Автори: Сідоров А.А., Ружанська В.О., Цалко О.О.

Хвороба Бехчета (хвороба Адамантіада – Бехчета, хвороба Шовкового шляху) – системне хронічне ідіопатичне запальне захворювання невідомої етіології з рецидивуючим перебігом, що виявляється характерною тріадою:

• рецидивуючий афтозний стоматит,
• виразкові зміни слизової оболонки і шкіри статевих органів,
• запальні зміни з боку очей.

Окрім того мішенню для ураження може стати опорно-руховий апарат, нервова система, шлунково-кишковий тракт, судинне русло, сечостатевий тракт та серцево-легенева системи, що призводить до значної захворюваності та смертності. Між появою симптомів та встановленням діагнозу хвороби Бехчета (ХБ) зазвичай проходить тривай відрізок часу спричинений мінливими, а іноді періодичними симптоми, необхідність виключення клінічних масок дебюту захворювання, відсутність специфічного аналізу крові та маркера захворювання та, на жаль, загальна відсутність поінформованості про це захворювання. При відсутності патогномонічних лабораторних тестів, діагностика цього захворювання і як такий діагноз ґрунтується на клінічних критеріях.

Епідеміологія

Поширеність  висока на Близькому Сході, Далекому Сході та в Середземномор’ї. Це захворювання також називають «хворобою Шовкового шляху», визнаючи той факт, що найвища захворюваність на цю патологію була зареєстрована у країнах, розташованих вздовж Шовкового шляху, що простягається від Східної Азії до Середземномор’я. Туреччина має найвищий рівень поширеності ХБ (приблизно 80-370 випадків на 100000 населення), за нею слідує Іран, Саудівська Аравія, Ірак, Ізраїль, північний Китай і Корея. У Великій Британії, за оцінками, поширеність ХБ становить 0,64 випадки на 100 000 населення. Класичною віковою групою, що страждають цією недугою є люди у віці 20–40 років, однак, ХБ також спостерігається у дітей та пацієнтів старшого віку. Захворюваність вища серед чоловіків у регіонах з високою поширеністю в Туреччині та на Близькому Сході, але розподіл за статтю в інших країнах різний. Хвороба зазвичай протікає важко у молодих чоловіків.

Етіологія

Етіологія ХБ  достовірно невідома. Як і для більшості автоімунних захворювань, тут можна виділити 3 основних фактори (ревматологічна тріада):

– Генетична схильність. Спадкова схильність до автоімунних реакцій (генетичний маркер: людський  лейкоцитарний  маркер  HLA-B51  і  ендоплазматичний ретикулум амінопептидаза 1 HLA ERAP1)

– Інфекційний чинник: Герпесвіруси (віруси  герпесу), Стафілококова інфекція (Streptococcus sanguinis), Стрептококова інфекція (Streptococcus sanguinis)

– Пусковий чинник (переохолодження, гіперінсоляція, інтоксикації, мутагенні медикаменти, ендокринопатії, стреси, куріння і т. д.).

Патогенез.

Хвороба Бехчета – це аутозапальний васкуліт, що вражає артерії та вени всіх розмірів і типів. На відміну від інших васкулітів, у васкулітних ураженнях при хворобі Бехчета відсутній некротичний васкуліт або утворення гігантських клітин. Венулярне залучення та утворення легеневих і артеріальних аневризм є унікальними для хвороби Бехчета. Крім того, у пацієнтів із хворобою Бехчета відсутні специфічні аутоантитіла, як це спостерігається при інших аутоімунних захворюваннях, таких як, наприклад: системний червоний вовчак, системна склеродермія, ревматоїдний артрит, тощо.

Клітинний імунітет відіграє значну роль у патогенезі цього захворювання. Активація хелперних Т-клітин типу 1 (Th1) призводить до підвищення рівня циркулюючих Т-лімфоцитів, що пояснює різні симптоми хвороби Бехчета. Прозапальні цитокіни, включаючи IL-1, IL-8, IL-12, IL-17, IL-37 і TNF, підвищуються при хворобі Бехчета, і вважається, що вони беруть участь у патогенезі. Вони також можуть служити показником тяжкості захворювання. Підвищена активація макрофагів, хемотаксис нейтрофілів і фагоцитоз спостерігаються в ураженнях при хворобы Бехчета. Вважається, що шкірно-слизові ураження, включаючи афти ротової порожнини, пустули на шкірі та вузлувата еритема, є наслідком посилення активації нейтрофілів, що призводить до нейтрофільної судинної реакції, яка викликає пошкодження тканин. Циркулюючі імунні комплекси відіграють певну роль у спричиненні характерної нейтрофільної судинної реакції. Вважається, що антитіла до ендотеліальних клітин і дисфункція ендотеліальних клітин також відіграють певну роль у патогенезі хвороби Бехчета.

Гістопатологія

Гістопатологічними ознаками захворювання є васкуліт і тромбоз. Біопсія шкірно-слизових уражень показує нейтрофільну реакцію з набуханням ендотелію, екстравазацією еритроцитів і лейкоцитокластичним васкулітом з фібриноїдним некрозом стінок кровоносних судин. Наявність лімфоцитарного васкуліту свідчить про старі ураження, а нейтрофільна судинна реакція вважається найбільш переважною реакцією при хворобі Бехчета. Залучення vasa vasorum (васкуліт) може призвести до утворення аневризм у великих артеріях. Аналіз синовіальної рідини при хворобі Бехчета показує, що кількість лейкоцитів, в якій переважають нейтрофіли, коливається від 300 клітин/мм³ до понад 30 000 клітин/мм³.

Діагностика:

1.Клінічна картина

 При ХБ визначається характерна тріада клінічних симптомів у вигляді:

• ураження слизової оболонки ротової порожнини у вигляді афт.
• виразок слизової оболонки та шкіри статевих органів.
• ураження очей по типу увеїту або іридоцикліту.

Виразки в ротовій порожнині – утворення виразок у ротовій порожнині відзначається у всіх пацієнтів і вважається одним із ранніх симптомів, що часто випереджає розвиток системних проявів на місяці і навіть роки. Зазвичай захворювання починається з появи афт з каламутним вмістом на яснах, язику, а також на слизовій оболонці щік і губ, які потім перетворюються на виразки діаметром 2-12 мм яскраво-рожевого кольору округлої форми з еритематозним краєм. Поверхня виразок може бути покрита жовтими псевдомембранами. Виразки дефекти схильні до злиття, а уражена ділянка може бути суцільною виразковою поверхнею.

Урогенітальні прояви – на слизовій оболонці головки статевого члена, піхви, на мошонці з’являються болючі афти, які перетворюються в виразки, що зовні нагадують виразки в ротовій порожнині, але зазвичай більші і глибокі і мають неправильну форму.

Шкірні прояви – різноманітні у вигляді вузлуватої еритеми, папул, фолікуліту. Можлива висипка, що нагадує мультиформну еритему. Нерідко спостерігаються піднігтьові абсцеси та виразки.

Ураження очей  – близько у 10 % пацієнтів ураження очей є першим симптомом хвороби, що зазвичай розвивається після виразкового стоматиту. Хворі з ураженням очей висловлюють різноманітні скарги на розпливчастість зорових об’єктів, біль в очах, світлобоязнь, сльозотеча, періорбітальну гіперемію.

Ураження з боку опорно-рухового апарату – зустрічається приблизно в половини пацієнтів і характеризується переважно моно- чи олігоартритами великих суглобів, рідко розвивається поліартрит. Артрит – недеформуючий, неерозивний. Зазвичай це симетричний або асиметричний олігоартрит, але також можна побачити поліартрит і моноартрит. Ураження суглобів є периферичним, а ураження хребта або сакроілеїт зазвичай не спостерігається, що диференціює його від HLA-B27-асоційованого ерозивного сакроілеїту. Коліна є найбільш часто ураженими суглобами, за ними йдуть щиколотки, зап’ястки та лікті.

Ураження шлунково-кишкового тракту  –  маніфестує болем у животі та діареєю. Можливий розвиток кишкової кровотечі та перфорації кишечника. Найчастіше уражається ілеоцекальний відділ кишечника, рідше залучаються стравохід, поперечна і висхідна ободова кишки. У кінцевому відділі клубової кишки, сліпої кишки, товстої кишки та стравоходу можна побачити виразки слизової оболонки, що нагадують орогенітальні афти. Великі виразки, особливо ілеоцекальні, можуть призвести до перфорації. Запальне захворювання кишечника може проявлятися схожими симптомами шлунково-кишкового тракту.

Ураження нирок  – відзначається значно рідше, ніж при інших васкулітах та протікає менш тяжко. Іноді виявляється протеїнурія, гематурія, незначна ниркова недостатність.

Ураження судин –  вирізняється своєю здатністю залучати кровоносні судини будь-якого розміру (малі, середні та великі) як артеріальній, так і на венозній кровообіг. Прояви тромбозів великих вен і артерій з утворенням артеріальних аневризм. Відзначають формування тромбів в судинах, закупорку порожнистих, ворітної та печінкових вен. Ураження артерій становить 12% від усіх судинних проявів, основним його типом є утворення аневризм (у 75% випадків). Аневризми артерій малого кола кровообігу, що розвиваються, можуть бути причиною смертельної кровотечі. Патологічний процес розвивається в судинах будь-якої локалізації та калібру, у тому числі коронарних. Найчастіше піддаються ураженню аорта, легенева, стегнова, підколінна, підключична та загальні сонні артерії. Можливий розрив аневризм аорти і легеневої артерії. Найбільш частим судинним проявом є поверхневий і глибокий тромбофлебіт нижніх кінцівок. Рідко може спостерігатися синдром Бадда-Кіарі (порушення відтоку венозної крові з печінки, викликані тромбозом на будь-якому рівні (малі внутрішньопечінкові вени, печінкові вени або надпечінковий сегмент нижньої порожнистої вени) або обструкція порожнистої вени. Емболія цих тромбів зустрічається рідко, оскільки запальні тромби щільно прилягають до ураженого ендотелію. Артеріальний васкуліт може вражати артерії будь-якого розміру та супроводжуватися аневризмами або оклюзіями. Виявляються аортити та васкуліти сонної, стегнової та підколінної артерій. Ураження легеневої артерії з утворенням аневризми є унікальним для хвороби Бехчета і є основною причиною смерті цих пацієнтів.

Захворювання серця – симптоматичні захворювання серця рідко зустрічаються при хворобі Бехчета. Аномалії, які можуть виникнути, включають: перикардит, міокардит, коронарний артеріїт з інфарктом міокарда або без нього, аневризми коронарних артерій, аневризми міжпередсердної перегородки, порушення  провідності: шлуночкові аритмії; ендокардит, ендоміокардіальний фіброз, пролапс мітрального клапана, внутрішньосерцевий тромбоз і клапанну недостатність, включаючи регургітацію аорти.

Захворювання легенів – плевральний випіт, легеневий артеріїт, бронхіальний стеноз, абсцес, хронічний бронхіт і фіброз.

Ураження центральної нервової системи –  неврологічні прояви виникають у 20–40% хворих і можуть бути першим проявом хвороби. До них належать головний біль (у 52% хворих), атаксія внаслідок ураження мозочка, менінгоенцефаліт (у 28%), геміплегія/парапарез, паралічі черепних нервів (16%), псевдобульбарні паралічі, судомні напади (13%), екстрапірамідні симптоми, порушення зору. При гострому розвитку хвороби виникають сплутаність свідомості, часто спостерігається біль за типом мігрені та при напруженні. Ураження центральної нервової системи спостерігається у 5–10 % пацієнтів із хворобою Бехчета, і у 80 % випадків це ураження паренхіми, найчастіше стовбура мозку, що призводить до мозочкових, пірамідних і сенсорних ознак і симптомів. Дослідження спинномозкової рідини є стерильним, але може виявити підвищену кількість білка та/або клітин. Непаренхіматозне ураження, що характеризується тромбами дурального синуса, спостерігається у 20% випадків і призводить до головного болю та набряку сосочка. Одночасне паренхіматозне та непаренхіматозне ураження, ізольоване ураження мозочка та ураження черепних і периферичних нервів зустрічаються рідко.

Конституційні симптоми – лихоманка, нездужання, розлади настрою: депресія, тривога.

Частота клінічних проявів при хворобі Бехчета

Клінічні симптоми	Частота проявів, %
Афтозне ураження ротової порожнини	93–100
Виразки на зовнішніх статевих органах	69–100
Симптоми ураження очей	50–79
Артрит	30–50
Ураження шкіри	35–65
Ураження ЦНС	10–30
Оклюзії/аневризми великих судин	10–37

2.   Об’єктивне обстеження:

• Ротова порожнина. Хворобливі виразки у роті – найбільш поширена ознака захворювання. Вони починаються з піднятого круглого висипу у роті, швидко перетворюються на хворобливі виразки. Виразки зазвичай гояться через один-три тижні, часто рецидивують знову.
• Шкіра. Проблеми зі шкірою можуть бути різноманітними. У деяких людей можуть бути висипання у вигляді акне. У інших – червоні, підняті і чутливі на дотик вузли на шкірі, особливо нижніх кінцівок.
• Статеві органи. Розвиваються виразки на статевих органах. Виразки частіше зустрічаються на мошонці або вульві, зазвичай болючі і можуть залишати шрами.
• Очі. Хвороба Бехчета призводить до запалення судинної оболонки ока – увеїту. Увеїт проявляється почервонінням, болем і погіршенню зору в одному або обох очах.
• Суглоби. Найчастіше вражаються колінні суглоби у вигляді припухання і хворобливості, рідше – гомілковостопні, ліктьові та інші суглоби. Симптоми можуть тривати від одного до трьох тижнів і проходити самостійно.
• Судини. Запалення в кровоносних судинах (венах і артеріях) викликає почервоніння, біль і набряк в руках або ногах при їх закупорці (тромбозі). Запалення в великих артеріях може призвести до серйозних ускладнень, таких як аневризма судини.
• Травна система. Симптоми можуть бути різні, включаючи біль у животі, діарею і кровотечу.
• Головний мозок. Ураження судин головного мозку, частіше проявляється у вигляді головного болю, дезорієнтації, порушенням рівноваги і може закінчитися інсультом.

3.    Лабораторне обстеження:

• Загальний аналіз крові (ЗАК): допомагає оцінити загальний стан організму та наявність запальних процесів; при активному запаленні  відзначається  лейкоцитоз, зсув лейкоцитарної формули вліво, нейтрофільоз, анемія, підвищення або нормальне значення ШОЕ;
• Біохімічний аналіз крові -1) допомагають виявити наявність запального процесу; 2) оцінити ступінь та динаміку активності запального процесу; 3) оцінити ефективність лікування, стійкість ремісії, підібрати адекватну дозу ліків; 4) допомагають проводити диференційну діагностику запальних та інших хвороб суглобів; 5) виявити порушення в білковому, ліпідному, вуглеводному обмінах тощо.

При активному запаленні  відзначається: гіпоальбумінемія, гіпергамаглобулінемія,  підвищення рівня креатиніну, підвищення рівня імуноглобулінів (IgM, IgG), комплементів C3 і С4, СН50.

• Ліпідограма – дисліпедемія, як показник  серцево-судинного  ризику у пацієнтів з ревматичними хворобами.
• Ревмопроби: позитивні (С-РБ, РФ, АНА, серомукоїд)  – наявність аутоімунного захворювання.
• Коагулограма (ПЧ, ПТІ, МНВ, АЧТЧ, фібриноген) – характерна гіперкоагуляція  при активному  ревматичному процесі.
• Загальний аналіз сечі з мікроскопією осаду – виявлення ураження і прогресування  хвороби нирок (протенурія, білка сироваткового амілоїду А (SAA) при амілоїдозі нирок).
• Фекальний кальпротектин/ антитіла до сахароміцетів (IgА, IgG) – підвищення рівня асоціюється з загостренням  інтерстинальної  форми хвороби Бехчета.
• Дослідження синовіальної рідини: характеризує наявність активного запального процесу, виявлення запалення в синовіальній рідині – підтвердження діагнозу.

Лабораторні результати зазвичай неспецифічні, включаючи анемію хронічного захворювання, лейкоцитоз і підвищення маркерів запалення.

У дослідженні за участю 48 пацієнтів із хворобою Бехчета та 47 здорових осіб контрольної групи рівень кальпротектину в сироватці крові був значно підвищений у групі хворих на хворобу Бехчета. Однак рівні кальпротектину в сироватці крові не корелювали з балами у формі поточної активності при хворобі Бехчета або з показниками депресії та тривоги чи якості життя.

• Антифосфоліпідні антитіла

До них відносяться вовчаковий антикоагулянт, розбавлений тест на отруту гадюки Рассела (DRVVT) і антитіла до кардіоліпіну. Хоча такі антитіла рідко зустрічаються при хворобі Бехчета, їх варто дослідити, щоб виключити альтернативні причини тромбозу.

До однієї третини пацієнтів із хворобою Бехчета, які мають тромбоз, мають мутації дефіциту фактора V Лейдена. Тому слід виключити антифосфоліпідні антитіла та інші причини гіперкоагуляції як фактори, що сприяють утворенню тромбозу.

• Антинейтрофільні цитоплазматичні антитіла

Іноді у пацієнтів виявляють позитивні результати тесту на перинуклеарні антинейтрофільні цитоплазматичні (p-ANCA) антитіла. Проте позитивні чи негативні результати цього тесту не змінюють прогноз або терапію.

  4.   Інструментальні дослідження:

• УЗД суглобів (рентгенографія або МРТ суглобів/головного мозку за необхідністю) – для ранньої діагностики та прогнозування наслідків.
• Дуплексне ультразвукове сканування – поєднання доплерівського ультразвукового сканування з традиційним ультразвуковим дослідженням, що дозволяє лікареві побачити структуру кровоносних судин. Дуплексне сканування показує рух крові по судинах і дозволяє вимірювати швидкість кровотоку. Цей метод також дозволяє визначити діаметр судин і виявити їх закупорку. При традиційному ультразвуковому дослідженні застосовуються ультразвукові хвилі, нечутні людським вухом, які відбиваються від кровоносних судин.
• Ангіографія (за необхідністю) – це метод рентгенологічного дослідження судин (артерій, вен), що дозволяє визначити місце звуження або закупорки судини, місце і міру патологічного розширення судин (аневризма), наявність внутрішньої кровотечі, міру поширення пухлинного процесу і інші хвороби, які виявити іншим шляхом не вдається. Дослідження виконується шляхом введення в судину спеціальної контрастної речовини і одночасного виконання рентгенографічного дослідження. 
• Рентгенографія органів  грудної клітки  (КТ – за необхідністю) –  виявлення та диференційної діагностики ураження органів грудної клітки з саркоїдозом, пухлинами, туберкульозом та іншими інфекційними процесами.
• Езофагогастродуоденоскопія/колоноскопія – виявлення та диференційної діагностики ураження ШКТ: інтерсстинальна форма хвороби Бехчета з хворобою Крона, неспецифічний виразковий коліт, також у пацієнтів, які отримують НПЗП, і при виявленні анемії.
• Біопсія – на дослідження беруть зразок тканин (слизової оболонки ШКТ, підшкірного жирового шару, ясен, нирки та інших органів, тощо).
• ЕКГ- ознаки перикардиту (зниження амплітуди комплексу QRS, зменшення амплітуди або інверсія зубця Т, фібриляція передсердь, AV- блокада, порушення внутрішньошлуночкової провідності).
• ЕхоКГ- Застосовують для діагностики  перикардиту і міокардиту, уражень серця, пов’язаних з атеросклеротичним процесом.
• Патергічна реакція

Візуалізаційні дослідження мають бути спрямовані на уражений орган і можуть включати рентгенівські промені та артроцентез для оцінки артриту, комп’ютерну томографію для визначення кровотечі, тромбозу та ішемії, ангіографію для виявлення аневризм і люмбальну пункцію для оцінки менінгіту. Обґрунтуванням проведення цих досліджень є виключення інших причин клінічної картини. Ретельне офтальмологічне обстеження для оцінки ураження очей необхідно провести при первинному зверненні, при наявності шкірних ушкоджень має бути проведена біопсія для підтвердження шкірного діагнозу.

Спеціальні діагностичні тести для хвороби Бехчета відсутні. Припустимі ознаки захворювання можна отримати за допомогою лабораторних оцінок, візуалізаційних досліджень і гістопатологічної оцінки в правильному клінічному контексті. Однак розвиток цих особливостей може тривати від кількох місяців до років.

• Сакроілеїт можна спостерігати на рентгенограмі, магнітно-резонансній томографії (МРТ) або комп’ютерній томографії (КТ).
• Рентгенографія периферичних суглобів може показати набряк м’яких тканин та/або випіт
• КТ головного мозку може визначити ділянки гострої ішемії
• МРТ головного мозку/магнітно-резонансна ангіографія (МРА) може визначити церебральну васкулопатію та ділянки гострої/підгострої ішемії
• Однофотонна емісійна комп’ютерна томографія (SPECT) була використана для визначення ділянок церебральної гіпоперфузії.
• Ангіографія може бути використана для оцінки аневризм
• У пацієнтів із неврологічними проявами МРТ є методом візуалізації вибору й часто виявляє ізогіпоінтенсні ураження на Т1-зважених зображеннях та гіперінтенсивні ураження на Т2-зважених зображеннях, переважно в мезодіенцефальному з’єднанні, ніжках мозочка та інших частинах стовбура мозку.

У дослідженні тромбозу вен нижніх кінцівок пацієнти з хворобою Бехчета показали наступні дані на доплерівському УЗД порівняно з пацієнтами з тромбозом з інших причин:

• Значно більше реєстрація двостороннього залучення
• Менш повна реканалізація
• Більш часте утворення колатералей
• Суцільний і симетричний тип ураження вен, що вражає всі глибокі та поверхневі вени нижніх кінцівок, з меншою спорідненістю до гомілкових вен

Флюоресцеїнова ангіографія очного дна

Результати флюоресцеїнової ангіографії очного дна такі:

• Дифузне просочування судин сітківки та оклюзія судин сітківки
• Витік флуоресцеїну з судин сітківки може спостерігатися до будь-яких клінічних ознак васкуліту
• Під час гострого запалення витік судин сітківки помітний, особливо в радіальній перипапілярній області.
• Уражені судини сітківки та зорового нерва рясно пропускають флуоресцеїн під час раннього проходження, а їхні стінки забарвлюються під час пізнього проходження.
• Макулярна ішемія та кістозний макулярний набряк також можуть бути очевидними

Патергічна реакція

Для тесту на патергію в шкіру передпліччя вводять стерильну тупу голку. Розвиток запальної папули або пустули протягом 24-48 годин є позитивним результатом. Цей висновок відображає надто активну імунну відповідь на незначні травми. Гістологічні дослідження цих уражень виявляють інфільтрати мононуклеарних клітин і кератиноцити.

Тест на патергію є корисним, але не є чутливим або специфічним для діагностики хвороби Бехчета. Позитивні результати частіше спостерігаються у середземноморських пацієнтів.

Артроцентез і люмбальна пункція можуть бути використані для виключення альтернативних причин прояву захворювання, оскільки вони зазвичай демонструють неспецифічні запальні ознаки.

Синовіальна рідина

Синовіальна рідина зазвичай каламутна зі змінною в’язкістю, а кількість лейкоцитів (лейкоцитів) становить 300–36 000/мкл (незапальні або запальні). Переважають поліморфноядерні лейкоцити та підвищення білка, а рівень глюкози майже нормальний. Таким чином, оскільки синовіальна рідина демонструє лише загальне запалення, обстеження служить лише для виключення наявності асептичного суглоба, артропатії, спричиненої кристалами, або іншої альтернативної ідентифікованої причини у пацієнтів із хворобою Бехчета.

Спинномозкова рідина

Аналіз може вказувати на локальне запалення зі збільшенням кількості лейкоцитів, переважанням лімфоцитів і підвищеним рівнем білка, а також рівні Ig та індекс Ig, які відображають місцеве виробництво Ig. У деяких пацієнтів тиск відкриття дуже високий.

Гістологічні результати

Хоча специфічних гістологічних знахідок, що характеризують хворобу Бехчета, немає, зразки біопсії ураженої тканини часто виявляють поширений васкуліт артерій і вен будь-якого розміру. Тромбоз зазвичай розвивається в уражених областях, і його слід відрізняти від васкуліту як причини, що провокує органоспецифічні симптоми.

Інші знахідки системи органів включають наступне:

• Шкіра. Результати біопсії шкіри часто відображають недіагностичні дані, але їх можна використовувати для диференціації альтернативних захворювань. Вузлувата еритема з характерними ознаками та періодичними гранульомами; фолікуліт; лейкоцитокластичний васкуліт; запалення шкіри та периваскулярні інфільтрати; фіброз; та ураження слизової оболонки, включаючи агреговані внутрішньосудинні конгломерати нейтрофілів, набряк ендотеліальних клітин, фібриноїдний некроз та змішаний периваскулярний інфільтрат (див. зображення нижче)
• Око – катаракта, задній і передній увеїт, васкуліт і тромбоз сітківки, цитоїдна макулярна дегенерація, відшарування сітківки та лімфоцитарні інфільтрати в райдужній оболонці (навіть під час клінічної ремісії); на пізніх стадіях відмічається проліферація колагенових волокон, потовщення судинної оболонки, утворення циклічної оболонки, іноді гіпотонія і фтизи бульби.
• Головний мозок – інфаркти внаслідок васкуліту або тромбозу, менінгоенцефаліту, лімфоцитарної менінгеальної інфільтрації або демієлінізації
• Суглоб – поверхневі запальні синовіальні інфільтрати, головним чином поліморфноядерні лімфоцити, і відкладення IgG у синовіальній оболонці
• ШКТ – виразки від слизової щік до заднього проходу, перфорація кишечника, перитоніт, інфільтрація поліморфноядерними лейкоцитами та лімфоцитами, гепатит, холецистит і панкреатит
• Серце – перикардит, міокардит, ендокардит, коронарний артеріїт і фіброз міокарда
• Легені – Серозит і васкуліт
• Нирки – гломерулонефрит

Диференційна діагностика

Хвороба Бехчета – клінічний діагноз. Однак інші захворювання можуть імітувати клінічні ознаки хвороби Бехчета, усі з яких слід виключити перед підтвердженням діагнозу хвороби Бехчета.

Пацієнти із запальними захворюваннями кишківника, системним червоним вовчаком, реактивним артритом і герпетичними інфекціями можуть імітувати хворобу Бехчета, тому їх слід спочатку виключити.

При проведенні диференційного діагнозу слід враховувати також:

• Злоякісність
• HLA-B27-асоційовані синдроми (анкілозуючий спондиліт, реактивний артрит, псоріатичний артрит)
• Запальні захворювання кишечника
• ВІЛ/СНІД
• Стани гіперкоагуляції (наприклад, дефіцит протеїнів С і S, фактора V Лейдена, гіпергомоцистеїнемія, дефіцит протромбіну)
• Альтернативні причини увеїту
• Вірусні та бактеріальні інфекції (наприклад, вірус простого герпесу, шанкроїд)
• Харчові/гематологічні дефіцити
• Синдром MAGIC (виразки в роті та статевих органах із синдромом запаленого хряща)
• Реактивний артрит
• Синдром PFAPA (періодична лихоманка, афтозний стоматит, фарингіт, синдром аденіту)
• Саркоїдоз
• Патологічні реакції на  лікарські засоби (медикаментозна алергія).

Розглянемо деякі стани більш детально:

• Запальне захворювання кишківника: окрім ураження шлунково-кишкового тракту, запальне захворювання кишечника та хвороба Бехчета мають кілька схожих клінічних ознак, які включають виразки ротової порожнини, увеїт, запальний артрит, вузлувату еритему та гангренозну піодермію. Біопсія товстої кишки може бути недостатньою для диференціації цих захворювань. Однак сакроілеїт і аксіальний запальний артрит можна спостерігати при запальному захворюванні кишківника, але не при хворобі Бехчета. Задній увеїт і панувєїт рідко зустрічаються при запальному захворюванні кишківника. Запалення судин, що призводить до аневризм, венозного тромбозу, ураження ЦНС і тест на патологію також є ознаками хвороби Бехчета. Без цих інших екстра-шлунково-кишкових клінічних ознак важко диференціювати ці два стани.
• Серонегативний артрит: реактивний артрит є ще однією важливих компонентів диференціального діагнозу, оскільки він також може викликати периферичний запальний артрит, запалення очей і захворювання шкіри. Як і при запальному захворюванні кишківника, при реактивному артриті задній увеїт і панувєїт зустрічаються рідко, також рідко зустрічається ураження судин або ЦНС. Сакроілеїт і аксіальне ураження поширені при реактивному артриті, але не при хворобі Бехчета. Уретрит, ураження статевого члена на головці статевого члена та кон’юнктивіт, які є ознаками реактивного артриту, зазвичай не спостерігаються при хворобі Бехчета.
• Реактивні артрити, у тому числі синдром Рейтера, розвиваються переважно у чоловіків у віці 20 – 35 років після перенесеної сечостатевої або кишкової інфекції. Суглобовий синдром характеризується несиметричним висхідним ураженням суглобів нижніх кінцівок, частим розвитком ахілобурситу або болю в п’яткових кістках. Залучаються окремі пальці стоп, нерідко великий палець, з дифузним набряком та багряним або багряно-синюшним забарвленням шкіри над ураженим суглобом. Може спостерігатися однобічний сакроілеїт і ураження середньогрудного відділу хребта. Суглобовий синдром часто супроводжують уретрит, кон’юктивіт, папульозний висип, кератодермія підошов і ураження слизових оболонок. При обстеженні виявляється урогенітальний хламідіоз або кишкова інфекція, зазвичай сальмонельоз, шигельоз або ієрсиніоз. У крові і синовіальної рідини не визначаються РФ і анти-ЦЦП, при HLA-типуванні не менше, ніж у половини хворих, виявляється антиген B27.
• Системний червоний вовчак (СЧВ): СЧВ може мати дуже схожі прояви з хворобою Бехчета та може вражати всі органи, схожі залучені до хвороби Бехчета. Однак запальні тромби зазвичай не спостерігаються при СЧВ; СЧВ -специфічні аутоантитіла можуть допомогти відрізнити ці два захворювання.
• Системний червоний вовчак може починатися або деякий час проявлятися тільки суглобовим синдромом. Зазвичай це симетричні поліартралгії в дрібних і великих суглобах. Ексудативні зміни, як правило, відсутні, може спостерігатися ранкова скутість, субфебрилітет. Нерідко артралгії супроводжують міалгії. Навіть при тривалому перебігу артриту немає кісткових ерозій та істотного звуження суглобової щілини. Частіше хворіють жінки молодого віку. За відсутності типових еритематозних уражень шкіри на відкритих ділянках тіла встановленню діагнозу можуть сприяти виявлення енантеми твердого піднебіння, афтозного стоматиту, алопеції, сітчастого ліведо, а також ознаки фотосенсибілізації і ураження центральної нервової системи. Хоча приблизно у третини хворих на системний червоний вовчак може виявлятися РФ (АЦЦП не виявляються), проте присутні інші характерні гематологічні відхилення: лейкопенія і тромбоцитопенія, гемолітична анемія, хибнопозитивна реакція Вассермана, антинуклеарний фактор, антитіла до ядерних антигенів – нативної ДНК, Sm, Ro (SS-A).
• Герпетичні інфекції: при герпетичних інфекціях можна побачити ураження порожнини рота та статевих органів, і, якщо це доцільно, необхідно зробити посів з ураження, щоб виключити герпес, перш ніж розглядати Бехчета.
• Вузликовий поліартеріїт хворіють переважно чоловіки (до 70%) середнього віку. Артралгії або артрит можуть бути одними з перших симптомів захворювання. Уражаються частіше обидва гомілковостопних або колінних суглоба, іноді спостерігається мігруючий артрит. Поряд з цим типова висока лихоманка, швидко прогресуюче схуднення, болі в литкових м’язах. Досить рано розвиваються ураження шкіри (пурпура, вузлики, ліведо, ішемічні некрози), абдомінальний синдром, асиметричні неврити кінцівок, частіше нижніх, ураження нирок з артеріальною гіпертензією. В аналізах крові визначаються загально-запальні зміни. Серед лабораторних відхилень найбільше значення мають лейкоцитоз, часте виявлення поверхневого антигену вірусу гепатиту В (до 30% хворих), підвищення рівня лужної фосфатази та наявність у 20 % хворих антинейтрофільних цитоплазматичних антитіл, частіше перинуклеарних.

Хвороба Бехчета проявляється у пацієнтів, які отримували інгібітори інтерлейкіну (IL) 17.

Інші диференційні діагнози, які необхідно розглянути (залежно від ураження органів), включають саркоїдоз, інші системні васкуліти, рецидивуючий поліхондрит і розсіяний склероз.

Неврологічна хвороба Бехчета повинна враховуватися при диференціальній діагностиці різноманітних неврологічних синдромів, включаючи такі:

• Інсульт у молодих людей
• Розсіяний склероз
• Рухові розлади
• Внутрішньочерепна гіпертензія
• Внутрішньочерепні синовенозні оклюзійні захворювання

         5. Класифікаційні критерії  встановлення  хвороби  Бехчета.

Класифікаційні критерії  встановлення  хвороби  Бехчета.

(Міжнародна дослідницької група з  дослідження хвороби Бехчета,1990

Критерій	Характеристика
Рецидивуючі виразки ротової порожнини	Афтозна (ідіопатична) виразка, що спостерігалася лікарем або пацієнтом, щонайменше трьома епізодами протягом 12-місячного періоду
та будь-які два з наступних:
Рецидивуючі виразки статевих органів	Афтозні виразки або рубці, які спостерігаються лікарем або пацієнтом
Ураження очей	Передній або заднього увеїт, клітини в склоподібному тілі при дослідженні на щілинній лампі; або васкуліт сітківки, підтверджений офтальмологом.
Ураження шкіри	Ураження, схожі на вузлувату еритему, які спостерігаються лікарем або пацієнтом; папуло-пустульозні ураження шкіри або псевдофолікуліт з характерними вугроподібним висипом, які спостерігаються лікарем.
Патергічна реакція	Інтерпретація клініцистом через 24-48 годин

Адаптовано з Міжнародної дослідницької групи з хвороби Бехчета. Критерії діагностики хвороби Бехчета. Ланцет 1990; 335:1078.

Оцінка: діагноз хвороби Бехчета  встановлюється   за наявності основного критерію та щонайменше  2 додаткових  критеріїв.

Патергічна реакція: Патергія – це реактивність шкіри на укол голки у пацієнтів із ХБ. Ця реакція застосовується як діагностичний тест при ХБ. Після проколу шкіри стерильною голкою на передпліччі в межах від 24 до 48 годин формуються папули (підвищений круглий висип) та пустули (круглий припіднятий гнійний висип).

Міжнародні  критерії  для діагностики хвороби Бехчета, 2014 р.

Симптоми	Бали
Ураження очей	2
Афтоз (Виразки) статевих органів	2
Афтозний стоматит	2
Ураження шкіри	1
Неврологічні прояви	1
Судинні прояви	1
Позитивна патергічна реакція	1

1. Тест на патергію необов’язковий. Якщо проводиться тест, за позитивний результат може бути додано 1 додатковий бал.

Оцінка : сума балів≥ 4 дозволяє діагностувати хворобу  Бехчета.

Ступені тяжкості захворювання.

Легкий:

• афти слизової оболонки ротової порожнини;
• виразки геніталій;
• типові ураження шкіри (вузлувата еритема, папуло-пустульозний висип, фолікуліт, лейкоцитокластичний васкуліт);
• артралгії;
• рецидивний головний біль;
• епідидиміт;
• незначні симптоми з боку ШКТ (хронічна діарея, рецидивний біль у животі);
• біль у грудній клітці плеврального характеру;
• поверхневі венозні тромбози.

Середній:

• артрит;
• тромбоз глибоких вен нижніх кінцівок;
• передній увеїт;
• шлунково-кишкова кровотеча.

Тяжкий:

• задній увеїт, панувеїт, васкуліт сітківки;
• тромбоз артерій або аневризми;
• тромбоз великих вен (нижня порожниста вена, печінкова вена);
• неврологічні прояви (геміпарез,  психоемоційні розлади);
• перфорація кишечнику.

Для оцінки активності захворювання проводиться розрахунок індексу  активності  хвороби Бехчета (Behcet’s Disease Current Activity Form BDCAF, 2006)

У процесі консультування ревматологічного хворого можуть бути залучені різні фахівці, залежно від характеру хвороби та потреб пацієнта:

• Ревматолог: Основний фахівець, який проводить консультацію із пацієнтом та визначає діагноз, розробляє план лікування і забезпечує моніторинг стану хворого.
• Невролог при ураженні ЦНС
• Пульмонолог або кардіолог у рідкісних випадках внутрішньосерцевих або легеневих тромбозів і аневризм
• Дерматолог для можливої допомоги при повторних ураженнях шкіри
• Судинний хірург при захворюванні судин.
• Офтальмолог при захворюваннях очей.
• Гастроентеролог при захворюваннях кишечника
• Сімейний лікар, терапевт: вирішення проблем будь-якої складності з турботою про пацієнта, направлення пацієнта до вузьких спеціалістів , виписка рецептів , оформлення листка непрацездатності, тощо.
• Уролог при ураженнях геніталій та урології
• Хірург, лікуванням  захворювань, як правило, шляхом хірургічного втручання. за показаннями.
• Нефролог при протеїнурії або гематурії
• Психолог: Ревматологічні захворювання можуть супроводжуватися психологічними проблемами, такими як депресія та тривога, тому консультування психолога може бути корисним для підтримки пацієнта із психоемоційного плану.
• Соціальний працівник: У разі потреби у підтримці соціального захисту та соціальних послуг, соціальний працівник може допомогти пацієнту з різними аспектами соціального життя.

Приклад формулювання діагнозу:

Хвороба Бехчета, хронічний перебіг з ураженням шкіри і підшкірної клітковини (вузлувата еритема), слизових оболонок (виразковий стоматит, увеїт, афти на статевих органах), суглобів (поліартрит з ураженням колінних суглобів, недостатність функції суглобів I ступеня), нервової системи (поліневропатія).

Алгоритм ведення хворого на хворобу Бехчете (EULAR 2018).

Основні положення:

• ХБ – це захворювання, яке зазвичай має рецидивуючий і ремітуючий перебіг,  мета лікування полягає в негайному придушенні загострень і рецидивів запалення, щоб запобігти незворотному пошкодженню органів.
• Для оптимального догляду необхідний мультидисциплінарний підхід.
• Лікування повинно підбиратися індивідуально відповідно до віку, статі, типу та тяжкості ураження органів та уподобань пацієнтів.
• Очні, судинні, неврологічні та шлунково-кишкові захворювання можуть бути пов’язані з поганим прогнозом.
• У багатьох пацієнтів прояви захворювання можуть з часом зменшуватися.

Основною метою лікувальної тактики ХБ є пригнічення запалення та зменшення частоти та тяжкості рецидивів захворювання. Щоб лікування було ефективним, його необхідно розпочати якомога раніше:

1.Локалізація і ступінь ураження, а також важкість захворювання стають визначними критеріями у виборі препаратів.

2. Системне лікування ХБ розглядається у тому випадку, коли місцеві ліки не допомагають, та розпочинається із призначення Колхіцину який корисний у лікуванні рецидивуючих виразок ротової порожнини та статевих органів, також може зменшити набряк суглобів. При середньо-важкій та важкій формі захворювання призначають кортикостероїди (Преднізолон, Метилпреднізолон) для контролю запалення спричиненого ХБ. Найбільш частими побічними ефектами кортикостероїдів з якими мають справу пацієнти з ХБ  це збільшення маси тіла, постійна печія, високий артеріальний тиск та витончення кісткової тканини – остеопороз.

3. Часто в поєднанні до кортикостероїдів призначають імунодепресанти (Азатіоприн, Циклоспорин А, Циклофосфамід) з метою приглушення імунної системи (рівень доказовості ІII, сила рекомендацій С).

4.Ліки, які змінюють відповідь імунної системи. У лікуванні використовують (Інтерферон альфа-2b) з метою регуляції імунної системи та вираженості запалення. Його можна використовувати окремо або з іншими препаратами, щоб допомогти контролювати прогресування виразкових дефектів шкіри, біль у суглобах і запалення очей.

5. Ліки, які блокують фактор некрозу пухлини α (TNF-α) – Інфліксимаб і Адалімумаб ефективні в лікуванні деяких проявів і симптомів ХБ, особливо у пацієнтів, які мають більш важкі або стійкі симптоми, наприклад у разі рефрактерного тромбозу, за умови низького ризику кровотечі та виключення аневризми легеневої артерії (рівень доказовості ІII, сила рекомендацій С) .

6. Проведення антикоагулянтної терапії з метою лікування і профілактики тромбоемболічних ускладнень ХБ на сьогодні залишається відкритим. Результати дослідження E. Seyahi показали не ефективність антикоагулянтної терапії без імуносупресивних препаратів для запобігання рецидивів венозного тромбозу, тому науковці вважають, що лікувати венозний тромбоз потрібно імуносупресивними засобами.

Стандарти лікування хвороби Бехчета  в залежності від органу ураження:

Стандарти лікування хвороби Бехчета  в залежності від органу ураження:

Ураження нервової системи

• При гострому паренхіматозному ураженні ЦНС повинні призначатися високі дози ГК з подальшим повільним їх зниженням, а також цитостатичні препарати, наприклад азатіоприн. Слід уникати призначення циклоспорину-А (навіть низькі дози можуть призвести до ураження дрібних судин (васкуліт), а також демієлінізацієї нервової системи) у цих хворих.
• Моноклональні антитіла до ФНП-α використовуються в якості препаратів першої лінії при тяжкому ураженні ЦНС або у рефрактерних випадках.
• Перший епізод тромбозу венозних синусів головного мозку потребує за-стосування високих доз ГК з подальшим повільним їх зниженням. Ан-тикоагулянти слід призначати на короткий термін, при цьому повинен проводитися скринінг на залучення екстракраніальних судин.

Ураження суглобів

• Препаратом першої лінії для лікування гострого артриту у пацієнтів із хворобою Бехчета є колхіцин.
• При гострому моноартриті рекомендовано внутрішньосуглобове введення ГКС.
• Хворим із рецидивним або хронічним артритом повинні призначатися азатіоприн, інтерферон або іФНП-α.

Ураження шкіри та слизових оболонок

• Для лікування виразок слизової оболонки ротової порожнини і геніталій – місцево ГКС.
• Для профілактики рецидивів, у першу чергу вузлуватої еритеми і виразок геніталій, рекомендовано застосовувати колхіцин.

Місцеві та/або системні косметичні засоби, що використовуються при лікуванні креми, гелі та мазі: препарати з глюкокортикоїдами, які  застосовують при шкірному і генітальному висипу, щоб зменшити запалення і біль.  

Виразки на ногах при хворобі Бехчета можуть бути зумовлені хронічною венозного недостатністю або облітеруючим васкулітом, у звʼязку з чим лікування таких пацієнтів повинно проводитися спільно з дерматологами та/або ми та/або судинними хірургами.

Ураження очей

При залученні структур заднього сегмента ока – азатіоприн, циклоспорин-А, інтерферон або іФНП-α.

ГК системно слід призначати тільки в комбінації з азатіоприном або іншим імуносупресантом.

• При первинних або повторних епізодах гострого увеїту, що загрожує втратою зору, показані високі дози ГКС, інфліксимаб або інтерферон.
• Додатково до системного лікування у хворих з однобічним загостренням увеїту можуть застосовуватися інтравітреальні інʼєкції ГКС.

Хворим на ізольований передній увеїт системне призначення цитостатичних препаратів показано лише за наявності прогностично несприятливих факторів, таких як молодий вік, чоловіча стать і дебют хвороби Бехчета у ранньому віці.

Гострий тромбоз глибоких вен

При гострому тромбозі глибоких вен рекомендовані ГКС і цитостатичні препарати, такі як азатіоприн, циклосфосфамід або циклоспорин-А.

Рефрактерний венозний тромбоз

Хворим із рефрактерним до терапії венозним тромбозом показано лікування іФНП-α. Антикоагулянти можуть бути призначені при низькому ризику кровотечі, а також виключенні аневризми легеневої артерії.

Ураження артерій

• Для лікування аневризм легеневої артерії при хворобі Бехчета рекомендуються високі дози ГКС і циклофосфаміду. У рефрактерних випадках повинні використовуватися іФНП-α.
  • У хворих з легеневою кровотечею або високим ризиком кровотечі методом вибору є емболізація артерій, а не відкрита операція.
  • У хворих з аневризмами периферичних артерій або аорти консервативне лікування ГКС і циклофосфамідом має передувати хірургічному втручанню. У разі появи життєвозагрозливих симптомів показано оперативне лікування і стентування артерій.

Ураження ШКТ

Повинно бути підтверджено ендоскопічними та/або іншими методами візуалізації.

Слід виключити НПЗП-індуковані виразки, запальні захворювання кишечнику та інфекції, такі як туберкульоз.

Рефрактерне/тяжке ураження ШКТ

• Термінова консультація хірурга необхідна в разі перфорації, кишкової непрохідності та шлунково-кишкової кровотечі.
• У період загострення ураження ШКТ у пацієнтів із хворобою Бехчета показано призначення ГКС в поєднанні з похідними 5-аміносаліцилової кислоти (сульфасалазин, месалазин) або азатіоприн. У тяжких та/або рефрактерних випадках повинні призначатися іФНП-α та/або талідомід.

Хірургічна допомога

Захворювання ШКТ, які потребують хірургічного втручання, включають наступне:

• Стеноз кишечника
• Ураження, що не не відповідають) на медикаментозне лікування
• Утворення нориць
• Перфорація
• Сильна кровотеча

Хірургічне втручання також може бути розглянуте в таких випадках:

• Легеневі аневризми та ділянки, які зазнають ішемічного пошкодження внаслідок васкуліту або тромбозу, можуть вимагати резекції.
• Аневризми шлуночків, коронарний тромбоз і ендокардіальний фіброз іноді піддаються хірургічному втручанню.
• Глаукома, катаракта та відшарування сітківки іноді вимагають хірургічного втручання
• Для корекції деяких аневризм і тромбів ЦНС може знадобитися нейрохірургія

Прогноз

Хвороба Бехчета не лікується і пов’язана зі значною захворюваністю та смертністю. Поганий прогноз і вища смертність пов’язані з чоловічою статтю та молодшим віком початку захворювання. Основні причини смертності включають розрив легеневої та периферичної аневризми, неврологічні та шлунково-кишкові захворювання. Ураження нирок, особливо розвиток амілоїдозу, суттєво погіршують прогноз. Проте більше 60% пацієнтів переходять у ремісію після того, як минули перші роки, коли хвороба найбільш активна. Крім того, у більшості пацієнтів з часом спостерігається покращення щодо рецидивів захворювання, захворюваності та смертності.

Ускладнення

Окрім підвищеної смертності, хвороба Бехчета пов’язана з кількома потенційними ускладненнями протягом усього життя, більшість із яких є результатом ураження очей або неврологічних захворювань.

Ураження очей, як передній і задній увеїт, може призвести до постійної сліпоти.

Розрив аневризми коронарної або легеневої артерії також пов’язаний з хворобою Бехчета, яка несе високий ризик смертності.

Ураження центральної нервової системи може призвести до значної захворюваності, постійного дефіциту та смерті.

Іншим ускладненням хвороби Бехчета є збільшення частоти викиднів через васкуліт плаценти.

Навчання пацієнтів

Пацієнти повинні знати, що синдром (хвороба) Бехчета не лікується, але симптоми можна контролювати за допомогою призначених ліків. Оскільки деякі препарати можуть бути тератогенними, пацієнткам слід обговорити планування вагітності перед початком лікування. Пацієнтам слід пояснити різноманіття симптомів, які вони можуть відчувати, і заохотити негайно звернутися за медичною допомогою у разі появи будь-якого з цих симптомів, щоб у разі потреби можна було змінити ліки.

Мультдисциплінарний підхід

Через різноманіття проявів хвороби Бехчета її важливе залучення багатодисциплінарної команди фахівців, яка складається з офтальмолога, ревматолога, терапевта, кардіолога, невролога, дерматолога, судинного хірурга та гастроентеролога у взаємодії з медичними сестрами. Захворювання не лікується, і лікування спрямоване на запобігання пошкодження органів. Розлад (захворювання) непросто діагностувати, і часто це вимагає консультації кількох спеціалістів. Кожен із цих спеціалістів має документувати та ділитися своїми висновками та рекомендаціями з рештою міжпрофесійної команди.

Окрім кортикостероїдів, ці пацієнти потребують інших протизапальних або імуносупресивних засобів. Фармацевт повинен проінформувати пацієнта про важливість дотримання режиму лікування та ознаки побічних явищ, щоб вони могли зателефонувати фармацевту або лікарю, який виписує рецепт. Крім того, у пацієнтів, у яких з’явилися виразки на шкірі, свищі та висипання, може знадобитися залучення (можливо так замість бригади:  кваліфікованого медичного персоналу або соціальних співробітників за доглядом пацієнтів, а також  у разі неможливості самообслуговуванні) бригади для догляду за ранами. Медсестри можуть проконсультувати пацієнтів щодо їхнього стану, порадити їм щодо догляду за ранами та визначити, які симптоми повинні спонукати звернутися до відповідного клініциста. Іноді також може знадобитися хірургічне втручання.