanaswami P, Sanders DB, Wolfe G, Benatar M, Cea G, Evoli A, Gilhus NE, Illa I, Kuntz NL, Massey J, Melms A, Murai H, Nicolle M, Palace J, Richman D, Verschuuren J. International Consensus Guidance for Management of Myasthenia Gravis: 2020 Update. Neurology. 2021 Jan 19;96(3):114-122. doi: 10.1212/WNL.0000000000011124. Epub 2020 Nov 3. PMID: 33144515; PMCID: PMC7884987.
3. Матвієнко Ю. Myasthenia gravis – клінічна картина, класифікації, діагностика (огляд) / Медицина світу. Український медичний портал. http://msvitu.com/archive/2020/april/article-2.php
4. Соловйов О. Особливості ведення пацієнтів із міастенічним кризом. Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 14 (531), 2022 р. Тематичний номер «Неврологія. Психіатрія. Психотерапія» № 4 (63) 2022 р. https://health-ua.com/article/71278-osoblivost-vedennya-patcntv–z-mastenchnim-krizom
5. SOPs Neurologie. Fink, Gereon R.; Gold, Ralf; Berlit, Peter: 2018. DOI: 10.1055/b-006-149612. Print ISBN 9783132411104 · Online ISBN 9783132411135
6. Kesner, V. G., Oh, S. J., Dimachkie, M. M., & Barohn, R. J. (2018).
7. Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome. Neurologic clinics, 36(2), 379–394
8. Самойлова Г. П. Клініко-нейрофізіологічні та імунологічні аспекти діагностики і прогнозу різних форм міастенії: автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.01.15. — Харків, 2018
9. Biller J. Practical Neurology // USA, Lippincott Williams and Wilkins – 2017, 962 p
10. Sussman J, Farrugia ME, Maddison P, Hill M, Leite MI, Hilton-Jones D. Myasthenia gravis: association of British Neurologists’ management guidelines. Pract Neurol 2015; 15:199–206.
11. Elsais A, Argov Z, Evoli A, et al. EFNS/ENS Guidelines for the treatment of ocular myasthenia. Eur J Neurol 2014; 21:687–93.
12. Бойко В. В. Лечение миастении с учетом иммунофизиологических фенотипов / В. В. Бойко, Е. М. Климова, А. Н. Кудревич. – Харьков: Издательство Шейниной Е. В., 2008. – 424 с.
13. Саник О. В. Клінічний розгляд хворих з невідкладними станами при міастенічних та холінергічних кризах. Етіологія, клініка, діагностика, диф. діагностика, принципи лікування. Методи інтенсивної терапії. / О. В. Саник, І. Р. Гуртовий. – Полтава, 2020. – (Методична розробка практичного заняття для лікарів-інтернів з фаху “Неврологія”).